(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 471/08 ( ) A61K 31/46 ( ) A61P 3/04 ( ) A61P 3/ ( ) A61P 9/ ( ) A61P 19/ ( ) A61P 2/28 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 07/0070 () Elsõbbségi adatok: FR FR (72) Feltalálók: ALETRU, Michel C/o Sanofi-Aventis Département Brevets Tri E2/0, FR-921 Antony (FR); BRAUN, Alain C/o Sanofi-Aventis Département Brevets Tri E2/0, FR-921 Antony (FR); NAMANE, Claudie C/o Sanofi-Aventis Département Brevets Tri E2/0, FR-921 Antony (FR); VENIER, Olivier C/o Sanofi-Aventis Département Brevets Tri E2/0, FR-921 Antony (FR); PHILIPPO, Christophe C/o Sanofi-Aventis Département Brevets Tri E2/0, FR-921 Antony (FR); MOUGENOT, Patrick C/o Sanofi-Aventis Département Brevets Tri E2/0, FR-921 Antony (FR); NICOLAI, Eric C/o Sanofi-Aventis Département Brevets Tri E2/0, FR-921 Antony (FR); GUSSREGEN, Stefan C/o Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 6926 Frankfurt (DE) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 7013 Paris (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Tropán karbamidszármazékai, elõállítási eljárásuk és terápiás alkalmazásuk HU T2 A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

2 A találmány tropán karbamidszármazékaira, elõállítási eljárásukra és terápiás alkalmazásukra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek modulálják a 11 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz 1¹es típusát (11 HSD1), és hasznosak olyan betegségek kezelésében, amelyekben egy ilyen modulálás jótékony hatású, mint amilyen például a metabolikus szindróma vagy a nem inzulinfüggõ 2¹es típusú cukorbetegség. A 11 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz 1¹es típusa (11 HSD1) lokálisan katalizálja az inaktív glükokortikoidok (az embernél kortizon) aktív glükokortikoidokká (az embernél kortizol) történõ átalakítását különbözõ szövetekben és szervekben, elsõdlegesen a májban és a zsírszövetben, de az izmokban, a csontokban, a hasnyálmirigyben, az endotéliumban, a szem szövetében és a központi idegrendszer bizonyos részeiben is. A11 HSD1 a glükokortikoidok hatásának szabályozójaként hat azokban a szövetekben és szervekben, amelyekben expresszálódik [Tomlinson és munkatársai: Endocrin Reviews 2 (), (2004), Davani és munkatársai: J. Biol. Chem. 27, (2000); Moisan és munkatársai: Endocrinology, 127, 140 (1990)]. A legfontosabb olyan betegségeket, amelyekben a glükokortikoidok és a 11 HSD1 gátlása szerepet játszik, az alábbiakban jelezzük. A) Elhízás, 2¹es típusú cukorbetegség és metabolikus szindróma A11 HSD1 szerepét az elhízásban, a 2¹es típusú cukorbetegségben és a metabolikus szindrómában (X¹szindróma vagy inzulinrezisztencia szindróma néven is ismert), amelyeknél a tünetek közé tartozik a zsigeri elhízás, a glükózintolerancia, az inzulinrezisztencia, a magas vérnyomás, a 2¹es típusú cukorbetegség és a hiperlipidémia [Reaven Ann. Rev. Med 44, 121 (1993)], számos publikációban leírták. Embereknél a karbenoxolonnal (a 11 HSD1 egy nem specifikus inhibitora) végzett kezelés javítja az inzulinra való érzékenységet önkéntes karcsú betegeknél és 2¹es típusú cukorbetegségben szenvedõknél [Andrews és munkatársai: J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 28 (2003)]. Továbbá olyan egerekben, amelyekben a11 HSD1 gént törölték, és rezisztensek a stressz és az elhízás által indukált hiperglikémiára, a máj neoglükogenezis enzimek (PEPCK és G6P) indukciójának csökkent mértéke figyelhetõ meg, és a zsírszövetekben az inzulinra való érzékenység növekedését mutatják [Kotelevstev és munkatársai: Proc. Nat Acad. Sci. 94, (1997); Morton és munkatársai: J. Biol. Chem. 276, (2001)]. Továbbá olyan transzgenikus egerek, amelyekben a 11 HSD1 génje túlzott mértékben expresszálódik a zsírszövetekben, hasonló fenotípust mutatnak, mint a humán metabolikus szindróma [Masuzaki és munkatársai: Science 294, 2166 (2001)]. Megjegyezzük, hogy a megfigyelt fenotípus az összes keringõ glükokortikoid növekedését nem mutatja, de azt a zsírraktárakban levõ aktív glükokortikoidok specifikus felszaporodása váltja ki Továbbá a közelmúltban a 11 HSD1 specifikus inhibitorainak új osztályai jelentek meg: Aril-szulfonamidotiazolokról bemutatták, hogy javítják az inzulinra való érzékenységet, és csökkentik a glükóz szintjét a vérben hiperglikémiás egerekben [Barf és munkatársai: J. Med. Chem. 4, 3813 (2002)]. Ezenkívül egy közelmúltbeli tanulmányban bemutatták, hogy ez a vegyülettípus csökkentette mind a táplálékfelvételt, mind a testtömeget elhízott egereknél [Wang és Coll. Diabetologia 49, 1333 (2006)]. Triazolokról bemutatták, hogy javítják a metabolikus szindrómát, és lassítják az ateroszklerózis elõrehaladását egerekben [Hermanowski-Vosatka és munkatársai: J. Exp. Med. 202, 17 (200)]. B) Kogníció és demencia Az enyhe kognitív panaszok szokásos jelenségek idõs személyeknél, és végül demencia kialakulásához vezethetnek. Mind idõs állatoknál, mind idõs embereknél az általános kognitív funkciók egyénenkénti különbségeit kapcsolatba hozták a glükokortikoidoknak való hosszú távú kitettségben levõ különbségekkel [Lupien és munkatársai: Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)]. Egyébként a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely megváltozott szabályozásáról, amely az agy bizonyos alterületeinek glükokortikoidoknak való krónikus kitettségébõl ered, felvetõdött, hogy hozzájárul a kognitív funkciók csökkenéséhez [Mc Ewen és munkatársai: Curr. Opin. Neurobiol., 20, 199)]. A11 HSD1 bõségesen jelen van az agyban, és expresszálódik számos területen, többek között a hipotalamuszban, a frontális kéregben és a kisagyban [Sandeep és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 1, 6734 (2004)]. A11 HSD1 deficiens egerek védve vannak a glükokortikoidokkal kapcsolatos hipotalamuszdiszfunkciók ellen, amelyek az öregséghez kapcsolódnak [Yau és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)]. Ezenkívül embereken végzett vizsgálatokban bemutatták, hogy a karbenoxolon adása javítja a beszéd folyékonyságát és a verbális memóriát idõs személyeknél [Yau és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. 1, 6734 (2004)]. Végül triazol típusú 11 HSD1 szelektív inhibitorok alkalmazásáról bemutatták, hogy meghosszabbították az emlékezet megtartását idõs egerekben [Rocha és munkatársai: Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26 Mars 2006). C) Szemnyomás A glükokortikoidok helyi vagy szisztémás úton használhatók számos különbözõ klinikai szembetegség esetén. Ezeknek a kezeléseknek egy jellemzõ komplikációja a kortikoszteroidok alkalmazása által kiváltott zöld hályog. Erre a betegségre jellemzõ a szemnyomás növekedése. A legsúlyosabb esetekben és a nem kezelt formákban a szemnyomás részleges látótérvesztést eredményez, és adott esetben a látás teljes elvesztését. A szemnyomás a csarnokvíz termelõdése és el- 2

