(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 47/ (06.01) A61K 47/14 (06.01) A61K 47/26 (06.01) A61K 31/06 (06.01) A61K 31/428 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 0/0 () Elsõbbségi adatok: EP P US (72) Feltalálók: ESPOSITO, Pierandrea, I-01 Ivrea (IT); CHICCO, Daniela, I-0 Albiano d Ivrea (IT); DONATI, Luca, I-617 Porto San Giorgio (IT); LEONARDI, Andrea, F-016 Saint Genis Pouilly (FR); BERTERO, Stefania, F-741 Saint Julien en Genevois (FR); GOTTELAND, Jean-Pierre, F-741 Beaumont (FR); GAILLARD, Pascale, F-741 Collonges sous Saleve (FR); JEANCLAUDE-ETTER, Isabelle, CH-1293 Bellevue (CH); GRANDOLINI, Simone, I-089 BRUFA DI TORGIANO (IT); MAIO, Mario, I Tivoli (IT) (73) Jogosult: ARES TRADING S. A., 1170 Aubonne (CH) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Benzotiazolkészítmények és alkalmazásuk (7) Kivonat HU T2 A leírás terjedelme 42 oldal (ezen belül 7 lap ábra) A jelen találmány makrogol-glicerid gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek benzotiazolszármazékokat tartalmaznak. Közelebbrõl a találmány benzotiazoltartalmú sztearoil-makrogol gyógyszerkészítményekre, ezek elõállítására szolgáló eljárásra és ezek alkalmazására vonatkozik. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány mûszaki területe A jelen találmány makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményekre vonatkozik, amelyek benzotiazolszármazékokat tartalmaznak. Közelebbrõl, a találmány benzotiazolszármazékokat tartalmazó sztearoil-makrogol-glicerid készítményekre, ezek elõállítására szolgáló eljárásra és ezek alkalmazására vonatkozik. A találmány háttere A makrogol-gliceridek, azaz telített poliglikolizált gliceridek Gelucires típusú segédanyagok. A Gelucires félszilárd segédanyagok, amelyeket természetes olajok poli(oxi-etilén)-glikolokkal végzett alkoholízisével állítanak elõ. A Gelucires mono¹, di¹ és trigliceridek (glicerin zsírsav-észterei) és polietilénglikol (PEG vagy makrogol) mono- és dizsírsav-észterei keverékei. A Gelucires jelen lévõ glicerin-zsírsav-észterek és PEG-észterek hosszú szénláncú (12 18 szénatomos) zsírsavakból származnak. A Gelucires nagy családjára jellemzõ a széles olvadáspont-tartomány mintegy 33 C¹tól mintegy 64 C¹ig, és a mintegy 1 mintegy 14 tartományba esõ hidrofil-lipofil egyensúly (HLB). Az egyes komponensek természete és aránya jellemzõ a Gelucires egy specifikus minõségére. A Gelucires minõségét két számmal jellemzik, amelyeket egymástól egy vesszõ választ el, az elsõ szám az olvadáspontot, a második a HLB-értéket adja meg. A Gelucires ¹t segédanyagként különféle készítményekben alkalmazzák, például teofillin készítményekben (US ), Captopril készítményekben (US ) vagy egy HIV proteáz inhibitor készítményben (Aungst és munkatársai, 1994, Bull. Tech. Gattefossé, 87, 49 4). A kereskedelmileg hozzáférhetõ Gelucires közé tartozik a Gelucire 44/14, Gelucire 0/13, Gelucire 3/, Gelucire 0/02, Gelucire 4/02 [Precirol néven is hozzáférhetõ], Gelucire 62/0, Gelucire 64/02 [Precirol WL 21 néven is hozzáférhetõ]. A benzotiazolszármazékokról kimutatták, hogy különféle rendellenességek kezelésében alkalmazhatók, például az autoimmun és az idegrendszer rendellenességei, valamint gyulladásos rendellenességek kezelésében (WO 01/479, WO 03/ és WO 03/04770). Elõnyös az orális adagolási mód, különösen a krónikus indikációk esetében. A találmány összefoglalása A jelen találmány makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményekre vonatkozik, amelyek benzotiazolszármazékokat tartalmaznak. Közelebbrõl a találmány benzotiazolszármazékokat tartalmazó sztearoil-makrogol-glicerid készítményekre, ezek elõállítására és ezek alkalmazására vonatkozik. A jelen találmány egyik kiviteli alakja benzotiazolszármazékokat tartalmazó makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik. A találmány másik kiviteli alakja olyan makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik, amely legalább egy poloxamert is tartalmaz segédanyagként A találmány egy további kiviteli alakja olyan makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik, amely legalább egy poloxamert és egy polietilénglikolt is tartalmaz segédanyagként. Elsõ aspektusában a találmány (I) képletû benzotiazolszármazékot tartalmazó makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik, ahol a képletben R 1, G és L jelentése a részletes leírásban definiált. Második aspektusában a találmány makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítmény elõállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, amely magában foglalja a következõ lépéseket: veszünk egy (I) képletû benzotiazolszármazékot; az (I) képletû benzotiazolt egy makrogol-glicerid olvadék preparátumhoz adjuk. A találmány részletes ismertetése A következõ bekezdések tartalmazzák a találmány szerinti vegyületeket felépítõ különféle kémiai csoportok definícióit, amelyeket egységesen alkalmazunk az egész leírásban és igénypontokban, hacsak egy egyébként kifejezetten megadott definíció szélesebb meghatározást nem biztosít. Definíciók A makrogol-gliceridek kifejezés telített poliglikolizált gliceridekre vonatkozik, például sztearoil¹, lauroil¹, oleoil¹, lineoil¹, kaprilokaproil-makrogol-gliceridekre. A találmány értelmében alkalmas makrogol-gliceridek a Gelucires. A Gelucires kifejezés telített poliglikolizált gliceridet jelent, amely mono¹, di¹ és trigliceridek (glicerin zsírsav-észterei) és polietilénglikol (PEG vagy makrogol) mono- és dizsírsav-észtereinek keveréke. A Gelucires példái a Gelucire 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 0/13, 3/, 0/02, 4/02, 62/0 és 64/02, elõnyösen 0/13. A felületaktív anyag kifejezés olyan oldható vegyületet jelent, amely a folyadékok felületi feszültségét, vagy két folyadék vagy egy folyadék és egy szilárd anyag közötti határfelületi feszültséget csökkenti, a felületi feszültség az az erõ, amely egy folyadék felszínén hatva a lehetõ legkisebbre próbálja csökkenteni a folyadék felületét. A felületaktív szereket olykor gyógyszerészeti készítményekben alkalmazzák, beleértve a kis molekulatömegû hatóanyagok és polipeptidek bejuttatását, a hatóanyag abszorpciójának vagy célszövetekhez való szállításának módosítása érdekében. A jól ismert felületaktív szerek közé tartoznak a poliszorbátok [poli(oxi-etilén)-származékok; Tween] és a poloxamerek. A Poloxamer kifejezés poli(etilén-oxid) és poli(propilén-oxid) kopolimerjét jelenti, amely nemionos felületaktív szerként jól ismert, és védjegyneve: Pluronics. (I) 2

