(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61P 3/00 (06.01) A61K 31/437 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 0/00023 () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: BADORC, Alain, F-311 Roquettes (FR); BONO, Françoise, F-310 Toulouse (FR); BORDES, Marie-Françoise, F-318 Labarthe sur Leze (FR); FOIDART, Jean-Michel, B-4870 Trooz (BE); GUILLO, Nathalie, F-0 Toulouse (FR); NOEL, Agnes, B-463 Bolland (BE); RAKIC, Jean-Marie, B-370 Flostoy (BE) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 7013 Paris (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) FGF-inhibitor 1,2,3-szubsztituált indolizin-származékok alkalmazása szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos betegségek kezelésére hasznos gyógyszerek elõállítására HU T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 In vitro és in vivo már bemutatták, hogy számos növekedési faktor részt vesz egy proangiogén egyensúlyhiány kialakulásában, ami endoteliális sejtek szabályozatlan burjánzásához vezet, amely megfigyelhetõ az érújdonképzõdés jelenségében. Az FGF2 vagy bfgf (fibroblaszt növekedési faktor 2 vagy b) az elsõ és legjobban jellemzett. Az FGF2 egy D¹os fehérje, amely endoteliális sejtek tenyészetében proliferációt, migrációt és proteáztermelõdést indukál, valamint in vivo neovaszkularizációt indukál. Az FGF2 az endoteliális sejtekkel receptorok 2 osztálya közvetítésével lép kölcsönhatásba, a nagy affinitású tirozin-kináz-receptorok (FGFR¹ek) és a kis affinitású heparán-szulfát-proteoglikán-receptorok (HSPG¹k) útján, amelyek a sejtek felszínén és az extracelluláris mátrixban találhatók. Bár az FGF2 endoteliális sejtek vonatkozásában mutatott parakrin szerepét széles körben leírták, az FGF2 hatást gyakorolhat ezekre a sejtekre egy autokrin folyamat útján is. Az FGF2 és receptorai tehát nagyon fontos célpontjait jelentik olyan kezelésnek, amelyeknek célja az érképzõdés folyamatainak gátlása [Keshet E., Ben-Sasson, S. A., J. Clin. Invest, 01, (1999); Presta M., Rusnati M., Dell Era P., Tanghetti E., Urbinati C., Giuliani R. és munkatársai, New York: Plenum Publishers, 7 34 (00); Billottet C., Janji B., Thiery J. P., Jouanneau J, Oncogene, 21, (02)]. Nemrég egy tanulmányban egy egerek szemén végzett kísérleti vizsgálati modellben bemutatták az FGF¹ek érújdonképzõdésben való szerepét [Rousseau és munkatársai, Involvement of Fibroblasts Growth Factors in choroïdal angiogenesis and retinal vascularization, Experimental Eye Research, Laboratoire des Mécanismes Moléculaires de l angiogénése, INSERM EML01 13, Université de Bordeaux, Franciaország, (03. május 13.)]. Azonban az FGF¹ek és receptoraik pontos szerepe a szem, különösen a szemhártya kóros érképzõdési folyamataiban még így is kevéssé ismert és néha ellentmondó elméleteknek hagy teret [Tobe és munkatársai, Targeted disruption of the FGF2 gene does not prevent choroïdal neovascularization in a murine model, Am. J. Pathol. 13, (1998)/Yamada és munkatársai, Cell injury unmasks a latent proangiogenic phenotype in mice with increased expression of FGF2 in the retina, J. Cell Physiol. 18, (00)]. A WO03/08496 számú nemzetközi közzétételi iratban FGF-inhibitor-származékokat ismertetnek, amelyek hasznosak többek között olyan betegségek kezelésére, amelyben az érképzõdés jelentõs módon befolyásolhatja a betegség elõrehaladását, mint amilyenek például a krónikus gyulladásos folyamatok, mint a reumatoid artritisz vagy az IBD (gyulladásos bélbetegségek). A WO03/08496 számú nemzetközi közzétételi iratban azt is leírják, hogy az ilyen vegyületek hasznosak a cukorbetegség érkomplikációi miatt kialakuló betegségek kezelésére, mint amilyen a diabéteszes retinopátia, amelyben a retina véredényei megrepedhetnek vagy eldugulhatnak. Most azt találtuk, hogy bizonyos 