(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 007 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 213/73 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/4439 (06.01) C07D 413/04 (06.01) A61P 31/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 07/0016 () Elsõbbségi adatok: DE (72) Feltalálók: SVENSTRUP, Niels, 423 Velbert (DE); ZIMMERMANN, Holger, Wuppertal (DE); KARTHAUS, Dagmar, Solingen (DE); GOELLER, Andreas, Wuppertal (DE); HEIMBACH, Dirk, 629 Düsseldorf (DE); HENNINGER, Kerstin, 4211 Wuppertal (DE); LANG, Dieter, 423 Velbert (DE); PAULSEN, Daniela, 42 Wuppertal (DE); RIEDL, Bernd, Wuppertal (DE); SCHOHE-LOOP, Rudolf, Wuppertal (DE); SCHUHMACHER, Joachim, Wuppertal (DE); WUNBERG, Tobias, A-2371 Hinterbruehl (AT) (73) Jogosult: AiCuris GmbH & Co. KG, Wuppertal (DE) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Szubsztituált aril-szulfonamidok mint antivirális szerek HU T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány szubsztituált aril-szulfonamidokra, ezek elõállítására szolgáló eljárásra, valamint ezek alkalmazására vonatkozik betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló gyógyszerek elõállítására, különösen antivirális szerként, különösen citomegalovírusok ellen történõ alkalmazásra. A WO 02/08869 számú szabadalmi publikációban szubsztituált aril-szulfonamidokat ismertetnek antivirális szerként, különösen citomegalovírusok ellen. A találmány feladata az ember vagy állatok virális fertõzõ betegségeinek kezelésére alkalmas új vegyületek rendelkezésre bocsátása, amelyek hasonló vagy jobb antivirális hatással, jobb farmakokinetikával, különösen hosszabb felezési idõvel és/vagy jobb orális biológiai hasznosíthatósággal rendelkeznek, és amelyek metabolikus lebomlása nem különbözik szignifikánsan az emberben és a toxikológiai vizsgálatokra alkalmazott állatfajokban, például patkányban és kutyában. Meglepõ módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti szubsztituált aril-szulfonamidok antivirálisan hatékonyak, jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak és metabolikus lebomlásuk emberben, patkányban és kutyában nem szignifikánsan különbözik. A találmány tárgyát (I) képletû vegyületek amelyekben A jelentése (I), vagy,, képletû csoport, * jelenti a kapcsolódási helyet a piridinilgyûrû szénatomjához, és # jelenti a kapcsolódási helyet a fenilgyûrû szénatomjához, R 1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy metilkarbonil-amino-csoport, R 2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport, R 4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport, R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 7 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, R 8 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, és ezek sói, szolvátjai és a sók szolvátjai képezik. A találmány szerinti vegyületek az (I) képletû vegyületek és ezek sói, szolvátjai és a sók szolvátjai, valamint az (I) képlet alá tartozó, alábbiakban példaszerûen ismertetett vegyületek és ezek sói, szolvátjai és a sók szolvátjai képezik, amennyiben az (I) általános képlet alá tartozó, alábbiakban megnevezett vegyületek nem sóként, szolvátként vagy sók szolvátjaként vannak megnevezve. A találmány szerinti vegyületek szerkezetüktõl függõen sztereoizomer formákban (enantiomerek, diasztereomerek) létezhetnek. A találmány ezért az enantiomerekre vagy diasztereomerekre és ezek mindenkori keverékeire is vonatkozik. Az ilyen enantiomerek és/vagy diasztereomerek keverékébõl önmagában ismert módon izolálhatók a sztereoizomer szempontból egységes alkotórészek. Amennyiben a találmány szerinti vegyületek tautomer formákban létezhetnek, a találmány az összes tautomer formát magában foglalja. A találmány értelmében sóként elõnyösek a találmány szerinti vegyületek fiziológiásan elfogadható sói. A találmány azonban az olyan sókat is magában foglalja, amelyek önmaguk gyógyszerészeti alkalmazásra nem felelnek meg, hanem például a találmány szerinti vegyületek izolálására vagy tisztítására alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek fiziológiásan elfogadható sói közé tartoznak az ásványi savakkal, karbonsavakkal és szulfonsavakkal alkotott savaddíciós sók, például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, tejsav, borkõsav, almasav, citromsav, fumársav, maleinsav és benzoesav sói. A találmány szerinti vegyületek fiziológiásan elfogadható sói közé tartoznak a szokásos bázisokkal képzett sók is, mint például és elõnyösen az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), alkáliföldfémsók (például kalcium- és magnéziumsók) és ammóniumsók, amelyek ammóniából vagy 1 16 szénatomos szerves aminokból, például és elõnyösen etil-aminból, dietilaminból, trietil-aminból, etil-diizopropil-aminból, monoetanol-aminból, dietanol-aminból, trietanol-aminból, diciklohexil-aminból, dimetil-amino-etanolból, prokainból, dibenzil-aminból, N¹metil-morfolinból, algininbõl, lizinbõl, etilén-diaminból és N¹metil-piperidinbõl vezethetõk le. A találmány értelmében szolvátnak nevezzük a találmány szerinti vegyületek azon formáit, amelyek szilárd vagy folyékony állapotban oldószer-molekulákkal koordináció révén komplexet képeznek. A szolvátok egy speciális formáját a hidrátok képezik, amelyeknél a koordináció vízzel következik be. Ezenkívül a találmány a találmány szerinti vegyületek prodrogjait is magában foglalja. A prodrog kifeje- 2

3 zés azokat a vegyületeket öleli fel, amelyek önmagukban biológiailag aktívak vagy inaktívak lehetnek, mégis a szervezetben való tartózkodási idejük alatt találmány szerinti vegyületekké alakulnak át (például metabolikusan vagy hidrolitikusan). A jelen találmány keretei között a szubsztituensek más specifikáció hiányában a következõ jelentéssel bírnak: Az alkil kifejezés lineáris vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, amely általában 1 3, különösen elõnyösen 1 2 szénatomot tartalmaz, példaként és elõnyösen említhetõ a metil¹, etil¹, n¹propil- és izopropilcsoport. A halogénatom kifejezés fluor¹, klór¹, bróm- és jódatomot jelent, elõnyös a fluor- és klóratom. Az A jelentésére megadott csoportok képleteiben a vonal végpontja, amely mellett mindenkor egy * vagy egy # áll, nem egy szénatomot, illetve egy CH 2 csoportot jelent, hanem a kötés része ahhoz az atomhoz, amelyhez az A kötõdik. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben A jelentése vagy képletû csoport, * jelenti a kapcsolódási helyet a piridinilgyûrû szénatomjához, és # jelenti a kapcsolódási helyet a fenilgyûrû szénatomjához, R 1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy metilkarbonil-amino-csoport, R 2,R 3 és R 4 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 7 és R 8 jelentése hidrogénatom, valamint ezek sói, szolvátjai, és a sók szolvátjai. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben A jelentése Elõnyösek továbbá azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben A jelentése képletû csoport, * jelenti a kapcsolódási helyet a piridinilgyûrû szénatomjához, és # jelenti a kapcsolódási helyet a fenilgyûrû szénatomjához. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R 1 jelentése aminocsoport. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R 2 jelentése hidrogénatom. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R 3 jelentése hidrogénatom. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R 4 jelentése hidrogénatom. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R jelentése hidrogénatom. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R 6 jelentése fluoratom. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R jelentése hidrogénatom és R 6 jelentése fluoratom. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R 7 jelentése hidrogénatom. Elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek is, amelyekben R 8 jelentése hidrogénatom. Az egyes megadott csoport definíciókban a csoportok mindenkori kombinációiban, illetve elõnyös kombinációiban a mindenkor megadott csoport kombinációktól függetlenül, tetszés szerint más kombinációcsoport definícióival is helyettesíthetõ. Különösen elõnyösek a fent megnevezett elõnyös tartományokba tartozó csoportokból kettõ vagy több kombinációi. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) képletû vegyületek elõállítására, amelynek értelmében egy (II) képletû vegyületet képletû csoport, * jelenti a kapcsolódási helyet a piridinilgyûrû szénatomjához, és # jelenti a kapcsolódási helyet a fenilgyûrû szénatomjához, R 1 jelentése amino- vagy metil-karbonil-aminocsoport, R 2,R 3 és R 4 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, R 6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 7 és R 8 jelentése hidrogénatom, valamint ezek sói, szolvátjai, és a sók szolvátjai. 0 (II), amelyben A, R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, egy (III) képletû vegyülettel (III), 3

4 amelyben R 7 és R 8 jelentése a fent megadott, és X 1 jelentése halogénatom, elõnyösen klór- vagy brómatom, vagy hidroxilcsoport, reagáltatunk. Abban az esetben, ha X 1 jelentése halogénatom, a reagáltatást általában inert oldószerben, bázis jelenlétében, elõnyösen 0 C C hõmérséklet-tartományban, normálnyomáson végezzük. Inert oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, triklór-metán vagy 1,2-diklór-etán, az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán, vagy egyéb oldószerek, például aceton, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, 2¹butanon vagy acetonitril, elõnyös a tetrahidrofurán vagy a metilén-klorid. Bázisok például az alkálifém-karbonátok, például cézium-karbonát, nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy a szerves bázisok, például a trialkil-aminok, így például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, vagy az N¹metilmorfolin, N¹metil-piperidin, 4¹dimetil-amino-piridin vagy piridin, elõnyös a diizopropil-etil-amin. Abban az esetben, ha X 1 jelentése hidroxilcsoport, a reagáltatást általában inert oldószerekben, dehidratálóreagensek jelenlétében, adott esetben egy bázis jelenlétében, elõnyösen 0 C szobahõmérséklet hõmérséklet-tartományban, normálnyomáson hajtjuk végre. Dehidratálóreagensként megfelelnek például a karbodiimidek, például N,N -dietil¹, N,N -dipropil¹, N,N -diizopropil¹, N,N -diciklohexil-karbodiimid, N¹(3¹dimetilamino-izopropil)-N-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC) [adott esetben pentafluor-fenol (PFP) jelenlétében], az N¹ciklohexil-karbodiimid-N -propil-oxi-metil-polisztirol (PS-karbodiimid) vagy karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, például 2¹etil--fenil-1,2-oxazólium-3-szulfát vagy 2¹(terc-butil)- -metil-izoxazólium-perklorát, vagy az acil-amino-vegyületek, például 2¹etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin, vagy a propánfoszfonsavanhidrid, vagy izobutilklór-formiát, vagy bisz(2¹oxo-3-oxazolidinil)-foszforilklorid, vagy benzo-triazolil-oxi-tri(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát, vagy O¹(benzo-triazol- 1¹il)¹N,N,N,N -tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (HBTU), 2¹(2¹oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametilurónium-tetrafluor-borát (TPTU), vagy O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N,N -tetrametil-urónium-hexafluorfoszfát (HATU), vagy 1¹hidroxi-benzo-triazol (HOBt), vagy benzo-triazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát (BOP), vagy ezek keverékei, bázisokkal. A kondenzációt elõnyösen HATU-val végezzük. Bázisok például az alkálifém-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy a szerves bázisok, például trialkil-aminok, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, vagy N¹metil-morfolin, N¹metil-piperidin vagy 4¹dimetilamino-piridin, elõnyös a diizopropil-etil-amin. Inert oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán vagy triklór-metán, szénhidrogének, például benzol, vagy nitro-metán, dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril, tetrahidrofurán vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy az oldószerek keverékei, különösen elõnyös a diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid. A (III) képletû vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal elõállíthatók a megfelelõ kiindulási anyagokból. A (II) képletû vegyületek ismertek, vagy úgy állíthatók elõ, hogy egy (IV) képletû vegyületet (IV), A, R 1,R 2,R 3,R 4,R és R jelentése a fent megadott, egy savval reagáltatunk. A reagáltatást általában poláris oldószerekben, elõnyösen szobahõmérséklettõl az oldószer refluxhõmérsékletéig terjedõ hõmérséklet-tartományban, normálnyomáson végezzük. Savak például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav vagy trifluor-ecetsav, különösen elõnyös a hidrogén-klorid. A poláris oldószer lehet például alkohol, így például metanol, etanol, n¹propanol, izopropanol, n¹butanol vagy terc-butanol, vagy tetrahidrofurán, dioxán vagy ecetsav, vagy az oldószerek elegyei, vagy az oldószerbõl és vízbõl álló elegyek, különösen elõnyös az etanol. A (IV) képletû vegyületek ismertek, vagy úgy állíthatók elõ, hogy [A] egy (Va) képletû vegyületet (Va), R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, egy (VIa) képletû vegyülettel (VIa), 4

5 R 1 és R 2 jelentése a fent megadott, (IVa) képletû vegyületté [C] egy (Vb) képletû vegyületet elsõ lépésben egy (VIc) képletû vegyülettel (IVa), R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, alakítunk, vagy [B] egy (Vb) képletû vegyületet 1 2 (VIc), R 1 és R 2 jelentése a fent megadott, és második lépésben foszfor-oxi-kloriddal reagáltatva (IVc) képletû vegyületté (IVc), R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, alakítunk, vagy [D] egy (Vc) képletû vegyületet (Vb), amelyben R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, egy (VIb) képletû vegyülettel 3 (Vc), R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, és X 2 jelentése halogénatom, elõnyösen jód- vagy brómatom, egy (VId) képletû vegyülettel (VIb), R 1 és R 2 jelentése a fent megadott, (IVb) képletû vegyületté 4 (VId), R 1 és R 2 jelentése a fent megadott, (IVd) képletû vegyületté 0 (IVb), R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, alakítunk, vagy (IVd), R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése a fent megadott, alakítunk.

6 Az R 1 jelentésére megadott aminocsoportot adott esetben a szintézis során szakember számára ismert védõcsoporttal, például acilcsoporttal védjük, amelyet a szintézis után szakember számára ismert körülmények között lehasítunk. A (IVa), (IVb), (IVc) és (IVd) képletû vegyületek együttesen képezik a (IV) képletû vegyületeket. Az [A], [B] és a [C] eljárás elsõ lépése szerinti reagáltatást általában inert oldószerben, dehidratálóreagens jelenlétében, elõnyösen szobahõmérséklet 0 C hõmérséklet-tartományban, normálnyomáson végezzük. Inert oldószerek például a szénhidrogének, például benzol vagy toluol, vagy más oldószerek, például dioxán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy acetonitril, vagy az oldószerek elegyei, különösen elõnyös a dimetil-formamid. Dehidratálóreagensek például a karbodiimidek, például N,N -dietil¹, N,N -dipropil¹, N,N -diizopropil¹, N,N - diciklohexil-karbodiimid, N¹(3¹dimetil-amino-izopropil)- N -etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC) [adott esetben pentafluor-fenol (PFP) jelenlétében], N¹ciklohexil-karbodiimid-N -propil-oxi-metil-polisztirol (PS-karbodiimid) vagy a karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, például 2¹etil--fenil- 1,2-oxazólium-3-szulfát vagy 2¹(terc-butil)--metilizoxazólium-perklorát, vagy acil-amino-vegyületek, például 2¹etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin, vagy propánfoszfonsavanhidrid, vagy izobutil-klór-formiát, vagy bisz(2¹oxo-3-oxazolidinil)-foszforil-klorid, vagy benzo-triazolil-oxi-tri(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát, vagy O¹(benzo-triazol-1¹il)¹N,N,N,N - tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (HBTU), 2¹(2¹oxo- 1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluorborát (TPTU), vagy O¹(7¹aza-benzo-triazol- 1¹il)¹N,N,N,N -tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (HATU), vagy 1¹hidroxi-benzo-triazol (HOBt), vagy benzo-triazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfóniumhexafluor-foszfát (BOP), vagy ezek keverékei, bázisokkal. Különösen elõnyös a karbonil-diimidazol. A [C] eljárás második lépése szerinti átalakítást általában inert oldószerekben, elõnyösen 0 C 0 C hõmérséklet-tartományban, normálnyomáson végezzük. Azonban oldószerelegyeket, az oldószerek és POCl 3 elegyét vagy tiszta POCl 3 ¹at is alkalmazhatunk. Inert oldószerek például a szénhidrogének, például benzol vagy toluol, vagy egyéb oldószerek, például dioxán, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid vagy acetonitril, vagy az oldószerek elegyei, különösen elõnyös a dioxán és/vagy dimetil-formamid. A [D] eljárás szerinti átalakítást általában a Sonogashira-reakció feltételei között, argon alatt, inert és gázmentesített oldószerekben, katalizátorok jelenlétében, adott esetben segédreagens jelenlétében, bázis és adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében, elõnyösen szobahõmérséklettõl az oldószer refluxhõmérsékletéig terjedõ hõmérséklet-tartományban, normálnyomáson hajtjuk végre [R. R. Tykwinski, Angew. Chem. Int. Ed. 03, 42, , K. Sonogashira in Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis (Ed E.¹I. Negishi), Wiley-Interscience, New York (02)]. Katalizátorok például a Sonogashira-reakció körülményei között szokásos palládiumkatalizátorok, elõnyös katalizátorok például a tri(dibenzilidén-aceton)-dipalládium, diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium, tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium(0), palládium(ii)-acetát, 1,1 -bisz[(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(ii)-klorid (1:1) komplex diklór-metánnal. Segédreagensek például a réz(i)-jodid és a trifenilfoszfin. Bázisok például az aminbázisok, például trietil-amin. Inert oldószerek például az éterek, így például dioxán, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán, a szénhidrogének, például benzol, xilol vagy toluol, vagy egyéb oldószerek, például nitro-benzol, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid vagy N¹metilpirrolidon, elõnyös oldószerek például a dimetilformamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid vagy 1,2- dimetoxi-etán. A (VIa), (VIb), (VIc) és (VId) képletû vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint elõállíthatók a megfelelõ kiindulási anyagokból. Az (Va), (Vb) és (Vc) képletû vegyületek ismertek, vagy úgy állíthatók elõ, hogy egy (VII) képletû vegyületet (VII), R 3 és R 4 jelentése a fent megadott, és X 3 jelentése halogénatom, elõnyösen jód- vagy brómatom, hidroxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport, egy (VIII) képletû vegyülettel (VIII), R és R 6 jelentése a fent megadott, reagáltatunk. A reagáltatást általában inert oldószerekben, bázis jelenlétében, elõnyösen 0 C C hõmérséklet-tartományban, normálnyomáson végezzük. Inert oldószerek például az alkoholok, például a metanol, etanol, n¹propanol, izopropanol, n¹butanol vagy terc-butanol, vagy tetrahidrofurán, aceton, dioxán vagy piridin, vagy az oldószerek elegyei, vagy oldószerbõl és vízbõl álló elegyek, különösen elõnyös a tetrahidrofurán vagy az izopropanol kevés vízzel. Bázisok például a nátrium-acetát, kálium-acetát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy az aminbázi- 6

7 sok, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, különösen elõnyös a nátrium-acetát. A (VII) és (VIII) képletû vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal elõállíthatók a megfelelõ kiindulási anyagokból. Egy alternatív eljárás szerint a (IV) képletû vegyületeket a szintézis építõköveinek más sorrendben történõ kapcsolásával is elõállíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek elõállítása a következõ reakcióvázlatokkal világítható meg. 1. reakcióvázlat 2. reakcióvázlat 3. reakcióvázlat 7

8 4. reakcióvázlat A találmány szerinti vegyületek elõre nem várható, meglepõ hatásspektrumot mutatnak. Ezek antivirális hatást mutatnak a herpes viridae csoportjának képviselõivel szemben (herpeszvírusok), mindenekelõtt citomegalovírusok (CMV) ellen, különösen humán citomegalovírus (HCMV) ellen. Indikációs területként a következõk nevezhetõk meg példaként: 1. HCMV-fertõzések kezelése és megelõzése AIDS¹es betegek esetén (retinitis, pneumonitis, gasztrointesztinális fertõzések). 2. Citomegalovírusfertõzések kezelése és megelõzése csontvelõ- és szervtranszplantáción átesett betegeknél, akik gyakran életveszélyesen megbetegednek HCMV-pneumonitisben, ¹encephalitisben, valamint gasztrointesztinális és szisztémás HCMVfertõzésekben. 3. HCMV-fertõzések kezelése és megelõzése újszülötteknél és kisgyermekeknél. 4. Akut HCMV-fertõzések kezelése terhes nõknél.. HCMV-fertõzések kezelése immunszuppresszált betegeknél, rák és rákterápia esetén. 6. HCMV-pozitív rákos betegek kezelése, a HCMV által közvetített tumorprogresszió csökkentése érdekében [J. Cinatl, és munkatársai, FEMS Microbiology Reviews 28, 9 77 (04)]. A jelen találmány további tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek alkalmazása betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére, mindenekelõtt vírusfertõzések, különösen a fent megnevezett vírusok által okozott fertõzések és az ezáltal kiváltott fertõzõ megbetegedések kezelésére és/vagy megelõzésére. A továbbiakban vírusfertõzés alatt értjük mind a vírussal való fertõzést, mind a vírusfertõzés által kiváltott betegséget. A jelen találmány további tárgya a találmány szerinti vegyületek alkalmazása megbetegedések, különösen a fent megnevezett betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére. A jelen találmány további tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek alkalmazása betegségek, különösen a fent megnevezett betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló gyógyszerek elõállítására. A találmány szerinti vegyületek elõnyösen olyan gyógyszerek elõállítására alkalmazhatók, amelyek a herpes viridae csoport képviselõivel, különösen citomegalovírussal, különösen humán citomegalovírussal történõ fertõzések megelõzésére és/vagy kezelésére alkalmasak. A jelen találmány további tárgya a találmány szerinti vegyületek antivirális hatású mennyiségének alkalmazása betegségek, különösen a fent megnevezett betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmas gyógyszerek elõállítására. A jelen találmány további tárgyát gyógyszerek képezik, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet és legalább egy vagy több további hatóanyagot tartalmaznak, különösen a fent megnevezett betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére. Megfelelõ kombinációs hatóanyagként példaként és elõnyösen a következõket nevezzük meg: antivirális hatóanyagok, például valgancyclovir, gancyclovir vagy acyclovir. A találmány szerinti vegyületek hatásukat szisztémásan és/vagy lokálisan képesek kifejteni. Ebbõl a célból ezeket megfelelõ módon alkalmazhatjuk, például orálisan, parenterálisan, pulmonálisan, nazálisan, szuglinguálisan, linguálisan, bukkálisan, rektálisan, dermálisan, transzdermálisan, kötõhártyára, fülbe, helyileg vagy implantátum, illetve sztent formájában. A fenti alkalmazási módokhoz a találmány szerinti vegyületeket megfelelõ adagolási formákban adhatjuk be. Orális alkalmazásra megfelelnek a technika állása szerint mûködõ, a találmány szerinti vegyületeket gyorsan és/vagy módosítottan leadó alkalmazási formák, amelyek a találmány szerinti vegyületeket kristályos és/vagy amorf és/vagy oldott formában tartalmazzák, ilyenek például a tabletták (nem bevonatos vagy bevonatos tabletták, például gyomorsavval szemben ellenálló vagy késleltetetten oldódó vagy oldhatatlan bevonatúak, amelyek a hatóanyag felszabadulását szabályozzák), a szájüregben gyorsan szétesõ tabletták vagy filmek/ostyák, filmek/liofilizátumok, kapszulák (például kemény- vagy lágyzselatin-kapszulák), drazsék, granulátumok, pelletek, porok, emulziók, szuszpenziók, aeroszolok vagy oldatok. A parenterális alkalmazás történhet egy reszorpciós lépés megkerülésével (például intravénás, intraarteriális, intrakardiális, intraspinális vagy intralumbális), vagy reszorpció közbeiktatásával (például intramuszkuláris, szubkután, intrakután, perkután vagy intraperitoneális). A parenterális alkalmazásra alkalmazási formaként többek között az injekciós és infúziós készít- 8

9 mények felelnek meg oldatok, szuszpenziók, emulziók, liofilizátumok vagy steril porok formájában. A további alkalmazási módokhoz megfelelnek például az inhalációs gyógyszerformák (többek között porinhalátorok, porlasztókészülékek), orrcseppek, ¹oldatok, ¹spray¹k; linguálisan, szublinguálisan vagy bukkálisan alkalmazandó tabletták, filmek/ostyák vagy kapszulák, kúpok, fül- vagy szemkészítmények, vaginális kapszulák, vizes szuszpenziók (lemosók, rázókeverékek), lipofil szuszpenziók, kenõcsök, krémek, transzdermális terápiás rendszerek, tejek, paszták, habok, hintõporok, implantátumok vagy sztentek. A találmány szerinti vegyületeket a fent megnevezett alkalmazási formákká alakíthatjuk át. Ez önmagában ismert módon történhet inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelõ segédanyagokkal történõ keveréssel. A fenti segédanyagokhoz tartoznak többek között a hordozóanyagok (például mikrokristályos cellulóz, laktóz, mannit), oldószerek [például folyékony poli(etilénglikol)¹ok], emulgeátorok és diszpergálóvagy nedvesítõszerek (például nátrium-dodecil-szulfát, polioxi-szorbitán-oleát), kötõanyagok (például poli(vinilpirrolidon)), szintetikus és természetes polimerek (például albumin), stabilizátorok (például antioxidánsok, így például aszkorbinsav), színezõanyagok (például szervetlen pigmentek, így például vas-oxid) és ízesítõ és/vagy szagjavító anyagok. A jelen találmány további tárgyát gyógyszerkészítmények képezik, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, szokásosan egy vagy több inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg megfelelõ segédanyagokkal együtt, valamint ezek alkalmazása a fent megnevezett célokra. Általában elõnyösen javallott intravénás alkalmazásnál mintegy 0,001 mg/kg, elõnyösen körülbelül 0,01 mg/kg testtömegdózis beadása a célzott hatás eléréséhez, és orális alkalmazásnál a dózis mintegy 0,01 2 mg/kg, elõnyösen 0,1 mg/kg testtömegtartományban van. Mindezek ellenére adott esetben szükséges lehet a fent megadott mennyiségektõl eltérni, mégpedig a testtömegtõl, az alkalmazás módjától, a hatóanyaggal szembeni egyedi viselkedéstõl, a készítmény fajtájától és az idõponttól és intervallumtól függõen, amelyben az alkalmazás történik. Így egyes esetekben kielégítõ lehet a fent megadott minimális mennyiségeknél kisebb mennyiségek beadása, míg más esetekben a megadott felsõ határ átlépésére van szükség. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet ezt több egyszeri adagra szétosztani a nap során. A következõ tesztekben és példákban a százalékos adatok más megkötés hiányában tömegszázalékot; a részek tömegrészt jelentenek. Az oldószerarányok, hígítási arányok és a folyadék/folyadék oldatok koncentrációadatai mindig térfogatra vonatkoznak. A) példák Rövidítések ca. körülbelül Boc terc-butoxi-karbonil CDCl 3 deuterokloroform DCI direkt kémiai ionizáció (MS esetén) DCM diklór-metán DIEA N,N-diizopropil-etil-amin DMSO dimetil-szulfoxid DMF N,N-dimetil-formamid d. Th. elméleti értékre vonatkoztatva EDC N-(3¹dimetil-amino-izopropil)-N -etilkarbodiimid-hidroklorid EE etil-acetát (ecetsav-etil-észter) EI elektronütközéses ionizáció (MS esetén) ESI elektrospray-ionizáció (MS esetén) Fmoc 9-fluorenil-metoxi-karbonil ges. telített h óra HPLC nagynyomású, nagy teljesítményû folyadékkromatográfia HV nagyvákuum konz. koncentrált LC-MS folyadékkromatográfiával kapcsolt tömegspektroszkópia LDA lítium-diizopropil-amid min perc MS tömegspektroszkópia MTBE metil-(terc-butil)-éter NMR magmágneses rezonanciaspektroszkópia Pd C szénhordozós palládium proz. százalékos PyBOP 1-benzo-triazolil-oxi-tripirrolidinofoszfónium-hexafluor-foszfát RP-HPLC fordított fázisú HPLC RT szobahõmérséklet R f retenciós idõ (HPLC esetén) THF tetrahidrofurán Általános módszerek LC¹MS és HPLC esetén 1. módszer (LC¹MS): MS készüléktípus: Micromass ZQ; HPLC készüléktípus: HP 10 Series; UV DAD; oszlop: Phenomenex Synergi 2 Hydro¹RP Mercury mm 4 mm; A eluens: 1 liter víz+0, ml 0%¹os hangyasav; B eluens: 1 liter acetonitril+0, ml 0%¹os hangyasav; gradiens: 0,0 min 90%A 2, min % A 3,0 min %A 4, min %A; áramlás: 0,0 min 1 ml/min, 2, min/3,0 min/4, min 2 ml/min; kemence: 0 C; UV¹detektálás: 2 nm. 2. módszer (LC¹MS): készülék: Micromass Quattro LCZ+HPLC Agilent Serie 10; oszlop: Phenomenex Synergi 2 Hydro¹RP Mercury mm 4 mm; A eluens: 1 liter víz+0, ml 0%¹os hangyasav; B eluens: 1 liter acetonitril+0, ml 0%¹os hangyasav; gradiens: 0,0 min 90%A 2, min % A 3,0 min %A 4, min %A; áramlás: 0,0 min 1 ml/min, 2, min/3,0 min/4, min 2 ml/min; kemence: 0 C; UV¹detektálás: 8 0 nm. 3. módszer (LC¹MS): MS készüléktípus: Micromass ZQ; HPLC készüléktípus: Waters Alliance 279; oszlop: Phenomenex Synergi 2 Hydro¹RP Mercury mm 4 mm; A eluens: 1 liter víz+0, ml 0%¹os hangyasav; B eluens: 1 liter acetonitril+0, ml 0%¹os hangyasav; gradiens: 0,0 min 90%A 2, min % 9

10 A 3,0 min %A 4, min %A; áramlás: 0,0 min 1 ml/min, 2, min/3,0 min/4, min 2 ml/min; kemence: 0 C; UV¹detektálás: 2 nm. 4. módszer (LC¹MS): készülék: Micromass Platform LCZ+HPLC Agilent Serie 10; oszlop: Thermo Hypersil GOLD 3 mm 4 mm; A eluens: 1 liter víz+0, ml 0%¹os hangyasav; B eluens: 1 liter acetonitril+0, ml 0%¹os hangyasav; gradiens: 0,0 min 0%A 0,2 min 0% A 2,9 min %A 3,1 min %A, min %A; kemence: 0 C; áramlás: 0,8 ml/min; UV¹detektálás: 2 nm.. módszer (HPLC): készülék: HP 10+DAD-detektálás; oszlop: Kromasil RP 18, mm 2 mm, 3, m; A eluens: ml perklórsav/l liter víz; B eluens: acetonitril; gradiens: 0 min 2%B, 0, min 2%B, 4, min 90%B, 9 min 90%B, 9,2 min 2%B, min 2%B; áramlás: 0,7 ml/min; kemence: C; UV¹detektálás: 2 nm. 6. módszer (HPLC): készülék: HP 10+DAD-detektálás; oszlop: Kromasil RP 18, mm 2 mm, 3, m; A eluens: ml perklórsav/l liter víz; B eluens: acetonitril; gradiens: 0 min 2%B, 0, min 2%B, 4, min 90%B, 6, min 90%B, 6,7 min 2%B, 7, min 2%B; áramlás: 0,7 ml/min; kemence: C; UV¹detektálás: 2 nm. 7. módszer (LC¹MS): MS készüléktípus: Micromass ZQ; HPLC készüléktípus: HP 10 Series; UV DAD; oszlop: Phenomenex Gemini 3 mm 3,00 mm; A eluens: 1 liter víz+0, ml 0%¹os hangyasav; B eluens: 1 liter acetonitril+0, ml 0%¹os hangyasav; gradiens: 0,0 min 90%A 2, min % A 3,0 min %A 4, min %A; áramlás: 0,0 min 1 ml/min, 2, min/3,0 min/4, min 2 ml/min; kemence: 0 C; UV¹detektálás: 2 nm. Kiindulási vegyületek 1A példa 4-(Benzil-tio)-benzonitril g nátrium-hidridet (%¹os olajos diszperzióban) hexánnal mosunk, és vákuumban szárítunk. A maradékot 0 ml vízmentes DMF-ben 0 C¹on szuszpendáljuk, és 14,82 g benzil-merkaptánt csepegtetünk hozzá perc alatt. Végül az elegyet szobahõmérsékleten percen keresztül keverjük. Óvatosan 14,4 g 4¹fluorbenzonitrilt adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverjük, amíg a kiindulási anyag teljesen átalakul (HPLC-kontroll, körülbelül 3 óra). A reakcióelegyet 0 ml jeges vízzel hígítjuk, és percen keresztül keverjük. A terméket szûrjük, vízzel (háromszor) mossuk, és a szûrõn szárítjuk. A nyersterméket ciklohexánból átkristályosítjuk, szûrjük, és petroléterrel mossuk és szárítjuk. 23,04 g (elméleti értékre vonatkoztatva 86%) terméket kapunk. LC¹MS (1. módszer): R f =2,8 min; MS (ESI): m/z=226 [M+H] A példa 4-Benzil-tio-N -hidroxi-benzokarboximid-amid 23,00 g 4¹(benzil-tio)-benzonitrilt és,66 g hidroxil-amin-hidrokloridot ml vízmentes etanollal elegyítünk, és hozzáadunk 17 ml trietil-amint. A reakcióelegyet elõször 0 C¹on percen keresztül keverjük, és ezután visszafolyató hûtõ alatt 2 órán keresztül forraljuk. Végül vizet adunk hozzá, amíg az oldat zavarossá válik. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, és a kapott szilárd anyagot leszûrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk, és ezután 8 C¹on szárítószekrényben szárítjuk. A nyersterméket n¹butanolból átkristályosítjuk, a kristályos terméket leszûrjük, dietil-éterrel mossuk, és szárítószekrényben 6 C¹on szárítjuk. 23, g (elméleti értékre vonatkoztatva 88%) terméket kapunk szilárd anyagként. LC¹MS (1. módszer): R f =1,79 min; MS (ESI): m/z=229 [M+H] +. 3A példa N-(6¹{3¹[4¹(Benzil-tio)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-¹il}- piridin-2¹il)-acetamid 16,84 g 6¹acetamido-piridin-2-karbonsavhoz 7 ml vízmentes DMF-ben lassan, kis adagokban 1,16 g 1,1-karbonil-diimidazolt adunk (gázfejlõdés). A kapott oldatot szobahõmérsékleten 1, órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 23,00 g 4¹benzil-tio-N -hidroxibenzokarboximid-amidot, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten keverjük, amíg a kiindulási anyag teljesen átalakul (körülbelül 3 óra). A reakcióelegyet 0 C¹ra melegítjük, és 2 órán keresztül tovább keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, amíg az elegy enyhén zavarossá válik, és a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük. A nyersterméket leszûrjük, vízzel háromszor mossuk, és 6 C¹on szárítószekrényben szárítjuk. 24,42 g (elméleti értékre vonatkoztatva 67%) terméket kapunk szilárd anyagként. LC¹MS (1. módszer): R f =2,98 min; MS (ESI): m/z=3 [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,96 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,08 (t, 1H), 8,02 7,9 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,3 7,21 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 2,1 (s, 3H).

11 4A példa 6-(3¹[4¹(Benzil-tio)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-¹il}- piridin-2-amin-hidroklorid, g N¹(6¹{3¹[4¹(benzil-tio)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-¹il}-piridin-2¹il)-acetamidhoz ml etanolban 0 ml vizet és 0 ml koncentrált sósavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, amíg a kiindulási anyag teljesen átalakul (körülbelül 3 óra), és ezután szobahõmérsékletre hûtjük. A szilárd anyagot leszûrjük, etanollal háromszor mossuk, és vákuum-szárítószekrényben 80 C¹on szárítjuk. 36, g (elméleti értékre vonatkoztatva 92%) terméket kapunk szilárd anyagként. LC¹MS (2. módszer): R t =2,76 min; MS (ESI): m/z=361 [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =7,9 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7, (t, 2H), 7,2 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,38 (s, 2H). A példa 4-[¹(6¹Amino-piridin-2¹il)-1,2,4-oxadiazol-3¹il]- benzoszulfonil-klorid 3,9 g 6¹{3¹[4¹(benzil-tio)-fenil]-1,2,4-oxadiazol- ¹il}-piridin-2-amint 0 ml ecetsav és 0 ml víz elegyében, jeges fürdõn C¹ra lehûtünk. Ezután klórgázt vezetünk az elegybe, amíg a kiindulási anyag teljesen átalakul (HPLC-kontroll), miközben a hõmérséklet nem emelkedhet C fölé. A reakcióelegyet C¹on 1 percen keresztül tovább keverjük, és ezután 0 ml jeges vízzel hígítjuk. A nyersterméket szûrjük, jeges vízzel (háromszor) és dietil-éterrel (háromszor) mossuk, ezután vákuumban szárítjuk. 26,00 g (elméleti értékre vonatkoztatva 8%) terméket kapunk szilárd anyagként. LC¹MS (3. módszer): R t =2,22 min; MS (ESI): m/z=337 [M+H] +. 6A példa 2-Klór--fluor-1,3-dinitro-benzol ,00 g 4¹fluor-2,6-dinitro-fenolhoz 0 ml benzolban egymás után ml DMF¹et és 14 ml tionil-kloridot adunk. A kapott oldatot szobahõmérsékleten percen keresztül keverjük (köztitermék kicsapódik), és ezután 1, órán keresztül (vagy amíg a kiindulási anyag teljesen átalakul) visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, bepároljuk, és a maradékot jég/víz elegybe öntjük. A csapadékot leszûrjük, vízzel háromszor mossuk, és szárítjuk. Etanolból történõ átkristályosítás után 23,0 g (elméleti értékre. vonatkoztatva 83%) terméket kapunk kristályos formában. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =8,6 (d, 2H). 7A példa -Fluor-1,3-amino-benzol,00 g 2¹klór--fluor-1,3-dinitro-benzolhoz ml metanolban 12,6 ml trietil-amint és 6,0 g % fémet tartalmazó szénhordozós palládiumot adunk. A reakcióelegyet 3 bar hidrogénnyomáson szobahõmérsékleten hidrogénezzük, amíg a kiindulási anyag teljesen átalakul (2 óra). Az elegyet celiten szûrjük, és bepároljuk. A maradékot ml DCM-ben felvesszük, és %¹os citromsavoldattal kezeljük. A vizes fázist végül 2 N nátronlúggal meglúgosítjuk, és DCM-mel (háromszor 0 ml) extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk.,0 g (elméleti értékre vonatkoztatva 88%) terméket kapunk olaj formájában. LC¹MS (4. módszer): R t =0,8 min; MS (ESI): m/z=127 [M+H] +. 8A példa N-(3¹Amino--fluor-fenil)-1-cianociklopropánkarboxamid 2,0 g 1¹ciano-ciklopropánkarbonsavhoz THF-ben 3,29 g 1,1-karbonil-diimidazolt adunk, és a kapott oldatot szobahõmérsékleten 4 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 3,00 g ¹fluor-1,3-amino-benzolt, és 2, órán keresztül tovább keverjük. Ezután a reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot ml DCM-ben felvesszük, és vízzel mossuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk DCMmel. A szerves extraktumot egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: DCM DMC/metanol=0/1). A megfelelõ frakciók bepárlása után 2,3 g (elméleti értékre vonatkoztatva 8%) terméket izolálunk. LC¹MS (1. módszer): R t =1,31 min; MS (ESI): m/z=2 [M+H] +. 11

12 9A példa N-(3¹{[(4¹Ciano-fenil)-szulfonil]-amino}-fenil)- acetamid 13,4 g 3 ¹amino-acetanilidet 0 ml 2¹propanolban oldunk, és szobahõmérsékleten hozzáadjuk 8,1 g nátrium-acetát 0 ml vízzel készült oldatát. Hozzáadunk,0 g 4¹ciano-benzoszulfonil-kloridot, a reakcióelegyet C¹ra melegítjük, és 3 órán keresztül szobahõmérsékleten tovább keverjük. Az elegyet ml jégre öntjük, a kapott szilárd anyagot leszûrjük, vízzel (háromszor) mossuk, és ezután szárítószekrényben szárítjuk. 27,8 g (elméleti értékre vonatkoztatva 98%) terméket kapunk szilárd anyagként. LC¹MS (1. módszer): R t =1,79 min; LC¹MS (1. módszer): R t =1,79 min; MS (ESI): m/z=316 [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,2 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 2,00 (s, 3H). A példa N-{3¹[({4¹[(Z)-Amino-(hidroxi-imino)-metil]-fenil}- szulfonil)-amino]-fenil}-acetamid 27,00 g N¹(3¹{[(4¹ciano-fenil)-szulfonil]-amino}-fenil)-acetamidot 190 ml etanollal elegyítünk, majd egymás után hozzáadunk 7,14 g hidroxil-amin-hidrokloridot és 14,0 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 0 C¹on 2 órán keresztül tovább keverjük, ezután jégre öntjük, szûrjük, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 2,78 g (elméleti értékre vonatkoztatva 86%) terméket kapunk szilárd anyagként. LC¹MS (1. módszer): R t =1,14 min; MS (ESI): m/z=349 [M+H] +. 11A példa N-(6¹{3¹[4¹({[3¹(Acetil-amino)-fenil]-amino}- szulfonil)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-¹il}-piridin-2¹il)- acetamid ,86 g 6¹acetil-amino-piridin-2-karbonsavhoz 0 ml dioxánból és ml DMF-bõl álló elegyben cseppenként hozzáadjuk 9,78 g 1,1-karbonil-diimidazol 0 ml dioxánnal készült oldatát, és szobahõmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután szilárd anyagként hozzáadjuk az N¹{3¹[({4¹[(Z)-amino-(hidroxi-imino)-metil]-fenil}-szulfonil)-amino]-fenil}-acetamidot, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 C¹on 4 órán keresztül keverjük, majd jég/víz elegybe öntjük. A terméket percen keresztül állni hagyjuk, leszûrjük, vízzel (háromszor) mossuk, és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. 2, g (elméleti értékre vonatkoztatva 90%) terméket kapunk szilárd anyagként. HPLC (. módszer): R t =4,03 min; MS (ESI): m/z=493 [M+H] +. 12A példa N-(3¹Amino-fenil)-4-[¹(6¹amino-piridin-2¹il)-1,2,4- oxadiazol-3¹il]-benzoszulfonamid,00 g N¹(6¹{3¹[4¹({[3¹(acetil-amino)-fenil]-ami- no}-szulfonil)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-¹il}-piridin-2¹il)- acetamidhoz 0 ml etanolban ml 1%¹os sósavat adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt keverjük, ezután még melegen %¹os nátronlúggal ph=4 értékre állítjuk. Az elegyet C¹ra lehûtjük, és 16 órán keresztül tovább keverjük. A nyersterméket leszívatjuk, vízzel (kétszer) mossuk, és ezután szárítjuk. 12,73 g (elméleti értékre vonatkoztatva 77%) terméket kapunk szilárd anyagként. HPLC (. módszer): R t =3,3 min; MS (ESI): m/z=9 [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,16 (br s, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 6,8 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,8 (br s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,28 (t, 1H),,44 (br s, 2H). 13A példa N-(6¹Bróm-piridin-2¹il)-acetamid, g 2¹amino-6-bróm-piridint és 2,66 ml acetil-kloridot 80 ml metilén-kloriddal elegyítünk, és az elegyet 0 C¹ra hûtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 6,3 ml trietil-amint, és utána keverés közben szobahõmérsékletre melegítjük. Az elegyhez %¹os nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 12

13 és bepároljuk. Gyorskromatográfia után (eluens: metilén-klorid/metanol 1:0, 00:1),84 g (elméleti értékre vonatkoztatva 86%) terméket kapunk. HPLC (6. módszer): R t =3,66 min; MS (DCI/NH 3 ): m/z=21 és 217 [M+H] +, 232 és 234 [M+NH 4 ] +, 249 és 21 (M+NH 4 +NH 3 ) +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,79 (s, 1H, NH), 8,08 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 2,09 (s, 3H). 14A példa N-[6¹(3¹Hidroxi-3-metil-but-1-in-1¹il)-piridin-2¹il]- acetamid,84 g N¹(6¹bróm-piridin-2¹il)acetamidot 0 ml dietil-aminnal elegyítünk. Ezután hozzáadunk 2,1 g 2¹metil-3-butin-2-olt, 381 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ii)-kloridot és 2 mg réz(i)-jodidot, majd szobahõmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután bepároljuk, és gyorskromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 0:1, 0:1, 0:1)., g (elméleti értékre vonatkoztatva 88%) terméket kapunk. HPLC (6. módszer): R t =3, min; MS (M¹ módszer, DCI/NH 3 ): m/z=219 [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,68 (s, 1H, NH), 8,0 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,14 (d, 1H),, (s, 1H, OH), 2,07 (s, 3H), 1,46 (s, 6H). 1A példa N-(6¹Etinil-piridin-2¹il)-acetamid A példa N-(3¹{[(4¹Jód-fenil)-szulfonil]-amino}-fenil)- acetamid,0 g 4¹jód-benzilszulfonsav-kloridot 0 ml izopropanollal elegyítünk, kevés vízben oldott 3,12 g nátriumacetátot adunk hozzá, és szobahõmérsékleten percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 4,96 g N¹(3¹amino-fenil)-acetamidot, és egy éjszakán át tovább keverjük. Az elegyet vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és ecetsav-etil-észterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és gyorskromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 1:0, 0:1, 80:1). 9,62 g (elméleti értékre vonatkoztatva 70%) terméket kapunk. HPLC (6. módszer): R t =4,14 min; MS (ES +, ES): m/z=417 [M+H] +, 41 [M+H] +, 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,31 (s, 1H, NH), 9,91 (s, 1H, NH), 7,93 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 2,00 (s, 3H). 17A példa N-(6¹{[4¹({[3¹(Acetil-amino)-fenil]- amino}-szulfonil)-fenil]-etinil}-piridin-2¹il)- acetamid 0 ml toluolt, g N¹[6¹(3¹hidroxi-3-metil-but-1-in- 1¹il)-piridin-2¹il]-acetamiddal elegyítünk, hozzáadunk 9 mg nátrium-hidridet, és 1 C¹on 1, órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és ecetsav-etil-észterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és gyorskromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 1:0, 00:1, 0:1, 0:1). 1,7 g (elméleti értékre vonatkoztatva 43%) terméket kapunk. HPLC (6. módszer): R t =3,18 min; MS (M¹ módszer, DCI/NH 3 ): m/z=161 [M+H] +, 178 [M+H] +, 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,68 (s, 1H, NH), 8, (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,08 (s, 3H) , g N¹(3¹{[(4¹jód-fenil)-szulfonil]-amino}-fenil)- acetamidot, 1,28 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t és 421 mg réz(i)-jodidot DMF-fel elegyítünk argonatmoszférában, hozzáadunk 2,66 g N¹(6¹etinil-piridin-2¹il)-acetamidot és 1,4 ml trietil-amint, és szobahõmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Ezután vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és gyorskromatografáljuk (eluens: metilénklorid/metanol 1:0, 0:1, 0:1, 0:1, :1). 3,6 g (elméleti értékre vonatkoztatva 48%) terméket kapunk. HPLC (6. módszer): R t =3,86 min; MS (ES +, ES): m/z=449 [M+H] +, 447 [M+H] +, 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,76 (s, 1H, NH),,38 (s, 1H, NH), 9,93 (s, 1H, NH), 8,13 (d, 1H), 13

14 7,88 7,78 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). 18A példa N-(3¹Amino-fenil)-4-[(6¹aminopiridin-2¹il)-etinil]-benzoszulfonamiddihidroklorid Kiviteli példák 1. példa N-(3¹[({4¹[¹(6¹Amino-piridin-2¹il)-1,2,4-oxadiazol- 3¹il]-fenil}-szulfonil)-amino]--fluor-fenil}-1-cianociklopropánkarboxamid 3,12 g N¹(6¹{[4¹({[3¹(acetil-amino)-fenil]-amino}- szulfonil)-fenil]-etinil}-piridin-2¹il)-acetamidot 4 ml etanollal elegyítünk, hozzáadunk 4 ml %¹os sósavat, és C¹on 3 órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot acetonitrillel elkeverjük. Leszívatás, acetonitrillel történõ további mosás és nagyvákuumban szárítás után 3,4 g (kvant.) terméket kapunk. HPLC (6. módszer): R t =3,6 min; MS (ES +, ES): m/z=36 [M+H] +, 363 [M+H] +, 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,70 (s, 1H, NH), 7,91 7,78 (m, H), 7,24 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,96 6,83 (m, 3H). 19A példa 4-[¹(6¹Acetil-amino-piridin-2¹il)-1,2,4-oxadiazol- 3¹il]-benzoszulfonil-klorid ,78 g 4¹[¹(6¹amino-piridin-2¹il)-1,2,4-oxadiazol- 3¹il]-benzoszulfonil-kloridhoz 1 ml vízmentes piridinben 2,46 g N¹(3¹amino--fluor-fenil)-1-ciano-ciklopropánkarboxamidot adunk. A kapott oldatot szobahõmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, ezután jég/víz elegybe öntjük. A nyersterméket leszûrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Szilikagélen végzett kromatográfia (metilén-klorid metilén-klorid/metanol 0:1) és a megfelelõ frakciók bepárlása után 2,28 g (elméleti értékre vonatkoztatva %) terméket izolálunk. LC¹MS (3. módszer): R t =2,07 min; MS (ESI): m/z= [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =8,37 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,21 (br d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,68 (br d, 1H), 6,6 (br s, 2H), 1,6 (s, 4H). 2. példa N-{3¹[({4¹[¹(6¹Amino-piridin-2¹il)-1,2,4-oxadiazol- 3¹il]-fenil}-szulfonil)-amino]-fenil}-1-cianociklopropánkarboxamid 11, g N¹(6¹{3¹[4¹(benzil-tio)-fenil]-1,2,4-oxadiazol-¹il}-piridin-2¹il)-acetamidot 80 ml ecetsav és 0 ml víz elegyében jeges fürdõn keverünk, és C¹ra hûtjük az elegyet. Ezután klórt vezetünk az elegybe, amíg a kiindulási anyag teljesen átalakul (HPLC-kontroll), miközben a hõmérsékletet nem hagyjuk C fölé emelkedni. A reakcióelegyet C¹on 1 percen keresztül tovább keverjük, majd 0 ml jeges vízzel hígítjuk. A nyersterméket leszûrjük, jeges vízzel (háromszor) és dietil-éterrel (háromszor) mossuk, ezután vákuumban szárítjuk. 9, g (elméleti értékre vonatkoztatva 88%) terméket kapunk szilárd anyagként. LC¹MS (3. módszer): R t =2,31 min; MS (ESI): m/z=379 [M+H] ,0 g N¹(3¹amino-fenil)-4-[¹(6¹amino-piridin-2¹il)- 1,2,4-oxadiazol-3¹il]-benzoszulfonamidot 1 ml vízmentes DMF-fel elegyítünk, hozzáadunk 6,28 g HATU¹t, 2,4 g 1¹ciano-ciklopropánkarbonsavat és 2,90 ml N,N-diizopropil-etil-amint, és a reakcióelegyet argon alatt szobahõmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, ezután bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 0:1 :1). A megfelelõ frakciók bepárlása után 4,99 g (elméleti értékre vonatkoztatva 90%) terméket izolálhatunk. LC¹MS (2. módszer): R t =2,13 min; MS (ESI): m/z=02 [M+H] +. 14

15 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,47 (s, 1H),,06 (s, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 1,6 (s, 4H). 3. példa N-{3¹[({4¹[¹(6¹Amino-piridin-2¹il)-1,2,4-oxadiazol- 3¹il]-fenil}-szulfonil)-amino]-2-metil-fenil}-1-cianociklopropánkarboxamid. példa N-{3¹[({4¹[¹(6¹Acetil-amino-piridin-2¹il)-1,2,4- oxadiazol-3¹il]-fenil}-szulfonil)-amino]--fluor-fenil}- 1-ciano-ciklopropánkarboxamid Az elõállítást a 2. példával analóg módon végezzük, kiindulási anyagként 3 ¹amino-2 -metil-fenilacetamidot alkalmazunk. LC¹MS (3. módszer): R t =1,91 min; MS (ESI): m/z=16 [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =9,91 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7, (m, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,63 (m, 4H). 4. példa N-{3¹[({4¹[(6¹Amino-piridin-2¹il)-etinil]-fenil}- szulfonil)-amino]-fenil}-1-cianociklopropánkarboxamid-hidroklorid 70 mg N¹(3¹amino-fenil)-4-[(6¹amino-piridin-2¹il)- etinil]-benzoszulfonamid-dihidroklorid, 229 mg 1¹cianociklopropánsav, 783 mg HATU és 1,04 ml N,N-diizopropil-etil-amin elegyét 7 ml vízmentes DMF-ben szobahõmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet közvetlenül preparatív HPLC-vel [eluens: víz (1% sósavval)/acetonitril, áramlás 0 ml/min] tisztítjuk, és így 0 mg (elméleti értékre vonatkoztatva 47%) terméket kapunk. HPLC (6. módszer): R t =3,87 min; MS (ES +, ES): m/z=48 [M HCl+H] +, 46 [M HCl H], 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,4 (s, 1H, NH),,07 (s, 1H, NH), 7,83 (d, 2H), 7,79 7,66 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 1,6 (s, 4H) mg 4¹[¹(6¹acetil-amino-piridin-2¹il)-1,2,4-oxadiazol-3¹il]-benzoszulfonil-kloridhoz 2 ml vízmentes piridinben 0 mg N¹(3¹amino--fluor-fenil)-1-ciano-ciklopropánkarboxamidot adunk. A kapott oldatot szobahõmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, ezután jég/víz elegybe öntjük. A nyersterméket leszûrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Preparatív RP¹HPLC (eluens: acetonitril/víz gradiens) és a megfelelõ frakciók bepárlása után 3 mg (elméleti értékre vonatkoztatva 24%) terméket izolálunk. LC¹MS (7. módszer): R t =2,46 min; MS (ESI): m/z=62 [M+H] +. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ): =,99 (s, 1H),,78 (s, 1H),,26 (s, 1H), 8, (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,06 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,1 (s, 3H), 1,66 (s, 4H). B) Fiziológiai hatékonyság kiértékelése A találmány szerinti vegyületek in vitro hatását a következõ vizsgálatokkal mutathatjuk ki. HCMV (humán citomegalovírus) elleni citopatogenitás vizsgálata A tesztvegyületekbõl 0 millimol/liter (mmol/l) koncentrációjú oldatokat készítünk dimetil-szulfoxidban (DMSO). Referenciavegyületként a Ganciclovir szolgál. Az 0,, 0, és 0,00 mmol/l koncentrációjú, DMSO-val készült törzsoldatokból mindenkor 2 l¹t adunk az egyenként 98 l sejttenyésztõ közeghez a 2 A H sorban, kettõs meghatározásban, majd 1:2 arányú hígításokat végzünk egyenként 0 l közeggel a 96 rezervoáros lemez 11. soráig. Az 1. és 12. sorban lévõ rezervoárok egyenként 0 l közeget tartalmaznak. A rezervoárokba ezután egyenként l szuszpenzióban 1 4 sejtet [humán fitymafibroblaszt (NHDF)] pipettázunk (1. sor=sejtkontroll), illetve a sorban HCMV-vel fertõzött és nem fertõzött NHDF-sejtek keverékét (M. O. l.=0,001 0,003), azaz 1 3 fertõzött sejtet 00 nem fertõzött sejtre vonatkoztatva. A 12. sor (anyag nélkül) víruskontrollként szolgál. A vizsgált végkoncentrációk 0,000 mol/l tartományba esnek. A lemezeket 6 napon át 37 C/% CO 2 mellett inkubáljuk, azaz amíg a víruskontrollokban az összes sejt fertõzött lesz [0% citopatogén hatás (CPE)]. A rezervoárokat ezután formalin és Giemsafesték keverékének hozzáadásával fixáljuk, és megfestjük ( perc), kétszer desztillált vízzel mossuk, és szárítószekrényben 0 C¹on szárítjuk. Ezután a leme- 1

16 zeket egy Overhead-mikroszkóppal (Plaque Multiplier, gyártó Technomara) vizuálisan kiértékeljük. A következõ adatokat nyerhetõk a tesztlemezekrõl: CC 0 (NHDF)=az az anyagkoncentráció mol/l¹ben, amelynél a kezeletlen sejtkontrollal összehasonlítva semmi látható citosztatikus hatás nem ismerhetõ fel a sejteken; EC 0 (HCMV)=az az anyagkoncentráció mol/l¹ben, amely a CPE¹t (citopatikus hatás) 0%-kal gátolja a kezeletlen vírus kontrollal összehasonlítva.; SI (szelektivitás index)=cc 0 (NHDF)/EC 0 (HCMV). A találmány szerinti vegyületekkel kapott reprezentatív in vitro hatástani adatokat az A) táblázatban közöljük: Példa száma NHDF CC 0 ( mol/l) A) táblázat HCMV EC 0 ( mol/l) SI HCMV , , , , , A találmány szerinti vegyületek alkalmasságát HCMV-fertõzések kezelésére a következõ állatmodellben mutathatjuk ki. HCMV Xenograft-Gelfoam modell Állatok A Fox Chase SCID.NOD vagy NOD.CB17-Prkdc/J ¹6 hetes immunhiányos egereket (16 g) kereskedelmileg hozzáférhetõ tenyészetekbõl szereztük be (Taconic M&B, Dánia; Jackson, USA). Az állatokat steril körülmények között (beleértve az almot és tápot is) izolátorban tartottuk. Vírustenyésztés A humán citomegalovírus (HCMV) Davis vagy AD169 törzset, in vitro humán embrionális fitymafibroblasztokra (NHDF-sejtek) oltottuk le. Az NHDF-sejtek 0,01 0,03 fertõzési multiplicitással (M. O. I.) történõ fertõzése után a vírusfertõzött sejteket nappal késõbb learattuk, és minimális esszenciális közeg (MEM), % magzati borjúszérum (FKS) (v/v), 1% glutamin (v/v), 1% Pen/Strep (v/v) jelenlétében % DMSO-val 80 C¹on tároltuk. A vírusfertõzött sejtek 24 rezervoáros lemezeken tízszeres léptékben történõ sorozathígítását követõen meghatároztuk az összefolyó NHDF-sejtek titerét fixálás és Giemsa-formaldehidoldattal való festés után. Szivacsok elõkészítése, transzplantáció, kezelés és kiértékelés Az cm nagyságú kollagén szivacsokat (Gelfoam ; gyártó: Peasel & Lorey, katalógusszám: ; K. T. Chong és munkatársai, Abstracts of 39 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) elõször foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS) megnedvesítjük, a bezárt légbuborékokat gázmentesítéssel eltávolítjuk, és ezután MEM, % FKS (v/v), 1% glutamin (v/v), 1% Pen/Strep (v/v) elegyben tároljuk. 1 6 vírusfertõzött NHDF-sejtet (fertõzés HCMV-Davis vagy HCMV AD169 törzzsel, M. O. I.=0,03) a fertõzés után 3 órával leoldunk, és l MEM, % FKS (v/v), 1% glutamin (v/v), 1% Pen/Strep (v/v) elegyben egy nedves szivacsra csöpögtetjük. A szivacsokat 3¹4 órán át inkubáljuk, hogy a sejtek megtapadását elõsegítsük. Ezután a szivacsot a közeg [MEM, % FKS (v/v), 1% glutamin (v/v), 1% Pen/Strep (v/v)] hozzáadása után egy éjszakán át inkubáljuk. A transzplantációhoz az immunhiányos egereket avertinnel vagy ketamin/xylazin/azepromazin keverékkel narkotizáljuk, a hátszõrzetet borotva segítségével eltávolítjuk, a felsõ bõrt 1¹2 cm¹re megnyitjuk, felemeljük, és a nedves szivacsot a hátbõr alá transzplantáljuk. A mûtéti sebet szövetragasztóval vagy kapcsokkal zárjuk. A transzplantáció után 4 6 órával kezelhetjük elõször az egereket (a mûtét napján egyszer kezeljük). A következõ napokon 8 napos intervallumban, naponta háromszor (7,00 óra és 14,00 óra és 19,00 óra), naponta kétszer (8 óra és 18 óra) vagy naponta egyszer (9 óra) kezeljük az állatokat perorálisan az anyaggal. A napi dózis például 1 vagy 3 vagy vagy vagy 0 mg/testtömeg¹kg, a dózistérfogat ml/testtömeg¹kg. Az anyag formálása 0,%¹os Tylose-szuszpenzió/PBS 2% DMSO-val vagy más megfelelõ keverékkel történik, ami az anyag oldhatóságát elõsegíti, például 2% etanol, 2,% solutol, 9,% PBS. A transzplantáció után nappal és az anyag utolsó beadása után körülbelül 16 órával az állatokat fájdalommentesen elpusztítjuk, és a szivacsot kiemeljük. A vírusfertõzött sejteket kollagenázos emésztéssel (3 U/1, ml) a szivacsról felszabadítjuk, és MEM, % FKS (v/v), 1% glutamin (v/v), 1% Pen/Strep (v/v), % DMSO jelenlétében 1 C¹on tároljuk. A kiértékelés a vírusfertõzött sejtek 24 rezervoáros lemezen történõ tízes léptékû sorozathígítása, az összefolyó NHDF-sejtek fixálása és Giemsa-formaldehid-oldattal történõ festése után a titer meghatározásával történik. Meghatároztuk a fertõzött sejtek, illetve fertõzõ vírusrészecskék számát (fertõzõ góc vizsgálat) az anyaggal történõ kezelés után a placebóval kezelt kontroll csoporttal összehasonlítva. A statisztikai kiértékelés megfelelõ komputer programmal, például GraphPad Prism program segítségével történt. Farmakokinetikai vizsgálatok A hatóanyagok farmakokinetikai vizsgálatát 1 mg/kg iv. és 3 mg/kg po. dózisok intravénás, illetve orális beadása után végeztük, adagolási módonként minden esetben három hím Wistar-patkányon. Hogy az ismételt vérvételt lehetõvé tegyük, a kísérlet megkezdése elõtti napon az állatok juguláris vénájába egy katétert implantáltunk. Az anyagokat mind intravénás, 16

17 mind perorális adagolás esetén oldatként adtuk. Emellett az intravénás beadáshoz többnyire plazmakészítményt (patkány plazma 1 2% etanollal vagy DMSOval, 2 ml/kg) és perorális beadáshoz PEG-készítményt (% etanol, % PEG 0, 0% víz, ml/kg) alkalmaztunk. A hatóanyagok beadása után 24 órán keresztül vérmintát vettünk a katéteren keresztül heparint tartalmazó kémcsövekbe. A vérvétel után a vérmintákat centrifugáltuk, és a plazma felülúszót Eppendorf-csövekbe pipettáztuk. A plazmamintákat legalább 1 C¹on tároltuk az analízis elvégzéséig. A feldolgozáshoz a mintákat felolvasztottuk. Ezután a plazmaproteint belsõ standardet tartalmazó acetonitril hozzáadásával kicsaptuk. Belsõ standardként egy, a hatóanyaghoz leginkább hasonló szerkezetû anyagot használtunk ugyanabból a szerkezeti osztályból. A kalibrációs minták elõállítására a plazma aliquotjait különféle koncentrációjú hatóanyaggal elegyítettük, és az ismeretlen mintával együtt feldolgoztuk. Ezenkívül három különbözõ koncentrációval minõségkontroll mintákat állítottunk elõ, amelyek az analitika validálására szolgáltak. A hatóanyag meghatározását a mintában nagy teljesítményû folyadékkromatográfiával, tömegspektrometrikus detektálással (LC/MS¹MS) végeztük. Az ismeretlen mintákban a hatóanyag-koncentrációkat azok relatív maximális magassága vagy területe alapján határoztuk meg, kalibrációs görbével történõ összehasonlítással, Concalc for Windows (CCW, Integrierte Labordatensysteme, Version 2. vagy a következõ változat, Bayer AG) programmal. Ezután az egyes állatok plazmakoncentráció-idõ görbéjébõl a farmakokinetikai paramétereket nem kompartmentes analízissel, KINCALC, Version (Bayer AG, 01) program segítségével számítottuk ki. Azokat a vegyületeket, amelyek patkányon a kívánt, jobb farmakokinetikai profilt mutatták, ezután egéren és kutyán is megvizsgáltuk farmakokinetikai szempontból. Az összes fenti adat alapján hajtottuk végre a humán farmakokinetika elsõ becslését a fajok közötti upscaling módszerrel Boxenbaum szerint. Ezekbõl a tesztekbõl a következõ adatok határozhatók meg: V : megoszlási térfogat, CL: elimináció sebessége, t 1/2 : felezési idõ, AUC: hatóanyag-koncentráció idõ görbe alatti teljes terület, C max. : maximális koncentráció, F: biológiai hasznosíthatóság. Az 1. példa szerinti vegyületre kapott farmakokinetikai adatokat hím Wistar-patkányoknak egyszeri intravénás vagy perorális adagolás után (n=3 idõpontonként, illetve n=3) a B) táblázatban mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületek jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak B) táblázat Wistar-patkányok Dózis iv. 1,3 mg/kg iv. 1 V [l/kg] 0,321 CL Plazma [l/(h kg)] 0,064 CL Vér [l/(h kg)] 0,128 t 1/2 [h] 4,26 Dózis po. 3 mg/kg po. 2 AUC norm, po [kg h/l] 8,8 C max,norm,p.o* [kg/l] 1,08 F [%],3 1 : oldat 1% DMSO¹t tartalmazó patkányplazmában, 2 ml/kg; 2 : oldat % etanolt, % PEG 0¹at, 0% vizet tartalmazó elegyben, ml/kg. Metabolitok azonosítása Egy hatóanyag metabolizmusában a fajok közötti különbségek nagy befolyással bírhatnak annak fejleszthetõségére. A cél olyan anyagot találni, amely metabolikus lebomlásában nem mutat szignifikáns eltéréseket ember és a használatos toxikológiai fajok, például patkányok, kutyák között. Emellett az új hatóanyagokat in vitro elõször patkányból, kutyából és emberbõl származó májmikroszómákkal inkubálják az elsõ fázisú metabolizmus összehasonlítására. Ezután az érdekes vegyületeket emellett még patkányból és emberbõl származó hepatocitákban is inkubálják, hogy komplett hepatikus I. fázisú és II. fázisú metabolizmust kapjanak, és összehasonlítsák azokat. Az összes új hatóanyagot mol/l koncentrációban inkubáltuk. Ehhez 2 mmol/l koncentrációjú törzsoldatokat állítottunk elõ acetonitrillel, amelyeket ezután 1:0 arányú hígításban az inkubációs keverékhez pipettáztunk, és így maximálisan 1% acetonitrilkoncentrációt kaptunk az elegyben. A májmikroszómákat 0 mmol/l koncentrációjú kálium-foszfát-pufferben (ph=7,4) inkubáltuk 37 C¹on NADPH-generáló rendszerrel vagy anélkül, amely rendszer összetétele: 1 mmol/l NADP +, mmol/l glükóz-6-foszfát és 1 egység glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz. A primer hepatocitákat Williams E közegben szuszpendálva szintén 37 C¹on inkubáltuk. 0 4 órás inkubációs idõ után az inkubációs elegyeket acetonitrillel befagyasztottuk (körülbelül % végkoncentráció), és a proteint körülbelül g-vel lecentrifugáltuk. Az így befagyasztott mintákat azután vagy közvetlenül analizáltuk, vagy az analízis elvégzéséig C¹on tároltuk. Az analízist nagy teljesítményû folyadékkromatográfia segítségével, ultraibolya és tömegspektrometriás detektálással (HPLC-UV¹MS) végeztük. Ehhez az inkubációs minták felülúszóját megfelelõ, C18 fordított fázisú oszlopokon és különféle acetonitril és mmol/l ammónium-formiát elegyekkel kromatografáltuk. Az UV¹kromatogrammok a tömegspektrometriás adatokkal összekapcsolva a metabolitok azonosítására szolgálnak. Az egyes vizsgált fajok így nyert metabolitprofiljait összehasonlítottuk, és ez szolgált a fajok közötti különbségek megállapítására. 17

18 C) Kiviteli példák gyógyszerkészítményekre A találmány szerinti vegyületeket a következõ módon alakíthatjuk át gyógyszerkészítményekké. Tabletták Összetétel 0 mg 1. példa szerinti vegyület, 0 mg laktóz (monohidrát), 0 mg kukoricakeményítõ (natív), mg poli(vinil-pirrolidon) (PVP 2) (gyártó: BASF, Ludwigshafen, Németország) és 2 mg magnézium-sztearát. A tablettatömeg 212 mg. Átmérõ 8 mm, ívelési sugár 12 mm. Elõállítás A hatóanyagból, laktózból és keményítõbõl álló keveréket %¹os (m/m) vizes PVP-oldattal granuláljuk. A granulátumot szárítás után a magnézium-sztearáttal percen át keverjük. Ezt a keveréket szokásos tablettázókészülékkel préseljük (a tabletta formáját lásd fent). A préseléshez irányértékként 1 kn préserõt alkalmazunk. Orálisan alkalmazható szuszpenzió Összetétel 00 mg 1. példa szerinti vegyület, 00 mg etanol (96%), 0 mg Rhodigel (xantángyanta, gyártó: FMC, Pennsylvania, USA) és 99 g víz. A találmány szerinti vegyület 0 mg egyszeri dózisának ml orális szuszpenzió felel meg. Elõállítás A Rhodigelt az etanolban szuszpendáljuk, a hatóanyagot a szuszpenzióhoz adjuk. A vizet keverés közben hozzáadjuk. A Rhodigel duzzadásának befejezõdéséig, körülbelül 6 órán át keverjük. Intravénásan adagolható oldat Összetétel 00 mg 1. példa szerinti vegyület, 1 g polietilénglikol 0 és g víz injekciós célra. Elõállítás Az 1. példa szerinti vegyületet a polietilénglikol 0- zal együtt a vízben oldjuk keverés közben. Az oldatot sterilre szûrjük (pórusátmérõ 0,22 m), és aszeptikus körülmények között hõvel sterilizált infúziós palackokba letöltjük. Ezeket infúziós dugóval és peremezõ kupakkal lezárjuk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület amelyben A jelentése,, vagy képletû csoport, * jelenti a kapcsolódási helyet a piridinilgyûrû szénatomjához, és # jelenti a kapcsolódási helyet a fenilgyûrû szénatomjához, R 1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy metilkarbonil-amino-csoport, R 2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 3 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport, R 4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy cianocsoport, R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 7 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, R 8 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, vagy ennek sói, szolvátjai vagy a sók szolvátjai. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése vagy képletû csoport, * jelenti a kapcsolódási helyet a piridinilgyûrû szénatomjához, és # jelenti a kapcsolódási helyet a fenilgyûrû szénatomjához, R 1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy metilkarbonil-amino-csoport, R 2,R 3 és R 4 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 7 és R 8 jelentése hidrogénatom, vagy ennek sói, szolvátjai, vagy a sók szolvátjai. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése (I), képletû csoport, * jelenti a kapcsolódási helyet a piridinilgyûrû szénatomjához, és 18

19 # jelenti a kapcsolódási helyet a fenilgyûrû szénatomjához, R 1 jelentése amino- vagy metil-karbonil-amino-csoport, R 2,R 3 és R 4 jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom, R 6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R 7 és R 8 jelentése hidrogénatom, vagy ennek sói, szolvátjai, vagy a sók szolvátjai. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletû vegyületet (II), amelyben A, R 1,R 2,R 3,R 4,R és R 6 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (III) képletû vegyülettel (III), 1 2 amelyben R 7 és R 8 jelentése az 1. igénypontban megadott, és X 1 jelentése halogénatom, elõnyösen klór- vagy brómatom, vagy hidroxilcsoport, reagáltatunk.. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére. 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz egy inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmas segédanyaggal kombinációban. 7. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása vírusfertõzések kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a vírusfertõzés humán citomegalovírussal (HCMV) vagy a herpes viridae csoport más tagjával való fertõzés. 9. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vírusfertõzések kezelésére és/vagy megelõzésére.. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti legalább egy vegyület, a 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény vagy a 7. vagy 8. igénypont szerint elõállítható gyógyszerkészítmény antivirálisan hatásos mennyiségének alkalmazása ember és állatok vírusfertõzéseinek leküzdésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 19

20 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000041T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 1 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 71 (22) A bejelentés napja: 0. 02.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008672T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 79006 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 241 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 241 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008241T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 241 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000392T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 014936 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

01/2008:40202 4.2.2. MÉRŐOLDATOK

01/2008:40202 4.2.2. MÉRŐOLDATOK Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.5.6-6.0-1 4.2.2. MÉRŐOLDATOK 01/2008:40202 A mérőoldatokat a szokásos kémiai analitikai eljárások szabályai szerint készítjük. A mérőoldatok előállításához használt eszközök megfelelő

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

AMOXICILLINUM TRIHYDRICUM. Amoxicillin-trihidrát

AMOXICILLINUM TRIHYDRICUM. Amoxicillin-trihidrát Amoxicillinum trihydricum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.6-1 01/2013:0260 AMOXICILLINUM TRIHYDRICUM Amoxicillin-trihidrát C 16 H 19 N 3 O 5 S.3H 2 O M r 419,4 [61336-70-7] DEFINÍCIÓ (2S,5R,6R)-6-[[(2R)-2-Amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-

Részletesebben

3.1.14. VIZES INFÚZIÓS OLDATOK TARTÁLYAINAK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT LÁGYÍTOTT POLI(VINIL- KLORID)-ALAPÚ ANYAGOK

3.1.14. VIZES INFÚZIÓS OLDATOK TARTÁLYAINAK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT LÁGYÍTOTT POLI(VINIL- KLORID)-ALAPÚ ANYAGOK 3.1.14. Vizes infúziós oldatok tartályainak előállításához Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.5-1 01/2008:30114 javított 7.5 3.1.14. VIZES INFÚZIÓS OLDATOK TARTÁLYAINAK ELŐÁLLÍTÁSÁHOZ HASZNÁLT LÁGYÍTOTT POLI(VINIL-

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008447T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 749 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 421 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 421 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000421T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 421 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 742911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003977T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 06 008081 (22) A bejelentés napja: 06. 04. 19. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000078T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 78 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 766 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000217T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 217 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777132 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

IRÁNYELVEK A BIZOTTSÁG 2008/84/EK IRÁNYELVE. (2008. augusztus 27.) (EGT-vonatkozású szöveg) (kodifikált változat)

IRÁNYELVEK A BIZOTTSÁG 2008/84/EK IRÁNYELVE. (2008. augusztus 27.) (EGT-vonatkozású szöveg) (kodifikált változat) 2008.9.20. HU Az Európai Unió Hivatalos Lapja L 253/1 I (Az EK-Szerződés/Euratom-Szerződés alapján elfogadott jogi aktusok, amelyek közzététele kötelező) IRÁNYELVEK A BIZOTTSÁG 2008/84/EK IRÁNYELVE (2008.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU00000398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 98 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764184 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 151 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 151 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000411T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000781T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 024638 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 853 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 853 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000783T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 83 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 742731 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

SUCRALFATUM. Szukralfát

SUCRALFATUM. Szukralfát 01/2011:1796 SUCRALFATUM Szukralfát C 12 H 30 Al 8 O 51 S 8 [Al(OH) 3 ] n [H 2 O] n' ahol n = 8 10 és n' = 22 31. DEFINÍCIÓ β-d-fruktofuranozil-α-d-glükopiranozid-oktakisz(dihidroxi-alumínium-szulfát)

Részletesebben

NÖVÉNYI HATÓANYAGOK KINYERÉSE SZUPERKRITIKUS EXTRAKCIÓVAL

NÖVÉNYI HATÓANYAGOK KINYERÉSE SZUPERKRITIKUS EXTRAKCIÓVAL NÖVÉNYI HATÓANYAGOK KINYERÉSE SZUPERKRITIKUS EXTRAKCIÓVAL Ph.D. értekezés Készítette: Témavezetõ: Csordásné Rónyai Erika Dr. Simándi Béla egyetemi docens Budapesti Mûszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

XII. Reakciók mikrohullámú térben

XII. Reakciók mikrohullámú térben XII. Reakciók mikrohullámú térben Szervetlen, fémorganikus és katalízis gyakorlatok 1. BEVEZETÉS A mikrohullámú (továbbiakban mw) technikát manapság a kémia számos területen használják, pl. analízishez

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 763701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 210 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 210 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003210T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 210 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 290762 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003829T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 82032 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

ACIDUM ASCORBICUM. Aszkorbinsav

ACIDUM ASCORBICUM. Aszkorbinsav 01/2009:0253 javított 7.0 ACIDUM ASCORBICUM Aszkorbinsav C 6 H 8 O 6 M r 176,1 [50-81-7] DEFINÍCIÓ (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihidroxietil]-3,4-dihidroxifurán-2(5H)-on. Tartalom: 99,0 100,5%. SAJÁTSÁGOK Küllem:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026690 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

4. FEJEZET A SZERVES KÉMIAI LABORATÓRIUM ALAPMŐVELETEI

4. FEJEZET A SZERVES KÉMIAI LABORATÓRIUM ALAPMŐVELETEI 4. FEJEZET A SZERVES KÉMIAI LABORATÓRIUM ALAPMŐVELETEI 4.1. A SZERVES KÉMIAI REAKCIÓK KIVITELEZÉSE A szerves kémiai laboratóriumi munkavégzés során leggyakoribb feladat valamilyen kémiai reakció végrehajtása.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007013T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 74139 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

1. Melyik az az elem, amelynek csak egy természetes izotópja van? 2. Melyik vegyület molekulájában van az összes atom egy síkban?

1. Melyik az az elem, amelynek csak egy természetes izotópja van? 2. Melyik vegyület molekulájában van az összes atom egy síkban? A 2004/2005. tanévi Országos Középiskolai Tanulmányi Verseny második fordulójának feladatlapja KÉMIA (II. kategória) I. FELADATSOR 1. Melyik az az elem, amelynek csak egy természetes izotópja van? A) Na

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 76909 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: D03C 7/02 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: D03C 7/02 (2006.01) !HU000003072T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026454 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005785T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 785 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 753349 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003879T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 879 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290990 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01) !HU000007121T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

ZINCI ACEXAMAS. Cink-acexamát

ZINCI ACEXAMAS. Cink-acexamát Zinci acexamas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.8-1 07/2010:1279 ZINCI ACEXAMAS Cink-acexamát C 16 H 28 N 2 O 6 Zn M r 409,8 [70020-71-2] DEFINÍCIÓ Cink-bisz[6-(acetilamino)hexanoát]. Tartalom: 97,5 101,0% (szárított

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 981 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 981 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000981T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 981 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 764090 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

NAGYHATÉKONYSÁGÚ FOLYADÉKKROMA- TOGRÁFIA = NAGYNYOMÁSÚ = HPLC

NAGYHATÉKONYSÁGÚ FOLYADÉKKROMA- TOGRÁFIA = NAGYNYOMÁSÚ = HPLC NAGYHATÉKONYSÁGÚ FOLYADÉKKROMA- TOGRÁFIA = NAGYNYOMÁSÚ = HPLC Az alkalmazott nagy nyomás (100-1000 bar) lehetővé teszi nagyon finom szemcsézetű töltetek (2-10 μm) használatát, ami jelentősen megnöveli

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 926 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 926 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007926T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 926 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 024336 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

Dipiron metabolitok koncentrációjának vizsgálata kommunális szennyvíztisztítási technológiák alkalmazásánál. Doktori tézisek.

Dipiron metabolitok koncentrációjának vizsgálata kommunális szennyvíztisztítási technológiák alkalmazásánál. Doktori tézisek. Dipiron metabolitok koncentrációjának vizsgálata kommunális szennyvíztisztítási technológiák alkalmazásánál Doktori tézisek Gyenge Zsuzsa Semmelweis Egyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Témavezető:

Részletesebben

MAGYAR ÉLELMISZERKÖNYV (Codex Alimentarius Hungaricus)

MAGYAR ÉLELMISZERKÖNYV (Codex Alimentarius Hungaricus) Az 56/2004. (IV. 24.) FVM rendelet mellékletének 68. sorszámú előírása MAGYAR ÉLELMISZERKÖNYV (Codex Alimentarius Hungaricus) 1-2-2006/129 számú előírás A színezékeken és édesítőszereken kívüli egyéb élelmiszer-adalékanyagokra

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000417T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 17 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 813663 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000732T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 77899 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 967 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 967 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003967T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 967 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 006681 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

CALCII STEARAS. Kalcium-sztearát

CALCII STEARAS. Kalcium-sztearát Calcii stearas Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-1 CALCII STEARAS Kalcium-sztearát 01/2009:0882 DEFINÍCIÓ Különböző zsírsavak kalciumsóinak keveréke; a savkomponenst főként sztearinsav (oktadekánsav) [(C 17 H 35

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007298T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 298 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7196 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

PHENOXYMETHYLPENICILLINUM KALICUM. Fenoximetilpenicillin-kálium

PHENOXYMETHYLPENICILLINUM KALICUM. Fenoximetilpenicillin-kálium Phenoxymethylpenicillinum kalicum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.1-1 01/2008:0149 javított 6.1 PHENOXYMETHYLPENICILLINUM KALICUM Fenoximetilpenicillin-kálium C 16 H 17 KN 2 O 5 S M r 388,5 [132-98-9] DEFINÍCIÓ A

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000005334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 829382 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 855 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 855 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007855T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 855 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 792252 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

XX. OXIGÉNTARTALMÚ SZERVES VEGYÜLETEK

XX. OXIGÉNTARTALMÚ SZERVES VEGYÜLETEK XX. OXIGÉNTARTALMÚ SZERVES VEGYÜLETEK XX. 1 2. FELELETVÁLASZTÁSOS TESZTEK 0 1 2 4 5 6 7 8 9 0 B D A * C A B C C 1 B B B A B D A B C A 2 C B E C E C A D D A C B D B C A B A A A 4 D B C C C C * javítandó

Részletesebben