3 A Poloxamerek példái a Poloxamer 7 (Lutrol F127 vagy Pluronic F127), Poloxamer 338 (Lutrol F8 vagy Pluronic F8), Poloxamer 8 (Lutrol F38 vagy Pluronic F38) és Poloxamer 188 (Lutrol F68 vagy Pluronic F68), elõnyösen Poloxamer 188 vagy Poloxamer 7. A kezelés kifejezés a találmány szövegösszefüggésében a betegség kifejlõdésére kifejtett bármely jótékony hatásra utal, beleértve a betegség fellépése után a patológiás fejlemény gyengítését, kisebbítését, csökkentését vagy mérséklését. Az 1 6 szénatomos alkil kifejezés 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelent. Példaként említhetõk a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹butil¹, n¹pentil¹, n¹hexil-csoport és hasonlók. Az aril kifejezés telítetlen aromás karbociklusos csoportot jelent, amely 6 14 szénatomot tartalmaz, és egyetlen gyûrûbõl (például fenilcsoport) vagy több kondenzált gyûrûbõl (például naftilcsoport) áll. Elõnyös arilcsoportok közé tartozik a fenil¹, naftil¹, fenantrenilcsoport és hasonlók. Az aril-1 6 szénatomos alkil kifejezés arilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokra utal, beleértve a benzil¹, fenetilcsoportot és hasonlókat. A heteroaril kifejezés monociklusos heteroaromás, vagy biciklusos vagy triciklusos kondenzált gyûrûs heteroaromás csoportot jelent. A heteroaromás csoportok közelebbi példái közé tartozik az adott esetben szubsztituált piridil¹, pirrolil¹, furil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, pirazolil¹, 1,2,3-triazolil¹, 1,2,4-triazolil¹, 1,2,3-oxadiazolil¹, 1,2,4-oxadiazolil¹, 1,2,-oxadiazolil¹, 1,3,4-oxadiazolil¹, 1,3,4-triazinil¹, 1,2,3-triazinil¹, benzo- furil¹, [2,3-dihidro]benzofuril¹, izobenzofuril¹, benzotienil¹, benzotriazolil¹, izobenzotienil¹, indolil¹, izoindolil¹, 3H¹indolil¹, benzimidazolil¹, imidazo[1,2¹a]piridil¹, benzotiazolil¹, benzoxazolil¹, kinolizinil¹, kinazolinil¹, ftalazinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, pirido[3,4¹b]piridil¹, pirido[3,2¹b]piridil¹, pirido[4,3¹b]piridil¹, kinolil¹, izokinolil¹, tetrazolil¹,,6,7,8-tetrahidrokinolil¹,,6,7,8-tetrahidroizokinolil¹, purinil¹, pteridinil¹, karbazolil¹, xantenil- vagy benzokinolilcsoport. A heteroaril-1 6 szénatomos alkil kifejezés heteroarilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportot jelent, beleértve a 2¹furil-metil¹, 2¹tienil-metil¹, 2¹(1H-indol-3¹il)-etil-csoportot és hasonlókat. A 2 6 szénatomos alkenil kifejezés 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat jelent, amelyek legalább egy vagy két alkeniles telítetlenséget tartalmaznak. Az elõnyös alkenilcsoportok közé tartozik az etenilcsoport (CH=CH 2 ), n¹2-propenil-csoport (allilcsoport, CH 2 CH=CH 2 ) és hasonlók. Az aril-2 6 szénatomos alkenil kifejezés arilszubsztituenst tartalmazó 2 6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, beleértve a 2¹fenil-vinil-csoportot és hasonlókat. A heteroaril-2 6 szénatomos alkenil kifejezés heteroarilszubsztituenst tartalmazó 2 6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, beleértve a 2¹(3¹piridinil)-vinil-csoportot és hasonlókat A 2 6 szénatomos alkinil kifejezés 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat jelent, amelyek legalább 1 2 alkiniles telítetlenséget tartalmaznak, az elõnyös alkinilcsoportok közé tartozik az etinilcsoport ( C CH), propargilcsoport ( CH 2 C CH) és hasonlók. Az aril-2 6 szénatomos alkinil kifejezés arilszubsztituenst tartalmazó 2 6 szénatomos alkinilcsoportokra utal, beleértve a fenil-etinil-csoportot és hasonlókat. A heteroaril-2 6 szénatomos alkinil kifejezés heteroarilszubsztituenst tartalmazó 2 6 szénatomos alkinilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹tienil-etinil-csoportot és hasonlókat. A 3 8 szénatomos cikloalkil kifejezés 3 8 szénatomos telített karbociklusos csoportokra utal, amelyek egyetlen gyûrût (ciklohexilcsoport) vagy több kondenzált gyûrût (például norbornilcsoport) tartalmaznak. Az elõnyös cikloalkilcsoportok közé tartozik a ciklopentil¹, ciklohexil¹, norbornilcsoport és hasonlók. A cikloalkil-1 6 szénatomos alkil kifejezés cikloalkilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a ciklohexil-metil¹, ciklopentil-propil-csoportot és hasonlókat. A heterocikloalkil kifejezés egy fentiekben definiált 3 8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, amelyben 1 3 szénatom O, S, NR csoportjából választott heteroatomokkal van helyettesítve, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport. Az elõnyös heterocikloalkilcsoportok közé tartoznak a pirrolidin¹, piperidin¹, piperazin¹, 1¹metil-piperazin¹, morfolingyûrûbõl levezethetõ csoportok és hasonlók. A heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil kifejezés heterocikloalkilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(1¹pirrolidinil)-etil¹, 4¹morfolinil-metil¹, (1¹metil-4-piperidinil)-metilcsoportot és hasonlókat. A karboxil kifejezés C(O)OH-csoportot jelent. A karboxi-1 6 szénatomos alkil kifejezés karboxilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportot jelent, beleértve a 2¹karboxi-etil-csoportot és hasonlókat. Az acil kifejezés C(O)R képletû csoportot jelent, ahol R jelentése H, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. Az acil-1 6 szénatomos alkil kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹acetil-etil-csoportot és hasonlókat. Az acil-aril kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó arilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹acetil-fenil-csoportot és hasonlókat. Az acil-heteroaril kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó heteroarilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹acetil-piridil-csoportot és hasonlókat. 3

4 Az acil-3 8 szénatomos (hetero)cikloalkil kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó 3 8 tagú cikloalkilvagy heterocikloalkilcsoportokat jelent. Az acil-oxi kifejezés OC(O)R csoportot jelent, ahol R jelentése H, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. Az acil-oxi-1 6 szénatomos alkil kifejezés acil-oxiszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(acetil-oxi)-etil-csoportot és hasonlókat. Az alkoxi kifejezés O R képletû csoportot jelent, ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. Az alkoxi-1 6 szénatomos alkil kifejezés alkoxiszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹etoxi-etil-csoportot és hasonlókat. Az alkoxi-karbonil kifejezés C(O)OR képletû csoportot jelent, ahol R jelentése 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril-2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil- 1 6 szénatomos alkil csoport. Az alkoxi-karbonil-1 6 szénatomos alkil kifejezés alkoxi-karbonil-szubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(benzil-oxikarbonil)-etil-csoportot és hasonlókat. Az amino-karbonil kifejezés C(O)NRR csoportot jelent, ahol az egyes R, R jelentése egymástól függetlenül hidrogén, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. Az amino-karbonil-1 6 szénatomos alkil kifejezés amino-karbonil-szubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(dimetilamino-karbonil)-etil-csoportot és hasonlókat Az acil-amino kifejezés NRC(O)R csoportot jelent, ahol az egyes R, R jelentése egymástól függetlenül hidrogén, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril- 1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. Az acil-amino-1 6 szénatomos alkil kifejezés acilamino-szubsztituenst tartalmazó 1 6 alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(propionil-amino)-etil-csoportot és hasonlókat. Az ureido kifejezés NRC(O)NR R képletû csoportot jelent, ahol az egyes R, R, R jelentése hidrogén, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril- 2 6 szénatomos alkenil, heteroaril-2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport, és ahol R és R adott esetben 3 8 tagú heterocikloalkilgyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Az ureido-1 6 alkil kifejezés ureidoszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(N -metil-ureido)-etil-csoportot és hasonlókat. A karbamát kifejezés NRC(O)OR csoportot jelent, ahol az egyes R, R jelentése egymástól függetlenül hidrogén, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril- 1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. Az amino kifejezés NRR csoportot jelent, ahol az egyes R, R jelentése egymástól függetlenül hidrogén, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril- 2 6 szénatomos alkenil, heteroaril-2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil, alkoxi csoport, és ahol R és R adott esetben 3 8 tagú heterocikloalkilgyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Az amino-1 6 szénatomos alkil kifejezés aminoszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(1¹pirrolidinil)-etilcsoportot és hasonlókat. 4

5 1 4 0 Az ammónium kifejezés N + RR R pozitív töltésû csoportot jelent, ahol az egyes R, R, R jelentése egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport, és ahol R és R adott esetben 3 8 tagú heterocikloalkilgyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Az ammónium-1 6 szénatomos alkil kifejezés ammóniumszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(1¹pirrolidinil)-etilcsoportot és hasonlókat. A halogén kifejezés fluor¹, klór¹, bróm- és jódatomot jelent. A szulfonil-oxi kifejezés OSO 2 R csoportot jelent, ahol R jelentése H, halogénekkel szubsztituált 1 6 szénatomos alkil, például OSO 2 CF 3 csoport, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril-2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil- 1 6 szénatomos alkil csoport közül megválasztott. A szulfonil-oxi-1 6 szénatomos alkil kifejezés szulfonil-oxi-szubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(metilszulfonil-oxi)-etil-csoportot és hasonlókat. A szulfonil kifejezés SO 2 R csoportot jelent, ahol R jelentése H, aril, heteroaril, 1 6 szénatomos alkil, halogénekkel szubsztituált 1 6 szénatomos alkil, például SO 2 CF 3 csoport, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril- 2 6 szénatomos alkenil, heteroaril-2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport közül megválasztott. A szulfonil-1 6 szénatomos alkil kifejezés szulfonilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(metil-szulfonil)-etilcsoportot és hasonlókat. A szulfinil kifejezés S(O)R csoportot jelent, ahol R jelentése H, 1 6 szénatomos alkil, halogénekkel szubsztituált 1 6 szénatomos alkil, például SO CF 3 csoport, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril-2 6 szénatomos alkenil, aril- 2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport közül megválasztott. A szulfinil-1 6 szénatomos alkil kifejezés szulfinilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, például 2¹(metil-szulfinil)-etil-csoportot és hasonlókat. A szulfanil kifejezés S R csoportot jelent, ahol R jelentése H, 1 6 szénatomos alkil, halogénekkel szubsztituált 1 6 szénatomos alkil, például SO CF 3 csoport, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril-2 6 szénatomos alkenil, aril- 2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport közül megválasztott. Az elõnyös szulfanilcsoportok közé tartozik a metilszulfanil¹, etil-szulfanil-csoport és hasonlók. A szulfanil-1 6 szénatomos alkil kifejezés szulfanilszubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, például 2¹(etil-szulfanil)-etil-csoportot és hasonlókat. A szulfonil-amino kifejezés NRSO 2 R csoportot jelent, ahol az egyes R, R jelentése egymástól függetlenül hidrogén, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. A szulfonil-amino-1 6 szénatomos alkil kifejezés szulfonil-amino-szubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(etil-szulfonilamino)-etil-csoportot és hasonlókat. Az amino-szulfonil kifejezés SO 2 NRR csoportot jelent, ahol az egyes R, R jelentése egymástól függetlenül hidrogén, 1 6 szénatomos alkil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, 3 8 szénatomos cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil vagy heteroaril-1 6 szénatomos alkil, aril-2 6 szénatomos alkenil, heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil, aril-2 6 szénatomos alkinil, heteroaril-2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil- 1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil csoport. Az amino-szulfonil-1 6 szénatomos alkil kifejezés amino-szulfonil-szubsztituenst tartalmazó 1 6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(ciklohexilamino-szulfonil)-etil-csoportot és hasonlókat. Szubsztituált vagy szubsztituálatlan : Az egyes szubsztituensek definíciójában ellenkezõ értelmû kitanítás híján a fenti említett csoportok, például az alkil, alkenil, alkinil, aril és heteroaril stb. csoportok adott esetben 1 szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva, amelyeket a következõ adott esetben szubsztituált csoportok közül választunk: 1 6 szénatomos al-

6 1 4 0 kil, 2 6 szénatomos alkenil, 2 6 szénatomos alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, aril-1 6 szénatomos alkil, heteroaril-1 6 szénatomos alkil, cikloalkil-1 6 szénatomos alkil, heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil, amino, ammónium, acil, acil-oxi, acil-amino, amino-karbonil, alkoxi-karbonil, ureido, karbamát, aril, heteroaril, szulfinil, szulfonil, alkoxi, szulfanil, halogén, karboxil, trihalometil¹, ciano¹, hidroxil¹, merkapto¹, nitrocsoport és hasonlók. Alternatív módon az említett szubsztitúció olyan helyzeteket is jelenthet, ahol a szomszédos szubsztituensek gyûrûzáráson mentek át, nevezetesen amikor vicinális funkcionális szubsztituensek vesznek ebben részt, és így például laktámokat, laktonokat, gyûrûs anhidrideket képeznek, de acetálok, tioacetálok, aminálok is kialakíthatók gyûrûzárással, például védõcsoport elõállítása céljából. A gyógyszerészetileg elfogadható sók vagy komplexek kifejezés az alábbiakban azonosított (I) képletû vegyületek sóira és komplexeire vonatkozik, amelyek a kívánt biológiai aktivitást megtartják. Az ilyen sók közé tartoznak, a korlátozás szándéka nélkül, a szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal) alkotott savaddíciós sók, és a szerves savakkal, például ecetsavval, oxálsavval, borkõsavval, borostyánkõsavval, almasavval, fumársavval, maleinsavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, csersavval, pamoasavval, alginsavval, poliglutaminsavval, naftalinszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, metánszulfonsavval és poligalakturonsavval alkotott sók. A fenti vegyületek szakember számára ismert, gyógyszerészetileg elfogadható kvaterner sók formájában is adagolhatók, amelyek magukban foglalják közelebbrõl az NR,R R + Z képletû kvaterner ammóniumsót, ahol R, R, R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy benzil¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 2 6 szénatomos alkenil¹, 2 6 szénatomos alkinil¹, aril-1 6 szénatomos alkil¹, heteroaril-1 6 szénatomos alkil¹, cikloalkil¹, heterocikloalkilcsoport és Z jelentése ellenion, például klorid, bromid, jodid, O¹alkil, toluolszulfonát, metil-szulfonát, szulfonát, foszfát vagy karboxilát (például benzoát, szukcinát, acetát, glikolát, maleát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, aszkorbát, cinnamoát, mandeloát és difenil-acetát). Az enantiomerfelesleg (enantiomeric excess, ee) kifejezés aszimmetrikus szintézissel elõállított termékekre utal, azaz olyan szintézissel, amelyben nem racém kiindulási anyagok és/vagy reagensek vesznek részt, vagy olyan szintézissel, amely legalább egy enantioszelektív lépést tartalmaz, ezáltal az egyik enantiomer feleslege keletkezik legalább mintegy 2% ee nagyságrendben. Az interferon vagy IFN kifejezés a leírásban alkalmazva minden olyan molekulát magában foglal, amelyet a szakirodalomban leírtak, például A találmány háttere részben fent említett IFN típusok bármelyikét. Közelebbrõl a fenti definíció magában foglalja az IFN¹, IFN¹ és IFN¹ interferonokat. Az IFN¹ egy elõnyös IFN a találmány értelmében. A találmány szempontjából megfelelõ IFN¹ kereskedelmileg hozzáférhetõ Rebif (Serono), Avonex (Biogen) vagy Betaferon (Schering) márkanéven. Az interferon-béta (IFN-béta vagy IFN¹ ) kifejezés a leírásban rendeltetésszerûen magában foglalja a fibroblaszt interferont, különösen a humán eredetût, amely biológiai folyadékokból izolálással vagy prokarióta vagy eukarióta gazdasejtekbõl DNS rekombináns eljárásokkal állítható elõ, valamint ennek sóit, funkcionális származékait, variánsait, analógjait és aktív fragmenseit. Elõnyösen az IFN-béta rekombináns interferon-béta-1a¹t jelent. A találmány értelmében megfelelõ IFN¹ kereskedelmileg hozzáférhetõ például Rebif (Serono), Avonex (Biogen) vagy Betaferon (Schering) márkanéven. A humán eredetû interferonok alkalmazása is elõnyös a találmány értelmében. Az interferon kifejezés a leírásban magában foglalja annak sóit, funkcionális származékait, variánsait, analógjait és aktív fragmenseit is. A Rebif (rekombináns interferon¹ ) az interferonterápia legújabb fejlesztése sclerosis multiplex (MS) kezelésére, és jelentõs elõrehaladást képvisel a kezelésben. A Rebif egy IFN- ¹1a interferon, amelyet emlõssejtvonalakból állítanak elõ. Megállapították, hogy az interferon-béta¹1a szubkután módon háromszor hetente adagolva eredményes az átmenetileg súlyosbodóenyhülõ sclerosis multiplex (RRMS) kezelésében. Az interferon-béta¹1a pozitív hatást fejthet ki az MS¹re hosszabb távon, a visszaesések számának és súlyosságának csökkentése, és a betegség terheinek és aktivitásának csökkentése révén MRI mérések szerint. Az IFN¹ dózisa a súlyosbodó-enyhülõ MS kezelésében a találmány értelmében az alkalmazott IFN¹ típusától függ. A találmánnyal összhangban, ha IFN-ként E. coliban elõállított rekombináns IFN- -1b¹t alkalmazunk, amely kereskedelmileg Betaseron márkanéven hozzáférhetõ, ezt elõnyösen szubkután módon adagoljuk minden második napon, mintegy 0 0 g vagy 8 MIU 9,6 MIU per személy dózisban. A találmánnyal összhangban, ha IFN-ként aranyhörcsög ovárium sejtekbõl (CHO sejtek) elõállított rekombináns IFN- -1a¹t alkalmazunk, amely kereskedelmileg Avonex márkanéven hozzáférhetõ, ezt elõnyösen intramuszkulárisan adagoljuk hetente egyszer, mintegy g 33 g vagy 6 MIU 6,6 MIU per személy dózisban. A találmánnyal összhangban, ha IFN-ként aranyhörcsög ovárium sejtekbõl (CHO sejtek) elõállított rekombináns IFN- -1a¹t alkalmazunk, amely kereskedelmileg Rebif márkanéven hozzáférhetõ, ezt elõnyösen szubkután módon adagoljuk hetente háromszor (TIW), g vagy 6 MIU 12 MIU per személy dózisban. A benzotiazolok A találmány értelmében alkalmazott benzotiazolok (I) képletû vegyületek, /* (I) 6

7 beleértve ezek tautomerjeit, geometriai izomerjeit, optikailag aktív formáit, úgymint enantiomerjeit, diasztereomerjeit és racemát formáit, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol G jelentése pirimidinilcsoport; L jelentése adott esetben szubsztituált 1 6 szénatomos alkoxicsoport, vagy aminocsoport, vagy adott esetben szubsztituált 3 8 tagú heterocikloalkilcsoport, amely N, O, S közül választott legalább egy heteroatomot tartalmaz; R 1 jelentése hidrogénatomot, szulfonil¹, amino¹, adott esetben szubsztituált 1 6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált 2 6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált 2 6 szénatomos alkinilvagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoportot, arilcsoportot, halogénatomot, ciano- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott. Egyik kiviteli alak szerint a benzotiazol tautomerek (Ia), (Ia ) vagy (Ia ) képletû vegyületek: (Ia) (Ia ) (Ia ) ahol R 1 jelentése hidrogénatomot, szulfonil¹, amino¹, adott esetben szubsztituált 1 6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált 2 6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált 2 6 szénatomos alkinilvagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoportot, adott esetben szubsztituált arilcsoportot, halogénatomot, ciano- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott; L jelentése NR 3 R 4 képletû aminocsoport, ahol R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül H, adott esetben szubsztituált 1 6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált 2 6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált 2 6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált alkoxi¹, adott esetben szubsztituált aril¹, adott esetben szubsztituált heteroaril¹, adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen 3 8 tagú cikloalkil¹, adott esetben szubsztituált, 3 8 tagú heterocikloalkilcsoport (ahol a fenti cikloalkil¹, heterocikloalkil¹, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoportok 1 2 további, adott esetben szubsztituált cikloalkil¹, adott esetben szubsztituált 4 heterocikloalkil¹, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoporttal lehetnek kondenzálva), adott esetben szubsztituált aril- 1 6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált heteroaril-1 6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált aril-1 6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált heteroaril-1 6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált aril-1 6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált heteroaril-1 6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált cikloalkil-1 6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált cikloalkil-1 6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált cikloalkil-1 6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált heterocikloalkil- 1 6 szénatomos alkinil-csoport; vagy R 3 és R 4 gyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Egyik kiviteli alak szerint az (I) képletû benzotiazolok L csoportja (a) (b) (c) (d) (e) (f) képletû csoportok közül választott, ahol n értéke 1, elõnyösen 1, 2, 3, 4, és 6 közül választott; R és R jelentése egymástól függetlenül H, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy hetero- 7

8 aril¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterocikloalkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-1 6 szénatomos alkil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-1 6 szénatomos alkil-csoport közül választott. Az (I) képletû benzotiazol-acetonitrilek közé tartoznak közelebbrõl a következõk: 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benziloxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(piridin-3¹il)-etoxi]-pirimidin- 4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(kinolin-6-il-oxi)-pirimidin-4¹il]- acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[¹(morfolin-4¹il)-piridin-3¹il]- metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[4¹(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)- il-metil)-benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(hexil-oxi)-pirimidin-4¹il]- acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(morfolin-4-il-metil)-benzil]- oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(1H-imidazol-1-il-metil)- benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(piperidin-1-il-metil)-benzil]- oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(2,6-dimetil-morfolin-4¹il)- metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén- {2¹[(4¹{[bisz(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}-benzil)-oxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén-{2¹[(4¹{[4¹(terc-butoxi)- piperidin-1¹il]-metil}-benzil)-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(benzil-amino)-metil]- benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(morfolin-4¹il)-piridin-4¹il]- metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]- metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(morfolin-4¹il)-etoxi]-pirimidin- 4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-{2¹[(1,4-dimetil-piperazin- 2¹il)-metoxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-[2¹({4¹[(4¹metil-piperazin- 1¹il)-karbonil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[3¹(dimetil-amino)-propoxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]- etoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-etoxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril. Egy másik kiviteli alak szerint az (I) képletû benzotiazolok közé tartoznak az (Ib) képletû benzotiazolok, (Ib) ahol az (Ib) képletben R jelentése a következõket tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott: hidrogén, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- 1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2 6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-2 6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril- 2 6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2 6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-2 6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-2 6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3 8 szénatomos cikloalkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterocikloalkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkil-1 6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterocikloalkil-1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karboxi- 1 6 szénatomos alkil¹, acil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-1 6 szénatomos alkil¹, acil-oxi¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-oxi-1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi- 1 6 szénatomos alkil¹, alkoxi-karbonil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-1 6 szénatomos alkil¹, amino-karbonil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-karbonil-1 6 szénatomos alkil¹, acil-amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-amino- 1 6 szénatomos alkil¹, ureido¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan ureido-1 6 szénatomos alkil¹, amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-1 6 szénatomos alkil¹, szulfonil-oxi¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-oxi-1 6 szénatomos alkil¹, szulfonil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-1 6 szénatomos alkil¹, szulfinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfinil-1 6 szénatomos alkil¹, szulfanil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfanil-1 6 szénatomos alkil¹, szulfonil-amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-amino-1 6 szénatomos alkil-csoport; R 1 jelentése a következõket tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott: H, halogén, ciano¹, nitro¹, amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1 6 szénatomos alkil¹, különösen 1 3 szénatomos alkil¹, mint metil- vagy etil- vagy CF 3 -csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2 6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2 6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilvagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril- 1 6 szénatomos alkil-csoport, C(O)O R 2, C(O) R 2, C(O) NR 2 R 2, (SO 2 )R 2 ; ahol R 2 és R 2 jelentése a következõket tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott: hidrogén, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 2 6 szénatomos alkenil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 2 6 szénatomos alkinil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált hetero- 8

9 aril¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-1 6 szénatomos alkil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroaril-1 6 szénatomos alkil-csoport. Elõnyösen R 1 jelentése H; és n jelentése egész szám, amely 0, 1, 2 és 3 közül választott, még elõnyösebben 1 vagy 2. A találmány értelmében alkalmazott (Ib) képletû benzotiazolok magukban foglalják a következõ (Ib ) képletû megfelelõ tautomereket is: (Ib ) Az (I) képletû vegyületek közelebbi példái közé tartoznak a következõk: 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)- metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(4¹benzil-piperazin-1-il-metil)- benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-{2¹[4¹(4¹etil-piperazin-1-ilmetil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-(2¹{4¹[4¹(2¹metoxi-etil)- piperazin-1-il-metil]-benzil-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(4¹benzil-piperazin-1¹il)- metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(4¹formil-piperazin-1¹il)- metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1 (2¹{4¹[4¹(2¹amino-acetil)-piperazin-1-il-metil]-benziloxi}-pirimidin-4¹il)-(3H-benzotiazol-2-ilidén)-acetonitril; [2¹({4¹[(4¹acetil-piperazin-1¹il)-metil]-benzil}-oxi)- pirimidin-4¹il]¹(1,3-benzotiazol-2¹il)-acetonitril; 4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]- pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1-karbonsavdimetil-amid; 4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]- pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1-karbonsavmetil-észter; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-{2¹[4¹(4¹[1,2,4]-oxadiazol-3-il- metil-piperazin-1-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-(2¹{4¹[4¹(2¹hidroxi-etil)- piperazin-1-il-metil]-benzil-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; [4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]- pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1¹il]-ecetsavmetil-észter; 2¹[4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]- pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1¹il]-acetamid; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({3¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)- metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril. Az (I) képletû benzotiazolokat a WO 01/479 számú iratban ismertetett eljárások szerint, elõnyösen a WO 03/ számú iratban ismertetett eljárások szerint állítjuk elõ. Az (I) képletû benzotiazolokat az alábbi I VIII. reakcióvázlatokban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elõ. I. reakcióvázlat (VI) (III) (IV) Az I. reakcióvázlaton bemutatottak szerint a (III) képletû kiindulási vegyületeket megfelelõen szubsztituált (aktivált) pirimidinekkel, mint halogén-pirimidinekkel, például (VI) képletû 2,4-diklór-pirimidinnel reagáltatva (IV) képletû pirimidino-benzotiazol-vegyületeket kapunk. Az ilyen reakciókat elõnyösen megfelelõ bázisok, például nátrium-hidrid, kálium-hidrid és hasonlók jelenlétében, vízmentes inert atmoszférában, elõnyösen poláros oldószerben, például DMF-ben, DMA-ban, MeCN-ben vagy THF-ben hajtjuk végre, mintegy 78 C 0 C hõmérséklet-tartományban (Chabaka és munkatársai, Pol. J. Chem. 1994, ). 0 A (III) képletû benzotiazolok vagy kereskedelmileg hozzáférhetõk, például a Maybridge Chemical Co. Ltdtõl, vagy kereskedelmileg hozzáférhetõ vegyületekbõl szokásos eljárásokkal elõállíthatók. A halogénezett pirimidinek, például a (VI) képletû 2,4-diklór-pirimidin, szintén kereskedelmileg hozzáférhetõk, például az Aldrich, Fluka, Sigma cégtõl vagy hasonlóktól, vagy szokásos eljárásokkal elõállíthatók. A (II) képletû benzotiazol végtermékek, azaz olyan (Ia) képletû benzotiazolok elõállítására, amelyekben L jelentése (g) képletû csoport, ahol n és R 9

10 jelentése a fentiekben megadott, a (IV) képletû köztitermékeket elõnyösen (V) képletû megfelelõ alkoholokkal reagáltatjuk a II. reakcióvázlatban bemutatott módon. (g) II. reakcióvázlat (IV) (V) (II) A reakciót elõnyösen oldószerek, például DMF, DMA, NMP, DMSO vagy ACN, legelõnyösebben DMA vagy MeCN jelenlétében, megfelelõ bázis, például tbuok, CS 2 CO 3 CuI-dal együtt vagy anélkül, NaH vagy hasonló jelenlétében, legelõnyösebben NaH jelenlétében, mintegy 1 C hõmérséklet-tartományban játszatjuk le. Egy elõnyös eljárásban a kiindulási vegyületeket legfeljebb 0 C¹on melegítjük MeCN-nel készült oldatban, NaH jelenlétében. Az (V) képletû köztitermékeket kereskedelmi forrásokból szerezhetjük be, vagy szintetizálhatjuk a III VII. reakcióvázlatokban szemléltetett módon. Az említett III. és IV. reakcióvázlatban a kiindulási anyag a metil-p-toluát (III. reakcióvázlat) vagy annak meta-analógja (IV. reakció vázlat) a megfelelõ benzilalkohol köztitermékek elõállítására egy négylépéses eljárásban, amelynek során kialakítjuk az észtert, a metilcsoportot brómozzuk, a megfelelõ aminnal alkilezzük, és az észtert redukálva kapjuk a kívánt szubsztituált benzil-alkoholokat. III. reakcióvázlat (VII) (VIII) (X) (XI) (IX) (Va) ahol R 6 és R 7 jelentése egymástól függetlenül R és R közül választott, vagy R 6 és R 7 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroarilcsoportot vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklust alkothatnak.

11 IV. reakcióvázlat (VII) (VIII) (X) (XI) (IX) (Va) Az említett V. reakcióvázlatban alább a kiindulási anyag a 2¹amino-4-metil-piridin a megfelelõ 4¹hidroximetil-piridin köztitermékek elõállítására egy ötlépéses eljárásban, amely magában foglalja a 2¹amino-csoport átalakítását 2¹brómatommá, egy oxidációt, egy alkilezést a megfelelõ aminnal, a metil-észter kialakítását, és az észter redukcióját a kívánt szubsztituált 4¹hidroxi-metil-piridinekké. V. reakcióvázlat (VII) (VIII) (XII) (XI) (IX) Az említett VI. reakcióvázlatban alább a kiindulási vegyület az ¹bróm-nikotinsav-metil-észter a megfelelõ 2¹hidroxi-metil-piridin köztitermékek elõállítására egy kétlépéses eljárással, amely magában foglal egy megfelelõ alkilezést a megfelelõ aminnal, a metil-észter kialakítását, és az észter redukcióját a kívánt szubsztituált 2¹hidroxi-metil-piridinekké. 11

12 VI. reakcióvázlat (XI) (XII) Az alábbi VII. reakcióvázlatban a kiindulási anyag az 1¹(2¹hidroxi-etil)-piperazin a megfelelõ alkohol köztitermék elõállítására reduktív alkilezéssel. VII. reakcióvázlat Az alábbi VIII. reakcióvázlatban a kiindulási anyag a 4¹(hidroxi-metil)-benzoesav-metil-észter a megfelelõ benzil-alkohol köztitermékek elõállítására az amin kapcsolásával trimetil-alumínium jelenlétében. VIII. reakcióvázlat Segédanyagok A találmány egyik kiviteli alakja szerint a poloxamerek (Pluronics) felületaktív anyagok, amelyeket elõnyösen alkalmazunk a találmány szerinti makrogol-glicerid készítményekben. A poloxamerekre példa a Pluronic F77 (Poloxamer 217), a Pluronic F87 (Poloxamer 237), a Pluronic F88 (Poloxamer 238) és a Pluronic F68 (Poloxamer 188), különösen elõnyös a Pluronic F68. A találmány egyik kiviteli alakja szerint a polietilénglikol segédanyag, amelyet elõnyösen alkalmazunk a találmány szerinti makrogol-glicerid készítményekben, elõnyösek a poli(etilén-oxid)-polimerek, mint például a PEG-00, PEG-00, PEG-00, PEG¹ 000, PEG¹ 000, elõnyösen PEG-00. Találmány szerinti makrogol-glicerid készítmények Egyik kiviteli alak szerint a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely tartalmaz (I) képletû benzotiazolt, (I) 4 0 valamint ennek tautomerjeit, geometriai izomerjeit, optikailag aktív formáit, úgymint enantiomerjeit, diasztereomerjeit és racemát formáit, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol G, L és R 1 jelentése a fentiekben megadott; és egy makrogol-gliceridet. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a makrogol-glicerid egy sztearoil-glicerid. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a makrogol-glicerid a Gelucire 0/13. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, ahol a készítmény Gelucire 0/13¹at tartalmaz 9 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva, elõnyösen 80 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva, beleértve a, 0,, 70 és 80 tömeg%¹ot. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény Gelucire 0/13¹at tartalmaz tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely benzotiazolt tartalmaz tömeg% tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva, elõnyösen tömeg% tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva, beleértve a, és tömeg%¹ot. 12

13 1 4 0 Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a benzotiazol az 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benziloxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a benzotiazol az 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benziloxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril-mezilát¹só. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a benzotiazol nemkristályos formában van, azaz a benzotiazol kristályossági foka kisebb, mint 0%, elõnyösen kisebb, mint kb. %, még elõnyösebben kisebb, mint vagy mintegy %. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény egy poloxamert is tartalmaz. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény egy poloxamert is tartalmaz, ahol a poloxamer a Poloxamer 188. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény egy polietilénglikolt (PEG) is tartalmaz. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény polietilénglikolt (PEG) is tartalmaz, és ahol a polietilénglikol a PEG-00. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely legalább tömeg% mennyiségben 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-ilmetil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril-mezilát-sót és 80 tömeg% mennyiségben Gelucire 0/13¹at tartalmaz a teljes készítményre vonatkoztatva. Egy további kiviteli alakban a találmány az alábbiak csoportjából választott gyógyszerkészítményre vonatkozik: 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4- il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril-mezilát-só tömeg% Gelucire 0/13 80 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin- 4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril-mezilát-só tömeg% Gelucire 0/13 70 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin- 4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril-mezilát-só tömeg% Gelucire 0/13 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin- 4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril-mezilát-só tömeg% Gelucire 0/13 tömeg% Lutrol F68 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin- 4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril-mezilát-só tömeg% Gelucire 0/13 tömeg% Lutrol E00 tömeg%; és 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin- 4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril-mezilát-só tömeg% Gelucire 0/13 9 tömeg%. A találmány szerinti készítmények a találmány szerinti benzotiazoloknak mind az oldódási sebességét, mind a biológiai hasznosíthatóságát növelik. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy találmány szerinti készítmény elõállítására, amely eljárás a következõ lépéseket foglalja magában: veszünk egy (I) képletû benzotiazolt; az (I) képletû benzotiazol számított mennyiségét egy makrogol-glicerid olvadék preparátumhoz adjuk. Tipikusan a makrogol-glicerid preparátumot megfelelõ hõmérsékleten, keverés közben melegítjük abból a célból, hogy a makrogol-gliceridbõl olvadék preparátumot nyerjünk a találmány szerinti eljárásban való alkalmazásra. Például a Gelucire 0/13 makrogol-glicerid preparátumok legfeljebb 80 C¹ra, például mintegy 70 C¹ra való melegítéssel, mintegy perc 1 óra, különösen mintegy perc alatt, keverés közben megolvaszthatók. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy készítmény elõállítására, ahol a benzotiazolt por formában, keverés közben visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba, ahol az eljárás továbbá a következõ lépéseket is tartalmazza: a homogén olvadék diszperzió lehûtését, a kapott szilárd anyag részecskékre történõ aprítását. A hûtési lépést tipikusan úgy hajtjuk végre, hogy a preparátum gyors lehûlését biztosítsuk, például jégfürdõn való hûtéssel, vagy az olvadék preparátum cseppfolyós nitrogénbe való öntésével. A jégfürdõn való hûtést tipikusan 1 óra 3 óra alatt hajthatjuk végre. Az aprítási lépés durva vagy finom részecskéket (por) eredményez az alkalmazott aprítóberendezés típusától függõen. A találmány értelmében alkalmazható aprítóberendezés tipikusan egy kalapácsos és/vagy lapátos zúzómalom, például FitzMill. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy készítmény elõállítására, ahol a benzotiazolt por formában visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba keverés közben, ahol az eljárás magában foglalja továbbá a homogén olvadék diszperzió lehûtését porlasztásos hûtéssel vagy porlasztásos fagyasztással. A benzotiazolt tartalmazó Gelucire készítményt a reaktorba való bevitel elõtt tipikusan keverjük vagy homogenizáljuk. A segédanyagot/szuszpenziót tipikusan 0 C és 80 C közötti hõmérsékleten tartjuk a reaktorban keverés közben. A benzotiazolt tartalmazó Gelucire¹t a reaktorból a hûtõkamrába visszük át az edény nyomás alá helyezésével (például 0 mbar vagy ennél nagyobb nyomáson), adagolócsöveken keresztül, amelyeket megfelelõ hõmérsékleten tartunk, hogy elkerüljük a szuszpenzió lehûlését a csövekben. 13

14 1 4 0 A benzotiazoltartalmú Gelucire¹t a hûtõkamrába egy fúvókán keresztül vezetjük be nitrogénáramban (porlasztó nitrogén) elég magas hõmérsékleten, például 0 80 C¹on. A hûtõkamrába hideg nitrogéngázt (nitrogént a fagyasztáshoz) áramoltatunk jellegzetesen 0 C és + C közötti hõmérsékleten, azonban elõnyösen C és + C közötti hõmérsékleten. A fúvóka hõmérsékletét elõnyösen 0 C felett tartjuk, hogy bármilyen dugulást elkerüljünk. A reaktor és a fúvóka közötti távolságot minimalizáljuk, hogy az adagolási vonalban a nyomásesést csökkentsük. A fúvókák méretét a szuszpenzió viszkozitásától függõen állítjuk be, például elõnyösen nagyobb fúvókákat (áteresztõnyílás 1,4 mm/kupak 2,2 mm) alkalmazunk a nagyobb viszkozitású szuszpenziókhoz. Az így kapott részecskéket vagy pelleteket összegyûjtjük, majd a gyûjtõkamrába gyûjtjük. A porlasztva hûtéses eljárásnak az az elõnye, hogy jó hozamokat biztosít (tipikusan mintegy % vagy nagyobb), és szabályos alakú és méretû szemcséket biztosít, amelyek jobb oldhatósági profilt mutatnak az ömlesztett tömeghez képest. Ennek az eljárásnak ezért további elõnye, hogy lehetõvé teszi a részecskék aprítási lépésének elhagyását. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy készítmény elõállítására, ahol a benzotiazolt vizes oldat formában (azaz oldott állapotban) visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba keverés közben. Jellegzetesen a benzotiazolt vízben oldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a makrogolglicerid olvadék preparátumhoz, és így emulziót ( olaj a vízben vagy víz az olajban ) alakítunk ki. Közelebbrõl, az eljárás magában foglal egy porlasztási lépést is, ahol a kialakult emulziót egy porlasztón vagy egy kapillárisfúvókán keresztül porlasztjuk, folyékony CO 2 jelenlétében. A porlasztásos módszer, amely a fenti porlasztási lépésben alkalmazható, például a WO 0/ számú iratban van ismertetve. Egy további kiviteli alakban a találmány szerinti készítmény elõállítására szolgáló eljárás, ahol a benzotiazolt vizes oldat formájában visszük be, adott esetben egy fagyasztva szárítási lépést is tartalmaz a porlasztási lépés után. A találmánnyal összefüggésben alkalmazható keverési módszerek tipikusan az örvényléses keverési módszerek. Egy további kiviteli alakban a találmány tárgyát képezi egy találmány szerinti benzotiazol makrogol-glicerid készítmény alkalmazása autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex és reumatoid arthritis, légzési rendellenességek, például asztma, neurodegeneratív vagy idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, gyulladásos rendellenességek, scleroderma és sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és cukorbetegség közül választott rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárást biztosít autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex, reumatoid arthritis, légzési rendellenességek, például asztma, neurodegeneratív vagy idegrendszeri rendellenességek, gyulladásos rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és cukorbetegség közül választott rendellenességek kezelésére, amely magában foglalja egy találmány szerinti benzotriazol makrogol-glicerid készítmény beadását egy ilyen kezelésre szoruló betegnek. A leírásban ismertetett készítmények betegségek kezelésére, különösen autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex és reumatoid arthritis, légzési rendellenességek, például asztma, neurodegeneratív és idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, gyulladásos rendellenességek, scleroderma és sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és cukorbetegség közül választott betegségek kezelésére alkalmazhatók. Egy további kiviteli alakban a találmány benzotiazolok Gelucire készítményeire vonatkozik, amelyek jobb oldhatósággal és/vagy biológiai hasznosíthatósággal rendelkeznek a formátlan anyaghoz viszonyítva. A benzotiazol a leírásban ismertetett készítményekben a találmány értelmében különféle adagolási módszerekkel adható be egy betegnek, beleértve az orális adagolást, transzmukozális adagolást vagy az egyéb, szakemberek által elfogadott és szakmában jól ismert módszereket. Az egyednek beadott dózis különféle faktoroktól függõen változik, beleértve a farmakokinetikai tulajdonságokat, az adagolás módját, a beteg állapotát és jellemzõit (nem, kor, testtömeg, egészség és méret), a tünetek mértékét, az egyidejû kezeléseket, a kezelés gyakoriságát és a kívánt hatást. A benzotiazol standard dózisai a találmány szerinti makrogol-glicerid készítményekben 1 00 mg, elõnyösen 00 mg tartományban vannak. A találmány szerinti benzotiazolkészítményeket orálisan por formában, és adott esetben a porból vizes közeggel alkalmilag készített szuszpenzió formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti készítmények elõállíthatók szilárd egységdózis formában (diszpergálható por vagy pelletek kapszulákban, tasakokban, tablettákban) vagy por vagy granula formájában, amelyek vizes szuszpenzióként való adagolás elõtt vízben diszpergálhatók. A szilárd készítményekben szokásosan alkalmazott és szakember számára jól ismert összes segédanyag, például diszpergálószerek, felületaktív szerek, töltõanyagok, síkosítóanyagok, kötõanyagok, dezintegrálószerek stb. alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben. A találmány szerinti készítményekben alkalmazhatók továbbá az összes olyan segédanyagok, 14

15 amelyek vizes szuszpenziós készítményekben szokásosan és szakember számára jól ismert módon alkalmazottak, például diszpergálószerek, felületaktív szerek, viszkozitást növelõ szerek, nedvesítõszerek, szuszpendálószerek stb. Egy további aspektusában a találmány a következõ új vegyületekre vonatkozik: 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(piridin-3¹il)-etoxi]-pirimidin- 4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(kinolin-6-il-oxi)-pirimidin-4¹il]- acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[¹(morfolin-4¹il)-piridin-3¹il]- metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({3¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)- metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[4¹(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)- il-metil)-benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(hexil-oxi)-pirimidin-4¹il]- acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(morfolin-4-il-metil)-benzil]- oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(1H-imidazol-1-il-metil)- benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(piperidin-1-il-metil)-benzil]- oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(2,6-dimetil-morfolin-4¹il)- metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén- {2¹[(4¹{[bisz(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}-benzil)-oxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén-{2¹[(4¹{[4¹(terc- butoxi)-piperidin-1¹il]-metil}-benzil)-oxi]-pirimidin-4¹il}- acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(benzil-amino)-metil]- benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(morfolin-4¹il)-piridin-4¹il]- metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]- metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(morfolin-4¹il)-etoxi]-pirimidin- 4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-{2¹[(1,4-dimetil-piperazin- 2¹il)-metoxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-[2¹({4¹[(4¹metil-piperazin- 1¹il)-karbonil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[3¹(dimetil-amino)-propoxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]- etoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-etoxi]- pirimidin-4¹il}-acetonitril. További aspektusában a találmány ezekre a vegyületekre vonatkozik gyógyszerként történõ alkalmazásra. Egy további aspektusában a találmány a leírásban ismertetett vegyületek alkalmazására vonatkozik gyógyszerkészítmény elõállításában, amely autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex, gyulladásos rendellenességek, beleértve a reumatoid arthritist, diabétesz, fibrózis, például tüdõfibrózis, légzési rendellenességek, például asztma, rák, neurodegeneratív és idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és diabétesz kezelésére alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex, gyulladásos rendellenességek, beleértve a reumatoid arthritist, diabétesz, fibrózis, például tüdõfibrózis, légzési rendellenességek, például asztma, rák, neurodegeneratív és idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és diabétesz kezelésére. Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmények autoimmun betegségek, különösen demielinációs betegségek, például sclerosis multiplex kezelésében alkalmazhatók önmagukban vagy autoimmun betegségek kezelésében alkalmazható társhatóanyaggal kombinációban, ahol a társhatóanyagot például a következõ vegyületek közül választjuk: (a) interferonok, például pegilezett vagy nem pegilezett interferonok, amelyeket például szubkután módon, intramuszkulárisan vagy orálisan adagolunk, elõnyösen interferon-béta; (b) Glatiramer, például acetát formában; (c) immunoszuppresszánsok adott esetben antiproliferativ/antineloplasztikus aktivitással, például mitoxantron, methotrexát, azatioprin, ciklofoszfamid, vagy szteroidok, például metilprednizolon, prednizon vagy dexametazon, vagy szteroidszekretáló szerek, például ACTH; (d) adenozin-dezamináz inhibitorok, például Cladribin; (e) VCAM¹I expresszió inhibitorai, vagy ligandumának antagonistái, például az 4/ 1 integrin VLA¹4 és/vagy alfa-4-béta¹7 integrinek antagonistái, például natalizumab (ANTEGREN). További társhatóanyagok, például gyulladásgátló szerek (különösen a demielinációs betegségekhez, mint például a sclerosis multiplex) az alábbiak: Egy további gyulladásgátló szer a Teriflunomide, amelyet a WO 02/ számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer a Fingolimod, amelyet az EP 7276, WO 04/0281 és WO 04/0281 számú iratokban ismertetnek. 1

16 Egy további gyulladásgátló szer a Laquinimod, amelyet a WO 99/678 számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer az alábbi hidroxámsavszármazék, amelyet a WO 03/ számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer a Tensirolimus, amelyet a WO 02/28866 számú iratban ismertetnek. 1 Egy további gyulladásgátló szer az MLN3897, amelyet a WO 04/04396 számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer a CDP323, amelyet a WO 99/672 számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer a Xaliprodene, amelyet a WO 98/48802 számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer a Deskar Pirfenidone, amelyet a WO 03/0682 számú iratban ismertetnek. 4 0 Egy további gyulladásgátló szer a Simvastatin, amelyet a WO 01/4698 számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer az alábbi benzotiazolszármazék, amelyet a WO 01/479 számú iratban ismertetnek. Egy további gyulladásgátló szer a Fampridine, amelyet az US,,938 számú iratban ismertetnek. 16

17 A találmányt a következõ példák segítségével ismertetjük. A példákban az alábbiakban ismertetett ábrákra utalunk Az ábrák rövid leírása Az 1. ábra mutatja az A vegyület szolubilizációs profilját [koncentrációként ( g/ml) kifejezve az idõ (min) függvényében, túltelítettségi körülmények között, jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadékban (Fed State Simulated Intestinal Fluid, FeSSIF), ph= mint oldóközegben] különbözõ szilárd por (szemcsés) készítményekben a portömeghez viszonyítva. Üres rombuszok: A vegyület, szilárd portömeg formában; Telt négyzetek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd por készítményben (1); Üres háromszögek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (2); Telt rombuszok: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (3); Telt háromszögek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (4). A 2. ábra mutatja az A vegyület szolubilizációs profilját [koncentrációként ( g/ml) kifejezve az idõ (min) függvényében, túltelített körülmények között, jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadékban (FeSSIF), ph= mint oldóközegben] különféle szilárd por (szemcsés) készítményekben a szilárd portömeghez viszonyítva. Üres rombuszok: A vegyület, szilárd portömeg formában; Telt négyzetek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (1); Telt körök: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (). A 3. ábra mutatja az A vegyület kioldódási profilját különféle szilárd por készítményekbõl, a szilárd formához viszonyítva, a kioldódási adatokat az USP Dissolution Method II (Paddle) teszttel kaptuk, FeSSIFben (ph ), átfolyó cellás körülmények között. Üres rombuszok: A vegyület, szilárd portömeg formában; Telt rombuszok: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (1); Üres háromszögek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (2); Üres körök: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (3). A 4. ábra mutatja az A vegyület plazmakoncentrációját (ng/ml) kutyáknak,6 mg/kg dózisban történõ orális adagolás után találmány szerinti készítményként, a szilárd hatóanyaghoz viszonyítva, PBSben való alkalomszerû szuszpendálás után. Kereszt: A vegyület, szuszpendált formában; Telt rombuszok: A vegyület, makrogol-glicerid készítmény szuszpenziója (1); Üres négyzetek: A vegyület, makrogol-glicerid készítmény szuszpenziója (2). Az. ábra egy porlasztásos hûtõegységet mutat, ahol (R2) egy termosztált vízfürdõt jelent, SD81 a hûtõkamra, (A) jelenti a szuszpenziót adagoló csöveket, (B) a cseppfolyós nitrogénforrást, (C) a nitrogéngázt, (D) a porlasztó nitrogént, (F) a primer terméket összegyûjtõ kamrát, (H) a szekunder terméket összegyûjtõ kamrát és (G) a ciklont. A 6. ábra mutatja az A vegyület szolubilizációs profilját [a kioldódott anyag százalékaként kifejezve az idõ (min) függvényében, túltelített körülmények között, kioldóközegként jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadékban (FeSSIF) lecitin nélkül] egy makrogol-glicerid szilárd készítménybõl (2), amelyet porlasztásos hûtéssel állítottunk elõ (telt háromszögek). A 7. ábrán látható a porlasztásos hûtéssel elõállított készítmények (2) és (6) sztereomikroszkópos képe. Példák A következõ rövidítések az alábbi definíciókra vonatkoznak: cm (centiméter), h (óra), kg (kilogramm), mg (milligramm), g (mikrogramm), m (mikrométer), min (perc), mm (milliméter), mmol (millimól), mm (millimól/l), ml (milliliter), L (mikroliter), ACN (acetonitril), AUC (görbe alatti terület), Da (dalton), DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetil-szulfoxid), DSC (differenciális letapogató kaloriméter), FeSSIF (jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadék), HLB (hidrofil-lipofil egyensúly), HPLC (nagy teljesítményû folyadékkromatográfia), MS (tömegspektrometria), MW (molekulasúly), NMP (N¹metil-2-pirrolidon), PBS (foszfáttal pufferolt sóoldat), RP-HPLC (fordított fázisú nagy teljesítményû folyadékkromatográfia), rpm (fordulat/perc), THF (tetrahidrofurán). A makrogol-gliceridek (Gelucires ) kereskedelmileg beszerezhetõek, például a Gattefosse cégtõl. 1. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (1) 1. Általános elõállítási eljárás A por formában lévõ Gelucire megfelelõ mennyiségét termosztált vízfürdõben megolvasztjuk. A por formában lévõ benzotiazol megfelelõ mennyiségét ( tömeg% a teljes készítményre számítva) a megolvasztott 17

18 segédanyagban diszpergáljuk. Az anyagot kb. percen keresztül keverjük, amíg homogén diszperziót kapunk. A hatóanyagot tartalmazó Gelucire ¹t ezután jégfürdõn lehûtjük, és a szilárd masszát mechanikusan durva porrá aprítjuk. Az így kapott szemcséket kalapácsos és/vagy lapátos zúzómalomban (például Fitz- Mill ) mikronizáljuk. 2. Benzotiazol Az 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)- benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitrilt (A vegyületet) a WO 03/04770 számú szabadalmi irat 1. példájában ismertetett módon szintetizáljuk. Az A vegyületet mezilátsó formájában alkalmazzuk, amelynek móltömege 649,7 Da, a só/bázis arány 1 42 (az A vegyület molekulatömege szabad bázisként 47, Da). 3. Segédanyagok A Gelucire 0/13 (sztearoil-makrogol-32-gliceridek) alkoholízis/észterezés reakcióval van elõállítva, hidrogénezett pálmaolaj és PEG-0 mint kiindulási anyag alkalmazásával. A Gelucire 0/13 kereskedelmileg hozzáférhetõ (gyártja a Gattefosse). A domináns zsírsav a palmitosztearinsav (C 16 C 18 ). A Gelucire 0/13 megfelel az Európai Gyógyszerkönyv 4. kiadása sztearoil makrogol-gliceridek ¹re vonatkozó részének. A Gelucire 0/13 jellegzetes tulajdonságai az alábbiak: Olvadáspont (cseppenéspont): 46,0 1,0 C HLB-érték: Makrogol-glicerid készítmény (1) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (1) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) tömeg% Gelucire 0/13 80 tömeg% Az (1) készítményt az 1. példa 1. pontjában ismertetett általános eljárással állítjuk elõ, ahol 4 g por formájú A vegyületet és 16 g por formájú Gelucire 0/13¹at alkalmazunk, és a Gelucire mátrixot termosztált vízfürdõben C¹on olvasztjuk meg.. Fizikai-kémiai jellemzõk.1. Hatóanyag-tartalom Az (1) készítmény hatóanyag-tartalma az alábbiakban ismertetett RP¹HPLC analízissel meghatározva,11%, cv: 3,49%. A készítmény stabilitását a hatóanyag-tartalom alapján értékeltük ki vagy 4 C¹on, vagy C¹on 3 hónapon keresztüli tárolás esetén. Az (1) készítmény 3 hónapos tárolás után stabilnak mutatkozott hatóanyag-tartalma alapján: 19,39%, cv: 0,% (4 C¹on tárolva), és 19,1%, cv: 0,91% ( C¹on tárolva). RP-HPLC analízis A hatóanyagot tartalmazó lipid mátrixok teljesen feloldódtak metanolban, ultrahangos fürdõben 2 percen át, szobahõmérsékleten kezelve. A mintákat ezután ¹en percen keresztül centrifugáltuk C¹on. Az így kapott tiszta oldatokat analizáltuk RP¹HPLC-vel. Az alkalmazott RP¹HPLC analízist izokratikus HPLC oszlopon hajtottuk végre: XterraMSC8, m, 0 4,6 mm (Waters) C¹ra termosztálva; mobil fázis: H 2 OKH 2 PO 4 mmol/l ACN 70% (v/v%) % (v/v%), %¹os H 3 PO 4 -tal ph 4¹re állítva, 1,2 ml/perc átfolyási sebességgel. Az A vegyület 7 min körül eluálódik..2. Termikus analízis Az alábbiakban ismertetett DSC analízist a keverék homogenitásának és a hatóanyag mátrixban való stabilitásának ellenõrzése érdekében hajtottuk végre. A vakpróbák (Gelucire mátrix önmagában vagy A vegyület önmagában) termikus viselkedését hasonlítottuk össze a benzotiazoltartalmú Gelucire mátrix [(1) készítmény] viselkedésével. A DSC analízis azt mutatja, hogy a keverék nagyon homogén, és nincs változás az A vegyület olvadási csúcsában. Ez azt mutatja, hogy az A vegyület a makrogol mátrixban fõként kristályos formában van diszpergálva (a kristályosság mintegy 8%-ban fennmarad, amelyet a tiszta A vegyület vs a formálási mátrixban diszpergált A vegyület olvadási csúcsok entalpiaértékei arányának mérésével számítottunk ki). DSC analízis A DSC analíziseket mind melegítéses, mind hûtéses üzemmódban elvégeztük, Pyris 1 differenciális letapogató kaloriméter (Perkin Elmer) alkalmazásával a következõ mûködési feltételek mellett: minta tömege: 1 mg; tartomány: 0 C 0 C; letapogatás sebessége: C/min; edénykapacitás: 0 l (edény lyukakkal); öblítõ gáz (N 2 ) áramlás: cm 3 /min. 2. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (2) 1. Általános elõállítási eljárás A (2) készítményt az 1. példa 1. pontjában leírtak szerint állítottuk elõ, amikor is a teljes készítményre számítva tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû benzotiazolt diszpergáltunk a megolvasztott segédanyagban. 2. Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk. 3. Segédanyagok 3.1. Gelucire 0/13 (sztearoil-makrogol-32- gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire 0/13¹at alkalmaztuk. 4. Macrogol-glicerid készítmény (2) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (2) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) tömeg% Gelucire 0/13 tömeg% 18

19 A (2) készítményt a 2. példa 1. pontjában leírt általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol 2 g por formában lévõ A vegyületet és 3 g por formában lévõ Gelucire 0/13¹at alkalmaztunk, és a Gelucire mátrix felolvasztását termosztált fürdõben C¹on végeztük.. Fizikai-kémiai tulajdonságok.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat RP¹HPLC analízissel határoztuk meg. A (2) készítmény hatóanyag-tartalma: 39,90%, cv: 1,26%. A készítmény stabilitását a hatóanyag-tartalom alapján értékeltük ki vagy 4 C¹on, vagy C¹on 2 hónapon keresztüli tárolás esetén. A (2) készítmény 2 hónapos tárolás után stabilnak mutatkozott hatóanyagtartalma alapján: 39,76%, cv: 2,6% (4 C¹on tárolva), és 38,6%, cv: 1,09% ( C¹on tárolva)..2. Termikus analízis A DSC analízist a fentiekben ismertetett módon hajtottuk végre, és nem találtunk szignifikáns változást a készítmény termikus viselkedésében legalább 7 hónap alatt. 3. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (3) 1. Általános elõállítási eljárás A (3) készítményt az 1. példa 1. pontjában leírtak szerint állítottuk elõ, ahol a Gelucire és a Poloxamer 0:0 tömegarányú keverékét termosztált vízfürdõben olvasztottuk meg, és a megolvasztott segédanyagban diszpergáltuk a benzotiazol megfelelõ mennyiségét (a teljes készítményre számítva tömeg%¹ot). 2. Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk. 3. Segédanyagok 3.1. Gelucire 0/13 (sztearoil-makrogol-32- gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire 0/13¹at alkalmaztuk Lutrol F68 (Poloxamer 188, Pluronic, Synperonic) A Lutrol F68 (polioxietilén-polioxipropilén blokkkopolimer), kereskedelmileg beszerezhetõ a BASF-tõl, a poli(etilén-oxid) és poli(propilén-oxid) blokk-kopolimerje. Megtalálható az FDA inaktív Ingredients Guidejában (iv. injekciók, inhalálószerek, oftalmiás készítmények, orális porok, oldatok, szuszpenziók és szirupok, topikális készítmények is). Megtalálható az Egyesült Királyságban engedélyezett nem parenterális gyógyszerekben. European Pharmacopoeia 4, o.; USP 24 NF19, o. A Pluronic F68-ban a polioxietilén (hidrofil) százalékos mennyisége 80% és a hidrofób (polioxipropilén) molekulatömege mintegy 1967 Da A Pluronic F68 jellegzetes tulajdonságai az alábbiak: átlagos móltömeg: 80; olvadás/cseppenéspont: 2 C; fizikai forma C¹on: szilárd; viszkozitás (Brookfield) cps: 00 [folyadékok C¹on, kenõcsök C¹on és szilárd anyagok 77 C¹on]; Felületi feszültség, din/cm C¹on: 1,0% konc.: 0,3 0,01% konc.: 1,2 0,001% konc.: 3,6 Határfelületi feszültség, din/cm C¹on, vs Nujol; 0,1% konc.: 19,8 0,01% konc.: 24,0 0,01% konc.: 26,0 Draves-féle nedvesedés, másodperc C¹on: 1,0% konc.: >3 0,1% konc.: >3 Habmagasság: Ross és Miles, 0,1%, mm 0 C¹on: Ross és Miles, 0,1%, mm 26 C¹on: dinamikus, 0,1%, mm 0 ml/percnél: >0 Zavarosodási pont vizes oldatban, C: 1% konc.: >0 % konc.: >0 HLB (hidrofil-lipofil egyensúly): Macrogol-glicerid készítmény (3) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (3) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) tömeg% Gelucire 0/13 tömeg% Lutrol F68 tömeg% A (3) készítményt a 2. példa 1. pontjában ismertetett általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol 1,2 g por formájú A vegyületet, 2,4 g por formájú Gelucire 0/13¹at és 2,4 g Lutrol F68¹at alkalmaztunk, és a Gelucire mátrixot termosztált fürdõn C¹on olvasztottuk meg.. Fizikai-kémiai tulajdonságok.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat a fentiekben ismertetett RP¹HPLC analízissel határoztuk meg. A (3) készítmény hatóanyag-tartalma: 18,99%, cv: 2,16%..2. Termikus analízis A DSC analízist elvégeztük, és ugyanazokat a következtetéseket vontuk le, mint az 1. példában. 4. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (4) 1. Általános elõállítási eljárás A (4) készítményt az 1. példa 1. pontjában leírtak szerint állítottuk elõ, ahol a Gelucire és polietilén (PEG) 0:0 tömegarányú keverékét termosztált vízfürdõben olvasztottuk meg, és a megolvasztott segédanyagban diszpergáltuk a benzotiazol megfelelõ mennyiségét ( tömeg% a teljes készítményre számítva). 19

20 2. Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk. 3. Segédanyagok 3.1. Gelucire 0/13 (sztearoil-makrogol-32- gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire 0/13¹at alkalmaztuk Lutrol L00 (polietilénglikol) A Lutrol E00 (kereskedelmileg forgalmazza a BASF) egy nagy molekulatömegû etilén-oxid-polimer, és ez különféle polimerizációs fokú polimerek keveréke. A Lutrol E00 jellegzetes tulajdonságai a következõk: molekulatömeg: 0 60; hidroxilszám: 16 22; dermedési pont: 61 C; viszkozitás (0%¹os vizes oldat; C): mpa s ph (% víz): 4, 7, víztartalom, K. Fisher szerint: 0,2%. 4. Makrogol-glicerid készítmény (4) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (4) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) tömeg% Gelucire 0/13 tömeg% Lutrol E00 tömeg% A (4) készítményt a 2. példa 1. pontjában ismertetett általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol 1,2 g por formájú A vegyületet, 2,4 g por formájú Gelucire 0/13¹at és 2,4 g Lutrol E00 port alkalmaztunk, és a Gelucire mátrixot termosztált fürdõn C¹on olvasztottuk meg.. Fizikai-kémiai tulajdonságok.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat RP¹HPLC-vel mértük a fentiekben leírtak szerint. A (4) készítmény hatóanyag-tartalma,26%, cv: 2,8%..2. Termikus analízis A DSC analízist a fentiekben ismertetett módon hajtottuk végre, és az 1. példában levont következtetésekre jutottunk.. példa: Makrogol-glicerid készítmény () 1. Általános elõállítási eljárás Elõállítottunk egy (I) képletû benzotiazol koncentrált vizes oldatát. A benzotiazololdatot ezután intenzív keverés alkalmazásával bekevertük a megolvasztott Gelucire 0/13 mátrixba. Az így kapott emulziót ezután különféle fúvókatípusokkal porlasztótok, cseppfolyós CO 2 porlasztásos technikát alkalmazva. A kapott mikrogömböket adott esetben szárítottuk (például fagyasztva szárítással), hogy a maradék vizet a mikrogömb termékbõl szükség esetén eltávolítsuk Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk. 3. Segédanyagok 3.1. Gelucire 0/13 (sztearoil-makrogol-32- gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire 0/13¹at alkalmaztuk. 4. Makrogol-glicerid készítmény () A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény () összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) tömeg% Gelucire 0/13 9 tömeg% Az () készítményt az. példa 1. pontjában ismertetett általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol az A vegyület koncentrált vizes oldatából (0 mg/ml) ml¹t állítottunk elõ, és ezt intenzív keverés közben (vortex) 18 g megolvasztott Gelucire 0/13¹ba öntöttük. A Gelucire mátrix megolvasztását termosztált vízfürdõn hajtottuk végre 70 C¹on. Két sarzsot készítettünk, az egyiket kapillárisáramlásos fúvókával történõ porlasztás (részecskeméret optikai mikroszkópia szerint 0 0 m átmérõ), és a másikat porlasztásos fúvókával történõ porlasztás (részecskeméret optikai mikroszkópia szerint: 0 0 m átmérõ) alkalmazásával kaptuk. Az alkalmazott porlasztási módszer a WO 0/ számú iratban ismertetett porlasztásos módszer volt a következõ körülmények között: Kapillárisáramlásos fúvókával elõállított sarzs: termék-fúvókaátmérõ (kapillárisáramlásos)=0, mm; cseppfolyós CO 2 fúvókaátmérõ=0, mm; termék-fúvókahõmérséklet=90 C; kemence-hõmérséklet=7 C; gáz-halmazállapotú CO 2 nyomás az adagolóedényben=2,7 bar; cseppfolyós CO 2 nyomás=kb. bar. Porlasztásos fúvókával elõállított sarzs: cseppfolyós CO 2 fúvókaátmérõ=0, mm; termék-fúvókahõmérséklet=90 C; kemence-hõmérséklet=7 C; gáz-halmazállapotú CO 2 nyomás az adagolóedényben=2,7 bar; gáz-halmazállapotú CO 2 nyomás a termékfúvókában= bar; cseppfolyós CO 2 nyomás=kb. bar.. Fizikai-kémiai jellemzõk.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat RP¹HPLC-vel mértük a fentiekben leírtak szerint. Az () készítmény hatóanyagtartalma 4,87% volt..2. Termikus analízis A DSC analízis azt mutatja, hogy az A vegyület nem kristályos formában (amorf formában vagy szilárd mo-