3 vezetése közötti egyensúly megbomlásának a következménye. A csarnokvíz a nem pigmentált epiteliális sejtekben termelõdik, és az elvezetés a trabekuláris hálózat sejtjein keresztül valósul meg. A 11 HSD1 a nem pigmentált epiteliális sejtekben lokalizálódik, és a funkciója egyértelmûen a glükokortikoidok aktivitásának felerõsítése a sejtekben [Stokes és munkatársai: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41, 1629 (2000)]. Ezt az ismeretet igazolja az a megfigyelés, hogy a szabad kortizol koncentrációja jelentõsen meghaladja a kortizonét a csarnokvízben (az arány 14/1). A 11 HSD1 funkcionális aktivitását a szemben egészséges önkénteseknél karbenoxolon hatásának vizsgálatával tanulmányozták. Karbenoxolonnal történõ 7 napos kezelés után a szemnyomás 18%-kal csökken [Rauz és munkatársai: Invest. Ophtamol. Vis. Sci. 42, 2037 (2001)]. A11 HSD1 gátlásáról a szemben tehát feltételezni lehet, hogy csökkenti a glükokortikoidok lokális koncentrációját és a szemnyomást, így jótékony hatást fejt ki zöld hályog és a látás egyéb rendellenességei kezelésében. D) Magas vérnyomás A zsírsejtekbõl származó hipertenzív anyagokról, így a leptinrõl és az angiotenzinogénrõl úgy tartják, hogy kulcsfontosságú elemek az elhízással kapcsolatos magasvérnyomás-betegségekben [Wajchenberg és munkatársai: Endocr. Rev. 21, 697 (2000)]. A leptin, amely ap2 11 HSD1 transzgenikus egereknél fokozott mértékben választódik ki [Masuzaki és munkatársai: J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)], a szimpatikus idegrendszer különbözõ hálózatait aktiválhatja, ideértve azokat is, amelyek az artériás vérnyomást szabályozzák [Matsuzawa és munkatársai: Acad. Sci. 892, 146 (1999)]. Ezenkívül a renin-angiotenzin rendszert (RAS) úgy azonosították, mint amelyik meghatározó szerepet játszik az artériás vérnyomás változásában. Az angiotenzinogén, ami a májban és a zsírszövetben termelõdik, a renin kulcsfontosságú szubsztrátuma, és az RAS aktiválásának kiváltásában játszik szerepet. A plazma angiotenzinogén szintje jelentõsen megnõ ap2 11 HSD1 transzgenikus egerekben, csakúgy, mint az angiotenzin II és az aldoszteron [Masuzaki és munkatársai: J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)]; ezek az összetevõk az artériás vérnyomás növekedéséhez vezetnek. Ezeknek az egereknek kis dózisú angiotenzin II receptor antagonistával történõ kezelése megszünteti ezt a magas vérnyomást [Masuzaki és munkatársai: J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)]. Ezek az információk szemléltetik a zsírszövetben és a májban lévõ glükokortikoidok helyi aktiválásának fontosságát, és arra utalnak, hogy ezt a magas vérnyomást ezeknek a szöveteknek a fokozott 11 HSD1-aktivitása okozza. A 11 HSD1 gátlása és a glükokortikoidszint csökkentése a zsírszövetben és/vagy májban tehát elõreláthatólag jótékony szerepet játszik magas vérnyomás és ehhez társuló szív- és érrendszeri betegségek kezelésében. E) Csontritkulás A csontok fejlõdését és a csontfunkciókat szintén a glükokortikoidok hatása szabályozza. A 11 HSD1 jelen van az oszteoklasztokban és az oszteoblasztokban. Egészséges önkéntesek karbenoxolonnal történõ kezelése a csontreszorpciós markerek csökkenését mutatta, a csontképzõ markerekben azonban nem volt változás [Cooper és munkatársai: Bone, 27, 37 (2000)]. A11 HSD1 gátlása és a glükokortikoidszint csökkenése a csontokban tehát védõmechanizmusként használható a csontritkulás kezelésében. A WO számú dokumentumban didpeptidil-peptidáz¹iv enzim gátló aktivitású vegyületeket ismertetnek. A WO számú dokumentumban szubsztituált bi¹ vagy triciklusos amidokat ismertetnek, amelyek a 11 HSD1 aktivitását modulálják. Olyan tropán karbamidszármazékokat találtunk, amelyek modulálják a 11 HSD1 aktivitását. A találmány (I) képletû vegyületekre vonatkozik: (I) ahol a képletben: X jelentése szén¹, oxigén¹, kén- vagy nitrogénatom, vagy pedig SO 2 csoport; a pontozott vonallal jelzett kötés egy egyes kötés vagy egy kettõs kötés; R 1a,b,c,d és R 2a,b jelentése azonosan vagy egymástól különbözõen hidrogén- vagy halogénatom; (C 1 C )alkil¹; (C 1 C )alkoxi¹; (C 1 C )halogén-alkil¹, hidroxil¹; hidroxi-(c 1 C )alkil¹, (C 1 C )alkoxi- (C 1 C )alkil¹; cianocsoport; COOR csoport; NR 6 R 7 csoport; COOR -(C 1 C )alkil-csoport, NR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport, CONR 6 R 7 csoport, CONR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport vagy SO 2 NR 6 R 7 csoport; (R 2a ) p vagy (R 2b ) r azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy C=O csoportot is képezhet; R 3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy (C 1 C )alkil¹; (C 1 C )alkoxi¹; alkoxi-(c 1 C )alkil¹; hidroxil¹; hidroxi-(c 1 C )alkil¹; (C 1 C )halogénalkil¹; cianocsoport; COOR csoport; NR 6 R 7 csoport; COOR -(C 1 C )alkil-csoport, NR 6 R 7 - (C 1 C )alkil-csoport, CONR 6 R 7 csoport, CONR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport; R 4 jelentése: hidrogénatom vagy (C 1 C )alkilcsoport; (C 3 C 6 )cikloalkilcsoport; heterociklus; mono- vagy biciklusos szénatomos arilcsoport; mono- vagy biciklusos 2 9 szénatomos heteroarilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoport adott esetben 1 4 következõk közül választott szubsztituenssel szubsztituált: halogénatom, (C 1 C )alkil¹; 3