1,2,3-szubsztituált indolizinszármazékok, amelyek az FGF-receptorok vagy FGFR¹ek antagonistái, hasznosak a szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos betegségek kezelésében. Meglepõ módon, ezek a vegyületek ugyanolyan aktívak orális úton beadva, mint helyi úton beadva, nevezetesen intraokuláris úton beadva. A találmány tehát 1,2,3-szubsztituált indolizinszármazékok alkalmazására vonatkozik, a szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos betegségek kezelésére hasznos gyógyszerek elõállítására, amely származékok megfelelnek az alábbi (I) általános képletnek: (I) R 1 jelentése hidroxilcsoport, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, 2 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy egy alábbi képletû csoport: NR R 6 NH SO 2 Alk NH SO 2 Ph NH CO Ph N(Alk) CO Ph NH CO NH Ph NH CO Alk NH CO 2 Alk O (CH 2 ) n calk O Alk COOR 7 O Alk O R 8 O Alk OH O Alk C(NH 2 ):NOH O Alk NR R 6 O Alk CN O (CH 2 ) n Ph O Alk CO NR R 6 CO NH (CH 2 ) m COOR 7 CO NH Alk Alk jelentése 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy alkiléncsoport, calk jelentése 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport, n jelentése 0¹tól ¹ig terjedõ egész szám, m jelentése 1¹tõl ¹ig terjedõ egész szám, R és R 6 amelyek lehetnek egyformák vagy hidrogénatom, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 8 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport vagy CO Alk csoport, Ph jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 2

3 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos R 2 jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport, 3 halogénatomot tartalmazó 1 szénatomos alkil-halogenid-csoport, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos A jelentése CO, SO vagy SO 2 csoport, R 3 és R 4 amelyek lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek mindegyikének jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, hidroxil-amino-csoport vagy egy alábbi képletû csoport Alk COOR 7 NR R 6 NH Alk COOR 7 NH COO Alk N(R 11 ) SO 2 Alk NR 9 R N(R 11 ) SO 2 Alk N(R 11 ) Alk NR R 6 N(R 11 ) CO Alk NR 9 R N(R 11 ) CO Alk N(R 11 ) CO CF 3 NH Alk HetN O Alk NR 9 R O Alk CO NR R 6 O Alk HetN n, m, Alk, R,R 6 és R 7 jelentése a fentiekben R 1 -nél megadott és R 9 és R amelyek lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 11 jelentése hidrogénatom vagy Alk COOR 12 csoport, R 12 jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, HetN jelentése vagy 6 tagú heterociklus, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy nitrogén és oxigén közül választott másik heteroatomot tartalmaz; vagy pedig R 3 és R 4 együtt egy telítetlen ¹6 tagú heterociklust képez, azzal a feltétellel, hogy ha R 3 jelentése alkoxicsoport és R 4 jelentése O Alk NR 9 R csoport vagy hidroxilcsoport, akkor R 1 jelentése alkoxicsoporttól eltérõ, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Elõnyösen olyan (I) általános képletû vegyületeket használunk, amelyekben R 1 jelentése hidroxilcsoport, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, 2 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy egy alábbi képletû csoport NR R 6 NH SO 2 Alk NH SO 2 Ph NH CO Ph N(Alk) CO Ph NH CO NH Ph NH CO Alk NH CO 2 Alk O (CH 2 ) n calk O Alk COOR 7 O Alk O R 8 O Alk OH O Alk NR R 6 O Alk CN O (CH 2 ) n Ph O Alk CO MR R 6 CO NH (CH 2 ) m COOR 7 CO NH Alk Alk jelentése 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy alkiléncsoport, calk jelentése 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport, n jelentése 0¹tól ¹ig terjedõ egész szám, m jelentése 1¹tõl ¹ig terjedõ egész szám, R és R 6 amelyek lehetnek egyformák vagy hidrogénatom, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 8 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport vagy CO Alk csoport, Ph jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos R 2 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, A jelentése CO, vagy SO 2 csoport, R 3 és R 4 amelyek lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek mindegyikének jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, nitrocsoport, hidroxil-amino-csoport vagy egy alábbi képletû csoport Alk COOR 7 NR R 6 NH Alk COOR 7 NH COO Alk N(R 11 ) SO 2 Alk NR 9 R N(R 11 ) SO 2 Alk N(R 11 ) Alk NR R 6 N(R 11 ) CO Alk NR 9 R N(R 11 ) CO Alk N(R 11 ) CO CF 3 NH Alk HetN n, m, Alk, R,R 6 és R 7 jelentése a fentiekben R 1 -nél megadott és 3

4 R 9 és R amelyek lehetnek egyformák vagy hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 11 jelentése hidrogénatom vagy Alk COOR 12 csoport, R 12 jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, HetN jelentése vagy 6 tagú heterociklus, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy nitrogén és oxigén közül választott másik heteroatomot tartalmaz, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Különösen elõnyös azoknak az (I) általános képletû vegyületeknek az alkalmazása, amelyekben: R 1 jelentése 1 szénatomos alkoxicsoport, karboxilcsoport, O Alk COOH csoport, Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 szénatomos alkiléncsoport, O Alk Ph képletû csoport, Alk jelentése 1 szénatomos alkiléncsoport és Ph jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több 1 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy több karboxilcsoporttal szubsztituált, NH CO Ph képletû csoport, NH SO 2 Ph képletû csoport vagy NH CO NH Ph képletû csoport, R 2 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport, A jelentése CO csoport, R 3 és R 4 egymástól különbözõek és jelentésük hidrogénatom, 1 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Elõnyösen még közelebbrõl az alábbiak közül választott (I) képletû vegyületeket használjuk: (4¹amino-3-metoxi-fenil)-(1¹metoxi-2-metilindolizin-3¹il)-metanon, 3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metil-indolizin-1- il-karbonsav, 2¹{[3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metilindolizin-1¹il]-oxi}-ecetsav, (4¹amino-3-metoxi-fenil)-{1¹[(4¹klór-benzil)-oxi]-2- metil-indolizin-3¹il}-metanon, (4¹amino-3-metoxi-fenil)-{1¹[(3¹metoxi-benzil)- oxi]-2-metil-indolizin-3¹il}-metanon, 4¹({[3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metilindolizin-1¹il]-oxi}-metil)-benzoesav, 3¹(4¹karboxi-benzoil)-2-metil-indolizin-1-ilkarbonsav, metil-3-[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]- benzoát, 4¹[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]-benzoesav, 2¹amino--[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]-benzoesav, 2¹amino--({1¹[(3¹metoxi-benzoil)-amino]-2-metilindolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, 2¹amino--({2¹metil-1-[(3,4,-trimetoxi-benzoil)- amino]-indolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, ¹amino--({1¹{[(3¹metoxi-fenil)-szulfonil]-amino}- 2-metil-indolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. A szemérhártya kóros érképzõdése a szemérhártya új hajszálerei képzõdésének folyamata. A szemérhártya a szemnek egy nagyon erezett membránja: vékony hajszálerek egész hálózata biztosítja az írisz és retina tápanyagellátását, mely utóbbi határán található. A szemérhártya kóros érképzõdése fõként egy proangiogén egyensúly kialakulásának tudható be, de a retina alatt elhelyezkedõ Bruch-membrán megváltozásainak is. Következésképpen a szemérhártya hajszálerei szabályozatlan módon burjánzanak és a Bruch membrán egy hibáján keresztül elárasztják a retina alatti teret [Lafaut és munkatársai, Br. J. Ophtalmol., 84, ]. A szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos, különösen a Bruch-membrán eltéréseinek következtében kialakuló betegségek közül megemlíthetjük az idõskori makuladegenerációt (DMLA), az erõs rövidlátást (Quaranta és munkatársai, Graefe s Arch. Clin. Exp. Ophtalmol, 238, 1 3), a pszeudoxantómát, a feltételezett hisztoplazmózis szindrómát, a toxoplazmózist, a szarkoidózist és a Behcet-kórt. A találmány tehát egyrészt (I) általános képletû 1,2,3-szubsztituált indolizinszármazékok alkalmazására vonatkozik a szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos betegségek, mint például az idõskori makula degeneráció (AMD), az erõs rövidlátás, pszeudoxantóma, a feltételezett hisztoplazmózis szindróma, a toxoplazmózis, a szarkoidózis és a Behcet-kór kezelésére hasznos gyógyszerek elõállítására. A találmány tárgya másrészt olyan gyógyászati készítmény, amely legalább egy (I) képletû vegyületnek vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának megfelelõ hatóanyagot tartalmaz, adott esetben egy vagy több inert és megfelelõ segédanyaggal együtt, amely készítmény hasznos a szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos betegségek kezelésére. A találmány tárgya közelebbrõl olyan gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy alábbiak közül választott (I) képletû vegyületet tartalmaz: (4¹amino-3-metoxi-fenil)-(1¹metoxi-2-metilindolizin-3¹il)-metanon, 3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metil-indolizin-1- il-karbonsav, 2¹{[3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metilindolizin-1¹il]-oxi}-ecetsav, (4¹amino-3-metoxi-fenil)-{1¹[(4¹klór-benzil)-oxi]-2- metil-indolizin-3¹il}-metanon, (4¹amino-3-metoxi-fenil)-{1¹[(3¹metoxi-benzil)- oxi]-2-metil-indolizin-3¹il}-metanon, 4¹({[3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metilindolizin-1¹il]-oxi}-metil)-benzoesav, 3¹(4¹karboxi-benzoil)-2-metil-indolizin-1-ilkarbonsav, metil-3-[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]- benzoát, 4¹[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]-benzoesav, 4

5 2¹amino--[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]-benzoesav, 2¹amino--({1¹[(3¹metoxi-benzoil)-amino]-2-metilindolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, 2¹amino--({2¹metil-1-[(3,4,-trimetoxi-benzoil)- amino]-indolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, 2¹amino--({1¹{[(3¹metoxi-fenil)-szulfonil]-amino}- 2-metil-indolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, adott esetben egy vagy több inert és megfelelõ segédanyaggal társítva. Az említett segédanyagokat a gyógyszerformától és a beadás kívánt útjától például orális, intraokuláris vagy lokális függõen választjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket elõnyösen orális vagy intraokuláris úton adjuk be. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket legelõnyösebben orális úton adjuk be. A találmány szerinti orális beadásra szánt gyógyászati készítményekben a hatóanyagokat beadhatjuk beadási egységformákban szokásos gyógyászati segédanyagokkal elegyítve. A megfelelõ beadási egységformák közé tartoznak például a tabletták, amelyek adott esetben lehetnek osztottak, a kapszulák, a porok, a granulátumok és az orális beadásra szánt oldatok vagy szuszpenziók. Ha tabletta formájú szilárd készítményt állítunk elõ, akkor a fõ hatóanyagot egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, például zselatinnal, keményítõvel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy ezek analógjaival elegyítjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más megfelelõ anyaggal vagy pedig olyan módon kezelhetjük õket, hogy nyújtott vagy késleltetett aktivitással rendelkezzenek és hogy a hatóanyagot folyamatos módon elõre meghatározott mennyiségben szabadítsák fel. A kapszula készítményeket úgy kapjuk, hogy a hatóanyagot hígítószerrel elegyítjük és a kapott elegyet lágy- vagy keményzselatin-kapszulákba öntjük. Egy szirup vagy elixír formájú készítmény tartalmazhatja a hatóanyagot egy édesítõszerrel, elõnyösen kalóriamentes édesítõszerrel, antiszeptikus anyagként metil-parabénnel vagy propil-parabénnel, valamint egy megfelelõ ízesítõanyaggal és színezékkel együtt. A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok tartalmazhatják a hatóanyagot diszpergálószerekkel vagy nedvesítõszerekkel vagy szuszpendálószerekkel együtt, mint amilyen például a poli(vinil-pirrolidon), továbbá édesítõszerekkel vagy ízjavító szerekkel együtt. A hatóanyagot formulázhatjuk mikrokapszulák formájában is, adott esetben egy vagy több további segédanyaggal. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a hatóanyag adott esetben lehet zárványkomplex formájában is ciklodextrinekben, ezek étereiben vagy észtereiben. A lokális beadásra szánt gyógyászati készítmények lehetnek különbözõ szemészeti készítmények formájában. Ezek a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak szemészetileg elfogadható tartósítószereket, felületaktív anyagokat, viszkozitásmódosító szereket, a hatóanyag penetrációját elõsegítõ szereket, puffereket, nátriumkloridot, valamint vizet azért, hogy szemészeti alkalmazásra való steril oldatokat vagy szuszpenziókat kapjunk. A szemészeti oldatokat elõállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagokat izotóniás pufferoldatokban oldjuk. Ezek az oldatok tartalmazhatnak felületaktív anyagot a hatóanyag oldásának megkönnyítése céljából. A jobb alkalmazhatóság céljából a szemészeti oldatok tartalmazhatnak sûrítõszereket is, például hidroxi-metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy poli(vinil-pirrolidon)¹t. Steril szemészeti krémek elõállításához a hatóanyagot tartósítószerrel elegyítjük egy megfelelõ hordozóban, például lanolinban. Steril gélek elõállíthatók úgy, hogy a hatóanyagot egy karbopol-9¹et vagy más analóg vegyületet tartalmazó hidrofil alapanyagban szuszpendáljuk. Lokális alkalmazáshoz a találmány szerinti gyógyászati készítmények elõnyösen 4 8 ph¹értékû oldatok vagy szuszpenziók formájában vannak. A hatóanyag koncentrációja 0,0001% és tömeg% közötti kell, hogy legyen, elõnyösen 0,0001 1%. Az orvosi elõírás szerint beadhatunk ezekbõl a készítményekbõl egy-két cseppet naponta 1 4 alkalommal. A beadandó hatóanyag mennyisége, mint mindig, függ a betegség elõrehaladottsági fokától, valamint a beteg életkorától és testtömegétõl. A találmány szerinti orális úton beadható gyógyászati készítmények közelebbrõl a hatóanyag mg/kg/nap közötti ajánlott dózisát tartalmazzák. A találmány szerinti orális úton beadható gyógyászati készítmények elõnyösen 3 és 0 mg/kg/nap közötti ajánlott hatóanyag mennyiséget tartalmaznak. A találmány szerinti orális úton beadható gyógyászati készítmények különösen elõnyösen 1 és 0 mg/kg/nap közötti ajánlott hatóanyag mennyiséget tartalmaznak. Az alábbi nem korlátozó értelmû példa a találmányt szemlélteti. Példa: Szemérhártya érújdonképzõdésének indukálása lézerrel 1. Anyagok és módszer Ezekben a vizsgálatokban C7BI6 egereket használtunk. Az állatokon egy lézerrel indukált szemérhártya érújdonképzõdési modellt végeztünk (szemenként 4 becsapódás a papilla körül), ahogyan azt Tobe és munkatársai ismertetik a J. Pathol. (1998) szakirodalmi helyen. Az indukálás utáni 14. napon egy, az érújdonképzõdést kialakító sérülések számának meghatározását lehetõvé tévõ angiográfiás kontroll után az állatokat leöltük és a szemgolyókat eltávolítottuk szövettani vizsgálat céljából. Az egereket az utolsó hét napon orális úton egy (I) képletû vegyülettel kezeljük. A 2¹amino--[(1¹metoxi-2- metil-indolizin-3¹il)-karbonil]-benzoesav nátriumsója monohidrátjának választott dózisa mg/kg/nap. Az alkalmazott hordozóanyag egy 0,6%¹os vizes metilcellulóz-oldat.

6 A kontrollcsoportban négy állatot, a kezelt csoportban hat állatot használtunk. Az érújdonképzõdési reakció méretét fagyasztott metszetekbõl kiindulva a vastagság morfometriás mérésével határoztuk meg számítógépes képelemzõ rendszerrel. A metszeteket vagy egyszerûen hematoxilinnal festettük vagy immunofluoreszenciás módszerrel vizsgáltuk az árszerkezetek lokalizálását lehetõvé tévõ antitestek (anti-cd31) alkalmazásával. A meghatározást a B/C arány mérésével végezzük egyrészt az EPR és az érújdonképzõdési reakció csúcsa ( B ), másrészt a szomszédos érintetlen szemérhártyaréteg vastagsága ( C ) között. Azért részesítettük elõnyben ezt a mennyiségi meghatározó rendszert a sérülések kiterjedésének mérése helyett, mivel ez független a szövettani metszetek orientációjától. 2. Eredmények A 14. napon végrehajtott angiográfiás vizsgálat a kontrollegerekben a lézerrel kiváltott sérülések 72%- ában mutatott érújdonképzõdést. A szövettani és az immunohisztokémiai vizsgálat az anti-cd31 antitest alkalmazásával megerõsítette az újraképzõdött hajszálerek jelenlétét azokon a területeken, amelyek jelentõs fluoreszcein diffúziót mutattak az angiográfiás vizsgálatban a kontrollcsoportban. Ezzel szemben a vegyülettel kezelt állatok nem mutattak csak egy mérsékelt szemérhártya-megvastagodást a becsapódások helyén az érújdonképzõdés egyértelmû jele nélkül. A B/C arány mérésével végrehajtott lézerrel indukált reakció mennyiségi meghatározása azt mutatta, hogy jelentõs, 0% nagyságrendû csökkenés van a reakcióban (p<0,001) a vegyülettel kezelt egerek esetében a kontrollegerekhez képest. Ezek az eredmények igazolják, hogy az (I) képletû vegyületek alkalmazása nagy jelentõségû olyan gyógyszerek elõállítására, amelyek alkalmasak a szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos betegségek kezelésére. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Az alábbi (I) képletû 1,2,3-szubsztituált indolizinszármazékok alkalmazása (I) R 1 jelentése hidroxilcsoport, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy egy alábbi képletû csoport: NR R 6 NH SO 2 Alk NH SO 2 Ph NH CO Ph N(Alk) CO Ph NH CO NH Ph NH CO Alk NH CO 2 Alk O (CH 2 ) n calk O Alk COOR 7 O Alk O R 8 O Alk OH O Alk C(NH 2 ):NOH O Alk NR R 6 O Alk CN O (CH 2 ) n Ph O Alk CO NR R 6 CO NH (CH 2 ) m COOR 7 CO NH Alk Alk jelentése 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy alkiléncsoport, calk jelentése 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport, n jelentése 0¹tól ¹ig terjedõ egész szám, m jelentése 1¹tõl ¹ig terjedõ egész szám, R és R 6 amelyek lehetnek egyformák vagy hidrogénatom, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 8 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport vagy CO Alk csoport, Ph jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos R 2 jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport, 3 halogénatomot tartalmazó 1 szénatomos alkil-halogenid-csoport, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos A jelentése CO, SO vagy SO 2 csoport, R 3 és R 4 amelyek lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek mindegyikének jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, hidroxil-amino-csoport vagy egy alábbi képletû csoport Alk COOR 7 NR R 6 NH Alk COOR 7 NH COO Alk N(R 11 ) SO 2 Alk NR 9 R 6

7 N(R 11 ) SO 2 Alk N(R 11 ) Alk NR R 6 N(R 11 ) CO Alk NR 9 R N(R 11 ) CO Alk N(R 11 ) CO CF 3 NH-Alk HetN O Alk NR 9 R O Alk CO NR R 6 O Alk HetN n, m, Alk, R,R 6 és R 7 jelentése a fentiekben R 1 -nél megadott és R 9 és R amelyek lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 11 jelentése hidrogénatom vagy Alk COOR 12 csoport, R 12 jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, HetN jelentése vagy 6 tagú heterociklus, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy nitrogén és oxigén közül választott másik heteroatomot tartalmaz; vagy pedig R 3 és R 4 együtt egy telítetlen 6 tagú heterociklust képez, azzal a feltétellel, hogy ha R 3 jelentése alkoxicsoport és R 4 jelentése O Alk NR 9 R csoport vagy hidroxilcsoport, akkor R 1 jelentése alkoxicsoporttól eltérõ, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában, a szemérhártya kóros érképzõdésével kapcsolatos alábbiak közül választott betegségek kezelésére hasznos gyógyszerek elõállítására: idõskori makuladegeneráció (AMD), erõs rövidlátás, pszeudoxantóma, feltételezett hisztoplazmózis szindróma, toxoplazmózis, szarkoidózis és Behcet-kór. 2. Az olyan (I) általános képletû vegyületek 1. igénypont szerinti alkalmazása, R 1 jelentése hidroxilcsoport, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, 2 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy egy alábbi képletû csoport NR R 6 NH SO 2 Alk NH SO 2 Ph NH CO Ph N(Alk) CO Ph NH CO NH Ph NH CO Alk NH CO 2 Alk O (CH 2 ) n calk O Alk COOR 7 O Alk O R 8 O Alk OH O Alk NR R 6 O Alk CN O (CH 2 ) n Ph O Alk CO NR R 6 CO NH (CH 2 ) m COOR 7 CO NH Alk Alk jelentése 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy alkiléncsoport, calk jelentése 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport, n jelentése 0¹tól ¹ig terjedõ egész szám, m jelentése 1¹tõl ¹ig terjedõ egész szám, R és R 6 amelyek lehetnek egyformák vagy hidrogénatom, 1 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 8 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport vagy CO Alk csoport, Ph jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos R 2 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több 1 szénatomos alkoxicsoporttal, egy vagy több karboxilcsoporttal vagy egy vagy több 2 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, A jelentése CO, vagy SO 2 csoport, R 3 és R 4 amelyek lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek mindegyikének jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, nitrocsoport, hidroxil-amino-csoport vagy egy alábbi képletû csoport Alk COOR 7 NR R 6 NH Alk COOR 7 NH COO Alk N(R 11 ) SO 2 Alk NR 9 R N(R 11 ) SO 2 Alk N(R 11 ) Alk NR R 6 N(R 11 ) CO Alk NR 9 R N(R 11 ) CO Alk N(R 11 ) CO CF 3 NH Alk HetN n, m, Alk, R,R 6 és R 7 jelentése a fentiekben R 1 -nél megadott és R 9 és R amelyek lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1 szénatomos alkilcsoport, R 11 jelentése hidrogénatom vagy Alk COOR 12 csoport, R 12 jelentése hidrogénatom, 1 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, HetN jelentése vagy 6 tagú heterociklus, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy nitrogén és oxigén közül választott másik heteroatomot tartalmaz, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. 3. Az olyan (I) általános képletû vegyületek 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti alkalmazása, R 1 jelentése 1 szénatomos alkoxicsoport, karboxilcsoport, O Alk COOH csoport, Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 szénatomos alkiléncsoport, O Alk Ph képletû csoport, Alk jelentése 1 szénatomos alkiléncsoport és Ph je- 7

8 lentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több 1 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy több karboxilcsoporttal szubsztituált, NH CO Ph képletû csoport, NH SO 2 Ph képletû csoport vagy NH CO NH Ph képletû csoport, R 2 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport, A jelentése CO csoport, R 3 és R 4 egymástól különbözõek és jelentésük hidrogénatom, 1 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. 4. Az alábbiak közül választott (1) általános képletû vegyületek 1 3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása: (4¹amino-3-metoxi-fenil)-(1¹metoxi-2-metilindolizin-3¹il)-metanon, 3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metil-indolizin-1- il-karbonsav, 2¹{[3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metilindolizin-1¹il]-oxi}-ecetsav, 1 (4¹amino-3-metoxi-fenil)-{1¹[(4¹klór-benzil)-oxi]-2- metil-indolizin-3¹il}-metanon, (4¹amino-3-metoxi-fenil)-{1¹[(3¹metoxi-benzil)- oxi]-2-metil-indolizin-3¹il}-metanon, 4¹({[3¹(4¹amino-3-metoxi-benzoil)-2-metilindolizin-1¹il]-oxi}-metil)-benzoesav, 3¹(4¹karboxi-benzoil)-2-metil-indolizin-1-ilkarbonsav, metil-3-[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]- benzoát, 4¹[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]-benzoesav, 2¹amino--[(1¹metoxi-2-metil-indolizin-3¹il)-karbonil]-benzoesav, 2¹amino--({1¹[(3¹metoxi-benzoil)-amino]-2-metilindolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, 2¹amino--({2¹metil-1-[(3,4,-trimetoxi-benzoil)- amino]-indolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, 2¹amino--({1¹{[(3¹metoxi-fenil)-szulfonil]-amino}- 2-metil-indolizin-3¹il}-karbonil)-benzoesav, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóik formájában. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest