(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 3/12 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61K 31/13 (06.01) C07D /12 (06.01) C07D 9/14 (06.01) C07D 413/12 (06.01) C07D 487/04 (06.01) C07D 498/04 (06.01) C07D 19/00 (06.01) C07D 49/04 (06.01) C07D 417/12 (06.01) C07D 413/04 (06.01) C07D 9/12 (06.01) C07D 3/14 (06.01) A61P 7/12 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 0/081 () Elsõbbségi adatok: EP 2890 P US (72) Feltaláló: PITT, Gary Robert William, Idmiston, Salisbury, Wiltshire SP4 0 AR (GB) (73) Jogosult: Vantia Limited, Southampton Science Park Chilworth SO16 7NP (GB) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Antidiuretikus ágensekként hasznosítható heterociklusos kondenzált vegyületek HU T2 A leírás terjedelme 42 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány új kémiai vegyületek olyan osztályára vonatkozik, amelyek mint agonisták hatnak a vazopresszin megnevezésû peptid hormon esetén. Ezek a vegyületek csökkentik a vesébõl a vizelet kiválasztását, és így felhasználhatók egyes, bõ vizeletürítéssel jellemzett humán megbetegedések kezelésére. Ugyancsak felhasználhatók vizelet-visszatartási és vérzési rendellenességek kezelésére. Elsõbbséget igényelünk a számú európai szabadalmi bejelentésbõl és a /2890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésbõl, mindkettõ bejelentési napja 04. augusztus. A találmány háttere A vazopresszin egy, a hátsó hipofízis által kiválasztott peptid hormon. A vazopresszint részletesen ismertetik a 02. január 3¹án közrebocsátott WO 02/00626 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 1 3. oldalain. A vazopresszin a vesére hat a vízvisszatartás növelése útján, és így csökkenti a vizelet kiválasztását. Erre való tekintettel a vazopresszint alternatív módon úgy is nevezik, mint az antidiuretikus hormont. A vazopresszin hat továbbá az érrendszerre is, amelyben vérnyomást fokozó hatást vált ki. Az említett kétféle hatást közvetítõ sejtreceptorokat azonosították és különbözõknek találták. Az antidiuretikus vagy vizeletkiválasztást gátló hatást a 2¹típusú vazopresszin receptor, szokásos módon V 2 receptornak nevezett receptor közvetíti. Azok a hatóanyagok, amelyek kölcsönhatásba lépnek a V 2 receptorral, és aktiválják azt ugyanolyan módon, mint a vazopresszin, a V 2 receptor agonista (vagy egyszerûen V 2 agonista) nevet kapták. Az ilyen ágenseknek tehát antidiuretikus hatásuk van. Ha ezek az ágensek szelektív módon lépnek kölcsönhatásba a V 2 receptorral, és ugyanakkor nem lépnek kölcsönhatásba más vazopresszin receptor szubtípusokkal, akkor nem fognak rendelkezni a vazopresszin vérnyomásfokozó hatásával. Ez egy rendkívül fontos biztonságossági szempont lenne, és az ilyen ágenseket attraktívvá tenné olyan humán megbetegedéses állapotok kezelésére, amelyek a bõ vizeletürítéssel jellemezhetõk (a bõ vizeletürítés alatt a jelen esetben túlzott mértékû vizeletkiválasztást értünk). Továbbra is fennáll az igény alternatív V 2 agonistákra. Az ilyen vegyületeknek célszerûen könnyen szintetizálható, nem peptid jellegûeknek kell lenniük. 1 0 A találmány összefoglalása A jelen találmány egyik aspektusában az 1. igénypont szerinti (1) általános képletû vegyületekre beleértve ezek tautomerjeit és elfogadható sóit vonatkozik. A találmány egy másik aspektusában új V 2 agonistákra vonatkozik. A találmány egy még további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a készítmények hasznosításra kerülhetnek bõ vizeletürítés kezelésére, beleértve a következõ megbetegedésekbõl származó bõ vizeletürítést: centrális diabetes insipidus, ágybavizelés, éjjeli vizelési kényszer, vizelet-visszatartási zavar kezelése, vizelet kóros halogatása, valamint vérzési zavarok kezelésére. A találmány egy további aspektusában a találmány szerinti vegyületek alkalmazására vonatkozik olyan megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerek elõállítására, mint amilyenek a bõ vizeletürítéssel járó megbetegedések, például a következõ megbetegedésekbõl eredõk: centrális diabetes insipidus, ágybavizelés, éjjeli vizelési kényszer, vizelet-visszatartási zavar kezelése, vizelet kóros halogatása, valamint vérzési rendellenességek kezelésére. A találmány egy még további aspektusában a találmány szerinti vegyületeknek és gyógyászati készítményeknek a gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik. A találmány részletes ismertetése A jelen találmány az alábbi (1) általános képletû vegyületek sorozatára, valamint ezek tautomerjeire és gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik: (1) ahol a képletben W jelentése nitrogénatom vagy CR 4 általános képletû csoport; X jelentése CH(R 8 ), O, S, N(R 8 ), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R 8 ), OC(=O), N(R 8 )C(=O), C(R 8 )=CH vagy C(=R 8 ) képletû csoport; G 1 jelentése az alábbi (2) (9) általános képletû vegyületek közül megválasztott biciklusos vagy triciklusos kondenzált azepinszármazék vagy az alábbi () általános képletû anilinszármazék; (2) (3) (4) 2

3 () (6) (7) (8) (9) () A 1,A 4,A 7 és A egymástól függetlenül CH 2, C=O, O vagy NR csoportot jelent; A 2,A 3,A 9,A 11,A 11,A 14,A 1,A 19 és A egymástól függetlenül nitrogénatomot vagy CH csoportot jelent; A jelentése kovalens kötés és A 6 jelentése kénatom, vagy A jelentése N=CH csoport és A 6 jelentése kovalens kötés; A 8,A 12,A 18 és A 21 egymástól függetlenül CH=CH, NH, NCH 3 vagy S csoportot jelent; A 16 és A 17 egyaránt metiléncsoportot jelent, vagy A 16 és A 17 az egyik metiléncsoportot jelent, és a másik jelentése C=O, CH(OH), CF 2,O,SO c vagy NR csoport; Y jelentése S vagy CH=CH csoport; R 1 és R 2 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, trifluor-metil- vagy alkoxicsoportot jelent; R 3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R 4 R 7 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, trifluor-metil¹, hidroxilvagy alkoxicsoportot jelent; R 8 jelentése hidrogénatom vagy (CH 2 ) b R 9 vagy (C=O)(CH 2 ) b R 9 csoport; R 9 jelentése hidrogénatom vagy alkil¹, adott esetben szubsztituált aril¹, adott esetben szubsztituált heteroaril¹, hidroxil¹, alkoxi¹, OC(=O)alkil¹, amino¹, monoalkil-amino¹, dialkil-amino¹, formil¹, karboxil¹, alkoxi-karbonil¹, karbamoil¹, monoalkil-karbamoil¹, dialkil-karbamoil- vagy cianocsoport; R jelentése hidrogénatom vagy alkil¹, alkil-karbonilvagy (CH 2 ) d OH képletû csoport; R 11 jelentése alkil¹, (CH 2 ) d Ar, (CH 2 ) d OH, (CH 2 ) d NH 2, (CH 2 ) d COOalkil¹, (CH 2 ) d COOH vagy (CH 2 ) d OAr csoport; R 12 és R 13 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, CH(OCH 3 ) 2, CHF 2, CF 3, COOalkil¹, CONHalkil¹, (CH 2 ) d NHCH 2 Ar, 0 CON(alkil) 2, CHO, COOH, (CH 2 ) d OH, (CH 2 ) d NH 2, N(alkil) 2, CONH(CH 2 ) d Ar vagy Ar csoportot jelent; Ar jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a értéke 1, 2 vagy 3; b értéke 1, 2, 3 vagy 4; c értéke 0, 1 vagy 2; és d értéke is 0, 1, 2 vagy 3. A találmány oltalmi körén belül egyes vegyületek tautomerek formájában lehetnek. Így például ha W jelentése nitrogénatom és R vagy R 7 jelentése hidroxilcsoport, akkor az így képzõdõ hidroxi-piridin létezhet piridon tautomer formájában. Az összes ilyen tautomert a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Miként itt használjuk, az alkilcsoport kifejezés alatt rövid szénláncú alkilcsoportokat, azaz 1 és 6 közötti számú szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat értünk, beleértve az egyenes láncú, elágazó láncú és gyûrûs alkilcsoportokat. Az alkilcsoport kifejezés alatt például korlátozás nélkül értjük az 1 szénatomot tartalmazó metilcsoportot, a 2 szénatomot tartalmazó etilcsoportot, a 3 szénatomot tartalmazó propil¹, izopropil- vagy ciklopropilcsoportot, a 4 szénatomot tartalmazó n¹butil¹, szek-butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, ciklobutil¹, ciklopropil-metil- vagy metil-ciklopropil-csoportot, az szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt az n¹pentil¹, neopentil¹, ciklopropiletil- vagy dimetil-ciklopropil-csoportot és a 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt például az n¹hexil¹, ciklohexil- vagy biciklo[3.1.0]hexilcsoportot. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több sztereogén centrumot ( aszimmetrikus szénatomot ) tartalmazhatnak, és így optikai izoméria jelentkezhet esetükben. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed az összes epimerre, enantiomerre és diasztereomerre az (1) általános képletû vegyületek vonatkozásában, beleértve az egyes izomereket, a keverékeket és a racemátokat. 3

4 Bizonyos (1) általános képletû vegyületek képesek sót képezni savakkal vagy bázisokkal. Így például az egy vagy több bázikus nitrogénatomot tartalmazó vegyületek addíciós sókat képezhetnek ásványi és szerves savakkal, így például sósavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval, citromsavval vagy benzoesavval. A savas csoportokat tartalmazó vegyületek sót képezhetnek bázisokkal. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk nátrium¹, kálium¹, kalcium¹, trietil-ammónium- és tetraetil-ammónium-sókat. Továbbá a mind savas, mind bázikus csoportot tartalmazó vegyületek belsõ sókat (kettõs ionokat) képezhetnek. Amennyiben ezek a sók gyógyászatilag elfogadhatók, akkor a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány további aspektusai szerint a következõ elõnyös kiviteli alakokat ismertetjük. Ilyen aspektusokat jelentenek azok a vegyületek, amelyeknél G 1 jelentése az alábbi képletû csoportok valamelyike: ahol az utóbbi képletben R 11,R 12 és R 13 jelentése a korábban megadott. Elõnyös továbbá az a vegyület, amelynél G 1 jelentése az alábbi csoportok valamelyike: ahol az utolsó képletben R 11 és R 12 jelentése a korábban megadott. 4

5 Még inkább elõnyös az, ha G 1 az alábbi csoportok valamelyike: Elõnyös az a vegyület, amelynél R 1,R 2 és R 3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérõ. Elõnyös továbbá az a vegyület, amelynél R 1,R 2 és R 3 közül az egyik metilcsoportot vagy klórvagy fluoratomot jelent, míg a másik kettõ hidrogénatomot. Még inkább elõnyös az a vegyület, amelynél R 2 jelentése metilcsoport vagy klóratom, továbbá R 1 és R 3 egyaránt hidrogénatomot jelent. Elõnyös az a vegyület, amelynél W jelentése C F, C Cl vagy C Br. Még inkább elõnyös az a vegyület, amelynél W jelentése C F. Elõnyös az a vegyület, amelynél X jelentése N(R 8 )C(=O) csoport és a értéke 1. Még inkább elõnyös az a vegyület, amelynél X jelentése N(R 8 )C(=O), R 8 jelentése (CH 2 ) b R 9 csoport és a értéke 1. Elõnyös az a vegyület, amelynél R hidrogén- vagy fluoratomot jelent, továbbá R 6 és R 7 egyaránt hidrogénatomot. Elõnyös az a vegyület, amelynél W jelentése CR 4 csoport, X jelentése N(R 8 )C(=O) csoport, R 1 hidrogénatomot jelent, R 2 metilcsoportot vagy klóratomot jelent, R 3 hidrogénatomot jelent, R 4 fluoratomot jelent, továbbá R,R 6 és R 7 egyaránt hidrogénatomot jelent, míg a értéke 1. Elõnyös az a vegyület, amelynél G 1 jelentése (7) általános képletû csoport, és ebben Y jelentése etiléncsoport, A 16 jelentése metiléncsoport, A 17 jelentése metiléncsoport, R 1 jelentése hidrogénatom, R 2 jelentése metilcsoport vagy klóratom, és R 3 jelentése hidrogénatom. Elõnyös az a vegyület, amelynél G 1 jelentése (2) általános képletû csoport, ahol Y jelentése etiléncsoport, A 1 jelentése metiléncsoport, A 2 és A 3 egyaránt metincsoportot jelentenek, R 1 hidrogénatomot jelent, R 2 metilcsoportot vagy klóratomot jelent, és R 3 hidrogénatomot jelent. Különösen elõnyösek az alábbiakban ismertetett csoportból megválasztott vegyületek: {1¹[4¹(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin- -karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-1,2,3,4- tetrahidrokinolin-4¹il}-ecetsav-etil-észter; {4¹[4¹(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin- -karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]--fluor-2-oxo- 3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav-metil-észter; {,6-difluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil-benzil-karbamoil]- 2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; 1 0 {¹klór-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]- 2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; {¹fluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]- 2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; {6¹fluor--[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2- oxo-2,3,4,-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav; 4¹(3¹amino-propil)-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 4¹ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 4¹ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid; 7,8-difluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 7,8-difluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid; 8¹klór-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karbonsav-4- (H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-- karbonil)-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav- 2-klór-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav- 4¹(6,7-dihidrodibenzo[b,d]azepin--karbonil)-2-metilbenzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-4- [¹(2¹hidroxi-etil)-2,3,4,-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin- 1-karbonil]-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-4-(1H-tetrazol--il-metil)-3,4-dihidro- 2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-4-(2¹oxo-etil)-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid;

6 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4¹(7,8-dihidro-6H--oxa-9-azabenzocikloheptén-9-karbonil)-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹metoxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹metil-amino-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1- karbonsav-2-metil-4-(4h,h-3,3a,9-triazabenzo[f]azulén-9-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1- k a r b o n s a v ( H, 1 1 H - benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid; 9¹fluor--(2¹hidroxi-etil)-4-oxo-2,3,4,- tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-karbonsav-2-metil- 4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilamid; 9¹fluor--oxo-2,3-dihidro-H-benzo[e][1,4]oxazepin- 1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin- 1-karbonil)-benzil-amid; 9¹fluor--oxo-2,3,4,-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin- 1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin- 1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-[(2¹furán-2-il-fenil)-metilkarbamoil]-2-metil-benzil-amid; és 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4-[metil-(2¹tiofén-2-ilfenil)-karbamoil]-benzil-amid. Különösen elõnyös vegyületek a nagy aktivitású V 2 agonisták. A találmány szerinti vegyületek nempeptid típusú kis molekulák. Szakember számára jól ismert, hogy az ilyen vegyületeknek szignifikánsan nagyobb potenciáljuk van orális hatékonyságra, mint a peptideknek. Ezek a vegyületek, mint olyanok, több kényelmet és a betegek által jobb elviselhetõséget mutatnak, mint a peptid típusú vegyületek. Ráadásul ezek a vegyületek könnyen szintetizálhatók. A találmány egy további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet tartalmazzák vazopresszin agonistaként, és ezek a készítmények különösen alkalmasak centrális diabetes insipidus, ágybavizelés és éjjeli vizelési inger kezelésére. A találmány egy további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amely felhasználhatók bõ vizeletürítés, a vizelet-visszatartási zavarok 1 0 szabályozása, vizelés kóros halogatása vagy vérzési rendellenességek kezelésre. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy második farmakológiai ágenst is, így például egy görcsoldót vagy káliumcsatorna-blokkolót, ezek a vegyületek a szakirodalomból jól ismertek a húgyhólyag diszfunkciójának kezelésére. Elõnyösen a készítmény csak egyetlen hatóanyagot tartalmaz. A készítmény tartalmaz továbbá segédanyagokat, éspedig a szakirodalomból jól ismert kötõanyagokat, hígítóanyagokat, diszpergálószereket, oldószereket és stabilizálószereket, illetve további más segédanyagokat. Az alkalmazott segédanyagok típusa függ a készítmény tervezett alkalmazásától, mely utóbbi viszont a beadás tervezett módjától függ. A beadás történhet orálisan, tanszmükozálisan (így például szublingválisan, bukkálisan, intranazálisan, vaginálisan és rektálisan), transzdermálisan vagy injektálás (igy például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injektálás) útján. Az orális beadás általában elõnyös. Orális beadás céljából a készítmény lehet egy tabletta, kapszula vagy ostyás készítmény. Más készítmények közé tartoznak többek között a száraz porok, oldatok, szuszpenziók és kúpok. Egy további aspektusában a jelen találmány egy találmány szerinti vegyület alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszer elõállítására, amellyel ágybavizelés, éjjeli vizelési inger, centrális diabetes insipidus következtében fellépõ bõ vizeletürítés, vizelet-visszatartási nehézségek és vérzési rendellenességek közül megválasztott megbetegedés kezelhetõ. A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók számos különbözõ betegség, kóros állapot vagy rendellenesség kezelésére. A kezelés kifejezés alatt itt mind a betegség, rendellenesség vagy beteges állapot gyógyítását vagy enyhítését, illetve a betegség, rendellenesség vagy kóros állapot kifejlõdésének megelõzését szolgáló kezelést értjük. A kezelés végrehajtható akut módon vagy krónikus módon. A kezelendõ ember vagy állat, azaz a beteg lehet olyan ember vagy olyan, embertõl eltérõ emlõs, amely a találmány szerinti kezelést igényli. Egy további aspektusában a jelen találmány a találmány szerinti vegyületeknek bizonyos humán fiziológiai diszfunkciók kezelésére vagy ellenõrzésére történõ alkalmazására vonatkozik. A vegyületek a vizeletkiválasztás csökkentését biztosítják, és így felhasználhatók minden olyan állapot esetén, amelynél a megnövekedett vizeletkiválasztás az állapot kialakulásához hozzájáruló tényezõ. A találmány szerinti vegyületek továbbá a vérkoagulációs fehérjékként ismert VIII faktor és von Willebrand-faktor képzõdését növelik, így felhasználhatók vérzési rendellenességek kezelésére. A kezelendõ megbetegedés elõnyösen centrális diabetes insipidus. Ez egy olyan állapot, amelyet az okoz, hogy a szervezet képtelen termelni és kiválasztani fiziológiailag aktív vazopresszint, aminek eredményeképpen a víz szervezetbe jutása nagymértékben csökken, és ugyanakkor nagy mennyiségû vizelet képzõdik. 6

7 1 0 Egy további, elõnyösen kezelhetõ állapot az ágybavizelés. Ez úgy határozható meg, hogy a húgyhólyag kiürül akkor, amikor az adott egyed alszik. Ez egy olyan állapot, amely fõleg gyerekeket érint, és számos tényezõ járul hozzá etiológiájához. Egy további elõnyösen kezelhetõ állapot az éjjeli vizelési kényszer. Ez úgy határozható meg, mint egy olyan állapot, amikor az éjszaka során olyan mennyiségû vizelet képzõdik, hogy az adott egyed kénytelen felkelni és kiüríteni húgyhólyagját. Ez az állapot is számos tényezõ eredménye. Egy további elõnyösen kezelhetõ állapot a vizeletvisszatartási képesség hiánya. Ezt az állapotot részben a csökkent húgyhólyag-kapacitás jellemzi, illetve olyan szabályozási probléma, hogy önkéntelen vizelés lép fel, hacsak a húgyhólyag nem kerül gyakran kiürítésre. Az inkontinencia kétféle állapotra osztható, a stresszinkontinenciára és sürgõsségi inkontinenciára. Itt feltételezhetõen megint számos etiológiai tényezõ játszik szerepet. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelés különösen hasznos lehet a húgyhólyag ürítésének késleltetésére (angolszász megnevezése: voiding postponement ), miáltal lehetõvé válik a vizelet-visszatartási nehézségtõl szenvedõ egyed számára néhány órás száraz periódus (például legfeljebb négyórás periódus). Ilyen ürítési késleltetés hasznos lehet továbbá az inkontinenciától nem szenvedõ populációban is, például olyan emberek esetében, akik kénytelenek hosszabb idejû megbeszéléseken maradni. Egy további elõnyösen kezelhetõ állapot az A haemophilia vagy a von Willebrand-féle betegség. Ez egy olyan állapot, amikor a VIII faktor vagy a von Willebrand-faktor képzõdése csökkent, és az egyed hosszabb vérzéstõl szenved. Egy további elõnyös kiviteli alak szerint a készítmény mûtét (beleértve a fogmûtétet) elõtt kerül beadásra a vér koagulációs képességének növelésére, és ezáltal az operáció alatti vérveszteség csökkentésére. A találmány szerinti készítmények beadása általában egy orvos felügyelete alatt történik. Az orvos fogja meghatározni a beadandó készítmény mennyiségét és a beadás rendjét, figyelembe véve a beteg fizikai állapotát és a terápiás célokat. Egy felnõtt, diabetes insipidus betegségben szenvedõ beteg esetén a tipikus dózis a hatóanyagból naponta 0 mg és 1 g közötti lehet, egyetlen tablettában bevéve vagy legfeljebb négy tablettában bevéve a nap során. Orális beadástól eltérõ beadási módok esetén a vegyület mennyisége lecsökkent, mert az orális beadástól eltérõ beadási módok hajlamosak hatékonyabbnak lenni abban az értelemben, ahogy a terápiás ágens bejut a szisztemikus keringésbe. A von Willebrand-féle kór és az A haemophilia kezelésére a vegyület mennyisége nagyobb lehet, mint a diabetes insipidus kezelése esetén. A találmány továbbá a fentiekben említett megbetegedések, rendellenességek vagy kóros állapotok kezelésére alkalmas módszerekre vonatkozik. A találmány szerinti módszer értelmében a fentiekben ismertetett találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati készítmény terápiásan hatásos mennyiségét beadjuk ilyen kezelést igénylõ betegnek. A találmány különbözõ aspektusai értelmében ezek a kezelési módszerek éjszakai vizelési kényszer, ágybavizelés, diabetes insipidus, vizelet-visszatartási rendellenességek és vérzési rendellenességek kezelésére vonatkozik, amelynek során az ilyen kezelést igénylõ betegnek a találmány szerinti vegyületek valamelyikébõl hatásos mennyiséget adunk be. Egy elõnyös aspektus értelmében a találmány vizelet-visszatartási rendellenesség kezelésére vonatkozik, mely kezelés eredményeképpen a vizelés idõben eltolódik. A terápiásan hatásos mennyiség kifejezés alatt olyan mennyiséget értünk, amely a kívánt terápiás hatást biztosítja. A terápiásan hatásos mennyiséget a kezelõorvos fogja meghatározni az összes vonatkozó faktor figyelembevételével. Általában egy egyetlen dózis a találmány szerinti hatásos vegyületbõl 0,1 mg és 00 mg, elõnyösen 1 mg és 0 mg közötti mennyiséget tartalmaz. Ez a dózis beadható egyetlen alkalommal vagy ismételten. Ha ismételten kerül beadásra, akkor alkalmazható szabályos idõközökben, így például egyszer, kétszer vagy háromszor naponta vagy igény szerint a kezelendõ állapottól függõen. A találmány szerinti gyógyászati készítmény a szakirodalomból e célra jól ismert formák bármelyikében lehet. Így például a készítmény lehet tabletta, kapszula, por, kúp, krém, oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy pedig egy összetettebb formában, így például ragadótapasz formájában. A készítmény általában egy vagy több segédanyagot, így például hígítószereket, kötõanyagokat, diszpergálószereket, oldószereket, konzerválószereket és ízesítõszereket tartalmaz. A készítmény tabletta vagy kapszula formájában kerül elõállításra, a segédanyagok adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több olyan ágenst, amely képes a hatóanyag leadásának szabályozására, mint például egy polimerbõl készült bevonatot, amely oldhatatlan alacsony ph¹értékeken, ugyanakkor oldódik semleges vagy magas ph¹értékeken. Az ilyen bevonat (mint enterális bevonat ismert) megelõzi a hatóanyag felszabadulását a gyomorban, de lehetõvé teszi a belekben való felszabadulását. A készítmény ugyanakkor tartalmazhat egy vagy több további farmakológiailag hatékony vegyületet is. Elõnyösen a készítmény azonban nem tartalmaz ilyen járulékos hatóanyagokat. Ha terápiás ágensekként kerülnek alkalmazásra, akkor a találmány szerinti készítmények beadhatók bármely, a szakirodalomból jól ismert módon. Így például beadhatók orálisan, bukkálisan, szublingválisan, rektálisan, intravaginálisan, nazálisan, pulmonárisan vagy transzdermálisan. Alternatív módon beadhatók injektálással, beleértve az intravénás, szubkután és intramuszkuláris injektálást. A találmány szerinti vegyületek elõállíthatók standard kémiai manipulációkkal. Ilyen manipulációkat ismertetnek például a számú európai szabadalmi bejelentés 8. oldalán a résztõl a. oldal 1.31 részéig, valamint a WO 03/ számú nemzetközi közrebocsátási irat oldalain. 7

8 Általában az (1) általános képletû vegyületek úgy tekinthetõk, mint három alkotórészbõl álló vegyületek: ag 1 helyettesítõnek megfelelõ C 1 komponens, a szubsztituált benzoilegységnek megfelelõ C 2 komponens, a kondenzált biciklusos egységnek megfelelõ C 3 komponens. (1) Ezeknek a komponenseknek megfelelõ köztitermékeket állítunk elõ, és utána ezeket egymáshoz kapcsoljuk a végtermék elõállítása céljából. Ez a három komponens a következõ: (i) C 1 esetén egy amin, elõnyösen egy G 1 H általános képletû szekunder vagy primer amin (ii) C 2 esetén az alábbi képletû szubsztituált benzoesav (iii) C 3 esetén az alábbi képletû kondenzált biciklusos szekunder amin Szakember számára érthetõ, hogy a C 2 komponens vonatkozásában használt szubsztituált benzoesavnak két funkciós csoportja van, amelyeket idõlegesen meg kell védeni a végsõ vegyület elõállítása során. A funkciós csoportok védésének elvei jól ismertek a szakirodalomból, és ismertetésre kerültek például a következõ könyvekben: McOmie, J. F. W. Protective Groups in Organic Chemistry (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában 1973-ban jelent meg); Greene, T. W. és Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis (a könyv második kiadása a John Wiley kiadó gondozásában 1991-ben jelent meg); és Kocienski, P. J. Protecting groups (a könyv a Georg Tieme Verlag kiadó gondozásában 1994-ben jelent meg). A karbonsavcsoportot rendszerint egy észterként, például metil¹, benzil- vagy terc-butil-észterként védjük meg. A primer amint rendszerint egy karbamátszármazékként, így például terc-butil-karbamátként 1 0 (BOC-származék), benzil-karbamátként (CBZ vagy egyszerûbben Z¹származék) vagy 9¹fluorenil-metilkarbamátként (Fmoc-származék) védjük meg. Más funkciós csoportok esetén is szükség lehet védelemre. Így például az X csoport tartalmazhat egy vagy több primer vagy szekunder aminocsoportot, amelyeket adott esetben meg kell védeni. A szintézismódszerek következõkben ismertetésre kerülõ általános leírásában feltételezzük, hogy ilyen védelemre sor került, ahol erre szükség volt. (i) C 1 komponenshez az amin elõállítása Kereskedelmi forgalomban általában nem szerezhetõk be olyan, a C 1 komponensnek megfelelõ szekunder aminok, amelyeknél G 1 jelentése a (2) (9) általános képletû csoportok valamelyike. Ezek az aminok azonban elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy az ilyen módszerek szakember számára nyilvánvaló módosításaival. Különösen releváns vezetõ referenciákként említhetjük a következõket: Aranapakam és munkatársai: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1733 (1993); Artico és munkatársai: Farmaco. Ed. Sci., 24, 276 (1969); Artico és munkatársai: Farmaco. Ed. Sci., 32, 339 (1977); Chakrabarti és munkatársai: J. Med. Chem., 23, 878 (1980); Chakrabarti és munkatársai: J. Med. Chem., 22, 884 (1980); Chakrabarti és munkatársai: J. Med. Chem., 32, 73 (1989); Chimirri és munkatársai: Heterocycles, 36, 1 (1993); Grunewald és munkatársai: J. Med. Chem., 39, 39 (1996); Klunder és munkatársai: J. Med. Chem.,, 1887 (1992); Liegéois és munkatársai: J. Med. Chem., 37, 19 (1994); Olagbemiro és munkatársai: J. Het. Chem., 19, 1 (1982); Wright és munkatársai: J. Med. Chem., 23, 462 (1980); Yamamoto és munkatársai: Tet. Lett., 24, 4711 (1983); és WO99/063 számú nemzetközi közrebocsátási irat. Ha G 1 jelentése valamely () általános képletû csoport, akkor ezek a vegyületek is elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy ezek szakember számára nyilvánvaló módosításaival. Közelebbrõl a Suzuki-reakcióként ismert módszer hasznosítható, mely jól ismert a szakirodalomból, vonatkozó referenciaként utalunk a következõre: Hao és munkatársai: Hecheng Huaxue, 8(4), (00). (ii) C 2 komponenshez a szubsztituált benzoesav elõállítása AC 2 komponensnek megfelelõ szubsztituált benzoesavak általában nem szerezhetõk be kereskedelmi forgalomban, azonban elõállíthatók jól ismert módszerekkel vagy az ilyen módszerek szakember számára nyilvánvaló variációival. (iii) C 3 komponenshez kondenzált biciklusos szekunder aminok elõállítása AC 3 komponensnek megfelelõ egyes kondenzált biciklusos szekunder aminok kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk. Azok, amelyek nem szerezhetõk be, elõállíthatók jól ismert módszerekkel vagy az ilyen módszerek szakember számára nyilvánvaló módosítá- 8

9 saival. Különösen releváns vezetõ referenciaként hivatkozhatunk a következõkre: Keller és munkatársai: Polyhedron, 2(7), 9 2 (1983); Bradley és munkatársai: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry ( ) 16, (1972); Hoenel és munkatársai: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and BioOrganic Chemistry ( ), 9, (1980); Jacobsen és munkatársai: Journal of Medicinal Chemistry, 39(1), (1996). A három komponenssel adott esetben megfelelõen védett változatunkban a kézben a célvegyület elõállítása két kötés kialakítását igényli C 1 és C 2, illetve C 2 és C 3 között. Ezek a kötést kialakító lépések bármilyen sorrendben végrehajthatók, így a következõ szekvenciák javasolhatók: C 1 +C 2 C 1 C 2 C 1 C 2 C 3 C 2 +C 3 C 2 C 3 C 1 C 2 C 3 (i) C 1 C 2 kötés kialakítása C 1 és C 2 között a kötés egyszerû amidkötés. Az ilyen, karbonsavból és egy szekunder vagy primer aminból kialakított kötés kémiája a szerves szintetikus kémiából jól ismert, közelebbrõl a peptidszintézis területén. A karbonsavat átalakíthatjuk reakcióképesebb származékká, például egy savkloriddá (e célra például oxalilkloridot vagy tionil-kloridot használva) vagy egy vegyes anhidriddé (klór-hangyasav-izobutil-észtert használva). Ez a reakcióképes származék ezután hozzáadásra kerül a szekunder vagy primer aminhoz egy alkalmas oldószerben, általában egy aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy dimetil-formamidban egy bázis, így például trietil-amin vagy 4¹dimetil-amino-piridin jelenlétében, majd a reakciót végbemenni hagyjuk C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelõ hõmérséklet közötti hõmérsékleten. A hõmérséklet és a reakcióhoz szükséges idõ megválasztása a két komponens reakcióképességétõl függ. Alternatív módon a karbonsavat és a szekunder amint elegyíthetjük egy alkalmas, a fentiekben említett oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében, majd egy kondezálószert adagolunk. Az e célra alkalmazható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetünk karbodiimideket, így például diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és N¹etil-N -dimetil-amino-propilkarbodiimidet (EDC, vízoldható karbodiimid esetén WSCDI), továbbá foszfortartalmú reagenseket, így például (benztriazol-1-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot (BOP), (benztriazol-1-il-oxi)- tripirrolidino-foszfónium-hexafluoro-foszfátot (PiBOP márkanév alatt ismert) és bróm-tripirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfátot (PiBroP márkanév alatt ismert), valamint karbamidszármazékokat, így például O¹(benztriazol-1¹il)¹N,N,N,N -tetrametil-uróniumhexafluoro-foszfátot (HBTU). 1 0 (ii) C 2 C 3 kötés képzése AC 2 és C 3 komponensek közötti kötés egy karbamidkötés. Egy ilyen kötés kialakításának elsõ lépéseként általában a kondenzált biciklusos aminszármazékot foszgénnel vagy egy, foszgénnel ekvivalens vegyülettel, így például klór-hangyasav-triklór-metil-észterrel, bisz(triklór-metil)-karbonáttal vagy karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Itt megint csak egy aprotikus oldószert és egy tercier aminbázist hasznosítunk általában. Az ebben a lépésben képzõdött köztiterméket rendszerint nem különítjük el. Beadagoljuk az amint, majd a reakciót hagyjuk lefolyni, közvetlenül a karbamátot vagy karbamidszármazékot képezve. Alternatív módon a reakcióképes köztitermék elõállítható úgy, hogy a C 2 komponenst egy foszgénekvivalenssel reagáltatjuk, majd a szintézis második részeként adagoljuk a kondenzált biciklusos aminszármazékot. A találmányt közelebbrõl a következõ példákkal kívánjuk megvilágítani, amelyekkel a találmány alkalmazását demonstráljuk anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznánk. Példák Rövidítések Az alábbi rövidítéseket használtuk: AIBN azo-bisz(izobutironitril) BOC terc-butil-oxi-karbonil (BOC) 2 O di-terc-butil-dikarbonát DMF dimetil-formamid EtOAc etil-acetát IPA izopropanol M.S. tömegspektrometria NBS N-bróm-szukcinimid pet. ether petroléter, 80 C¹on forró frakció THF tetrahidrofurán WSCDI vízoldható karbodiimid Köztitermékek elõállítása AG 1 fragmensnek megfelelõ reagensek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk voltak, vagy publikált módszerek szerint elõállíthatók, kivéve, ha ezt részletesen ismertetjük az ezután következõ példákban. Az A G. példákban köztitermékek szintézisét ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek az példákban kerülnek ismertetésre. A. példa 4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-3-klórbenzoesav A1. Metil-4-bróm-metil-3-klór-benzoát,0 g (27,1 mmol) metil-3-klór-4-metil-benzoát 0 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzáadtunk,8 g (32,0 mmol) NBS¹t és 0,442 g (2,70 mmol) AIBN¹t. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával keverés közben 18 órán át forraltuk, 9

10 majd szobahõmérsékletre visszahûlni hagytuk, és ezután vákuumban bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 0:0 és :9 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Így,96 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. A2. 4¹(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-3-klórbenzoesav 170 ml, ammóniával telített etanolos oldathoz hozzáadtunk, g (,9 mmol), a fenti A1. lépésben ismertetett módon elõállított metil-4-bróm-metil-3-klór-benzoátot, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, és ezután vákuumban bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, majd a képzõdött fehér kristályokat kiszûrtük és többször dietil-éterrel mostuk. Az így kapott szilárd anyag 0 ml vízzel készült oldatához hozzáadtuk,0 g (23,0 mmol) (BOC) 2 O 0 ml dioxánnal készült oldatát, illetve 1,86 g (46,0 mmol) nátrium-hidroxid 0 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A vizes maradékot citromsavval megsavanyítottuk, majd kloroform és IPA elegyével extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 2,8 g (67%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagot kaptunk. B. példa -Fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-on 1 18¹koronaéter¹6 jelölésû vegyületet és 4,6 ml (26 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával három órán át forraltuk, majd lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk víz és EtOAc között. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szûrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether :80 térfogatarányú elegyét használva. Így 2,1 g (73%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. B3. ¹Fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-on 2,1 g (8,7 mmol), a fenti B2. lépés szerinti (2¹fluor- 6-nitro-fenil-amino)-ecetsav-etil-észter 6 ml metanollal készült, levegõtlenített oldatához hozzáadtunk 0 mg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyen 7 percen át hidrogéngázt buborékoltattunk át. Ezt követõen a reakcióelegyet Celite márkanevû szûrési segédanyagon átszûrtük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 0:0 arányú elegyét használva. Így 1,02 g (71%) mennyiségben a kívánt terméket kaptuk. C. példa 4-Ciano-3-metil-benzoesav B1. 1,2-Difluor-3-nitro-benzol,0 g (38 mmol) 2,3-difluor-anilin 18 ml 48%¹os vizes tetrafluor-bórsav-oldattal készült oldatához perc leforgása alatt hozzáadtunk 3,9 g (7 mmol) nátrium-nitritet jégbõl és sóból álló fürdõvel végzett hûtés közben. Egy óra elteltével a reakcióelegyet szûrtük, majd alaposan átmostuk vizes tetrafluor-bórsav-oldattal, illetve aceton és dietil-éter : arányú elegyével. A kivált csapadékot hozzáadtuk perc leforgása alatt 8,0 g (121 mmol) réz és 39 g (70 mmol) nátrium-nitrit 90 ml vízzel készült keverékéhez. Egy óra elteltével a reakcióelegyet tömény kénsaval megsavanyítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, és vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether :80 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,4 g (%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. B2. (2¹Fluor-6-nitro-fenil-amino)-ecetsav-etil-észter 1,9 g (12 mmol), a fenti B1. lépés szerinti 1,2-difluor- 3-nitro-benzol 7 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadtunk 1,7 g (12 mmol) glicin-etil-észter-hidrokloridot, 1,2 g ( mmol) kálium-fluoridot, 9 mg (1,2 mmol) 0 78 C hõmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 2,0 g (,2 mmol) 4¹bróm-2-metil-benzonitril 0 ml THF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 4,48 ml (11,2 mmol) 2, M n¹butil-lítium-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 78 C hõmérsékleten egy órán át kevertük, majd hozzáöntöttük g szilárd szén-dioxid 0 ml THF-fel készült keverékéhez. Az ekkor kapott keveréket szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd hozzáadtunk 0 ml vizet, és ezt követõen dietiléterrel háromszor extraháltuk. A vizes fázist tömény sósavoldat adagolása útján megsavanyítottuk, majd kloroformmal háromszor extraháltuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk, amikor 1,2 g (73%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. D. példa 4-Ciano-2-metil-benzoesav

11 2,0 g (,2 mmol) 4¹bróm-3-metil-benzonitrilt a C. példában ismertetett módon reagáltattunk, amikor sárga színû, szilárd anyagot kaptunk, melyet hexánnal eldörzsöltünk, és ezután kiszûrtünk. Így 0,96 g (9%) mennyiségben a kívánt vegyületet kaptuk. E. példa 4-(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-2-fluorbenzoesav F. példa (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon E1. 2¹Fluor-4-metil-benzoesav 8,33 g (44,07 mmol) 4¹bróm-3-fluor-toluolt a C. példában ismertetett módon reagáltattunk, amikor 4,89 g (72%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. E2. Metil-2-fluor-4-metil-benzoát 6,04 g (39,18 mmol), a fenti E1. lépés szerinti 2¹fluor-4-metil-benzoesav 80 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 6 ml (89,11 mmol) tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2, órán át forraltuk, lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 0 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 0 ml metanolt adtunk. Az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 2, órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 0 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így,07 g (77%) mennyiségben cserszínû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. E3. Metil-4-bróm-metil-2-fluorbenzoát,07 g (,16 mmol), a fenti E2. lépés szerinti metil- 2-fluor-4-metil-benzoátot az A. példa A1. lépésében ismertetett módon reagáltattunk, majd a kapott terméket szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether :80 térfogatarányú elegyét használva. Így,9 g (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. E4. 4¹(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-2-fluorbenzoesav,9 g (24,13 mmol), a fenti E3. lépés szerinti metil- 4-bróm-metil-2-fluor-benzoátot az A. példa A2. lépése szerinti módszerrel reagáltattunk, majd a kapott terméket dioxán és pet. ether elegyébõl átkristályosítottuk. Ekkor 2,46 g (38%) mennyiségben fehér színû kristályok alakjában a kívánt vegyület kaptuk. 1 0 F1. 2¹Metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1- karbonil)-benzonitril 0,80 g (,4 mmol) 2,3,4,-tetrahidro-1H-1-benzazepin ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,96 g (6,0 mmol), a fenti C. példa szerinti 4¹ciano- 3-metil-benzoesavat, 0,7 ml (,4 mmol) trietil-amint, 0,66 g (,4 mmol) 4¹dimetil-amino-piridint és 2,2 g (11 mmol) WSCDI¹t. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 18 órán át forraltuk keverés közben, majd lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és 1 M KHSO 4 -oldat között. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether :70 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,1 g (70%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. F2. (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 4 mg (1,48 mmol) fenti F1. lépés szerinti 2¹metil- 4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzonitril ml metanollal készült oldatához hozzáadtunk 7 mg (3,0 mmol) kobalt(ii)-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük. Ezután a reakcióelegyhez kis adagokban hozzáadtunk 70 mg (1 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, és ezután bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk ml 1 N vizes sósavoldatot, majd 1 percen át keverést végeztünk. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült rétegen átszûrtük, majd a szûrõréteget 2¹propanol és kloroform :80 arányú elegyébõl 0 ml¹rel mostuk. Az így kapott keveréket fázisaira szétválasztottuk, majd a vizes fázist dietil-éterrel mostuk, ezt követõen pedig 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. Ezután a vizes fázishoz kloroformot adtunk, majd a kapott keveréket Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük. A szûrõréteget kloroformmal mostuk, majd a kapott elegyet fázisaira szétválasztottuk, a szerves fázist megszárítottuk és bepároltuk. Így 3 mg (78%) mennyiségben a kívánt vegyületet kaptuk. 11

12 G. példa (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-¹il)-metanon G1. 4¹(H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin- -karbonil)-2-metil-benzonitril 1,2 g (7, mmol), a C. példa szerinti 4¹ciano-3-metil-benzoesav és 3,6 ml (4 mmol) tionil-klorid ml toluollal készült oldatát visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd bepároltuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. A maradékot diklór-metánban feloldottuk, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 1,4 g (7, mmol),11-dihidro-h-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepint. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether :70 és 80: közötti térfogatarányú elegyeit használva. Így 1, g (63%) mennyiségben krémszínû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. G2. (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[2¹a][1,4]diazepin-¹il)-metanon Az F2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1, g (4,6 mmol), a fenti G1. lépés szerinti 4¹(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2-metil-benzonitrilt 2,2 g (9,2 mmol) kobalt(ii)- kloriddal és 1 7 g ( mmol) nátrium-bór-hidriddel kezeltünk, amikor 680 mg (44%) mennyiségben halványsárga színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. 1. példa {6¹Fluor--[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il)-benzil- karbamoil]-2-oxo-2,3,4,- tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav-tercbutil-észter 1A. 3¹(2¹Fluor-6-nitro-fenil-amino)-propionsavmetil-észter 00 mg (3,1 mmol), a B. példa B1. lépése szerint elõállított 1,2-difluor-3-nitro-benzol ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadtunk 4 mg (3,1 mmol) ¹alanin-metil-észter-hidrokloridot, 3 mg (,3 mmol) 1 0 kálium-fluoridot, 84 mg (0,3 mmol) 18¹koronaéter¹6 megnevezésû vegyületet és 1,2 ml (7 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával keverés közben két órán át forraltuk, majd lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk víz és EtOAc között. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szûrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether :7 arányú elegyét használva. Így 60 mg (86%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 1B. 6¹Fluor-1,3,4,-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin- 2-on 60 mg (2,7 mmol), a fenti 1A. lépés szerinti 3¹(2¹fluor-6-nitro-fenil-amino)-propionsav-metil-észter ml metanollal készült, légmentesített oldatához hozzáadtunk 0 mg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyen hidrogéngázt buborékoltattunk át két órán át. Ezt követõen a reakcióelegyet Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, majd a szûrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk ml 2¹propanolban, majd a kapott oldathoz 2 ml ecetsavat adtunk. Az így kapott keveréket 18 órán át kevertük, ezután visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá, amikor 480 mg (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 1C. (6¹Fluor-2-oxo-2,3,4,- tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il)-ecetsav-tercbutil-észter 2 mg (1,2 mmol), a fenti 1B. lépés szerinti 6¹fluor- 1,3,4,-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-2¹on 4 ml DMFfel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 48 mg %¹os nátriumhidridet (1,2 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután percen át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 190 l (1,2 mmol) terc-butil-bróm-acetátot adtunk, majd az így kapott keveréket 18 órán át kevertük. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a szerves fázist vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether : arányú elegyét használva. Így 2 mg (67%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 1D. {6¹Fluor--[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil- karbamoil]-2-oxo-2,3,4,- tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav-tercbutil-észter 2 mg (0,80 mmol), a fenti 1C. lépés szerinti (6¹fluor-2-oxo-2,3,4,-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin- 12

13 1¹il)-ecetsav-terc-butil-észter 8 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 0, ml %¹os toluolos foszgénoldatot (1,1 mmol) és 190 l (1,1 mmol) diizopropil-etilamint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd hozzáadtuk 2 mg (0,7 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 2 ml THF-fel készült oldatát és 19 l (1,1 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashoszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 80: arányú elegyét használva. Így 29 mg (64%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. Tömegspektrum (a továbbiakban: M.S.): számított m/e=614,72; talált [M+ H] + =61,3. 2. példa {6¹Fluor--[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil- karbamoil]-2-oxo-2,3,4,- tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav 0 mg (0, mmol, a fenti 1. példa szerinti {6¹fluor- -[2¹metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-2,3,4,-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav-terc-butil-észter 8 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 8 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket 90 percen át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá, amikor 2 mg (99%) mennyiségben szürkésfehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=8,61; talált: [M+ H] + =9,2. 3. példa 9-Fluor--(2¹hidroxi-etil)-4-oxo-2,3,4,- tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-karbonsav-2- metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1- karbonil)-benzil-amid mg (0, mmol), a 2. példa szerinti {6¹fluor-- [2¹metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-2,3,4,-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav 6 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 47 l (0,43 mmol) N¹metilmorfolint és 7 l (0,43 mmol) klór-hangyasav-izobutilésztert. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át kevertük, majd szûrtük, és szûrletet hozzáadtuk 27 mg (0,70 mmol) nátrium-bór-hidrid 1, ml vízzel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Az így kapott reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük. Ezután hozzáadtunk 2 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot megosztottuk kloroform és víz között, és a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 6:94 arányú elegyét használva. Így 4 mg (64%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=44,63; talált: [M+ H]+=,2. 4. példa {1¹[4¹(H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin- -karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-2,3- dihidro-1h-kinolin-4-ilidén}-ecetsav-etil-észter 4A. (8¹Fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén)- ecetsav-etil-észter Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 97 mg %¹os nátrium-hidrid (2,42 mmol) ml THF-fel készült szuszpenziójához hozzáadtunk 480 l (2,42 mmol) trietil-foszfonoacetátot, majd két óra elteltével 8¹fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ont adagoltunk, és a kapott keveréket 0 C hõmérsékletre felmelegítettük, majd 16 órán át kevertük. Ezután a keveréket lehûtöttük, telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk hozzá, és bepárlást végeztünk. A maradékhoz EtOAc¹ot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist megszárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként elõször 0%¹os pet. ethert, majd pet. ether és EtOAc 90: arányú elegyét használva. Az ekkor kapott zöld színû szilárd anyagot mint (8¹fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén)-ecetsav-etil-észtert azonosí- 13

14 tottuk, mennyisége 0 mg (18%), és egy másik zöld színû, szilárd anyagot mint (8¹fluor-1,2-dihidrokinolin- 4¹il)-ecetsav-etil-észtert azonosítottuk, mennyisége mg (7%). 4B. {1¹[4¹(H,11H- Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-2,3-dihidro-1hkinolin-4-ilidén}-ecetsav-etil-észter 0 mg (0,21 mmol), a fenti A. lépés szerinti (8¹fluor- 2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén)-ecetsav-etil-észter, 28 l (0,23 mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észter, 41 l (0,23 mmol) diizopropil-etil-amin és egy kis spatulányi aktív szén 2 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd lehûtés után EtOAc¹ot adtunk hozzá. Ezt követõen a keveréket Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, majd a szûrletet bepároltuk. A maradékot THF-fel felvettük, majd az így kapott oldathoz hozzáadtuk 77 mg (0,23 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-¹il)-metanon és 41 l (0,23 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether :80 és 0:0 közötti arányú elegyeit használva. Így 4 mg (3%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=92,7; talált: [M+ H] + =93,2.. példa {1¹[4¹(H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin- -karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-1,2- dihidrokinolin-4¹il}-ecetsav-etil-észter 1 M.S.: számított: m/e=92,7; talált: [M+ H] + =93,2. 6. példa {1¹[4¹(H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin- -karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor- 1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4¹il}-ecetsav-etil-észter 0 ml metanolban feloldottunk 7 mg (0,13 mmol), a 4. példa szerinti {1¹[4¹(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2-metil-benzilkarbamoil]-8-fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén}-ecetsav-etil-észtert és az. példa szerinti {1¹[4¹(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2-metilbenzil-karbamoil]-8-fluor-1,2-dihidrokinolin-4-il-ecetsavetil-észtert, majd az így kapott oldathoz katalitikus mennyiségû % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adtunk. Az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában hat órán át kevertük, majd Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és bepároltuk. A maradékot újra oldottuk 0 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk további katalitikus mennyiségû %¹os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, ezt követõen pedig az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában három órán át kevertük. A keveréket ezután szûrtük, majd bepároltuk, amikor 74 mg (987%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=94,7; talált: [M+ H] + =9,2. 7. példa {¹Fluor-4-[2¹metil-4¹[2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil- karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il}- ecetsav-terc-butil-észter A 4. példa B. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva mg (0,08 mmol), a fenti 4. példa A. lépése szerinti (8¹fluor-1,2-dihidrokinolin-4¹il)- ecetsav-etil-észtert 11 l (0,094 mmol) klór-hangyasavtriklór-metil-észterrel és 31 mg (0,094 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-¹il)-metanonnal reagáltattunk. Szilikagélen végzett tisztítás után, eluálószerként EtOAc és pet. ether :80 és 0:0 közötti térfogatarányú elegyeit használva 4 mg (8%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. 0 7A. (¹Fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)- ecetsav-terc-butil-észter 47 mg (2,86 mmol), a B. példa szerinti ¹fluor-3,4- dihidro-1h-kinoxalin-2¹on ml THF-fel készült oldatá- 14

15 hoz jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 11 mg %¹os nátrium-hidridet (2,86 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, ezután percen át kevertük, és jégbõl és vízbõl álló fürdõben ismét lehûtöttük. Ezt követõen 4 l (2,96 mmol) terc-butilbróm-acetátot adagoltunk, majd a reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és 18 órán át kevertük. Ezt követõen telített vizes nátriumklorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk telített vizes nátrium-klorid-oldat és EtOAc között, majd a szerves fázist megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether : arányú elegyét használva. Így 00 mg (62%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 7B. {¹Fluor-4-(2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil- karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il}- ecetsav-terc-butil-észter 84 mg (0, mmol), fenti A. lépés szerinti (¹fluor-2- oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il)-ecetsav-terc-butilészter 4,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 36 l (0, mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, 4 l (0, mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula aktív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd lehûtöttük, ezt követõen pedig Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, a szûrõréteget EtOAc-tal mostuk, és a szûrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot felvettük 3,0 ml THF-fel, majd hozzáadtuk 8 mg (0,29 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 3,0 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd egy órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 7: arányú elegyét használva. Így 1 mg (66%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. 8. példa {¹Fluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil- karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il}- ecetsav 1 0 mg (0,17 mmol), a 7. példa szerinti {¹fluor-4- [2¹metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbo- nil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin- 1¹il}-ecetsav-terc-butil-észter 4,0 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 4,0 ml trifluorecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. Így 9 mg (0%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. 9. példa 8-Fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid 70 mg (0,13 mmol), a 8. példa szerinti {¹fluor-4- [2¹metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbo- nil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1- il-ecetsav 4,0 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 18 l (0,18 mmol) N¹metil-morfolint, majd az így kapott elegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük, ezt követõen pedig 23 l (0,18 mmol) klór-hangyasavizobutil-étert adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követõen ugyanebben a fürdõben egy órán át kevertük, majd szûrtük, és a szûrletet hozzáadtuk ugyanilyen fürdõben való hûtés közben 12 mg (0,32 mmol) nátriumbór-hidrid 1,0 ml vízzel készült oldatához. Az ekkor kapott reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre melegedni hagytuk, majd ugyanezen a hõmérsékleten egy órán át kevertük. Ezt követõen 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot vízzel felvettük, majd a vizes oldatot kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, 6 mg (81%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kapva.. példa 8-Fluor-3-oxo-4-(2¹oxo-etil)-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid 1

16 mg (0, mmol), a 9. példa szerinti 8¹fluor-4- (2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-kar- bonsav-2-metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1- karbonil)-benzil-amid ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 0 mg (0,24 mmol) Dess Martinperjodinánt. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot felvettük kloroform és víz elegyével, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist megszárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 4:96 arányú elegyét használva. Így 73 mg (69%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=28,9; talált: [M+ H] + =29, példa 8-Fluor-4-(2¹metil-amino-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid 3 mg (0,1 mmol), a. példa szerinti 8¹fluor-3- oxo-4-(2¹oxo-etil)-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1-karbon- sav-2-metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1- karbonil)-benzil-amid 4,0 ml metanollal készült oldatához hozzáadtunk 68 mg (1,0 mmol) metil-aminhidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadtunk 18 l (1,0 mmol) diizopropiletil-amint, majd az így kapott keveréket percen át kevertük. Ezt követõen 0, ml ecetsavat és 6,3 mg (0,1 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adagoltunk, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk. A reakcióelegyet ezután három órán át kevertük, majd toluollal hígítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és dietil-amin 9:4:1 arányú elegyét használva. Így 22 mg (41%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=43,64; talált: [M+ H] + =44, példa {¹Klór-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil- karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il}- ecetsav-terc-butil-észter 12A. terc-butil-(2¹klór-6-nitro-fenil)- amin g (26 mmol) 2,3-diklór-nitro-benzol, 7,4 ml (70 mmol) terc-butil-amin és 2, ml etanol keverékét lezárt kémcsõben C hõmérsékleten három napon át hevítettük, majd a keveréket bepároltuk. A maradékot EtOAc-tal felvettük, majd az így kapott oldatot vízzel, és ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Ekkor,3 g (90%) mennyiségben sárga színû olajként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12B. N*2*-terc-Butil-3-klór-benzol- 1,2-diamin,7 g ( mmol), a fenti A. lépés szerinti terc-butil- (2¹klór-6-nitro-fenil)-amin és 112 g (1,4 mol) nátriumacetát ml metanol és 63 ml víz elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 1 ml, %¹os sósavval készült tömeg%¹os titán(iii)- klorid-oldatot (78 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, és ezután vizet adtunk hozzá a visszamaradt szilárd anyagok feloldása céljából. Ezt követõen a szerves oldószert elpárologtattuk, majd a maradékot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük és EtOAc-tal extraháltuk. A szerves extraktumot szárítottuk, majd bepároltuk, amikor 4,7 g (94%) mennyiségben narancsszínû olajként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12C. 4¹terc-Butil--klór-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on 78 C hõmérsékleten 4,1 g (21 mmol), a fenti B. lépés szerinti N*2*-terc-butil-3-klór-benzol-1,2-diamin és 11 ml (63 mmol) diizopropil-etil-amin 7 ml THF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 2,8 ml (32 mmol) bróm-acetil-bromidot, majd ezt követõen a reakcióelegyet 18 óra leforgása alatt szobahõmérsékletre melegedni hagytuk. Ezután az oldószert elpárologtattuk, majd a maradékhoz kloroformot adtunk, és az így kapott keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékhoz 90 ml acetonitrilt,,6 ml (32 mmol) diizopropiletil-amint és 3,2 g (21 mmol) nátrium-jodidot adagoltunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 18 órán át forraltuk, majd lehûtöttük és bepároltuk. A maradékot kloroformmal felvettük, majd 16

17 az oldatot vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 0:0 és 0:0 arányú elegyeit használva. Így 1, g (29%) mennyiségben narancsszínû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12D. ¹Klór-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-on ml 2 N kénsavban 1, g (6,1 mmol), a fenti C. lépés szerinti 4¹terc-butil--klór-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-ont szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 18 órán át kevertük, és ezután szûrtük. A szûrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, majd EtOAc-tal extraháltuk, az extraktumot pedig szárítottuk és bepároltuk. A maradékot ml etanollal felvettük, majd az így kapott oldatot jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük. Ezután az oldathoz hozzáadtunk 4 mg (12 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott keveréket két óra leforgása alatt szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk. Ezt követõen 1 ml vizet adagoltunk, majd bepárlást végeztünk. A maradékot eldörzsöltük jéghideg vízzel, majd szûrést, jéghideg vízzel mosást és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítást végeztünk. Így 0 mg (49%) mennyiségben narancsszínû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12E. (¹Klór-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)- ecetsav-terc-butil-észter Az 1. példa C. lépésében ismertetett módszert követve 0 mg (1,9 mmol), a fenti D. lépés szerinti ¹klór-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-ont 84 mg %¹os nátrium-hidriddel (2,1 mmol) és 3 l (2,1 mmol) tercbutil-bróm-acetáttal reagáltattunk, majd a kapott terméket szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 0:0 és 0:0 közötti arányú elegyeit használva. Így 0 mg (79%) mennyiségben barna színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12F. {¹Klór-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil- karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il}- ecetsav-terc-butil-észter Az 1. példa D. lépésében ismertetett módon 0 mg (1, mmol), a fenti E. lépés szerinti (¹klór-2- oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il)-ecetsav-terc-butilésztert 2,0 mmol foszgénnel és 2,0 mmol diizopropiletil-aminnal kezeltünk, majd 0 mg (1, mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanonnal és 2,0 mmol diizopropil-etil-aminnal reagáltattunk. A kapott terméket szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 0:0 és 0:0 közötti arányú elegyeit használva. Így mg (4%) mennyiségben halványvörös színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=617,1; talált: [M+ H] + =617,2 (Cl) példa 4-Ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid 13A. (¹Fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)- acetonitril Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 316 mg (1,9 mmol), a B. példa szerinti ¹fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 2,0 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 84 mg %¹os nátrium-hidridet (2,1 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 146 l (2,1 mmol) bróm-acetonitrilt adtunk, majd 18 órán át keverést végeztünk. Ezt követõen a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot megosztottuk EtOAc és víz között, majd fázisokat szétválasztottuk, a szerves fázist pedig megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként elõször 0%¹os pet. ethert, majd EtOA és pet. ether :80 arányú elegyét használva. Így 183 mg (47%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 13B. 4¹Ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4- dihidro-2h-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil- 4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid 183 mg (0,89 mmol), a fenti A. lépés szerinti (¹fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)-acetonitril 2 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 0,61 ml, toluollal készült %¹os foszgénoldatot (1,2 mmol) és 0 l (1,2 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd hozzáadtuk 2 mg (0,89 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-me- til-3-metil-fenil)¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)- metanon 2 ml THF-fel készült oldatát és 1 l (0,89 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként elõször EtOA és pet. ether 80: arányú elegyét, majd 0%¹os EtOAc¹ot használva. Így 268 mg (7%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=,8; talált: [M+ H] + =26,1. 17

18 14. példa 8-Fluor-3-oxo-4-(1H-tetrazol--il-metil)-3,4-dihidro- 2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid 2 mg (0, mmol), a 13. példa szerinti 4¹cianometil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1- karbonil)-benzil-amid ml DMF-fel készült oldatához hozzáadtunk 78 mg (1,2 mmol) nátrium-azidot és 21 mg (0, mmol) ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 C hõmérsékleten 18 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet lehûtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként egymás után 0%¹os kloroformot, kloroform, metanol és trietil-amin 97:2:1 térfogatarányú elegyét és végül kloroform, metanol és trietil-amin 94:4:2 arányú elegyét használva. A terméket megosztottuk kloroform és kálium-hidrogén-szulfát-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk, ezt követõen pedig a szerves fázist megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 33 mg (1%) mennyiségben a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=68,61; talált: [M+ H] + =69,1. 1. példa 4-(3¹Amino-propil)-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H- kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,- tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid 1 0 1A. 1¹(3¹Amino-propil)--fluor-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on 0 mg (1,2 mmol), a B. példa szerinti ¹fluor-3,4- dihidro-1h-kinoxalin-2¹on 3 ml DMF-fel készült oldatához vízbõl és jégbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 48 mg %¹os nátrium-hidridet (1,2 mmol), majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután percen át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez hozzáadtunk 290 mg (1,2 mmol) (3¹bróm-propil)-karbaminsav-terc-butil-észtert és 180 mg (1,2 mmol) nátrium-jodidot, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztottuk, a szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 0:0 arányú elegyét használva. Így 2 mg (9%) mennyiségben halványsárga gyantaként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 1B. (3¹{¹Fluor-4-[2¹metil-4¹ (2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin- 1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4- dihidro-2h-kinoxalin-1¹il}-propil)-karbaminsavterc-butil-észter 11 mg (0,36 mmol), a fenti A. lépés szerinti 1¹(3¹amino-propil)--fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin- 2¹on 4 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 0,1 ml %¹os, toluollal készült foszgénoldatot (0,47 mmol) és 8 l (0,47 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd hozzáadtuk 6 mg (0,36 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 1 ml THF-fel készült oldatát és 8 l (0,47 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 8:1 arányú elegyét használva. Így 1 mg (63%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 1C. 4¹(3¹Amino-propil)-8-fluor-3-oxo-3,4- dihidro-2h-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil- 4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldathoz hozzáadtunk 90 mg (0,14 mmol), a fenti B. lépés szerinti (3¹{¹fluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]aze- pin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro- 2H-kinoxalin-1¹il}-propil)-karbaminsav-terc-butil-észtert, majd az így kapott keveréket fél órán át kevertük. Ezután a keveréket toluollal hígítottuk, majd vákuumban bepároltuk, és toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. Így 82 mg (0%) mennyiségben halványsárga szilárd anyagként a címadó vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=43,64; talált: [M+ H] + =44,2. 18

19 16. példa 8-Fluor-4-(2¹metoxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid 16A. ¹Fluor-1-(2¹metoxi-etil)-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on 0 mg (1,8 mmol), a B. példa szerinti ¹fluor-3,4- dihidro-1h-kinoxalin-2¹on 6,0 ml DMF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 72 mg %¹os nátrium-hidridet (1,8 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután fél órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük, majd 170 l (1,8 mmol) 2¹bróm-etil-metil-étert és 1 mg (0,9 mmol) nátrium-jodidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd 18 órán át kevertük. Ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, majd vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztottuk, majd a szerves fázist elválasztottuk, megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether : arányú elegyét használva. Így 0 mg (0%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk B. 8¹Fluor-4-(2¹metoxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid 0 mg (0,44 mmol), a fenti A. lépés szerinti ¹fluor- 1-(2¹metoxi-etil)-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 7,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 4 l (0, mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, 81 l (0, mmol) diizopropil-etil-amint és egy tele spatulányi aktív szenet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtöttük, majd Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, és a szûrletet bepároltuk. A maradékot,0 ml THF-fel felvettük, majd hozzáadtuk 1 mg (0,44 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-¹il)-metanon,0 ml THF és 81 l (0, mmol) diizopropil-etil-amin elegyével készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, 18 órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 90: arányú elegyét használva. Így 0 mg (78%) mennyiségben a címadó vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=81,64; talált: [M+ H] + =82, példa {4¹[4¹(H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin- -karbonil)-2-metil-benzil-karbamoill--fluor-2- oxo-3,4-dihidro-2h-kinoxalin-1¹il}-ecetsav-metilészter 17A. (¹Fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)- ecetsav-metil-észter Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben mg (0,90 mmol), a B. példa szerinti ¹fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 3,0 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadtunk 36 mg %¹os nátrium-hidridet (0,90 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután fél órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet ismét lehûtöttük jégbõl és vízbõl álló fürdõben, majd 8 l (0,90 mmol) bróm-ecetsav-metil-észtert adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután lassan szobahõmérsékletre melegedni hagytuk, majd 18 órán át kevertük. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether : térfogatarányú elegyét használva. Így 1 mg (6%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 17B. {4¹[4¹(H,11H- Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-karbamoil]--fluor-2-oxo-3,4-dihidro- 2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav-metil-észter 72 mg (0, mmol), a fenti A. lépés szerinti (¹fluor- 2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)-ecetsav-metilészter,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 36 l (0, mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, 4 l (0, mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula aktív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és 19

20 bepároltuk. A maradékot felvettük 4,0 ml THF-fel, majd az így kapott oldatot hozzáadtuk 99 mg (0, mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-¹il)-metanon 4,0 ml THF-fel készült oldatához, illetve 4 l (0, mmol) diizopropil-etil-aminhoz jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd 18 órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 7: arányú elegyét használva. Így 61 mg (34%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=9,63; talált: [M+ H] + =96, példa 8-Fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1- karbonsav-4-(h,11h- benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid 18A. ¹Fluor-1-metil-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on 41 mg (2, mmol), a B. példa szerinti ¹fluor-3,4- dihidro-1h-kinoxalin-2¹on ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 0 mg %¹os nátrium-hidridet (2, mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és fél órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet ismét lehûtöttük jégbõl és vízbõl álló fürdõben, majd hozzáadtunk 16 l (2, mmol) jód-metánt. Az így kapott reakcióelegyet ezután lassan szobahõmérsékletre melegedni hagytuk, majd három napon át kevertük. Ekkor telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a kapott keveréket vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether : arányú elegyét használva. Így 2 mg (47%) mennyiségben fehér színû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk B. 8¹Fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin--karbonil)-2- metil-benzil-amid 72 mg (0, mmol), a fenti A. lépés szerinti ¹fluor- 1-metil-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 4,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 48 l (0, mmol) klórhangyasav-triklór-metil-észtert, 72 l (0, mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula aktív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és bepároltuk. A maradékot felvettük 3,0 ml THF-fel, majd az így kapott oldatot hozzáadtuk 119 mg (0,36 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazepin-¹il)-metanon,0 ml THF és 72 l (0, ml) diizopropil-etil-amin elegyével készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd másfél órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 8:1 arányú elegyét használva. Így 112 mg (8%) mennyiségben halványsárga színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=37,; talált: [M+ H] + =38, példa 9-Fluor--oxo-2,3-dihidro-H- benzo[e][1,4]oxazepin-1-karbonsav-2-metil- 4¹(2,3,4,-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)- benzil-amid 19A. 2¹terc-Butoxi-karbonil-amino-3-fluorbenzoesav 0 C alatti hõmérsékletre történõ hûtés közben (2¹fluor-fenil)-karbaminsav-terc-butil-észter oldatához óvatosan hozzáadtunk 34 ml 1,7 M, pentánnal készült terc-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ezen a hõmérsékleten tartottuk három órán át keverés közben, ezt követõen pedig THF-bõl és szárazjégbõl álló szuszpenzióra öntöttük. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, vízzel hígítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot vízzel felvettük, majd dietil-éterrel mosást végeztünk. Ezután 0,3 M vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adagoltunk 6 ph¹érték eléréséig, majd ezt követõen