4 (C 1 C )alkoxi¹; (C 1 C )halogén-alkil¹; hidroxil¹; hidroxi-(c 1 C )alkil¹, (C 1 C )alkoxi-(c 1 C )alkil¹; ciano¹; adott esetben szubsztituált fenil¹; vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport; COOR ; NR 6 R 7 ; COOR -(C 1 C )alkil-csoport, NR 6 R 7 - (C 1 C )alkil-csoport, CONR 6 R 7 csoport, CONR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport, SO 2 NR 6 R 7 csoport, NR 6 COR csoport; p és r jelentése azonosan vagy egymástól különbözõen 1 vagy 2 értékû egész szám; R jelentése hidrogénatom, (C 1 C )alkilcsoport; (C 3 C 6 )cikloalkilcsoport; R 6 és R 7 jelentése azonosan vagy egymástól különbözõen hidrogénatom, (C 1 C )alkilcsoport; (C 3 C 6 )cikloalkilcsoport; (C 1 C )alkil-karbonil¹; hidroxi-metil-(c 1 C )alkil¹; (C 1 C )alkoxi-metil- (C 1 C )alkil¹; arilcsoport vagy SO 2 R csoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált heterociklust képezhetnek. Az (I) képletû vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Létezhetnek tehát enantiomerek vagy diasztereoizomerek formájában. Ezek az enantiomerek, diasztereoizomerek, valamint keverékeik, ideértve a racém keverékeket is, a találmány részét képezik. Az (I) képletû vegyületek létezhetnek endo/ sztereoizomer formában is. Ezek az endo/ sztereoizomerek, valamint keverékeik, szintén a találmány tárgyát képezik. Az (I) képletû vegyületek létezhetnek bázisok vagy savakkal vagy bázisokkal, különösen gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott sók formájában. Az ilyen addíciós sók szintén a találmány tárgyát képezik. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyászatilag elfogadható savakkal állítjuk elõ, de más sók is a találmány tárgyát képezik, amelyek hasznosak lehetnek például az (I) képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására. Az (I) képletû vegyületek létezhetnek hidrátok vagy szolvátok formájában is, vagyis egy vagy több vízvagy más oldószer-molekulával alkotott asszociáció vagy kombináció formájában. Az ilyen hidrátok és szolvátok szintén a találmány részét képezik. A találmány keretében, hacsak másképp nem jelöljük a szövegben, az alábbi kifejezéseken a következõket értjük: halogénatom: fluor, klór, bróm vagy jód; (C 1 C )alkilcsoport: alifás, telített, lineáris vagy elágazó, 1 egymás melletti szénatomot tartalmazó csoport. Példaként megemlíthetjük a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, tert-butil¹, pentilstb. csoportot; (C 1 C 3 )cikloalkilcsoport: 3 6 szénatomot tartalmazó gyûrûs alkilcsoport. Példaként megemlíthetjük a ciklopropil¹, metil-ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- stb. csoportot; (C 1 C )alkoxicsoport: O¹(C 1 C )alkil-csoport, ahol a (C 1 C )alkilcsoport a fenti definíciónak megfelelõ; arilcsoport: aromás mono- vagy biciklusos szénatomot tartalmazó csoport. Az arilcsoportokra példaként megemlíthetjük a fenilcsoportot, a tioféncsoportot, a furáncsoportot vagy a naftalincsoportot; heteroarilcsoport: aromás mono- vagy biciklusos 9 szénatomot és 1 3 heteroatomot, például nitrogén¹, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó csoport. A heteroarilcsoportokra példaként megemlíthetjük a következõ csoportokat: piridin pirazin pirimidin pirazol oxadiazol tiazol imidazol benzotiofén kinolin indol; (C 1 C )halogén-alkil-csoport: egy olyan fenti definíciónak megfelelõ (C 1 C )alkilcsoport, amely 1 halogénatommal szubsztituált. Példaként megemlíthetjük a fluor-metil¹, difluor-metil¹, trifluor-metil¹, triklór-metil- vagy pedig a pentafluoretil-csoportot; heterociklus: mono- vagy biciklusos, adott esetben kondenzált vagy hídkötéses, 4 atomot tartalmazó csoport, ahol az atomok közül legalább az egyik oxigén¹, nitrogén- vagy kénatom közül választott. Példaként megemlíthetjük a 2,3- dihidrobenzofurán- és 1,4-benzodioxáncsoportot; adott esetben szubsztituált fenil¹, adott esetben szubsztituált benzil¹, adott esetben szubsztituált heterociklil¹ csoport: olyan fenil- vagy benzilvagy heterociklilcsoport, amely adott esetben a következõk közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált: halogénatom, (C 1 C )alkilcsoport; (C 1 C )alkoxi¹; (C 1 C )halogén-alkil¹; hidroxil¹; hidroxi-(c 1 C )alkil¹, (C 1 C )alkoxi- (C 1 C )alkil¹; ciano¹; fenil¹, benzilcsoport, COOR ; NR 6 R 7 ; COOR -(C 1 C )alkilcsoport, NR 6 R 7 -(C 1 C )alkil¹, CONR 6 R 7 csoport, CONR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport, SO 2 NR 6 R 7 csoport; R 1a,b,c,d jelentése R 1a,R 1b,R 1c és R 1d csoport, továbbá R 2a,b jelentése R 2a és R 2b csoport. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül megemlíthetjük a különösen elõnyös vegyületek egy olyan alcsoportját, amelyekben X jelentése szénvagy oxigénatom, R 1 R 7, X, p, r és a pontozott vonal jelentése a fentiekben megadott. Ez utóbbi vegyületek közül különösen elõnyösek azok az (I) képletû találmány szerinti vegyületek, ahol a képletben: p és r értéke 1; a pontozott vonal egyes vagy kettõs kötést jelöl; R 1a,b,c,d jelentése hidrogénatom, vagy az R 1a,b,c,d csoportok egyikének jelentése halogénatom és a többi jelentése hidrogénatom; 4

5 R 2a,b jelentése hidrogénatom vagy az R 2a,b csoportok egyikének jelentése (C 1 C )alkilcsoport, elõnyösen metilcsoport, és az R 2a,b közül a másik jelentése hidrogénatom; R 3 jelentése hidrogénatom; R 4 jelentése a 4¹helyzetben a következõ aril- vagy heteroarilcsoportok közül választott: piridin fenil pirazol A találmány értelmében a különösen elõnyös vegyületek egy másik csoportja megfelel azoknak az (I) képletû származékoknak, amelyekben X jelentése szénatom és a pontozott vonal jelentése kettõs kötés, R 4 jelentése fenil- vagy piridincsoport, R 1a,b,c,d,R 2a,b, R 3,R R 7, p és r a fentiekben megadott. A találmány értelmében a különösen elõnyös vegyületek egy másik csoportja megfelel azoknak az (I) képletû származékoknak, amelyekben X jelentése oxigénatom és a pontozott vonal jelentése egyes kötés, R 4 jelentése fenil- vagy piridincsoport, R 1a,b,c,d,R 2a,b, R 3 ;R R 7, p és r a fentiekben megadott. A találmány értelmében a különösen elõnyös vegyületek egy másik csoportja megfelel azoknak az (I) képletû származékoknak, amelyekben X jelentése szénatom és a pontozott vonal jelentése egyes kötés, R 4 jelentése fenil¹, piridin- vagy pirazolcsoport, R 1a,b,c,d, R 2a,b,R 3,R R 7, p és r a fentiekben megadott. A találmány szerinti (I) képletû vegyületek közül megemlítjük a következõket: (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-((1S,3S,R)-3-piridin-4- il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹piridin-3-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹piridin-4-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-((1S,R)-3-piridin-3-il- 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹piridin-2-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹piridin-2-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹fenil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)- 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-metanon [3¹(4¹Klór-fenil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il]¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2¹fluor-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2¹etil-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon 2¹[8¹(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3¹il]-benzonitril (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)- 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon [3¹(2¹Klór-fenil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il]¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2¹trifluor-metilfenil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon ¹[8¹(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3¹il]-tiofén-2-karbonitril (3¹Benzo[b]tiofén-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il)¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹m-tolil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(4¹izopropil-fenil)-8- aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon 4¹[8¹(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3¹il]-benzonitril (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(4¹metoxi-fenil)-8- aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon 3¹[8¹(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3¹il]-benzonitril (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2¹metoxi-fenil)-8- aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon 2¹[8¹(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3¹il]-benzamid [3¹(2¹Klór-tiofén-3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il]¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(4¹etil-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon [3¹(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6¹il)-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]¹(3,4-dihidro-2h-kinolin-1¹il)- metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(1H-indolol-4¹il)-8- aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹kinolin--il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(6¹metoxi-piridin- 3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(6¹metoxi-piridin- 3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(3¹fluor-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon [3¹(2,3-Dihidro-benzofurán-¹il)-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]¹(3,4-dihidro-2h-kinolin-1¹il)- metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(4¹trifluor-metilfenil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(4¹fluor-fenil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹p-tolil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(4¹hidroxi-metilfenil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon N¹{4¹[8¹(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3¹il]-fenil}-acetamid 4¹[8¹(3,4-Dihidro-2H-kinolin-1-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3¹il]¹N,N-dimetil-benzamid (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(1H-indol-6¹il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolín-1¹il)-[3¹(2¹metoxi-piridin- 3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹izokinolin-4-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon [3¹(2¹Klór-piridin-4¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il]¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹naftalin-1-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon

6 (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹tiofén-3-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon [3¹(4¹Amino-fenil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il]¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)- 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(6¹fluor-2-metilpiridin-3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon [3¹(2¹Klór-6-metil-piridin-3¹il)-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]¹(3,4-dihidro-2h-kinolin-1¹il)- metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2,6-dimetoxi-piridin- 3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹izokinolin--il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(8¹metil-kinolin-¹il)- 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(6¹etoxi-piridin-3¹il)- 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2¹etoxi-piridin-3¹il)- 8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon [3¹(2,6-Difluor-piridin-3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2- én-8¹il]¹(3,4-dihidro-2h-kinolin-1¹il)-metanon [3¹(¹Klór-2-metoxi-piridin-4¹il)-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]¹(3,4-dihidro-2h-kinolin-1¹il)- metanon [3¹(2,-Diklór-piridin-3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2- én-8¹il]¹(3,4-dihidro-2h-kinolin-1¹il)-metanon (3¹Benzo[b]tiofén--il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il)¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3¹Benzo[b]tiofén-7-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il)¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(1¹metil-1H-indol- 2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il]-metanon [3¹(6¹Klór-4-metil-piridin-3¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt- 2-én-8¹il]¹(3,4-dihidro-2H-kinolin-1¹il)-metanon 20 2 (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹piridin-3-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-(3¹piridin-4-il-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2H-pirazol-3¹il)-8- aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-metanon (3,4-Dihidro-2H-kinolin-1¹il)-[3¹(2H-pirazol-3¹il)-8- aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-metanon A következõkben védõcsoporton (Pg) olyan csoportot értünk, amely egyrészt lehetõvé teszi, hogy egy reaktív funkciós csoportot, például hidroxil- vagy aminocsoportot megvédjünk a szintézis során, másrészt hogy ezt a funkciós csoportot a szintézis végén eredeti formájára visszaállítsuk. A védõcsoportokra példákat, valamint védési és védõcsoport-eltávolítási módszereket ismertetnek a következõ szakirodalmi helyen: Protective Groups in Organic Synthesis, Green és munkatársai: 3. kiadás (John Wiley & Sons, Inc., New York). Az alábbiakban távozócsoporton olyan csoportot értünk, amely könnyen lehasítható egy molekuláról heterolitikus kötés hasítással, egy elektronpár eltávolításával. Egy ilyen csoport tehát könnyen helyettesíthetõ egy másik csoporttal, például szubsztitúciós reakció során. Ilyen távozócsoportok például a halogénatomok vagy egy aktivált hidroxilcsoport, például metil¹, tozil¹, triflát¹, acetil¹, paranitro-fenil- stb. csoport. Távozócsoportokra, valamint elõállítási eljárásukra példákat ismertetnek a következõ szakirodalmi helyen: Advances in Organic Chemistry, J. March, 3. kiadás, Wiley Interscience, p A találmány szerint az (I) általános képletû vegyületeket elõállíthatjuk a következõ eljárásokkal. Abban az esetben, ha X jelentése nitrogénatom, ennek szubsztituáltnak kell lennie vagy egy R 2a,b csoporttal (amely hidrogénatomtól különbözõ), vagy pedig egy fenti definíciónak megfelelõ Pg védõcsoporttal. 1. reakcióvázlat (1. eljárás) (II) (III) (IV) (IV) (V) (I) Az 1. reakcióvázlaton a (IV) képletû vegyületeket elõállíthatjuk (II) képletû köztitermékek és egy két Lg távozócsoportot (például klóratom, triklór-metoxi-csoport, paranitro-fenil-csoport, indazolcsoport vagy metilimidazólium-csoport) hordozó (III) képletû karbonilvegyület reagáltatásával, bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-amin jelenlétében oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, szobahõmér- 6

7 séklet és 80 C között. Az (I) képletû vegyületeket a (IV) képletû vegyületek és (V) képletû aminok kapcsolásával kapjuk bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy anélkül, oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban, acetonitrilben vagy vízben, szobahõmérséklet és 0 C közötti hõmérsékleten. A (II) általános képletû heterociklusok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy elõállíthatók a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal [ Comprehensive heterocyclic chemistry, Katritzky és munkatársai: 2. kiadás (Pergamon Press)]. Az (V) általános képletû heterociklusok kereskedelmi forgalomban kaphatóak vagy elõállíthatóak a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal [Sikazwe és munkatársai: Biorg. Med. Chem. Lett 14, 739 (2004); Gilbert és munkatársai: Biorg. Med. Chem. Lett 14, (2004); Lu és munkatársai: Biorg. Med. Chem. Lett 13, 1817 (2003)]. A 2. reakcióvázlat (IV) képletû vegyületek elõállítását részletezi, amelyekben a pontozott vonallal jelölt kötés egy kettõs kötés és R 4 jelentése egy korábban definiált aril- vagy heteroarilcsoport. 2. reakcióvázlat (VII) (VIII) (X) (VI) A 2. reakcióvázlaton a (VIII) heterociklusok, melyeknek aminofunkciója Pg védõcsoporttal (például Boc vagy Fmoc csoporttal) védett és egy vinil-szulfonát¹a csoporttal rendelkeznek (ahol A lehet például trifluor-metil- vagy nonafluor-butil-csoport), elõállíthatók (VII) képletû ketonok átalakításával egy szulfonálószerrel, például trifluor-szulfonsav-anhidriddel vagy N¹fenil-trifluor-metánszulfonimiddel bázis, például lítium-diizopropil-amid vagy lítium-hexametil-diszilazán jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy etilénglikol-dimetil-éterben, 78 C és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten. A (X) képletû heterociklusokat (VIII) képletû vegyületek és (IX) képletû vegyület közötti organometallikus kapcsolással kapjuk, ahol Y jelentése bórszármazék (például boronsav vagy boronsav-észter), ónszármazék (például tri-n-butil¹ón) vagy halogénatom (például bróm- vagy jódatom) megfelelõ fémszármazék (például palládium¹, 40 4 cink- vagy rézszármazék) jelenlétében bázis, például kálium-karbonát, kálium-fluorid vagy nátrium-foszfát jelenlétében vagy anélkül, oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például dioxán, etilénglikol, dimetiléter, toluol vagy víz, szobahõmérséklet és 120 C közötti hõmérsékleten. Egy utolsó lépésben a (VI) képletû aminokat a (X) képletû vegyületek aminofunkciójáról védõcsoport-eltávolítással kapjuk a szakember számára ismert eljárásokkal. Ezek közé tartozik például trifluor-ecetsav vagy sósav alkalmazása diklórmetánban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietiléterben egy Boc védõcsoport esetén, valamint piperidin alkalmazása Fmoc csoport esetén, és 0 C közötti hõmérsékleten. A 3. reakcióvázlat (XI) képletû vegyületek elõállítását ismerteti, amelyekben a pontozott vonallal jelzett kötés egyes kötés és R 4 jelentése egy fentiekben definiált aril- vagy heteroarilcsoport. 3. reakcióvázlat A 3. reakcióvázlaton a (XII) képletû heterociklusokat a (X) képletû heterociklusok kettõs kötésének hidrogénezésével kapjuk, megfelelõ fémkatalizátor jelenlétében metanolban vagy etanolban. A második lépésben a (XI) képletû aminokat úgy kapjuk, hogy a (XII) (X) (XII) (XI) képletû vegyületek amino funkciós csoportjáról a védõcsoportot eltávolítjuk szakember számára ismert eljárásokkal. Ezek közé tartozik például trifluor-ecetsav vagy sósav alkalmazása diklór-metánban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben egy Boc védõcsoport 7

8 esetén, valamint piperidin alkalmazása Fmoc csoport esetén, és 0 C közötti hõmérsékleten. Adott esetben a 4. reakcióvázlat szerint az endo (XIII)/ (XIV) sztereoizomerek elegyét elválaszthatjuk gyorskromatográfiás eljárással nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazásával vagy átkristályosítással, vagy pedig úgy, ahogy van, felhasználjuk, és (XI) képletû keveréknek nevezzük. 4. reakcióvázlat (XI) (XIII) (XIV) Az. reakcióvázlaton egy másik lehetséges módot mutatunk be (I) képletû vegyületek elõállítására, amelyekben a pontozott vonallal jelölt kötés egyes kötés és R 4 jelentése egy fentiekben definiált aril- vagy heteroarilcsoport, ezeket a vegyületeket a továbbiakban (XV) képletû vegyületeknek nevezzük. Abban az esetben, ha X jelentése nitrogénatom, annak szubsztituáltnak kell lenni egy R 2a,b csoporttal (amely hidrogéntõl eltérõ) vagy pedig egy fentiekben definiált Pg védõcsoporttal.. reakcióvázlat (2. eljárás) (VIII) (IV) (XVI) (XVII) (IX) (XVIII) (XV) 0 Az. reakcióvázlaton a (XVI) képletû vegyületeket úgy kapjuk, hogy a (VIII) képletû vegyületek aminocsoportjáról eltávolítjuk a védõcsoportot a szakember számára ismert valamelyik eljárással. Ezek közé tartozik például trifluor-ecetsav vagy sósav alkalmazása diklórmetánban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietiléterben egy Boc védõcsoport esetén, valamint piperidin alkalmazása Fmoc csoport esetén, és 0 C közötti hõmérsékleten. A (XVII) képletû vegyületeket úgy kapjuk, hogy a (IV) képletû vegyületeket és a (XIV) képletû aminokat kapcsoljuk bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy anélkül, oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban, acetonitrilben vagy vízben, szobahõmérséklet vagy 0 C közötti hõmérsékleten. A (XVIII) képletû heterociklusokat (XVII) képletû vegyületek és (IX) képletû vegyület közötti organometallikus kapcsolással kapjuk, ahol Y jelentése bórszármazék (például boronsav vagy boronsav-észter), ónszármazék (például tri-n-butil¹ón) vagy halogénatom (például bróm- vagy jódatom) megfelelõ fémszármazék (például palládium¹, cink- vagy rézszármazék) jelenlétében bázis, például kálium-karbonát, kálium-fluorid vagy nátrium-foszfát jelenlétében vagy anélkül, oldószerben vagy oldószerelegyben, mint például dioxán, etilénglikol, dimetil-éter, toluol vagy víz, szobahõmérséklet és 120 C közötti hõmérsékleten. Egy utolsó lépésben a (XVIII) képletû heterociklusok kettõs kötését hidrogénezzük egy megfelelõ fémmel metanolban vagy etanolban, így (XV) képletû vegyületeket 8

9 Adott esetben a 6. reakcióvázlat szerint az endo (XIX)/ (XX) sztereoizomerek elegyét elválaszthatjuk gyorskromatográfiás eljárással nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazásával vagy átkristályosítással, vagy pedig úgy, ahogy van, felhasználjuk, és (XV) képletû keveréknek nevezzük. 6. reakcióvázlat (XV) (XIX) (XX) A következõ példák bizonyos találmány szerinti vegyületek elõállítását ismertetik. Ezek a példák csak a találmány szemléltetésére szolgálnak. A példa szerint megadott vegyületek számai megegyeznek az alábbi táblázatban szereplõ számokkal, mely táblázatban megadjuk néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait. 1. példa: 1¹[(3¹Piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt- 8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidroklorid (4. vegyület) 1.1. terc-butil-3-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-8- aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8-karboxilát Egy háromnyakú 00 ml¹es lombikban 3,73 ml diizopropil-amin 0 ml tetrahidrofuránnal készült, C¹ra hûtött oldatához cseppenként hozzáadunk ml, hexánnal készült 2, N n¹butil-lítium-oldatot. Negyedóra keverés után hozzáadunk g N¹terc-butil-oxikarbonil-nortropinont tetrahidrofuránban (0 ml) 0 C¹on. Végül, még mindig 0 C¹on hozzáadunk 8,32 g N¹fenil-trifluor-metánszulfonimidet. Szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, és a terméket gyors szûréssel tisztítjuk alumínium-oxidon eluensként heptán/etil-acetát 2/1 arányú elegyének alkalmazásával. Így 6,13 g tercbutil-3-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8-karboxilátot M+H + = ¹Aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-3-il-trifluor-metilszulfonát-hidroklorid Egy 0 ml¹es lombikba bemérünk 2,76 g terc-butil- 3-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt- 2-én-8-karboxilátot 13 ml dioxánban. Ezután óvatosan hozzáadunk 12,8 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A dioxánt elpárologtatjuk, így 2,27 g 8¹aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-3-iltrifluor-metil-szulfonát-hidrokloridot M+H + = ¹(3,4-Dihidrokinolin-1(2H)-il-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-2-én-3-il-trifluor-metánszulfonát Egy 20 ml¹es háromnyakú lombikba nitrogén alatt bemérünk 1,13 g 1,2,3,4-tetrahidrokinolint, 8 ml diklór-metánt és 1,4 ml trietil-amint. 0 C¹on hozzáadunk 0,834 g trifoszgént, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2,27 g 8¹aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-3-il-trifluormetil-szulfonát-hidrokloridot, valamint 1,19 ml trietilamint, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. Hozzáadunk 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a vizes fázist diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk heptán/etil-acetát 8/2 arányú elegyének alkalmazásával. Így 3,21 g 8¹(3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il-karbonil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-3-iltrifluor-metánszulfonátot M+H + = ¹[(3¹Piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin Egy ml¹es üvegcsõbe bemérünk 0, g dihidrokinolin-1(2h)-il-karbonil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-3-iltrifluor-metánszulfonátot, 0,419 g 3¹(4,4,,-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolán-2¹il)-piridint, 0,1 g lítium-kloridot, 0,76 g kálium-foszfátot, 0,067 g 2 ¹(dimetil-amino)-2- bifenil-palládium(ii)-klorid-dinorbornil-foszfint és 4,3 ml dioxánt. A csövet lezárjuk, majd 0 C¹on melegítjük mikrohullámú besugárzással 0 percig. Vizet és etilacetátot adunk hozzá. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk heptán/etil-acetát 3/7 arányú elegyének alkalmazásával. Így 0,3 g 1¹[(3¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolint M+H + = ¹[(3¹Piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)- karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin Egy nagynyomású reaktorban nitrogén alatt 0,240 g 1¹[(3¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin 9 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,148 g %¹os szénhordozós palládiumot. A reakcióelegyet 3 atm hidrogénnyo- 9

10 más alá helyezzük 2 C¹on, és órán át mechanikusan keverjük. A palládiumot Whatman-papíron szûrjük és metanollal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk gradienselúcióval heptán/etil-acetát (3/7) elegytõl heptán/etil-acetát (2/8) arányú elegyig történõ alkalmazásával. Így 0,146 g 1¹[(3¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolint M+H + =348, ¹[(3¹Piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)- karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidroklorid 0,146 g 1¹[(3¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)- karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolint feloldunk 6 ml diklórmetánban, és hozzáadunk 4,2 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatot. Bepárlás után a maradékot etil-acetátban felvesszük, a csapadékot szûrjük, majd vákuum alatt szárítjuk. Így 0,122 g 1¹[(3¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrokloridot Olvadáspont= C M+H + =348,3 1 H NMR (DMSO, 200 MHz), (ppm): 1,4 2 (m, 9H); 2,2 2,44 (m, 1H); 2,6 2,78 (t, 2H); 2,9 3,1 (m, 0,4H); 3,2 3,4 (m, 0,6H); 3, 3,61 (m, 2H); 4,1 (s1, 2H); 6,78 6,98 (m, 1H); 7 7,2 (m, 3H); 7,8 7,96 (m, 1H); 8,3 8, (m, 1H); 8,64 8,9 (m, 2H). 2. példa: 1¹{[(3¹Endo)-3-piridin-2-il-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4- tetrahidrokinolin-hidroklorid (. vegyület) ¹[(3¹Piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én- 8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin Egy 80 ml¹es üvegcsõbe bemérünk 2,87 g tri-n-butil-ón-2-piridint, 0,6 g lítium-kloridot, 0, g dihidrokinolin-1(2h)-il-karbonil)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-3-iltrifluor-metánszulfonátot, 0,249 g difenil-foszfin-palládium(ll)-dikloridot és 19 ml tetrahidrofuránt. A csövet lezárjuk, majd 140 C¹on melegítjük mikrohullámú besugárzással 1 órán át. A reakcióelegyet szûrjük, majd etilacetátot és 0, N vizes kálium-fluorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet ezután szûrjük, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk heptán/etil-acetát elegyének alkalmazásával. Így 0,73 g 1¹[(3¹piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolint M+H + = ¹{[(3¹Endo)-3-piridin-2-il-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4- tetrahidrokinolin Egy nagynyomású reaktorban nitrogén alatt 0,81 g 1¹[(3¹piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin 29 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0, g %¹os szénhordozós palládiumot. A reakcióelegyet 3 atm hidrogénnyomás alá helyezzük 2 C¹on, és 7 órán át mechanikusan keverjük. A palládiumot Whatman-papíron szûrjük és metanollal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, heptán/etil-acetát gradiensének alkalmazásával eluensként. Így 0,221 g 1¹{[(3¹endo)-3-piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]- karbonil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolint és 0,141 g 1¹{[(3¹)-3-piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolint M+H + =348, ¹{[(3¹Endo)-3-piridin-2-il-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4- tetrahidrokinolin-hidroklorid 0,221 g 1¹{[(3¹endo)-3-piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolint feloldunk,3 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 6,4 ml, éterrel készült 0,2 N sósavoldatot. Bepárlás után a maradékot etil-acetátban felvesszük. A csapadékot szûrjük és vákuum alatt szárítjuk. Így 0,161 g 1¹{[(3¹endo)- 3-piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}- 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrokloridot Olvadáspont= C M+H + =348,3 1 H NMR (CDCl 3, 200 MHz), (ppm): 1,36 1,6 (m, 2H); 1,67 1,8 (m, 2H); 1,8 2,1 (m, 4H); 2,24 2,4 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3 (q, 1H); 3,62 (t, 2H); 4 4,12 (m, 2H); 6,82 (t, 1H); 6,93 7,09 (m, 3H); 7, 7,3 (m, 2H); 7,43 7,9 (m, 1H); 8,4 8, (m, 1H). 3. példa: 1¹{[(3¹Exo)-3-piridin-2-il-8-aza- biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4- tetrahidrokinolin-hidroklorid (6. vegyület) 0,13 g 2. példa szerint (2.2. rész) elõállított 1¹{[(3¹)-3-piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolint feloldunk 3,1 ml diklórmetánban, és hozzáadunk 3,7 ml, éterrel készült 0,2 N sósavoldatot. Bepárlás után a maradékot etil-acetátban felvesszük. A csapadékot szûrjük, majd vákuum alatt szárítjuk. Így 0,1 g 1¹{[(3¹)-3-piridin-2-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-karbonil}-1,2,3,4-tetrahidrokinolinhidrokloridot Olvadáspont= C M+H + =348,3 1 H NMR (CDCl 3, 200 MHz), (ppm): 1,6 2 (m, H); 2,7 (t, 2H); 3,09 3,3 (m, 1H); 3,2 (t, 2H); 4 4,2 (t, 2H); 6,84 (t, 1H); 6,9 7,23 (m, H); 7, 7,67 (m, 1H); 8,4 (d, 1H). 4. példa: 1¹[(4¹Piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt- 8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidroklorid (1. vegyület) 4.1. terc-butil-3-piridin-4-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2- én-8-karboxilát Egy 80 ml¹es üvegcsõbe bemérünk 1 g terc-butil-3- {[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2- én-8-karboxilátot, 0,97 g 4¹(4,4,,-tetrametil-1,3,2- dioxaborolán-2¹il)-piridint, 0,24 g lítium-kloridot, 1,78 g kálium-foszfátot, 0,7 g 2 ¹(dimetil-amino)-2-bifenilpalládium(II)-klorid-dinorbornil-foszfint és ml dio-

11 xánt. A csövet lezárjuk, majd 0 C¹on melegítjük mikrohullámú besugárzással percig. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk heptán/etil-acetát elegyének alkalmazásával. Így 0,48 g terc-butil-3-piridin-4-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8-karboxilátot M+H + = terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-8-karboxilát Egy nagynyomású reaktorban nitrogén alatt 0,46 g terc-butil-3-piridin-4-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-2-én-8- karboxilát 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,17 g %¹os szénhordozós palládiumot. Az elegyet 3 atm hidrogénnyomás alá helyezzük 2 C¹on, és másfél órán át mechanikusan keverjük. A palládiumot Whatman-papíron szûrjük és metanollal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, így 0,46 g terc-butil-3-piridin-4- il-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-karboxilátot M+H + = ¹Piridin-4-il-8-aza-biciklo[3.2.1]oktándihidroklorid Egy ml¹es lombikba bemérünk 2,76 g terc-butil- 3-piridin-4-il-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-karboxilátot és 4 ml, dioxánnal készült 4 N sósavoldatot. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük. A dioxánt elpárologtatjuk, így 0,341 g 3¹piridin-4-il-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-dihidrokloridot M+H + = ¹[(4¹Piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)- karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin Egy 0 ml¹es lombikba nitrogénatmoszféra alatt bemérünk 0,241 g 1,2,3,4-tetrahidrokinolint, 20 ml diklórmetánt és 0,24 ml trietil-amint. 0 C¹on hozzáadunk 0,178 g trifoszgént, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,34 g 3¹piridin-4-il-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-dihidrokloridot, valamint 1,19 ml trietil-amint, majd a reakcióelegyet visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. Hozzáadunk 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd a vizes fázist diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán/metanol 9/1 arányú elegyének alkalmazásával. Így 0,04 g 1¹[(4¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolint kaptunk. M+H + = ¹[(4¹Piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)- karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidroklorid 0,04 g 1¹[(4¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)- karbonil]-1,2,3,4-tetrahidrokinolint feloldunk 1, ml, éterrel készült 0,2 N sósavoldatban. Bepárlás után a maradékot etil-acetátban felvesszük. A csapadékot szûrjük, majd vákuum alatt szárítjuk. Így 0,004 g 1¹[(4¹piridin-3-il-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-karbonil]- 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-hidrokloridot Olvadáspont= C M+H + =348,2 1 H NMR (DMSO, 200 MHz), (ppm): 1,6 1,9 (m, H); 2,6 (t, 2H); 3,2 3,4 (m, 1H); 3,4 (t, 2H); 4,0 (s1, 1H); 6,7 6,9 (m, 1H); 6,9 7,2 (m, 2H); 7,78 (d, 2H); 8,64 (d, 2H). Az alábbi táblázatban bizonyos találmány szerinti vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait adjuk meg. A táblázatban: a só oszlopban a szabad bázis formájú vegyületet jelöl, míg a HCl hidroklorid formában levõ vegyületet jelöl. Táblázat (I) Az alábbi példákban: p=r=1 és R 2a =R 2b =H N X --- R 1a R 1b R 1c R 1d R 3 Endo/ R 4 Só Op. ( C) LC/UV/ MS tömeg (amu) Eljárás 1. C H H H H H endo/ HCl

12 HU T2 Táblázat (folytatás) N X --- R 1a R 1b R 1c R 1d R 3 Endo/ R 4 Só Op. ( C) LC/UV/ MS tömeg (amu) Eljárás 2. C = H H H H H HCl C = H H H H H C H H H H H endo/ HCl C H H H H H endo HCl C H H H H H HCl C H H H H H endo/ C H H H H H endo/ HCl C = H H H H H 379,22 2. C = H H H H H 363, C = H H H H H 373, C = H H H H H 370,

13 HU T2 Táblázat (folytatás) N X --- R 1a R 1b R 1c R 1d R 3 Endo/ R 4 Só Op. ( C) LC/UV/ MS tömeg (amu) Eljárás 13. C = H H H H H 364, C = H H H H H 379,21 2. C = H H H H H 413, C = H H H H H 376, C = H H H H H 401, C = H H H H H 9, C = H H H H H 387, C = H H H H H 370, C = H H H H H 37, C = H H H H H 370, C = H H H H H 37,

14 HU T2 Táblázat (folytatás) N X --- R 1a R 1b R 1c R 1d R 3 Endo/ R 4 Só Op. ( C) LC/UV/ MS tömeg (amu) Eljárás 24. C = H H H H H 388, C = H H H H H 38, C = H H H H H 373, C = H H H H H 403, C = H H H H H 384, C = H H H H H TFA 396,2 2. C = H H H H H TFA 398, C = H H H H H 363, C = H H H H H 387, C = H H H H H 413, C = H H H H H 363,

15 HU T2 Táblázat (folytatás) N X --- R 1a R 1b R 1c R 1d R 3 Endo/ R 4 Só Op. ( C) LC/UV/ MS tömeg (amu) Eljárás. C = H H H H H 9, C = H H H H H 37, C = H H H H H 402, C = H H H H H 416, C = H H H H H TFA 384, C = H H H H H TFA 376, C = H H H H H TFA 396, C = H H H H H 380, C = H H H H H 39, C = H H H H H 1, 2 4. C = H H H H H TFA 3,26 2

16 HU T2 Táblázat (folytatás) N X --- R 1a R 1b R 1c R 1d R 3 Endo/ R 4 Só Op. ( C) LC/UV/ MS tömeg (amu) Eljárás 46. C = H H H H H 364, C = H H H H H 378, C = H H H H H 394, C = H H H H H 406, C = H H H H H TFA 396, C = H H H H H TFA 4, C = H H H H H TFA 390, C = H H H H H TFA 390, C = H H H H H 382,19 2. C = H H H H H 4, C = H H H H H 414,

17 Táblázat (folytatás) N X --- R 1a R 1b R 1c R 1d R 3 Endo/ R 4 Só Op. ( C) LC/UV/ MS tömeg (amu) Eljárás 7. C = H H H H H 401, C = H H H H H 401, C = H H H H H 398,24 2. C = H H H H H 394, C = H H H H H C = H H H H H 346, C H H H H H endo C H H H H H A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek lehetõvé tették, hogy meghatározzuk a 11 HSD1 enzim gátló hatásokat, mely enzim szerepet játszik a lipidmetabolizmusban vagy a glükózmetabolizmusban. Ezek a vizsgálatok abból álltak, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro gátló aktivitását vizsgáltuk egy SPA vizsgálattal (szcintillációs proximitási vizsgálat) 384 lyukas elrendezésben. A rekombináns 11 HSD1 fehérjét S. cerevisiae élesztõben termeltük. A reakciót úgy hajtottuk végre, hogy az enzimet 3 H-kortizon és NADPH jelenlétében, valamint inhibitor növekvõ koncentrációjának jelenlétében vagy pedig távollétében inkubáltuk. Egy elõzõleg antikortizol antitesttel inkubált antiegér antitesthez kapcsolt SPA-gyöngyök lehetõvé tették, hogy a reakció során képzõdött kortizol mennyiségét mérjük. A11 HSD1 enzimmel szembeni gátló aktivitást a 11 HSD1 aktivitásának 0%¹os gátlásához szükséges koncentrációval adjuk meg (IC 0 ). A találmány szerinti vegyületek IC 0 -értékei 1 Mnál kisebbek. Például a 4., 7., 13., 28. és. vegyület IC 0 -értékei rendre 0,019 M, 0,004 M, 0,122 M, 0,19 M és 0,34 M. Úgy tûnik tehát, hogy a találmány szerinti vegyületeka11 HSD1 enzim gátló aktivitását mutatják. A találmány szerinti vegyületek tehát hasznosak gyógyszerek, különösen 11 HSD1 enzim inhibitor gyógyszerek elõállítására. 17

18 Így a találmány tárgyát képezik olyan gyógyszerek, amelyek (I) általános képletû vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addíciós sóját, vagy pedig az (I) általános képletû vegyület hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák. Ezek a gyógyszerek terápiásan alkalmazhatók különösen elhízás, cukorbetegség, inzulinrezisztencia, metabolikus szindróma, Cushing-szindróma, magas vérnyomás, ateroszklerózis, kogníció és demencia, zöld hályog, csontritkulás és bizonyos fertõzõ betegségek kezelésében az immunrendszer hatékonyságának fokozásával. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját és legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak. A segédanyagokat a gyógyszerformától és a kívánt beadási módtól függõen a szakember számára ismert szokásos segédanyagok közül választjuk. A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, lokális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális beadásra szánt gyógyászati készítményekben a fenti (I) képletû hatóanyagot vagy adott esetben sóját, szolvátját vagy hidrátját beadhatjuk egységes beadási formában szokásos gyógyászati segédanyagokkal elkeverve állatoknak és embereknek a fent említett zavarok vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. A megfelelõ egységes beadási formák közé tartoznak az orális formák, mint például a tabletták, a lágyvagy keményzselatin-kapszulák, a porok, a granulátumok és az orális oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris és intranazális beadási formák, inhaláció útján beadandó formák, topikális, transzdermális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadási formák, rektális beadási formák és implantátumok. Topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk krémek, gélek, kenõcsök vagy lotionok formájában. Példaként egy találmány szerinti vegyület egy egységes beadási formája tabletta alakjában az alábbi összetevõket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület Mannit Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítõ Hidroxi-propil-metil-cellulóz Magnézium- sztearát 0,0 mg 223,7 mg 6,0 mg,0 mg 2,2 mg 3,0 mg A fentiekben jelzett betegségek kezelési eljárása során egy betegnek hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját vagy hidrátját vagy szolvátját adjuk be SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület (I) ahol a képletben: X jelentése szén¹, oxigén¹, kén- vagy nitrogénatom, vagy pedig SO 2 csoport; a pontozott vonallal jelzett kötés egy egyes kötés vagy egy kettõs kötés; R 1a,b,c,d és R 2a,b jelentése azonosan vagy egymástól különbözõen hidrogén- vagy halogénatom; (C 1 C )alkil¹; (C 1 C )alkoxi¹; (C 1 C )halogén-alkil¹, hidroxil¹; hidroxi-(c 1 C )alkil¹, (C 1 C )alkoxi- (C 1 C )alkil¹; cianocsoport; COOR csoport; NR 6 R 7 csoport; COOR -(C 1 C )alkil-csoport, NR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport, CONR 6 R 7 csoport, CONR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport vagy SO 2 NR 6 R 7 csoport; (R 2a ) p vagy (R 2b ) r azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy C=O csoportot is képezhet; R 3 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy (C 1 C )alkil¹; (C 1 C )alkoxi¹; alkoxi-(c 1 C )alkil¹; hidroxil¹; hidroxi-(c 1 C )alkil¹; (C 1 C )halogénalkil¹; cianocsoport; COOR csoport; NR 6 R 7 csoport; COOR -(C 1 C )alkil-csoport, NR 6 R 7 - (C 1 C )alkil-csoport, CONR 6 R 7 csoport, CONR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport; R 4 jelentése: hidrogénatom vagy (C 1 C )alkilcsoport; (C 3 C 6 )cikloalkilcsoport; heterociklus; mono- vagy biciklusos szénatomos arilcsoport; mono- vagy biciklusos 2 9 szénatomos heteroarilcsoport; az aril- vagy heteroarilcsoport adott esetben 1 4 következõk közül választott szubsztituenssel szubsztituált: halogénatom, (C 1 C )alkil¹; (C 1 C )alkoxi¹; (C 1 C )halogén-alkil¹; hidroxil¹; hidroxi-(c 1 C )alkil¹, (C 1 C )alkoxi-(c 1 C )alkil¹; ciano¹; adott esetben szubsztituált fenil¹; vagy adott esetben szubsztituált benzoilcsoport; COOR ; NR 6 R 7 ; COOR -(C 1 C )alkil-csoport, NR 6 R 7 - (C 1 C )alkil-csoport, CONR 6 R 7 csoport, CONR 6 R 7 -(C 1 C )alkil-csoport, SO 2 NR 6 R 7 csoport, NR 6 COR csoport; p és r jelentése azonosan vagy egymástól különbözõen 1 vagy 2 értékû egész szám; R jelentése hidrogénatom, (C 1 C )alkilcsoport; (C 3 C 6 )cikloalkilcsoport; R 6 és R 7 jelentése azonosan vagy egymástól különbözõen hidrogénatom, (C 1 C )alkilcsoport; 18

19 (C 3 C 6 )cikloalkilcsoport; (C 1 C )alkil-karbonil¹; hidroxi-metil-(c 1 C )alkil¹; (C 1 C )alkoxi-metil- (C 1 C )alkil¹; arilcsoport vagy SO 2 R csoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben szubsztituált heterociklust képezhetnek; sói, szolvátjai, hidrátjai, valamint enantiomerei és diasztereoizomerei, ideértve a racém keverékeket is. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése szén- vagy oxigénatom, R 1 R 7,X,p,résa pontozott vonallal jelölt kötés jelentése az 1. igénypontban megadott. 3. A 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol a képletben: p és r értéke 1; a pontozott vonallal jelölt kötés egyes vagy kettõs kötés; R 1a,b,c,d jelentése hidrogénatom, vagy az R 1a,b,c,d csoportok egyikének jelentése halogénatom és a többi jelentése hidrogénatom; R 2a,b jelentése hidrogénatom, vagy az R 2a,b csoportok egyikének jelentése (C 1 C )alkilcsoport, elõnyösen metilcsoport, és a másik jelentése hidrogénatom; R 3 jelentése hidrogénatom; R 4 jelentése a 4¹helyzetben a következõ aril- vagy heteroarilcsoportok közül választott: piridin fenil pirazol. 4. A 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol a képletben X jelentése szénatom és a pontozott vonallal jelölt kötés jelentése kettõs kötés, R 4 jelentése fenil vagy piridin, R 1a,b,c,d,R 2a,b,R 3,R R 7,pésrjelentése az 1. igénypontban megadott.. A 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol a képletben X jelentése oxigénatom és a pontozott vonallal jelölt kötés jelentése egyes kötés, R 4 jelentése fenil vagy piridin, R 1a,b,c,d,R 2a,b,R R 7,pésr jelentése az 1. igénypontban megadott. 6. A 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol a képletben X jelentése szénatom és a pontozott vonallal jelölt kötés jelentése egyes kötés, R 4 jelentése fenil, piridin vagy pirazol, R 1a,b,c,d,R 2a,b,R R 7,pésr jelentése az 1. igénypontban megadott Eljárás az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) képletû vegyületet (IV) ahol a képletben: R 1a,b,c,d,R 2a,b, p és r jelentése az 1. igénypontban az (I) képletû vegyületeknél megadott, és Lg jelentése távozócsoport; reagáltatunk egy (V) képletû vegyülettel (V) ahol a képletben: R 3 és R 4 jelentése az 1. igénypontban az (I) képletû vegyületeknél megadott; és adott esetben az így kapott vegyületet sóvá alakítjuk. 8. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addíciós sóját, vagy pedig az (I) képletû vegyület hidrátját vagy szolvátját tartalmazza. 9. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható savval alkotott addíciós sóját, hidrátját vagy szolvátját, továbbá legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása elhízás, cukorbetegség, inzulinrezisztencia, metabolikus szindróma, Cushing-szindróma, magas vérnyomás, ateroszklerózis, a kogníció zavarai és demencia, zöld hályog, csontritkulás és az immunrendszer aktiválását szükségessé tevõ kóros állapotok megelõzésére szánt gyógyszer elõállítására. 19

20 Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest