(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 47 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 47 B (1) Int. Cl.: C07D 487/04 (06.01) A01N 47/36 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/JP 03/ () Elsõbbségi adatok: JP PCT/JP03/ WO JP (72) Feltalálók: TABUCHI Takanori Osaka-shi Osaka (JP); YAMAMOTO Tetsuhiro Nishinomiya-shi Hyogo (JP); KAJIWARA Takeshi Hyogo (JP) (73) Jogosult: Sumitomo Chemical Company Limited Tokyo 4-82 (JP) (74) Képviselõ: Molnár Imre DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft. Budapest (4) Új eljárás imidazo[12-b]piridazin-származékok elõállítására HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal Az európai szabadalom ellen megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány technikai területe A jelen találmány tárgya eljárás olyan imidazo[12¹b]piridazin-származékok elõállítására amelyek a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódóan szubsztituenst hordoznak és amelyek felhasználhatók herbicid hatóanyagként hasznosítható kondenzált heterociklusos gyûrût tartalmazó szulfonil-karbamid-származékok elõállítására. A találmány továbbá köztitermékekre vonatkozik A technika állása Kondenzált heterociklusos gyûrût tartalmazó szulfonil-karbamid-származékok ismeretesek mint nagy herbicid aktivitású és a haszonnövények vonatkozásában nagy biztonsággal bíró herbicid hatóanyagok (lásd például a JP B H és JP A H számú japán szabadalmi publikációkat). Ezek közül a kondenzált heterociklusos gyûrûként imidazo[12¹b]piridazin-gyûrût tartalmazó szulfonil-karbamid-származékok a nagy aktivitással rendelkezõ vegyületek egyik csoportját alkotják; különösen arra jöttünk rá hogy az imidazo[12¹b]piridazin-gyûrû 6¹helyzetû szénatomjához kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó vegyületek rendelkeznek nagy herbicid aktivitással a hagyományos szulfonil-karbamid típusú herbicidekkel szemben rezisztens gyomnövényekkel szemben ezért ezeknek a vegyületeknek a vonatkozásában szabadalmi bejelentést ( számú japán szabadalmi bejelentés) nyújtottunk be. Az imidazo[12¹b]piridazin-gyûrû 6¹helyzetû szénatomjánál szubsztituens bevitelére szolgáló reakció ismeretes például a következõ szakirodalmi helyekrõl: Journal of Antibiotics 4 (3) (01); Synthesis (01); JP A H JP A H JP A H11 81 JP A H11 82 JP A és JP A szabadalmi publikációk. Mourad A. E. és munkatársai Methyl Imidazo(12¹b)pyridazine-2- carbamates and related compounds as potential antifilarial agents címû cikkükben [megjelent a J. Heterocyclic Chem (1992) XP szakirodalmi helyen] olyan a jelen találmány szerinti (II) általános képletû vegyületeket ismertetnek amelyeknél R jelentése metilcsoport Y jelentése hidrogénatom és X jelentése terc-butil-csoport. E szakirodalmi helyen az említett vegyületek amino-piridazin-származékokból kiinduló szintézisét is ismertetik. Pollak A. és munkatársai: Synthesis of piridazine derivatives címû cikkükben [megjelent a Tetrahedron 24(6) (1968) XP szakirodalmi helyen] olyan a jelen találmány szerinti (II) általános képletû vegyületeket ismertetnek amelyeknél R 1 jelentése metilcsoport és R 2 jelentése hidrogénatom. Ezen a szakirodalmi helyen e vegyületek amino-piridazinszármazékokból kiinduló elõállítására is ismertetnek módszert. A jelen találmány kidolgozásakor célul tûztük ki olyan egyszerûen végrehajtható ugyanakkor csekély költségekkel járó eljárás kidolgozását a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonamid-származékok elõállítására amelyek szintetikus köztitermékekként hasznosíthatók herbicid hatóanyagok elõállításához. A találmány ismertetése Széles körû kutatómunka során felismertük hogy a fenti célkitûzés azáltal biztosítható hogy a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonamid-származékok elõállíthatók egyszerûen csekély költségekkel meglepõ módon úgy hogy hagyományos mûveletben és jó hozammal a 6¹helyzetben kilépõcsoportot tartalmazó imidazo[12¹b]piridazin-származékot egy fémorganikus vegyülettel reagáltatunk átmenetifém-katalizátor jelenlétében. A fentiek alapján a jelen találmány a következõ: (1) Eljárás valamely (II) általános képletû vegyület ahol a képletben X jelentése klóratom Y jelentése hidrogénatom vagy SO 2 N=CH NR 1 R 2 általános képletû csoport (ebben a képletben R 1 és R 2 egyaránt rövid szénláncú alkilcsoportot jelent vagy R 1 és R 2 együtt a szomszédos nitrogénatommal egy heterociklusos gyûrût képezhet) és R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹ 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹ 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport elõállítására. A találmány értelmében úgy járunk el hogy valamely (I) általános képletû imidazo[12¹b]piridazin-származékot ahol a képletben X és Y jelentése a korábban megadott míg Z jelentése klóratom az alábbiakban megadott képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében: (II) (I) vagy 2

3 ahol a fenti képletekben R jelentése a korábban megadott M 1 jelentése egyértékû fém M 2 jelentése kétértékû fém M 3 jelentése háromértékû fém és M 4 jelentése négyértékû fém továbbá L L és L azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent. (2) A fenti (1) szerinti eljárás ahol az átmenetifémkatalizátor fémje palládium nikkel vagy vas. (3) A fenti (1) szerinti eljárás ahol az átmenetifémkatalizátor fémje nikkel. (4) A fenti (1) szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink. () A fenti (1) szerinti eljárás ahol R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy pedig 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport. (6) A fenti (1) szerinti eljárás ahol Y jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. (7) A fenti (3) szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink. (8) A fenti (7) szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület egy (1 6 szénatomot tartalmazó)alkilmagnézium-halogenid vagy egy (1 6 szénatomot tartalmazó)alkil-cink-halogenid. (9) A fenti (8) szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület egy propil-magnézium-halogenid vagy egy propil-cink-halogenid és a nikkelkatalizátor [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid vagy bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-diklorid. () Eljárás egy (III) általános képletû szulfonamidszármazék (III) 2 ahol a képletben X jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénezett 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹ 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹ 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport elõállítására. Az eljárás során úgy járunk el hogy valamely (IIa) általános képletû vegyületet (IIa) a képletben X és R jelentése a korábban megadott klór-szulfonsavval szulfonálunk mimellett egy (IIa) általános képletû vegyületet úgy állítunk elõ hogy valamely (Ia) általános képletû imidazo[12¹b]piridazinszármazékot (Ia) ahol a képletben X jelentése a korábban megadott és Z jelentése halogénatom vagy OSO 2 R 3 általános képletû csoport (ahol az utóbbi képletben R 3 jelentése adott esetben fluorozott 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport) az alábbi képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk: vagy ahol a fenti képletekben R jelentése a korábban megadott M 1 jelentése egyértékû fém M 2 jelentése kétértékû fém M 3 jelentése háromértékû fém és M 4 jelentése négyértékû fém továbbá L L és L azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében majd egy így kapott vegyületet szulfonil-kloriddá alakítunk foszforoxid-trikloriddal végzett reagáltatás útján ezt követõen pedig ammóniával végzünk reagáltatást. A találmány végrehajtására szolgáló módszerek A találmányt a következõkben részletesen fogjuk ismertetni. 0 A leírásban az alkilcsoport alkenilcsoport alkinilcsoport és hasonló csoportok alatt 1 vagy 2 vagy 3 vagy 4 vagy vagy 6 szénatomból elõnyösen 1 vagy 2 vagy 3 vagy 4 szénatomból álló csoportokat értünk. Így például elõnyösek az egyenes vagy elágazó láncú 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok és 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok. Ugyanakkor a cikloalkilcsoport kifejezés alatt 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat értünk. A korábbiakban említett (I) és (II) általános képletekben X jelentése klóratom az (Ia) (Ib) (IIa) (IIb) és (III) általános képletekben pedig X jelentése halogén- 3

4 atom vagy adott esetben halogénezett alkilcsoport ahol a halogénatom alatt például fluor¹ klór¹ brómvagy jódatomot értünk akár mint halogénatomot akár mint az alkilcsoport adott esetben jelen lévõ halogénatom-helyettesítõjét. Az adott esetben halogénezett alkilcsoport kifejezésben az alkilcsoportra példaképpen megemlíthetünk 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat így például a metil¹ etil¹ propil¹ izopropil¹ butil¹ izobutil¹ szek-butil- vagy terc-butil-csoportot. X elõnyösen fluor- vagy klóratomot vagy metil¹ etilvagy trifluor-metil-csoportot jelent. A korábbiakban említett (I) és (Ib) általános képletekben Y és Y jelentésében az SO 2 N=CH NR 1 R 2 általános képletû csoportban ha R 1 és R 2 egymástól függetlenül alkilcsoportot jelent akkor ez az alkilcsoport lehet például 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport így például metil¹ etil¹ propil¹ izopropil¹ butil¹ izobutil¹ szek-butil- vagy terc-butil-csoport és abban az esetben ha R 1 és R 2 együtt heterociklusos gyûrût alkot azzal a nitrogénatommal amelyhez kapcsolódnak A akkor a heterociklusos gyûrû lehet például 3 tagú (elõnyösen 3 6 tagú) nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû így például azetidin¹ pirrolidin- vagy piperidingyûrû. A korábbiakban említett (I) és (II) általános képletekben Z jelentése klóratom míg a korábbiakban említett (Ia) és (Ib) általános képletekben Z jelentése halogénatom így például fluor¹ klór¹ bróm- vagy jódatom. Az OSO 2 R 3 általános képletû csoportban R 3 jelentésében az adott esetben fluorozott alkilcsoport alkilrésze lehet például 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport így például metil¹ etil¹ propil¹ izopropil¹ butil¹ izobutil¹ szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport kifejezésben az alkilcsoport lehet például 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport így például metil¹ etil¹ propil¹ izopropil¹ butil¹ izobutil¹ szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Z jelentésében az elõnyös szubsztituens egy halogénatom különösen elõnyös a klór- és brómatom. vagy általános képletû fémorganikus vegyületekben továbbá a (II) (IIa) és (IIb) általános képletekben R jelentésében az alkilcsoport és az alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport jelentésekben az alkilcsoport lehet 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport így például metil¹ etil¹ propil¹ izopropil¹ butil¹ izobutil¹ szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport kifejezésben a cikloalkilcsoport 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport így például ciklopropil¹ ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport lehet. Az alkenilcsoportra példaképpen megemlíthetünk 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat így például az etenil¹ 1¹propenil¹ 2¹propenil¹ 1¹butenil¹ 2¹butenilvagy 3¹butenilcsoportot. Az alkinilcsoportokra példaképpen megemlíthetünk 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat így például az etinil¹ 1¹propinil¹ 2¹propinil- vagy 2¹butinilcsoportot. R jelentésében az elõnyös szubsztituens az etil¹ propil¹ izopropil- és ciklopropilcsoport. Ha a korábbiakban említett fémorganikus vegyületekben M 1 jelentése egyértékû fém akkor példaképpen a lítiumot nátriumot káliumot rubídiumot és egyértékû rezet említhetjük. M 2 jelentésében a kétértékû fémre példaképpen megemlíthetjük a magnéziumot kalciumot stronciumot báriumot cinket kadmiumot higanyt kétértékû rezet és a kétértékû lantanoid fémeket. M 3 háromértékû fémként jelenthet például bórt alumíniumot vagy háromértékû lantanoid fémet. M négyértékû fémként jelenthet például szilíciumot germániumot ónt ólmot titániumot cirkóniumot és cériumot. Elõnyös fém az egyértékû vagy kétértékû fém közelebbrõl a magnézium vagy cink. A fentiekben említett fémorganikus vegyületekben az L L vagy L szimbólummal jelölt anionok azonosak vagy eltérõek lehetnek így például jelenthetnek halogénatomot így például fluor¹ klór¹ bróm- vagy jódatomot; 1 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot így például metoxi¹ etoxi- vagy propoxicsoportot; fenoxicsoportot; 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot így például metil¹ etil¹ propil¹ izopropil- vagy butilcsoportot; karbonsavakból leszármaztatható aniont így például acetátot trifluor-acetátot benzoátot; fenilcsoportot cianocsoportot vagy hidroxilcsoportot; vagy L L vagy L közül kettõ kombinálva együtt egy diol dialkoholátját így például etilénglikolból vagy katechinbõl leszármaztatható dialkoholátot jelentenek. Elõnyös egy halogénatom. A fémorganikus vegyületekre elõnyös példaképpen megemlíthetünk szerves alkálifém-vegyületeket szerves alkáliföldfém-vegyületeket szerves cinkvegyületeket szerves rézvegyületeket szerves szilíciumvegyületeket és szerves ólomvegyületeket ezek közül elõnyösek a szerves magnézium-halogenidek és szerves cink-halogenidek. A fémorganikus vegyület rendszerint kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vagy elõállítható egy halogenidbõl így például egy alkil-halogenidbõl cikloalkilhalogenidbõl alkenil-halogenidbõl vagy alkenil-haloge- 4

5 nidbõl és egy egyszerû fémbõl vagy pedig elõállítható egy könnyen beszerezhetõ fémorganikus vegyület és egy másik fémsó fémcserés reakciója útján. Példaképpen erre megemlíthetjük a szerves cinkvegyületek olyan elõállítását amikor egy szerves lítiumvegyületet vagy szerves magnéziumvegyületet cink-kloriddal reagáltatunk továbbá egy szerves titánvegyület elõállítását úgy hogy egy szerves lítiumvegyületet vagy egy szerves magnéziumvegyületet titán-kloriddal reagáltatunk továbbá egy szerves cériumvegyület elõállítását úgy hogy egy szerves lítiumvegyületet vagy szerves magnéziumvegyületet cérium-kloriddal reagáltatunk végül egy szerves rézvegyület elõállítását úgy hogy egy szerves lítiumvegyületet vagy szerves magnéziumvegyületet réz-kloriddal reagáltatunk. Továbbá hasznosíthatunk olyan fémorganikus vegyületeket amelyeket úgy állítunk elõ hogy egy halogenidet például egy alkil-halogenidet cikloalkilhalogenidet alkenil-halogenidet vagy alkinil-halogenidet egy megfelelõ egyszerû fémmel reagáltatunk olyan kondenzációs reakcióban amelyekben imidazo[12¹b]piridazin-származékok vesznek részt. Az átmenetifém-katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük magukat az átmenetifémeket továbbá olyan katalizátorokat amelyeknél az átmenetifém egy hordozóanyagon van rögzítve valamint az átmenetifém-komplexeket polimerizált átmenetifémeket valamint egy mikrokapszulában rögzített átmenetifémkomplexeket. Az átmenetifémekre példaképpen megemlíthetjük a titánt vanádiumot krómot mangánt vasat kobaltot nikkelt rezet cirkóniumot nióbiumot molibdént ruténiumot ródiumot palládiumot ezüstöt hafniumot tantált volframot réniumot ozmiumot irídiumot platinát és aranyat; elõnyös a palládium nikkel vagy vas és különösen elõnyös a nikkel. Komplexek esetén a ligandumokra példaképpen megemlíthetünk halogénanionokat így például fluoraniont klóraniont brómaniont jódaniont cianoaniont alkoxianionokat így például metoxi¹ etoxi- vagy izopropoxianiont karbonsavakból leszármaztatható anionokat így például acetátaniont trifluor-acetát-aniont szulfonsavakból leszármaztatható anionokat így például metánszulfonát¹ trifluor-metánszulfonát- vagy p¹toluolszulfonát-aniont aminokat így például ammóniát metil-amint etil-amint dimetil-amint etilén-diamint trietil-amint anilint NN-dimetil-anilint piridint 22 -bipiridilt imidazolt továbbá amino-alkoholokból leszármaztatható alkoholátokat így például etanol-amint vagy propanol-amint foszfinokat így például tributilfoszfint triciklohexil-foszfint trifenil-foszfint 12-bisz(difenil-foszfino)-etánt 13-bisz(difenil-foszfino)-propánt 14-bisz(difenil-foszfino)-butánt továbbá amino-alkilfoszfinokat így például 2¹(dimetil-amino)-etil-difenilfoszfint továbbá hidroxi-alkil-foszfinok alkoholátjait így például difenil-(2¹hidroxi-etil)-foszfint továbbá szénmonoxidot etilént butadiént ciklopentadienilaniont -ciklooktadiént acetonitrilt benzonitrilt acetil-acetonát-aniont vagy dibenzál-acetont. Az átmenetifémkomplex a fentiekben említett ligandumok közül megválasztott 1 6 azonos vagy eltérõ ligandumból áll Az átmenetifém-komplex elõnyösen egy ligandumként foszfinokat tartalmazó palládium- vagy nikkelkomplex így például bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-diklorid bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-dibromid [13- bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ii)-diklorid [13- bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ii)-dibromid bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ii)-diklorid bisz(trifenilfoszfin)-palládium(ii)-dibromid [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-palládium(II)-diklorid [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-palládium(II)-dibromid vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium vagy egy vasvegyület így például vas(ii)-klorid vas(iii)-klorid vagy vas(iii)-acetilacetonát különösen elõnyösen bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-diklorid [12-bisz(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)-diklorid és [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid. Az átmenetifém-komplex rendszerint kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vagy ismert módon elõállítható vagy az átmenetifém-komplexet generálhatjuk magában a kondenzációs reakciórendszerben úgy hogy az átmenetifém sóját és egy ligandumot külön-külön adagoljuk. Az ilyen kombinációkra példaképpen a következõket említhetjük: nikkel-klorid és trifenil-foszfin kombinációja nikkel-bromid és trifenil-foszfin kombinációja nikkel-acetát és trifenil-foszfin kombinációja palládium-klorid és trifenil-foszfin kombinációja palládiumbromid és trifenil-foszfin kombinációja palládium-acetát és trifenil-foszfin kombinációja nikkel-klorid és 12- bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja nikkel-bromid és 12-bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja nikkelacetát és 12-bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja palládium-klorid és 12-bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja palládium-bromid és 12-bisz(difenil-foszfino)- etán kombinációja palládium-acetát és 12-bisz(difenilfoszfino)-etán kombinációja nikkel-klorid és 13-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja nikkel-bromid és 13-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja nikkelacetát és 13-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja palládium-klorid és 13-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja palládium-bromid és 13-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja valamint palládium-acetát és 13-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja. A (II) általános képletû vegyületek (I) általános képletû vegyületekbõl való során a reagáltatást oldószer nélkül vagy oldószerrel végzett hígítás közben hajthatjuk végre. A reagáltatáshoz használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogén típusú oldószereket így például petrolétert pentánt hexánt ciklohexánt benzolt toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogén típusú oldószereket így például diklór-metánt 12-diklór-etánt kloroformot széntetrakloridot triklór-etánt triklór-etilént tetraklór-etánt vagy klór-benzolt; éter típusú oldószereket így például dietil-étert metil-terc-butil-étert tetrahidrofuránt (rövidítve THF) 14-dioxánt dimetoxi-etánt (rövidítve: DME) és dietilénglikol-dimetil-étert; keton típusú oldószereket így például acetont metil-etil-ketont 2¹pentanont 3¹pentanont vagy ciklohexanont észter típusú oldószereket így például etil-acetátot vagy butil-acetátot amid típusú oldószereket így például NN-dimetil-

6 formamidot (rövidítve: DMF) NN-dimetil-acetamidot vagy N¹metil-pirrolidont; nitril típusú oldószereket így például acetonitrilt vagy propionitrilt; ként tartalmazó oldószereket így például dimetil-szulfoxidot dimetilszulfont szulfolánt vagy szén-diszulfidot; nitrovegyület típusú oldószereket így például nitro-metánt vagy nitro-benzolt; valamint protikus oldószereket így például vizet metanolt etanolt propanolt izopropanolt tercbutanolt etilénglikolt fenolt vagy ecetsavat. Elõnyös oldószerként szénhidrogén típusú vagy éter típusú oldószereket használhatunk. Ezeket az oldószereket rendszerint önmagukban hasznosítjuk de használhatjuk ezek megfelelõ arányú elegyeit is. A reakció-hõmérséklet 0 C és +0 C elõnyösen 0 C és +0 C még elõnyösebben C és +0 C közötti. A reakcióidõ másodperc és 00 óra elõnyösen 1 perc és 48 óra még elõnyösebben perc és 24 óra közötti. A fémorganikus vegyületnek az (I) általános képletû vegyületre vonatkoztatott aránya 0 ekvivalens elõnyösen 08 ekvivalens még elõnyösebben ekvivalens. Az (I) általános képletû vegyületre vonatkoztatva az átmenetifém-katalizátor aránya és ekvivalens elõnyösen és 1 ekvivalens különösen elõnyösen és 01 ekvivalens közötti. A (IIa) általános képletû vegyületek (III) általános képletû szulfonamidszármazékokká való átalakítása során egy (IIa) általános képletû vegyületet klór-szulfonsavval reagáltatunk majd a kapott vegyületet egy megfelelõ szulfonil-kloriddá alakítjuk át foszforil-kloriddal és végül ammóniával végzünk reagáltatást mindezeket a reakciókat a JP B H számú japán szabadalmi publikációban ismertetett módszerekkel hajthatjuk végre. A (IIb) általános képletû vegyületek (III) általános képletû szulfonamidokká való átalakítása során a (IIb) általános képletû vegyületek hidrolizálását végrehajthatjuk például a Protective Groups in Organic Synthesis címû könyv 27. oldalán ismertetett módszerhez hasonló módon. A találmány szerinti reagáltatás egyik jellemzõje az hogy a 6¹helyzetben lévõ Z szubsztituenst szelektíven szubsztituáljuk még akkor is ha az imidazo[12¹b]piridazin-gyûrû 2¹helyzetében lévõ szubsztituens egy halogénatom így például klóratom. Továbbá a találmány szerinti reakció egy további jellemzõje az hogy a reakció végbemegy a korábbiakban e célra használt poláros oldószerek így például HMPT (hexametilfoszforsav-triamid) és DMA (dimetil-acetamid) nélkül melyek vélhetõen toxikusak. Ráadásul a találmány szerinti reakció végbemegy jeges hûtés és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten a legtöbb esetben kivéve a palládiumkatalizátor toluol oldószerben való használatát így a technika állásából korábban ismert melegítésre nincs szükség Példák A továbbiakban a jelen találmányt példákkal és referenciapéldákkal illusztráljuk anélkül hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. A szilikagélen végrehajtott oszlopkromatografálás során az eluálást TLC (vékonyréteg-kromatografálás) alkalmazásával hajtottuk végre. A TLC végrehajtása során lemezként a Merck cég által szállított kieselgel F24 (70 2 mesh) lemezt használtuk az oszlopkromatografálásnál hasznosított eluálószert alkalmaztuk futtatószerként és a detektáláshoz ibolyántúli fénnyel dolgozó detektort vagy jódszint elõhívó módszert alkalmaztunk. Az oszlophoz szilikagélként a Merck cég által szállított kieselgel (70 2 mesh) szilikagélt használtuk. Ha futtatószerként oldószerek elegyét használtuk akkor a zárójelekben megadott számszerû értékek mindegyik oldószer térfogatarányát jelölik. Az NMR- (magmágneses rezonancia) spektrumok proton-nmrértékeket mutatnak ezeket Bruker AV¹0 (0 MHz) spektrométerrel határoztuk meg belsõ standardként tetrametil-szilánt használva és az összes ¹értéket p.p.m. egységekben adjuk meg. A következõ referenciapéldákban és példákban használt rövidítések jelentése a következõ: s: szingulett d: dublett t: triplett q: kvartett m: multiplett dd: dublettek dublettje dt: triplettek dublettje dq: kvartettek dublettje sept: szeptett br: széles brs: széles szingulett ddd: dublettek dublettjének dublettje ddt: triplettek dublettjének dublettje brd: széles dublett brq: széles kvartett J: kapcsolási konstans Hz: hertz Me: metilcsoport Et: etilcsoport Pr: propilcsoport i¹pr: izopropilcsoport c¹pr: ciklopropilcsoport Bu: butilcsoport i¹bu: izobutilcsoport dppp: 13-bisz(difenil-foszfino)-propán PPh 3 : trifenil-foszfin CDCl 3 : nehéz kloroform DMSO-d 6 : nehéz dimetilszulfoxid DMF: NN-dimetil-formamid HPLC: nagy teljesítõképességû folyadékkromatográfia %: tömeg% és szobahõmérséklet C és 2 C közötti hõmérsékletet jelent. 1. példa 6-Etil-2-metil-imidazo[12¹b]piridazin ml vízmentes dietil-éter és ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében 00 g (298 mmol) 6¹klór-2- metil-imidazo[12¹b]piridazint és 008 g (0 mmol) [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ll)-dikloridot szuszpendáltunk majd az így kapott szuszpenzióhoz jeges hûtés és keverés közben perc leforgása alatt ( C vagy ennél kisebb értékû belsõ hõmérsékleten) cseppenként hozzáadtunk ml (4 mmol) dietil-éterrel készült 3 M etil-magnézium-bromid-oldatot. Ezután a reakcióelegy hõmérsékletét szobahõmérsékletre emelkedni hagytuk majd a reakcióelegyet ugyanezen a hõmérsékleten két órán át kevertük és ezt követõen visszafolyató hûtõ alkalmazásával három órán át keverés közben forraltuk. Ezután a reakcióelegyet keverés közben szobahõmérsékletre visszahûlni hagytuk majd kis adagokban hozzáadtunk ml vizet. Ezt követõen a reakcióelegy ph¹értékét körülbelül és 6 közé beállí- 6

7 tottuk tömény sósavoldattal keverés közben szobahõmérsékleten. Ezután a szerves fázist és a vizes fázist egymástól szétválasztottuk majd a vizes fázist 70¹70 ml etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük majd ml vízzel háromszor mostuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát fölött szárítottuk majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként kloroform és etil-acetát 2:1 és 1:1 közötti arányú elegyeit használva. A kapott nyers olajat tovább tisztítottuk szilikagélen oszlopkromatográfiásan eluálószerként etil-acetátot használva. Így 1 32 g (274%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halványvörös színû olajként. 1 H NMR (CDCl 3 ): 133 (3H t J=7 Hz) 248 (3H s) 282 (2H q J=7 Hz) 687 (1H d J=92 Hz) 76 (1H s) 772 (1H d J=92 Hz). IR-spektrum (önmagában cm 1 ): példa 6-Etil-2-metil-imidazo[12¹b]piridazin-3-szulfonamid 2 majd a kapott vizes elegy ph¹értékét körülbelül 4¹re beállítottuk tömény sósavval. Az ekkor képzõdött kristályokat szûréssel elkülönítettük vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárítottuk. Ezután a kristályokat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vettettük alá eluálószerként kloroform és aceton 9:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Ekkor a cím szerinti vegyületet kaptuk 18 g (447%) mennyiségben 2 C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1 (3H t J=7 Hz) 27 (3H s) 293 (2H q J=7 Hz) 739 (1H d J=93 Hz) 747 (2H brs) 808 (1H d J=93 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin 270 g (167 mmol) 6¹etil-2-metil-imidazo[12¹b]piridazin ml 12-diklór-etánnal készült oldatához szobahõmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 127 g (18 mmol) klór-szulfonsavat majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 70 C hõmérsékletre lehûtöttük majd 1 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 238 g (2 mmol) trietil-amint. A csepegtetést követõen a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával percen át forraltuk majd körülbelül 70 C hõmérsékletre lehûtöttük és 1 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 386 g (22 mmol) foszfor-oxid-kloridot. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk majd körülbelül 0 C hõmérsékletre lehûlni hagytuk és 0 ml meleg vízbe (hõmérséklete körülbelül 0 C) beleöntöttük. Ezután percen át keverést végeztünk majd a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist 0¹0 ml kloroformmal kétszer extraháltuk majd a szerves fázisokat egyesítettük vízzel mostuk magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot feloldottuk ml acetonitrilben majd a kapott oldathoz szobahõmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 7 ml 14 N vizes ammónium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezt követõen szobahõmérsékleten két órán át kevertük. A reakció befejezõdését követõen a reakcióelegyet 0 ml jéghideg vízbe öntöttük 4 0 Nitrogéngázáram alatt 800 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 0 g (32 mmol) 26-diklórimidazo[12¹b]piridazint és 043 g (080 mmol) [13- bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ii)-dikloridot majd az így kapott reakcióelegyhez jeges hûtés közben perc leforgása alatt cseppenként beadagoltunk 319 ml (638 mmol) tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet ezután jeges hûtés közben percen át kevertük majd szobahõmérsékletre melegítettük és ezen a hõmérsékleten 2 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 700 ml hideg vizet adtunk majd tömény sósavval megsavanyítottuk. Ezt követõen a kivált szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük majd híg sósavoldattal ezt követõen pedig vízzel mostuk. Ezzel egyidejûleg a szûrletet etil-acetáttal extraháltuk majd az extraktumokat egyesítettük ezután pedig egymás után híg sósavoldattal telített nátrium-klorid-oldattal telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mostuk. Az ekkor kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk szûrtük és bepároltuk. A maradékot és a szûréssel elkülönített szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 921 g (88%) mennyiségben C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1 (3H t J=74 Hz) 178 (2H m) 279 (2H t J=76 Hz) 696 (1H d J=93 Hz) 77 (1H d J=93 Hz) 780 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ):

8 4. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin-3- szulfonamid 0 ml térfogatú padlizsánra emlékeztetõ alakú lombikba bemértünk 08 g (41 mmol) 2¹klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazint és ml diklór-etánt majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten kevertük ezt követõen pedig egyszerre hozzáadtunk 04 g (4 mmol) klór-szulfonsavat. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával négy órán át forraltuk majd körülbelül 70 C hõmérsékletre lehûtöttük és egyszerre hozzáadtunk 0 g ( mmol) trietil-amint. Az ekkor kapott keveréket addig kevertük míg a szilárd anyag fel nem oldódott majd ezután hozzáadtunk 079 g ( mmol) foszfor-oxidkloridot egyetlen adagban. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet lehûlni hagytuk majd 0 ml vizet adtunk hozzá és a szerves fázist elkülönítettük. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mostuk magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékhoz ml acetonitrilt és 4 ml 28%¹os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk majd ezután szobahõmérsékleten két órán át keverést végeztünk. A reakció befejezõdése után a reakcióelegyhez 0 ml vizet adtunk majd a vizes elegy ph¹értékét körülbelül 2¹re beállítottuk híg sósavval. Az ekkor képzõdött kristályokat szûréssel elkülönítettük majd vízzel és kloroformmal mostuk végül csökkentett nyomáson szárítottuk. Így 049 g (4%) mennyiségben C olvadáspontú halványbarna kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 096 (3H t J=74 Hz) (2H m) 28 (2H m) 73 (1H d J=9 Hz) 782 (2H brs) 819 (1H d J=94 Hz) IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 6-(n¹Butil)-2-klór-imidazo[12¹b]piridazin Vákuum alatt 4 g (0 mmol) cink-kloridot 180 C hõmérsékleten két órán át szárítottunk majd szobahõmérsékletre lehûtöttük és 0 ml vízmentes tetrahidrofuránt adtunk hozzá. Ezután jeges hûtés közben körülbelül perc leforgása alatt a keverékhez cseppenként hozzáadtunk 90 ml (144 mmol) 16 M n¹butil-lítium- ¹oldatot majd ugyancsak jeges hûtés közben percen át keverést végeztünk amikor az n¹butil-cink-klorid tetrahidrofuránnal készült oldatát kaptuk. Önálló mûveletként nitrogéngáz-atmoszféra alatt elkészítettük 188 g (0 mmol) 26-diklórimidazo[12¹b]piridazin és 016 g (0 mmol) [13- bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ii)-diklorid 0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját majd az így kapott szuszpenzióhoz perc leforgása alatt a hõmérsékletet 3 C és 6 C között tartva cseppenként beadagoltuk az n¹butil-cink-klorid tetrahidrofuránnal elõzetesen elkészített oldatát perc leforgása alatt. Ezután a reakcióelegyet jeges hûtés közben percen át majd szobahõmérsékleten három órán át kevertük végül telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük és az így kapott elegy ph¹értékét híg sósavval 2¹re beállítottuk. A reakcióelegyet ezután kétszer etil-acetáttal extraháltuk majd az extraktumokat egyesítettük vízmentes magnézium-szulfát fölött víztelenítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használva. Így 3 mg (968%) mennyiségben 6 6 C olvadáspontú halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (CDCl 3 ): 096 (3H t J=13 Hz) 141 (2H tq J=7 73 Hz) 173 (2H tt J=78 7 Hz) 281 (2H t J=78 Hz) 696 (1H d J=94 Hz) 774 (1H d J=94 Hz) 779 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 6-(n¹Butil)-2-klór-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonamid Szobahõmérsékleten keverés közben 0 g (477 mmol) 6¹(n¹butil)-2-klór-imidazo[12¹b]piridazin 0 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 0 ml (27 mmol) klór-szulfonsavat majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával öt órán át forraltuk. Az ekkor végzett TLC azt mutatta hogy kiindulási anyag maradt vissza ezért további 0 ml (27 mmol) klór-szulfonsavat adagoltunk és a reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával négy órán át forraltuk. A kapott szuszpenziót szobahõmérsékletre lehûlni hagytuk majd hozzáadtunk 20 ml (179 mmol) trietil-amint és ml (2 mmol) foszfor-oxid-kloridot. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával ismét négy órán át forraltuk majd szobahõmérsékletre lehûtöttük és vízbe öntöttük. A vizes elegyet kloroformmal háromszor extraháltuk majd az extraktumokat egyesítettük vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk 324 g mennyiségben sötétvörös folyadékot kapva. Ezt a folyadékot azután feloldottuk 0 ml acetonitrilben majd az így kapott oldatot jeges hûtés közben cseppenként hozzá- 8

9 adtuk 00 g (7 mmol) 2%¹os vizes ammóniumhidroxid-oldat és 0 ml acetonitril elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet jeges hûtés közben percen át majd szobahõmérsékleten egy órán át kevertük ezt követõen pedig az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradék ph¹értékét 2¹re beállítottuk híg sósavval majd kloroformmal kétszer extrahálást végeztünk. A kloroformos fázisokat egyesítettük vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 illetve kloroform és etanol :1 arányú elegyeit használva. Így 092 g (668%) mennyiségben C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 093 (3H t J=73 Hz) 137 (2H tq J=7 73 Hz) 172 (2H tt J=79 7 Hz) 293 (2H t J=79 Hz) 73 (1H d J=94 Hz) 780 (2H s) 818 (1H d J=94 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa N -(2¹Klór-6-ciklopropil-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹NN-diizobutil-formamidin 2 szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük ezután telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük a kapott oldat ph¹értékét híg sósavval 2¹re beállítottuk és végül kloroformmal négyszeres extrahálást végeztünk. Az extraktumokat egyesítettük vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk csökkentett nyomáson bepároltuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva. Ekkor 064 g (3%) mennyiségben az N ¹(26-diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹NN-diizobutil-formamidin kiindulási anyagot különítettük el ezzel egyidejûleg a cím szerinti vegyületet 094 g (47%) mennyiségben 10 C olvadáspontú halványsárga színû kristályokként kaptuk. 1 H NMR (CDCl 3 ): 074 (6H d J=67 Hz) 09 (6H d J=67 Hz) 0 1 (2H m) 1 12 (2H m) 18 2 (2H m) 2 2 (1H m) 319 (2H d J=7 Hz) 328 (2H d J=7 Hz) 698 (1H d J=94 Hz) 778 (1H d J=94 Hz) 84 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-ciklopropil-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonamid 027 g (111 mmol) fémmagnéziumport összekevertünk mg elemi jóddal majd a kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszféra alatt egy szárítóval hevítettük és ezt követõen szobahõmérsékletre lehûtöttük majd 0 ml vízmentes tetrahidrofuránt adtunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez szobahõmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtunk 133 g (1 mmol) ciklopropil-bromidot a reakcióelegy hõmérsékletét 28 C és 33 C között tartva majd ezt követõen a reakcióelegyet szobahõmérsékleten percen át kevertük amikor a ciklopropil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült halvány sárgásszürke színû oldatát kaptuk. Külön lépésben vákuum alatt 0 g (1 mmol) 180 C hõmérsékleten négy órán át szárított cink-kloridot feloldottunk nitrogéngáz-atmoszféra alatt 0 ml vízmentes tetrahidrofuránban majd ehhez az oldathoz hozzáadtuk cseppenként a ciklopropil-magnéziumbromid elõzetesen elkészített tetrahidrofuránnal készült oldatát úgy hogy a hõmérsékletet 0 C vagy ennél alacsonyabb értéken tartottuk jégbõl és nátrium-kloridból álló fürdõben. A reakcióelegyet ezután körülbelül C hõmérsékleten percen át kevertük majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk elõször 027 g (00 mmol) [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-dikloridot ezt követõen pedig cseppenként 3 g (00 mmol) N ¹(26-diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-diizobutil-formamidin 0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet C hõmérsékleten két órán át majd g (226 mmol) N ¹(2¹klór-6-ciklopropilimidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-diizobutil-formamidin 90 ml dioxánnal készült oldatához 0 C hõmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtunk 90 ml (7 mmol) 36%¹os tömény sósavat majd az így kapott reakcióelegyet 0 C hõmérsékleten órán át kevertük ezután szobahõmérsékletre lehûlni hagytuk és csökkentett nyomáson töményítettük míg kristályok nem jelentek meg. Ekkor a reakcióelegyhez 0 ml vizet öntöttünk majd a teljesen kicsapódott kristályokat kiszûrtük vízzel majd metanollal mostuk amikor 031 g (04%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1 12 (4H m) 2 24 (1H m) 736 (1H d J=94 Hz) 778 (2H brs) 812 (1H d J=94 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa N -(2¹Klór-6-etenil-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹NN-diizobutil-formamidin A cím szerinti vegyületet halványsárga színû kristályok alakjában a 7. példában ismertetett reakcióval állí- 9

10 tottuk elõ azzal a különbséggel hogy tetrahidrofuránnal készült ciklopropil-magnézium-bromid-oldat helyett kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vinil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldatát használtuk és a kiindulási N ¹(26-diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-diizobutil-formamidinre vonatkoztatva 3 mol%¹os mennyiségben [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-dikloridot használtunk. Így 804%¹os hozammal a C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (CDCl 3 ): 071 (6H d J=67 Hz) 094 (6H d J=66 Hz) 18 2 (2H m) 317 (2H d J=7 Hz) 326 (2H d J=77 Hz) 77 (1H d J=111 Hz) 616 (1H d J=178 Hz) 682 (1H dd J= Hz) 746 (1H d J=9 Hz) 789 (1H d J=9 Hz) 80 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-etenil-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonamid 2 A cím szerinti vegyületet mint az E¹ és Z¹izomerek :3 arányú keverékét kaptuk halványsárga színû kristályok alakjában a 7. példában ismertetett reakcióban azzal a különbséggel hogy ciklopropil-magnéziumbromid tetrahidrofuránnal készült oldata helyett kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ 1¹propenil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldatát használtuk továbbá a kiindulási N ¹(26-diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-diizobutil-formamidinre vonatkoztatva 3 mol% mennyiségben [13-bisz(difenilfoszfino)-propán]-nikkel(II)-dikloridot használtunk. A hozam 0% volt. Olvadáspont: nem mérhetõ az E¹ és Z¹izomerek keverékére tekintettel. 1 H NMR (CDCl 3 ): [E¹izomer] 072 (6H d J=66 Hz) 094 (6H d J=66 Hz) 18 2 (2H m) 0 (3H dd J=69 Hz) 317 (2H d =16 Hz) 326 (2H d J=77 Hz) 61 (1H dq J=1 Hz) 671 (1H dq J=1 69 Hz) 7 (1H d J=9 Hz) 782 (1H d J=9 Hz) 80 (1H s). 1 H NMR (CDCl 3 ): [Z¹izomer] 072 (6H d J=66 Hz) 092 (6H d J=66 Hz) 18 2 (2H m) 221 (3H dd J=73 18 Hz) 312 (2H d J=7 Hz) 32 (2H d J=77 Hz) 623 (1H dq J= Hz) 6 (1H dq J= Hz) 719 (1H d J=9 Hz) 78 (1H d J=9 Hz) 843 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa (E)-2-Klór-6-(1¹propenil)-imidazo[12¹b]piridazin-3- il-szulfonamid A reagáltatást a 8. példában ismertetett módon hajtottuk végre azzal a különbséggel hogy N ¹(2¹klór-6- ciklopropil-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹nn-diizobutil-formamidin helyett N ¹(2¹klór-6-etenil-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-diizobutil-formamidint használtunk. A kapott kristályokat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként kloroform és metanol :1 arányú elegyét használva. Így 421%¹os hozammal C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 87 (1H d J=112 Hz) (1H d J=179 Hz) 686 (1H dd J= Hz) 789 (2H s) 796 (1H d J=96 Hz) 826 (1H d J=96 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa N -(2¹Klór-6-(1¹propenil)-imidazo[12¹b]piridazin-3- il-szulfonil)¹nn-diizobutil-formamidin 4 0 A reagáltatást a 8. példában ismertetett módon hajtottuk végre azzal a különbséggel hogy N ¹(2¹klór-6-ciklopropil-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-diizobutil-formamidin helyett N ¹(2¹klór-6-(1¹propenil)-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-diizobutil-formamidint használtunk E¹ és Z¹izomer keveréke formájában. A kapott kristályokat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként kloroform és metanol :1 arányú elegyét használva. Így 701% mennyiségben C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 198 (3H dd J=68 17 Hz) 671 (1H dq J=1 17 Hz) 701 (1H dq J=1 68 Hz) 783 (2H s) 784 (1H d J=9 Hz) 819 (1H d J=96 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-izobutil-imidazo[12¹b]piridazin A reagáltatást a 3. példában ismertetett módon hajtottuk végre azonban n¹propil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldata helyett izobutil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldatát használtuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-

11 acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használva. Így 127 g (6%) mennyiségben 7 72 C olvadáspontú halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (CDCl 3 ): 098 (6H d J=66 Hz) 9 (1H m) 268 (2H d J=73 Hz) 694 (1H d J=93 Hz) 77 (1H d J=93 Hz) 781 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-izobutil-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonamid A cím szerinti vegyületet halványbarna kristályok alakjában a 4. példában ismertetett módon állítottuk elõ 2¹klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin helyett 2¹klór-6-etil-imidazo[12¹b]piridazint használtunk. A hozam 741% volt. A termék olvadáspontja 4 C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 131 (3H t J=76 Hz) 29 (2H q J=76 Hz) 74 (1H d J=94 Hz) 782 (2H brs) 819 (1H d J=94 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Metil-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin A reagáltatást a 6. példában ismertetett módon hajtottuk végre azonban 2¹klór-6-(n¹butil)-imidazo[12¹b]piridazin helyett 2¹klór-6-izobutil-imidazo[12¹b]piridazint használtuk. Az így kapott reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva. Így 112 g (6%) mennyiségben C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 093 (6H d J=66 Hz) 214 (1H m) 282 (2H d J=74 Hz) 71 (1H d J=94 Hz) 780 (2H s) 819 (1H d J=94 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-etil-imidazo[12¹b]piridazin 2 A cím szerinti vegyületet halványvöröses olaj formájában állítottuk elõ az 1. példában ismertetett reakcióval azonban etil-magnézium-bromid dietil-éterrel készült oldata helyett n¹propil-magnézium-klorid dietiléterrel készült oldatát használtuk és oldószerként dietil-éter és tetrahidrofurán helyett tetrahidrofuránt önmagában. A termék hozama 191% volt. 1 H NMR (CDCl 3 ): 0 (3H t J=74 Hz) (2H m) 248 (3H d J=07 Hz) 277 (2H t J=7 Hz) 68 (1H d J=92 Hz) 766 (1H d J=07 Hz) 772 (1H d J=92 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Metil-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonamid A cím szerinti vegyületet halványsárga színû kristályok alakjában a 3. példában ismertetett módon állítottuk elõ azonban n¹propil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldata helyett etil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készült oldatát használtuk. A hozam 662% volt. 1 H NMR (CDCl 3 ): 1 (3H t J=76 Hz) 28 (2H q J=76 Hz) 697 (1H d J=93 Hz) 77 (1H d J=93 Hz) 780 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-etil-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonamid 4 0 A cím szerinti vegyületet C olvadáspontú (bomlik) halványbarna kristályok alakjában a 4. példában ismertetett módon állítottuk elõ 2¹klór-6-(n¹propil)- imidazo[12¹b]piridazin helyett 2¹metil-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazint használva. A hozam 146%¹os volt. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 096 (3H t J=73 Hz) (2H m) 26 (3H s) (2H m) 739 (1H d J=93 Hz) 746 (2H brs) 808 (1H d J=93 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa NN-Dimetil-N -6-(n¹propil)-2-trifluor-metilimidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)-formamidin 11

12 Jeges hûtés közben nitrogéngázáramban keverés közben 0 g (281 mmol) N ¹(6¹klór-2-trifluor-metilimidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹NN-dimetilformamidin és 0076 g (014 mmol) [13-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid 80 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadtunk 843 ml (422 mmol) tetrahidrofuránnal készült 0 M n¹propil-cink-bromid-oldatot majd az így kapott reakcióelegyet jeges hûtés közben percen át és ezután szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet hideg vízbe öntöttük majd a vizes elegyet híg sósavval megsavanyítottuk. A kicsapódott szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük híg sósavval majd vízzel mostuk és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk eluálószerként etil-acetát és kloroform 2: arányú elegyét használva. Így 062 g (7%) mennyiségben C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 09 (3H t J=73 Hz) 171 (2H m) 288 (2H t J=77 Hz) 292 (3H s) 328 (3H s) 79 (1H d J=9 Hz) 833 (1H d J=9 Hz) 84 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 6-(n¹Propil)-2-trifluor-metil-imidazo[12¹b]piridazin- 3-il-szulfonamid 0 g (083 mmol) NN-dimetil-N -6-(n¹propil)-2-trifluor-metil-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonil)-formamidin 0 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadtunk 0 ml tömény sósavat majd az így kapott elegyet C hõmérsékleten két órán át 80 C hõmérsékleten két órán át és végül 90 C hõmérsékleten két órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk majd a maradékhoz vizet adtunk és a kapott vizes elegy ph¹értékét 3¹ra beállítottuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A kicsapódott szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük majd vízzel mostuk amikor a cím szerinti vegyületet kaptuk 17 C olvadáspontú fehér színû kristályok alakjában 024 g (943%) mennyiségben. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 097 (3H t J=73 Hz) 178 (2H m) 296 (2H t J=77 Hz) 762 (1H d J=9 Hz) 797 (2H brs) 836 (1H d J=9 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin Nitrogéngázáram alatt 0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 00 g (266 mmol) 26-diklórimidazo[12¹b]piridazint és 017 g (027 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-dikloridot majd az így kapott keverékhez jeges hûtés közben perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 199 ml (399 mmol) tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet jeges hûtés közben percen át kevertük majd szobahõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten négy órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 0 ml hideg vizet adtunk majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot híg sósavval telített nátrium-klorid-oldattal telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 021 g (4%) mennyiségben fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 22. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin Nitrogéngázáram alatt 798 ml (399 mmol) tetrahidrofuránnal készült 0 M n¹propil-cink-bromid-oldatot 0 ml toluollal hígítottunk majd hozzáadtunk 00 g (266 mmol) 26-diklór-imidazo[12¹b]piridazint és 019 g (027 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ii)-dikloridot. Az így kapott reakcióelegyet 80 C hõmérsékleten két órán át kevertük majd lehûtése után 0 ml hideg vizet adtunk hozzá. Ezt követõen a reakcióelegyet híg sósavval megsavanyítottuk majd etil-acetáttal extraháltuk az extraktumot híg sósavval telített nátrium-klorid-oldattal telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etilacetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 031 g (96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér színû kristályok alakjában. 23. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin Nitrogéngázáram alatt 80 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 0 g (32 mmol) 26-diklórimidazo[12¹b]piridazint 0 g (016 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-dikloridot és 004 g (016 mmol) cink-bromidot majd az így kapott reakcióelegyhez je- 12

13 ges hûtés közben perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 399 ml (798 mmol) tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet jeges hûtés közben percen át kevertük majd szobahõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten négy órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 0 ml vizet adtunk majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval telített nátrium-klorid-oldattal telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk a megadott sorrendben. A kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk szûrtük és bepároltuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 076 g (731%) mennyiségben halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 24. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin 2 reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük. Ehhez a kevert oldathoz elõször 00 g (266 mmol) 26- diklór-imidazo[12¹b]piridazint majd jeges hûtés közben perc leforgása alatt cseppenként 798 ml (399 mmol) tetrahidrofuránnal készült 0 M n¹propilcink-bromid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet jeges hûtés közben további percen át kevertük majd szobahõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten két órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 0 ml hideg vizet adtunk majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval telített nátrium-klorid-oldattal telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 046 g (88%) mennyiségben fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 26. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin Nitrogéngázáram alatt 0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 00 g (266 mmol) 26-diklórimidazo[12¹b]piridazint és 017 g (027 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-dikloridot majd az így kapott reakcióelegyhez jeges hûtés közben perc leforgása alatt cseppenként 798 ml (399 mmol) tetrahidrofuránnal készült 0 M n¹propil-cink-bromid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet jeges hûtés közben további percen át kevertük majd szobahõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten két órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 0 ml hideg vizet adtunk majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval telített nátrium-klorid-oldattal telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 043 g (827%) mennyiségben fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 2. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[12¹b]piridazin 4 0 Nitrogéngázáram alatt 0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 00 g (266 mmol) 26-diklór-imidazo[12¹b]piridazint és 0094 g (027 mmol) vas(iii)-acetonil-acetátot majd az így kapott reakcióelegyhez keverés illetve 0 C és C közötti hõmérsékletre hûtés közben 13 perc leforgása alatt cseppenként 199 ml (399 mmol) tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet jeges hûtés közben további percen át kevertük majd szobahõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten hat órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntöttük majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval telített nátrium-klorid-oldattal telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítottuk szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 028 g (38%) mennyiségben halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1. referenciapélda N ¹(26-Diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹NN-dimetil-formamidin Nitrogéngázáram alatt 0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 0036 g (027 mmol) nikkel(ii)-dikloridot és 0 g (03 mmol) trifenil-foszfint majd az így kapott 13

14 0 g (622 mmol) 26-diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonamid és 180 ml (1 mmol) NN-dimetil-formamid-dimetil-acetál 0 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával négy órán át forraltuk majd a kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûlni hagytuk és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Így 236 g (0%) mennyiségben halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): 294 (3H s) 326 (3H s) 771 (1H d J=9 Hz) 834 (1H d J=9 Hz) 843 (1H s). 2. referenciapélda N ¹(26-Diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹NN-diizobutil-formamidin 20 ml kloroformban feloldottunk 44 g (34 mmol) NN-diizobutil-formamidot majd az így kapott oldathoz jégbõl és nátrium-karbonátból álló fürdõben végzett hûtés közben 2 C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 322 ml (34 mmol) foszfor-oxid-kloridot. 2 C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten percen át tartó keverést követõen a reakcióelegyhez 6 g (2 mmol) 26-diklór-imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonamidot adtunk majd az így kapott reakcióelegyet C hõmérsékleten percen át kevertük és ezután C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 193 ml (138 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 0 C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten egy órán át majd szobahõmérsékleten egy órán át kevertük ezt követõen pedig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. Kloroformmal ezután ötször extrahálást végeztünk majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva. Így 8 g (96%) mennyiségben C olvadáspontú halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (CDCl 3 ): 076 (6H d J=67 Hz) 097 (6H d J=67 Hz) (2H m) 323 (2H d J=76 Hz) 328 (2H d J=77 Hz) 726 (1H d J=9 Hz) 790 (1H d J=9 Hz) 81 (1H s). IR-spektrum (nujol cm 1 ): referenciapélda N -(6¹Klór-2-trifluor-metil-imidazo[12¹b]piridazin-3- il-szulfonil)¹nn-dimetil-formamidin g (6 mmol) 6¹klór-2-trifluor-metilimidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonamid 0 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadtunk 184 ml (124 mmol) 90%¹os NN-dimetil-formamid-dimetilacetált majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz diizopropil-étert adtunk majd a kivált kristályokat kiszûrtük. Így 196 g (974%) mennyiségben 37 0 C olvadáspontú barna színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1 H NMR (CDCl 3 ): 29 (3H s) 329 (3H s) 779 (1H d J=96 Hz) 847 (1H s) 82 (1H d J=96 Hz). IR-spektrum (nujol cm 1 ): Ipari alkalmazhatóság A jelen találmány eredményeképpen lehetõvé vált egyszerûen és alacsony költségekkel olyan imidazo[12¹b]piridazin-3-il-szulfonamid-származékok amelyek a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódva szubsztituenst hordoznak és amelyeket a hagyományos elõállítási eljárásokkal nehéz volt elõállítani. Lehetõvé vált továbbá ezekkel a vegyületekkel szulfonil-karbamid típusú herbicid hatóanyagok ipari méretekben. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás valamely (II) általános képletû vegyület ahol a képletben X jelentése klóratom Y jelentése hidrogénatom vagy SO 2 N=CH NR 1 R 2 általános képletû csoport (ebben a képletben R 1 és R 2 egyaránt 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy R 1 és R 2 együtt a szomszédos nitrogénatommal egy heterociklusos gyûrût képezhet) és R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹ 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹ 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport elõállítására azzal jellemezve hogy valamely (I) általános képletû imidazo[12¹b]piridazin-származékot ahol a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott míg Z jelentése klóratom az alábbiakban megadott képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében: (II) (I) 14

15 vagy ahol a fenti képletekben R jelentése a tárgyi körben megadott M 1 jelentése egyértékû fém M 2 jelentése kétértékû fém M 3 jelentése háromértékû fém és M 4 jelentése négyértékû fém továbbá L L és L azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás ahol az átmenetifém-katalizátor fémje palládium nikkel vagy vas. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás ahol az átmenetifém-katalizátor fémje nikkel. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink.. Az 1. igénypont szerinti eljárás ahol R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy pedig 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás ahol Y jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület egy (1 6 szénatomot tartalmazó)alkilmagnézium-halogenid vagy egy (1 6 szénatomot tartalmazó)alkil-cink-halogenid. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás ahol a fémorganikus vegyület egy propil-magnézium-halogenid vagy egy propil-cink-halogenid és a nikkelkatalizátor [13- bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ii)-diklorid vagy bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ii)-diklorid.. Eljárás egy (III) általános képletû szulfonamidszármazék (III) 2 4 ahol a képletben X jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénezett 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹ 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹ 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport elõállítására azzal jellemezve hogy valamely (IIa) általános képletû vegyületet (IIa) a képletben X és R jelentése a tárgyi körben megadott klór-szulfonsavval szulfonálunk mimellett egy (IIa) általános képletû vegyületet úgy állítunk elõ hogy valamely (Ia) általános képletû imidazo[12¹b]piridazinszármazékot (Ia) ahol a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott és Z jelentése halogénatom vagy OSO 2 R 3 általános képletû csoport (ahol az utóbbi képletben R 3 jelentése adott esetben fluorozott 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport) az alábbi képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk: vagy ahol a fenti képletekben R jelentése a tárgyi körben megadott M 1 jelentése egyértékû fém M 2 jelentése kétértékû fém M 3 jelentése háromértékû fém és M 4 jelentése négyértékû fém továbbá L L és L azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében majd egy így kapott vegyületet szulfonil-kloriddá alakítunk foszfor-oxid-trikloriddal végzett reagáltatás útján ezt követõen pedig ammóniával végzünk reagáltatást.

16 11. Eljárás egy (III) általános képletû szulfonamidszármazék (III) ahol a képletben X jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénezett 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R jelentése 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹ 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3 7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹ 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport elõállítására azzal jellemezve hogy valamely (IIb) általános képletû vegyületet (IIb) a képletben X és R jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése SO 2 N=CH NR 1 R 2 általános képletû csoport (ebben a képletben R 1 és R 2 egyaránt 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy R 1 és R 2 együtt a szomszédos nitrogénatommal egy heterociklusos gyûrût képezhet) sav vagy bázis jelenlétében hidrolizálunk mimellett egy (IIb) általános képletû vegyületet úgy állítunk elõ hogy valamely (Ib) általános képletû imidazo[12¹b]piridazin-származékot (Ib) ahol a képletben X és Y jelentése a korábban megadott és Z jelentése halogénatom vagy OSO 2 R 3 általános képletû csoport (ahol az utóbbi képletben R 3 jelentése adott esetben fluorozott 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport) az alábbi képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében reagáltatunk: vagy ahol a fenti képletekben R jelentése a tárgyi körben megadott M 1 jelentése egyértékû fém M 2 jelentése kétértékû fém M 3 jelentése háromértékû fém és M 4 jelentése négyértékû fém továbbá L L és L azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt. Budapest