(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/0 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0983 PCT/FR 03/02382 () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: Guimberteau, Florence, Montussan (FR); Castan, Catherine, Orlienas (FR); Meyrueix, Rémi, Lyon (FR) (73) Jogosult: Flamel Technologies, Vénissieux (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Nagyszámú mikrokapszulából álló orálisan adagolandó gyógyszerkészítmény rosszul oldódó hatóanyagok nyújtott hatóanyag-leadására (7) Kivonat HU T2 A találmány tárgya mikrokapszulák, amelyek lehetõvé teszik legalább egy rosszul oldódó hatóanyag amelynek oldhatósága vízben 2 C¹on kisebb, mint g/l módosított felszabadulását, amelyek orálisan adagolandók, és amelyek: egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, átlagos átmérõjük kisebb, mint 00 mikron, elõnyösen 800 és 0 mikron közötti, különösen elõnyösen 0 és 0 mikron közötti, az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, III. legalább egy lágyítószer (PL), A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra) IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyagot, elõnyösen legalább tömeg% szárazanyagot tesz ki a teljes tömegre vonatkoztatva, a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba viszik, 37 C¹on tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 0%-kal növeli, az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD) az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány alacsony oldhatóságú gyógyszerészeti hatóanyagok módosított felszabadulására vonatkozik. A leírásban a módosított felszabadulás kifejezés jelenti mind azt az esetet, amikor az egy vagy több hatóanyag felszabadulása azonnal megkezdõdik, amikor a gyógyszerészeti forma az oldóközeggel (in vivo vagy in vitro) érintkezik, mind azt az esetet, mikor az egy vagy több hatóanyag felszabadulása csak egy elõre meghatározott idõ után kezdõdik, amely idõ lehet például fél órától több óráig. Így a találmány értelmében a felszabadulás meghosszabbítása az egy vagy több hatóanyag 0%¹a felszabadulásának idejének felel meg, ami rendszerint több óra, és lehet például 0,2 és óra között. Az alacsony oldhatóság kifejezés olyan hatóanyagokra vonatkozik, amelyek vízoldhatósága 2 C¹on kisebb, mint g/l. Közelebbrõl, a találmány alacsony oldhatóságú hatóanyagok nyújtott felszabadulásával rendelkezõ gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely készítmény nagyszámú mikrokapszulából áll, a mikrokapszulák egy, az alacsony oldódással rendelkezõ hatóanyagot tartalmazó magból és egy, a hatóanyag felszabadulását szabályozó polimerréteg bevonatból állnak. A módosított hatóanyag-felszabadító különbözõ rendszerek közül különösen elõnyösek azok a módosított hatóanyag-felszabadítású gyógyszerészeti rendszerek, amelyek 00 mikronnál kisebb átlagos átmérõjû tartály típusú nagyszámú mikrokapszulából állnak. Ezekben a rendszerekben ugyanis az adagolandó egy vagy több hatóanyag dózisa nagyszámú mikrokapszulában (rendszerint 00 mg dózis és 0 mikron átmérõ esetén 000 darab) oszlik el, és ezért az ilyen típusú rendszer az alábbi vele együtt járó elõnyökkel rendelkezik: Különbözõ módosított hatóanyag-leadással rendelkezõ mikrokapszulák elegyének alkalmazásával lehetõség van többféle felszabadulási görbével rendelkezõ hatóanyag-leadási profilok megvalósítására, vagy olyanokéra, amelyek a különbözõ frakciók szabályozását biztosítják oly módon, hogy a hatóanyag plazmakoncentrációja állandó érték maradjon. A gyomorürítés változékonysága kisebb, mivel az ürítés ilyenkor nagyon nagyszámú részecskén megy végbe, és ezért statisztikailag jobban reprodukálható. Elkerülhetõ, hogy a szövetek nagy hatóanyagdózissal érintkezzenek ( dose dumping ). Ugyanis az egyes mikrokapszulák csak nagyon kevés egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. Ily módon csökkenthetjük annak a kockázatát, hogy a szövetek az egy vagy több agresszív hatóanyag helyi koncentrációnövekedésétõl károsodjanak. Lehetõvé válik több gyógyszerészeti forma kombinálása (azonnali és/vagy késleltetett és/vagy nyújtott hatóanyag-leadás), amelyek az ilyen multimikrokapszulás rendszerekben egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. Nem indul meg a hatóanyag bomlása A mikrokapszuláknak a gyomor-bél rendszer felsõ részeiben való tartózkodási ideje meghosszabbodhat, ami biztosítja az egy vagy több hatóanyagnak az abszorpciós ablakok elõtti elhaladása idõtartamának növelését, és ily módon maximálissá teszi az egy vagy több hatóanyag biohasznosulását. Abban az esetben azonban, amikor a hatóanyag oldhatósága gyenge, az ilyen módosított hatóanyag-leadású mikrorészecskeforma megvalósítása nagy nehézségekbe ütközik. Az egyes mikrokapszulákat körbevevõ bevonófilmen keresztül történõ hatóanyag-diffúzió annak a gradiensnek a hatására megy végbe, amely a mikrokapszula belsõ és külsõ része közötti oldott hatóanyagkoncentráció között van. Más szavakkal, a hatóanyag ozmózisnyomás-különbsége a mikrokapszula belsõ és külsõ része között az, amely a hatóanyag-felszabadulás motorja. A hatóanyag belsõ koncentrációja a telítettségi koncentráció. A hatóanyag külsõ koncentrációja pedig szokásos körülmények között elhanyagolható (úgynevezett sink ). A hatóanyag-felszabadulás motorja tehát közvetlenül kapcsolódik a hatóanyag telítettségi koncentrációjához, vagyis oldhatóságához. A kevéssé oldható hatóanyagok esetén a hatóanyag telítettségi koncentrációja alacsonyabb, és a hatóanyag kifelé történõ diffúziója tehát a priori nagyon lassú akkor is, ha a bevonófilm nem vastag. Mindenesetre a kis vastagságú bevonófilmek esetében az alábbi nehézségekbe ütközünk: (a) A nagyon vékony bevonófilm felvitele nem szabályos: hiányok váltakoznak túl vastag részekkel, és a hatóanyag-felszabadulás ezért nem lesz nyújtott. (b) A nagyon vékony bevonat ipari elõállításának szabályozása nagyon nehézzé válik, és ezért kevéssé reprodukálható az eljárás. Egyébként a vastagabb bevonófilmek esetén a hatóanyag-felszabadulás rendkívül lassú, sõt akár nem is történik meg. Egy rosszul oldódó hatóanyag felszabadulásának módosításával járó nehézség ad magyarázatot arra, hogy miért annyira csekély a mai napig javasolt mûszaki megoldások száma. Gyógyszerészeti rendszerekkel kapcsolatban, amelyek szilárdak és multimikrokapszulásak, ismertek azok, amelyekben nagyszámú részecske vagy mikrokapszula van, amelyek valamennyien hatóanyagot tartalmaznak, és be vannak vonva például egy etil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), magnézium-sztearát és ricinusolaj összetételû bevonóréteggel. Ilyen rendszert ismertetnek a PCT WO 96/1167 számú szabadalmi bejelentésben. Az ilyen mikrokapszulatartályok a számosságukból eredõen azzal az elõnnyel rendelkeznek, hogy a gyomor ürítési idõ szabályosabb és reprodukálható. Ezenkívül méretük, amely 0 és 00 m közötti, valamint a bevonatok jellemzõi lehetõvé teszik, hogy a gyomor-bél rendszer felsõ részeiben hosszabb ideig tartózkodjanak, következésképpen az egy vagy több hatóanyag felszívódása fennmaradjon a vékonybélben 2

3 való tartózkodás teljes vagy részleges ideje alatt. A WO 96/1167 számú dokumentum szerinti multimikrokapszulás gyógyszerészeti rendszer azonban tökéletesítésre szorul az orálisan adagolandó, rosszul oldódó hatóanyagok szempontjából, mivel nem javasol megoldást az ilyen rosszul oldódó hatóanyagnak egy elegendõen vastag bevonófilmen, például többmikronos bevonófilmen keresztül történõ diffúziójának problémájára. Ami a technika állását illeti, a rosszul oldódó hatóanyagok módosított leadásával rendelkezõ mikrokapszulákkal kapcsolatban mindenekelõtt meg kell említenünk a PCT WO 99/49846 számú szabadalmi bejelentést, amelyben olyan gyógyszerészeti készítményt írnak le, amely mikronnál kisebb (0,0 m) méretû részecskékbõl áll, és egy rosszul oldódó hatóanyagot egy foszfolipidvegyülettel, egy felületitöltés-módosító vegyülettel és egy blokkpolimerrel kombinál. Ennek a készítménynek az a célja, hogy javítsa a hatóanyag biohasznosulását és stabilitását, és ez injektálható formáknál vagy olyan formáknál alkalmazható, amelyek szemen keresztül vagy orron keresztül adagolandók. Nyújtott hatóanyag-leadású formát csak intramuszkuláris injekció esetében kapnak. A PCT WO 00/18374 számú szabadalmi bejelentésben az elõzõhöz hasonló jellegû találmányt ismertetnek: a szubmikron méretû (<00 nm) formában lévõ hatóanyagot úgy stabilizálják, hogy egy, a részecskék felületére kapcsolódó vegyületet alkalmaznak, és egy polimerrel keverik. Ezt a keveréket azután szemcse vagy pellet formájúvá alakítják, és adott esetben tablettává alakítják. A hatóanyag gyorsan oldódik, és a méretcsökkenésnek köszönhetõ biohasznosulás teszi lehetõvé, hogy hosszú ideig hatékony plazmakoncentrációt érnek el. A GB számú szabadalmi bejelentésben 0, mm¹nél, elõnyösen 0,8 mm¹nél nagyobb átmérõjû szferoidokat ismertetnek, amelyek a gyengén oldódó hatóanyagot 70 99,% mikrokristályos cellulózban diszpergálva tartalmazzák. Ez a mátrixforma nem igényel olyan bevonatot, amely a hatóanyag felszabadulását szabályozza. A JP számú szabadalmi bejelentésben filmmel bevont granulátumból álló, szabályozott hatóanyag-leadású rendszert ismertetnek. A granulátum semleges ph¹nál rosszul oldódó hatóanyagot és szervetlen savakat tartalmaz. A rendszer tehát olyan megoldást javasol, amely kizárólag rosszul oldódó bázisos hatóanyagok esetében felel meg. Végül az EP B számú európai szabadalmi leírásban olyan szilárd készítményrõl van szó, amely egy rosszul oldódó (<0,1 tömeg%) hatóanyag lassú hatóanyag-felszabadulását teszi lehetõvé. Ez a szabályozott leadású készítmény elõfordulhat kapszula formában, amely bevonattal ellátott szemcsékbõl áll. A szemcsék tartalmazzák a rosszul oldódó hatóanyagot és egy oldódást elõsegítõ szert, amely a Cremophor RH nevû kereskedelmi termék [hidrogénezett polietoxilezett ricinusolaj: etilén-oxid motívummal, továbbá tartalmaz egyéb adalékokat, így poli(vinil-pirrolidon)¹t, cellulózt, keményítõt és laktózt]. Ezeket a 700 és 11 m közötti méretû szemcséket etil-cellulózból álló bevonóréteggel vonják be, amely lehetõvé teszi a hatóanyag-felszabadulás szabályozását. A szemcsék komponensei, a poli(vinil-pirrolidon), a cellulóz, a kukoricakeményítõ és a laktóz tûnnek a hidrofil gélrendszer elemeinek, amely az EP B szerinti gyógyszerészeti forma. Ezek a kapszulák tehát a bevonórétegükben csak egyetlen komponenst (etil-cellulóz) tartalmaznak, ami korlátozza a hatóanyag-felszabadulás módosításában betöltött lehetõségeiket. Különösen kétséges, hogy egy kizárólag etil-cellulózból álló bevonóréteg (amelyrõl ismert, hogy átnemeresztõ filmet képez) lehetõvé teszi egy rosszul oldódó hatóanyag-felszabadítását, mégpedig szabályozottan és iparilag reprodukálhatóan, például néhány órán keresztül. Az említett szabadalmi bejelentések egyike sem ismertet olyan tartály vagy mikrokapszula típusú mikrorészecskéket, amelyeknél a rosszul oldódó hatóanyag nyújtott leadását egy olyan membránon keresztül történõ diffúzióval szabályozzák, amelynek vastagsága elegendõen nagy a szabályozott áteresztéshez, és ipari méretekben reprodukálható. Ugyancsak nem tartalmaznak ezek a dokumentumok utalást arra, hogy hogyan lehetne egy ilyen rendszert elõállítani. A technika állása ezen hiányosságát figyelembe véve a jelen találmány egyik lényeges célja olyan rosszul oldódó hatóanyag(ok) módosított felszabadulására alkalmas forma kialakítása, amely nagyszámú mikrokapszulából áll, ahol az egyes mikrokapszulák egy, a hatóanyagot tartalmazó és egy bevonófilmmel bevont magból állnak. A találmány további célja nagyszámú rosszul oldódó hatóanyag tartály típusú mikrokapszula az egy vagy több hatóanyag orális adagolására, ahol a mikrokapszula bevonófilmjének vastagsága elegendõ a szabályozott permeabilitás biztosításához, és ipari méretekben reprodukálható. A találmány egy további lényeges célja nagyszámú rosszul oldódó hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmazó mikrokapszula kialakítása, amelynek mérete 00 m-nél kisebb. A találmány további célja orálisan adagolandó gyógyszerészeti forma kialakítása, amely nagyszámú (például több ezer körüli) mikrokapszulából áll, ahol ez a számosság biztosítja statisztikailag a hatóanyagnak a teljes gyomor-bél rendszerben való tartózkodása jól reprodukálható kinetikáját oly módon, hogy az eredmény a biohasznosulás jobb szabályozhatósága, vagyis nagyobb hatékonyság. A találmány további lényeges célja nagyszámú rosszul oldódó hatóanyag-mikrokapszulák az egy vagy több hatóanyag orális adagolására, nyújtott és/vagy esetleg késleltetett hatóanyag-leadási profil szerint, oly módon, hogy a t 1/2 hatóanyag-felszabadulási félidõ 0,2 és óra közötti legyen. A találmány további lényeges célja olyan módosított hatóanyag-leadású orális forma kialakítása, amelyben az egy vagy több hatóanyag nagyszámú részecske formában van, amelyek egyedileg vannak bevonva, 3

4 így mikrokapszulákat alkotnak, és amelyeknél lehetõség van több hatóanyag multimikrokapszulás elegyítésére, amelyek külön-külön eltérõ felszabadulási idõvel rendelkeznek. Egyebek között a fenti célokat tekintve dolgoztunk ki egy olyan multimikrokapszulás gyógyszerészeti rendszert, amely a rosszul oldódó hatóanyag nyújtott leadását biztosítja: amely lehetõvé teszi a hatóanyag-felszabadulás félidejének 0, és óra közé történõ szabályozását, amely reprodukálható és iparilag könnyen megvalósítható, annak köszönhetõen, hogy a bevonófilm tömegaránya a részecske tömegéhez nagyobb, mint 3 tömeg% szárazanyagban, elõnyösen nagyobb, mint tömeg% szárazanyagban, különösen elõnyösen 3 és tömeg% közötti szárazanyagban kifejezve. Ennek érdekében számos kísérletet végeztünk, majd sikerült felismernünk különös szerkezetû mikrokapszulákat, amelyekkel többek között a fent említett célok teljesíthetõk. A találmány tárgya tehát mikrokapszulák, amelyek lehetõvé teszik legalább egy rosszul oldódó hatóanyag módosított felszabadulását, amelyek orálisan adagolandók, és amelyek: egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, átlagos átmérõjük kisebb, mint 00 mikron, elõnyösen 800 és 0 mikron közötti, különösen elõnyösen 0 és 0 mikron közötti, az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, III. legalább egy lágyítószer (PL), IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyagot, elõnyösen legalább tömeg% szárazanyagot tesz ki a teljes tömegre vonatkoztatva, a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 C¹on tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 0%-kal növeli, az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD), amelyet a késõbbi példákban határozunk meg, az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt Érdekes megjegyeznünk, hogy a mikrokapszulák ezen originális szerkezete, ahol egy mag tartalmaz egy oldódást elõsegítõ szert és egy P1/P2/PL/(TA) alapú bevonatot, úgy van kialakítva, hogy a hatóanyag vizes oldatban való oldhatósága lényegesen javuljon. Ehhez a találmány szerinti mikrokapszulákat úgy állítjuk elõ, hogy azok elõsegítik a hatóanyagkristályok felületének vízzel történõ nedvesítését. A hatóanyag oldékonyságát például úgy mérjük, hogy a hatóanyagot egy, az oldhatóságot elõsegítõ szert tartalmazó vizes oldatba adagoljuk. Az oldatot 6 órán keresztül 37 C¹on keverjük, majd 0,2 m pórusátmérõjû szûrõn leszûrjük. Az oldott hatóanyag-tartalmat HPLC kromatográfiás eljárással vagy bármely más megfelelõ analitikai eljárással határozzuk meg. Elõnyösen a bevonófilm P1, P2, PL komponensei az alábbi jellemzõknek felelnek meg: P1 tömegaránya szárazanyagban kifejezve a bevonat teljes tömegéhez viszonyítva és 90% közötti, elõnyösen 0 és 80% közötti; a P2/P1+P2 tömegarány szárazanyagban 1 és % közötti, elõnyösen 1 és % közötti; a PL/P1+PL tömegarány szárazanyagban kifejezve 1 és % közötti, elõnyösen 1 és 2% közötti. Egy elõnyös változat szerint a bevonófilm a TA komponensbõl 2 %¹ot, elõnyösen 4 1%¹ot tartalmaz a száraz bevonat összes tömegére vonatkoztatva. Elõnyösen a bevonófilm a mikrokapszula összes tömegének 3 tömeg%¹át teszi ki szárazanyagban kifejezve. A találmány elõnyös megvalósításai szerint a hatóanyagot és az oldódást elõsegítõ szert tartalmazó mag valamely alábbi szerkezetû lehet. A szerkezet A mag egy krónikus orális adagolásra megfelelõ mikrogömbbõl áll, amely például nem kizárólag áll cellulózszármazékokból és/vagy hidrofil vegyületekbõl, például szacharózból és/vagy dextrózból stb. Ez a mag semleges, és be van fedve egy olyan réteggel, amely a hatóanyag és legalább egy késõbbiekben meghatározandó oldhatóságot elõsegítõ szer keverékét tartalmazza. B szerkezet A mag egy hatóanyag-monokristályból áll, amely be van vonva egy, a késõbbiekben meghatározandó oldhatóságot elõsegítõ szert tartalmazó réteggel. C szerkezet A mag egy granulátum, amely áll egy vagy több hatóanyag, egy vagy több szakember által ismert granulálási vivõanyag és egy vagy több késõbbiekben meghatározandó oldhatóságot elõsegítõ szer elegyébõl. Azonkívül, hogy a találmány alapját képezõ mûszaki probléma megoldását lehetõvé teszik, az ilyen oldhatóságot elõsegítõ szerek számos elõnyös jellemzõje közül az egyik az, hogy a krónikus orális adagolásra 4

5 megfelelõ gyógyszerészeti vivõanyagok családjába tartoznak, amelyet a világon a legtöbb kompetens szakhatóság engedélyez. Ezenkívül az ilyen oldódást elõsegítõ szereket úgy választjuk meg, hogy azok ne okozzák a hatóanyag bomlását. Ezeket az oldódást elõsegítõ szereket elõnyösen de nem kizárólag az alábbi csoportokból választjuk: (a) hidrofil polimerek, elõnyösen: poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), hidrofil cellulózszármazékok, elõnyösen hidroxipropil-cellulóz és/vagy karboxi-metil-cellulóz, maltodextrinek, polietilénglikol (PEG); (b) felületaktív anyagok, elõnyösen: poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, nátrium-dodecil-szulfát, szacharóz és szorbitán-észterek, foszfolipidek, polietilénglikol (PEG)-sztearát, dinátrium-pamoát, polietoxilezett olajok, poliszorbátok; (c) vagy komplexképzõ szerek, elõnyösen ciklodextrinek; (d) és keverékeik. A találmány egyik elõnyös jellemzõje szerint az [oldhatóságot elõsegítõ szer] 0/[oldhatóságot elõsegítõ szer+pa] tömegarány nagyobb vagy egyenlõ %, elõnyösen és 98% közötti. Elõnyösen P1¹et az alábbi termékcsoportból választjuk: cellulóz vízben oldhatatlan származékai, elõnyösen etil-cellulóz és/vagy cellulóz-acetát, akrilszármazékok, poli(vinil-acetát)¹ok, Elõnyösen a P2¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: cellulóz vízben oldható származékai, poliakrilamidok, poli-n-vinil-amidok, poli-n-vinil-laktámok, poli(vinil-alkohol)¹ok (APV), poli(etilén-oxid)¹ok (POE), poli(vinil-pirrolidon)¹ok (PVP) (ez utóbbiak elõnyösek), Elõnyösen a PL¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: glicerin és észterei, elõnyösen az alábbi alcsoportokból: acetilezett gliceridek, glicerin-monosztearát, gliceril-triacetát, glicerin-tributirát, ftalátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: dibutilftalát, dietil-ftalát, dimetil-ftalát, dioktil-ftalát, citrátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: acetiltributil-citrát, acetil-trietil-citrát, tributil-citrát, trietilcitrát, szebacátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból, dietil-szebacát, dibutil-szebacát, adipátok, azelátok, benzoátok, növényi olajok, fumarátok, elõnyösen dietil-fumarát, malátok, elõnyösen dietil-malát, oxalátok, elõnyösen dietil-oxalát, szukcinátok, elõnyösen dibutil-szukcinát, butirátok, cetil-alkohol-észterek, a szalicilsav, a triacetin, malonátok, elõnyösen dietil-malonát, kutin, ricinusolaj (ez különösen elõnyös), Elõnyösen a TA¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: anionos felületaktív anyagok, elõnyösen zsírsavak, elõnyösen sztearinsav és/vagy olajsav, alkálifém- vagy alkáliföldfémsói, és/vagy nemionos felületaktív anyagok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: polietoxilezett olajok, elõnyösen hidrogénezett polietoxilezett ricinusolaj, poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, polietoxilezett szorbitán-észterek, polietoxilezett ricinusolaj-származékok, sztearátok, elõnyösen kalcium¹, magnézium¹, alumínium- vagy cink-sztearát, sztearil-fumarátok, elõnyösen nátriumszármazék, glicerin-behenát, Ezzel a találmány szerinti készítménnyel megvalósítható rosszul oldódó hatóanyagokból módosított felszabadulású multimikrokapszulás forma, ahol a hatóanyag felszabadulásának félidejét 0,2 és óra között tudjuk beállítani reprodukálható módon, a bevonófilm alkalmazásának köszönhetõen, amelyet elegendõen vastag diffúziós bevonófilmként minõsíthetünk. Egyébként a rosszul oldódó hatóanyagok esetében, amelyeknek a terápiás ablaka korlátozott, egy ilyen nagyszámú mikrokapszula (rendszerint 00 mg¹os dózis és 0 mikronos átlagos átmérõ esetén 000) az alábbi elõnyökkel rendelkezik: Különbözõ késleltetett és szabályozott felszabadulású profillal rendelkezõ mikrokapszulák elegyének alkalmazásával olyan hatóanyag-felszabadulási profilokat tudunk megvalósítani, amelyek több felszabadulási görbét mutatnak, vagy a különbözõ frakciók megfelelõ szabályozása révén állandó plazma-hatóanyag-koncentrációt biztosítanak. Kisebb a gyomorürítés változékonysága, mivel az ürítés, amely itt nagyszámú részecskékkel megy végbe, statisztikailag jobban reprodukálható.

6 Elkerülhetõ a szöveteknek magas hatóanyagdózissal történõ érintkezése ( dose dumping ), tulajdonképpen az egyes mikrokapszulák csak nagyon alacsony hatóanyagdózist tartalmaznak. Így elkerüljük a szöveteknek az agresszív hatóanyagok helyi magas koncentrációja miatti károsodása kockázatát. Meghosszabbítható a mikrokapszulák tartózkodási ideje az emésztõrendszer felsõ szakaszában, ezáltal megnõ a hatóanyag áthaladásának idõtartama az abszorpciós ablakok elõtt, és maximalizálható a hatóanyag biohasznosulása. A találmány szerinti módosított, elõnyösen szabályozott felszabadulású mikrokapszulák elõállításához alkalmazott rosszul oldódó hatóanyagokat egy vagy több alábbi nagyszámú hatóanyag közül választjuk: fekélyellenes, diabéteszellenes, koagulációgátló, trombózisellenes, vérzsírcsökkentõ, aritmiaellenes, értágító, anginaellenes, magas vérnyomás-ellenes, érvédõ, termékenységnövelõ, méhösszehúzódást kiváltó és gátló, fogamzásgátló, antibiotikus hatású, gombaellenes, vírusellenes, rákellenes szerek, gyulladásgátlók, fájdalomcsillapítók, epilepsziaellenes, Parkinson-kórellenes szerek, neuroleptikumok, hipnotikumok, szorongásoldók, pszichostimulánsok, migrénellenes szerek, antidepresszánsok, köhögésellenes szerek, antihisztaminok vagy allergiaellenes szerek. Elõnyösen az egy vagy több hatóanyagot az alábbi vegyületek közül választjuk: prazoszin, aciklovir, nifedipin, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indometacin, diklofenak, szulpirid, terfenadin, karbamezepin, fluoxetin, alprazolam, famotidin, ganciklovir, spironolakton, acetilszalicilsav, kinidin, morfin, amoxillin, paracetamol, metoklopramid, verapamil és keverékeik. Ami a találmány szerinti mikrokapszulák elõállítását illeti, az a szakember által hozzáférhetõ mikrokapszulázási módszerekkel történik, amelyek fõ jellemzõit az alábbi irodalmi helyen lehet megtalálni: C. DUVERNEY és J. P. BENOIT L actualité chimique, december. Közelebbrõl, az alkalmazott eljárás a fóliázással történõ mikrokapszulázás, amely egyedi tartály -rendszerekhez vezet, ellentétben a mátrixrendszerekkel. Az eljárás részletesebben megtalálható az EP B számú szabadalmi leírásban. A találmány szerinti mikrokapszulák elõállításához kívánatos és szükséges szemcseméretû hatóanyagrészecskék lehetnek tiszta hatóanyagkristályok és/vagy olyanok, amelyeket elõzetesen valamely a szakterületen szokásos eljárással elõkezeltünk, ilyen például a granulálás, legalább egy szokásos kötõanyag jelenlétében, és/vagy egy olyan anyag jelenlétében, amely a hatóanyag saját oldékonysági jellemzõit módosítja. A találmány további tárgya gyógyszer, amely a fentiekben meghatározott mikrokapszulákat tartalmazza. Ez a gyógyszer lehet szilárd alakú: tabletta, kapszula, por stb., vagy folyékony alakú, például vizes szuszpenzió. A találmány szerint javasoljuk nagyszámú mikrokapszulák alkalmazását is a leírás elején kifejtett problémák megoldására, vagyis: rosszul oldódó hatóanyagok módosított, elõnyösen nyújtott leadása könnyen lenyelhetõ gyógyszerészeti formában, hosszú ideig tartó, hatékony és biztonságos terápia perspektívájával: ahol a mikrokapszulák: egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, átlagos átmérõjük kisebb, mint 00 mikron, elõnyösen 800 és 0 mikron közötti, különösen elõnyösen 0 és 0 mikron közötti, az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, III. legalább egy lágyítószer (PL), IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyag, elõnyösen legalább tömeg% szárazanyag a teljes tömegre vonatkoztatva, a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 C¹on tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 0%-kal növeli, az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD), amelyet a késõbbi példákban határozunk meg, az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt, legalább egy rosszul oldódó hatóanyagot tartalmazó és orálisan adagolandó, könnyen lenyelhetõ gyógyszer elõállítására, amely in vivo szabályozott, nyújtott és adott esetben késleltetett módon szabadul fel. Egy további szempontból a találmány vonatkozik egy gyógyászati kezelési eljárásra is, amelyben egy fentiekben meghatározott gyógyszert alkalmazunk, mint terméket, vagy mint a fentiekben ismertetett eljárással elõállított terméket. A találmány tulajdonságai és megvalósítása jobban érthetõ lesz az alábbi példák elolvasása alapján, amelyeket kizárólag illusztrációképpen adunk meg, és amelyekbõl kitûnnek a találmány megvalósítási variációi és elõnyei. Az ábrák leírása Az 1. ábra az oldott hatóanyag százalékát (D %) mutatja az idõ (órában) (H) függvényében, a TD oldódási vizsgálatban az 1. példa szerinti mikrokapszulák esetében. 6

7 A 2. ábra az oldott hatóanyag százalékát (D %) mutatja az idõ (órában) (H) függvényében, a TD oldódási vizsgálatban a 2. példa szerinti mikrokapszulák esetében. A 3. ábra az oldott hatóanyag százalékát (D %) mutatja az idõ (órában) (H) függvényében, a TD oldódási vizsgálatban a 3. példa szerinti mikrokapszulák esetében. 1. példa 1.1 Spironolakton mikrokapszulák elõállítása 1. lépés: Granulátum 180 g spironolaktont, 0 g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolajat ( EtO), amelyet Cremophor RH néven forgalmaznak, és 1 g Povidont (Plasdone K29/32) elõzetesen feloldunk víz/aceton/izopropanol /7/38 tömegarányú elegyében. Ezt az oldatot porlasztjuk 800 g Celphere CP cellulózgömbre (ASAHI KASEI; átmérõ 0 és 00 m között) Glatt GPC¹G1 típusú fluid ágyas készülékben. 2. lépés: Bevonás 0 g elõzõek szerint elõállított granulátumot bevonunk miniglatt fluid ágyas készülékben 1, g etil-cellulóz (Ethocel 7 Premium), 0,16 g dibutil-szebacát, 0,64 g polietoxilezett, hidrogénezett ricinusolaj ( EtO), amelyet Cremophor RH néven forgalmaznak, és 0,80 g Povidon (Plasdone K29/32) elõzetesen aceton/izopropanol / tömegarányú elegyével készített oldatával. 1.2 Mikrokapszulák öszetétele 1. táblázat Komponensek Tömeg% Gyártási összetétel (g¹ban) Spironolaktongranulátum 94,00 0 Cellulózgömb (62,7) Plasdone K29/32 (9,4) Cremophor RH (7,8) Spironolakton (14,1) Bevonat 6,00 3,2 Ethocel 7 Premium (3,0) Plasdone K29/32 (1,) Cremophor RH (1,2) Dibutil-szebacát (0,3) Az oldékonyság növelése Vizes oldatban ph=6,8-nél, amely oldat tömeg% Cremophor RH ¹et tartalmaz, a spironolakton oldékonysága 2 C¹on, amely oldékonyságot elõsegítõ szer nélkül körülbelül 38 mg/l, ötszörösre növekedett. 1.4 Oldódási teszt (TD) A spironolakton felszabadulásának kinetikáját oldékonysági teszttel határozzuk meg (az Európai Gyógyszerkönyv 3. kiadás, II típusú készülék, közeg foszfátpuffer ph=6,8, térfogat 00 ml, hõmérséklet 37 C, lapátos keverés 0 ford./perc, detektálás UV 2 nm). A TD tesztet elõször bevonat nélküli granulátumokon, majd az ezeket a granulátumokat tartalmazó mikrokapszulákon végezzük. A TD teszt eredménye Bevonat nélküli granulátum: a felszabadulás teljes (nagyobb, mint 97%¹os oldódás) t=1 óránál. Mikrokapszulák: Az eredményt a mellékelt 1. ábra mutatja. A fentiekben ismertetett mikrokapszula-összetétellel 8 órán keresztül tapasztalható módosított felszabadulási profil érhetõ el, a nagyon rosszul oldódó (0,02 g/l) spironolaktonnal. A membrán a mikrokapszula tömegének 6%¹át teszi ki, ami biztosítja ipari eljárásban a reprodukálható felszabadulási profilt. 2. példa 2.1 Spironolakton mikrokapszula elõállítása 1. lépés: Granulátum 180 g spironolaktont, 0 g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolajat ( EtO), amelyet Cremophor RH néven forgalmaznak, és 1 g Povidont (Plasdone K29/32) elõzetesen feloldunk víz/aceton/izopropanol /7/38 tömegarányú elegyében. Ezt az oldatot porlasztjuk 800 g Celphere CP cellulózgömbre (átmérõ 0 és 00 m között) Glatt GPC¹G1 típusú fluid ágyas készülékben. 2. lépés: Bevonat 0 g elõzõek szerint elõállított granulátumot bevonunk miniglatt fluid ágyas készülékben 1,44 g etilcellulóz (Ethocel 7 Premium), 0,16 g ricinusolaj, 0,64 g polietoxi-polipropoxi kopolimer (Lutrol F 68) és 0,96 g Povidon (Plasdone K29/32) aceton/izopropanol / tömegarányú elegyével készített oldattal. 2.2 A mikrokapszulák összetétele 2. táblázat Komponensek Tömeg% Gyártási összetétel (g¹ban) Spironolaktongranulátum 94,00 0 Cellulózgömb (62,7) Plasdone K29/32 (9,4) Cremophor RH (7,8) Spironolakton (14,1) Bevonat 6,00 3,2 Ethocel 7 Premium (2,7) Plasdone K29/32 (1,8) Lutrol F 68 (1,2) Ricinusolaj (0,3) 2.3 TD teszt A spironolakton felszabadulásának kinetikáját oldékonysági teszttel határozzuk meg (az Európai Gyógyszerkönyv 3. kiadás, II típusú készülék, közeg foszfát- 7

8 puffer ph=6,8, térfogat 00 ml, hõmérséklet 37 C, lapátos keverés 0 ford./perc, detektálás UV 2 nm). A TD teszt eredménye Az eredményt a mellékelt 2. ábrán mutatjuk be. A fentiekben ismertetett mikrokapszula-összetétellel 8 órán keresztül tapasztalható módosított felszabadulási profil érhetõ el, a nagyon rosszul oldódó (0,02 g/l) spironolaktonnal. A membrán a mikrokapszula tömegének 6%¹át teszi ki, ami biztosítja ipari eljárásban a reprodukálható felszabadulási profilt. 3. példa 3.1 Spironolakton mikrokaszula elõállítása 1. lépés: Granulátum 3 g spironolaktont, 2, g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolajat ( EtO), amely Cremophor RH néven van kereskedelmi forgalomban, 12, g Povidont (Plasdone K29/32) és 0 g laktózt elõzetesen szárazon összekeverünk percen keresztül laboratóriumi granulálókészülékben (MI-PRO/Pro-C-ept). Ezt a porkeveréket azután vízzel ( g) granuláljuk. A granulátumot C¹on szellõztetett szárítószekrényben szárítjuk, majd 00 m¹es rácson osztályozzuk. Szitálással a 0 00 m¹es frakciót választjuk ki. 2. lépés: Bevonat 0 g elõzõek szerint elõállított granulátumot bevonunk 1,88 g etil-cellulóz (Ethocel 7 Premium), 0,23 g ricinusolaj, 0,7 g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj ( EtO), amelyet Chemophor RH néven lehet kereskedelmi forgalomból beszerezni, és 0,90 g Povidon (Plasdone K29/32) aceton/izopropanol / tömegarányú elegyével készített oldatával, miniglatt fluid ágyas készülékben. 3.2 A mikrokapszulák összetétele 3. táblázat Komponensek Tömeg% Gyártási összetétel (g¹ban) Spironolaktongranulátum 93,00 0 Laktóz (74,) Plasdone K29/32 (4,6) Cremophor RH (0,93) Spironolakton (13,02) Bevonat 7,00 3,76 Ethocel 7 Premium (3,0) Plasdone K29/32 (1,68) Cremophor RH (1,) Ricinusolaj (0,42) 3.3 Teszt A spironolakton felszabadulásának kinetikáját oldékonysági teszttel határozzuk meg (az Európai Gyógyszerkönyv 3. kiadás, II típusú készülék, közeg foszfátpuffer ph=6,8, térfogat 00 ml, hõmérséklet 37 C, lapátos keverés 0 ford./perc, detektálás UV 2 nm) A TD teszt eredménye Az eredményt a mellékelt 3. ábrán mutatjuk be. A fentiekben ismertetett mikrokapszula-összetétellel 12 órán keresztül tapasztalható módosított felszabadulási profil érhetõ el, a nagyon rosszul oldódó (0,02 g/l) spironolaktonnal. A membrán a mikrokapszula tömegének 7%¹át teszi ki, ami biztosítja ipari eljárásban a reprodukálható felszabadulási profilt. 4. példa A Cremophor RH oldódást elõsegítõ szer azon képességét, amellyel a spironolakton hatóanyag oldódását elõsegíti, az alábbi oldékonyságmérési eljárással vizsgáltuk. A hatóanyagot az oldódást elõsegítõ szert tartalmazó vizes oldatba adagoljuk. Az oldatot 37 C¹on 6 órán keresztül keverjük, majd 0,2 m pórusátmérõjû szûrõn leszûrjük. Az oldott hatóanyag-tartalmat HPLC eljárással határozzuk meg. Az eredményeket az alábbi 4. táblázatban adjuk meg. Crémophor RH tömeg% 37 C¹on 4. táblázat Oldatban oldott spironolakton (mg/ml) 0 <0,1 1 0,1 2 0,2 0,4 0,8 1,4 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Mikrokapszulák, amelyek lehetõvé teszik legalább egy rosszul oldódó hatóanyag amelynek oldhatósága vízben 2 C¹on kisebb, mint g/l módosított felszabadulását, amelyek orálisan adagolandók, és amelyek: egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag módosított leadását, átlagos átmérõjük kisebb, mint 00 mikron, elõnyösen 800 és 0 mikron közötti, különösen elõnyösen 0 és 0 mikron közötti, az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, III. legalább egy lágyítószer (PL), IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyagot, elõnyösen legalább tömeg% szárazanyagot tesz ki a teljes tömegre vonatkoztatva, 8

9 a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 C¹on tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 0%-kal növeli, az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD) az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt. 2. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a bevonófilm P1, P2, PL komponensei az alábbi jellemzõknek felelnek meg: P1 tömegaránya szárazanyagban kifejezve a bevonat teljes tömegéhez viszonyítva és 90% közötti, elõnyösen 0 és 80% közötti; a P2/P1+P2 tömegarány szárazanyagban 1 és % közötti, elõnyösen 1 és % közötti; a PL/P1+PL tömegarány szárazanyagban kifejezve 1 és % közötti, elõnyösen és 2% közötti. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a bevonófilm a TA komponensbõl 2 %¹ot, elõnyösen 4 1%¹ot tartalmaz a száraz bevonat összes tömegére vonatkoztatva. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az oldódást elõsegítõ szert valamely alábbi csoportból választjuk: (a) hidrofil polimerek, elõnyösen: poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), hidrofil cellulózszármazékok, elõnyösen hidroxipropil-cellulóz és/vagy karboxi-metil-cellulóz, maltodextrinek, polietilénglikol (PEG); (b) felületaktív anyagok, elõnyösen: poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, nátrium-dodecil-szulfát, szacharóz és szorbitán-észterek, foszfolipidek, polietilénglikol (PEG)-sztearát, dinátrium-pamoát, polietoxilezett olajok, poliszorbátok; (c) vagy komplexképzõ szerek, elõnyösen ciklodextrinek; (d) és keverékeik.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az [oldhatóságot elõsegítõ szer] 0/[oldhatóságot elõsegítõ szer+pa] tömegarány nagyobb vagy egyenlõ %, elõnyösen és 98% közötti. 6. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy P1¹et az alábbi termékcsoportból választjuk: cellulóz vízben oldhatatlan származékai, elõnyösen etil-cellulóz és/vagy cellulóz-acetát, akrilszármazékok, poli(vinil-acetát)¹ok, 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a P2¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: cellulóz vízben oldható származékai, poliakrilamidok, poli-n-vinil-amidok, poli-n-vinil-laktámok, poli(vinil-alkohol)¹ok (APV), poli(etilén-oxid)¹ok (POE), poli(vinil-pirrolidon)¹ok (PVP) (ez utóbbiak elõnyösek), 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a PL¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: glicerin és észterei, elõnyösen az alábbi alcsoportokból: acetilezett gliceridek, glicerinmonosztearát, gliceril-triacetát, glicerin-tributirát, ftalátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: dibutilftalát, dietil-ftalát, dimetil-ftalát, dioktil-ftalát, citrátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: acetiltributil-citrát, acetil-trietil-citrát, tributil-citrát, trietilcitrát, szebacátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból, dietil-szebacát, dibutil-szebacát, adipátok, azelátok, benzoátok, növényi olajok, fumarátok, elõnyösen dietil-fumarát, malátok, elõnyösen dietil-malát, oxalátok, elõnyösen dietil-oxalát, szukcinátok, elõnyösen dibutil-szukcinát, butirátok, cetil-alkohol-észterek, a szalicilsav, a triacetin, malonátok, elõnyösen dietil-malonát, kutin, ricinusolaj (ez különösen elõnyös), 9. Az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a TA¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: anionos felületaktív anyagok, elõnyösen zsírsavak, elõnyösen sztearinsav és/vagy olajsav, alkálifém- vagy alkáliföldfémsói, és/vagy nemionos felületaktív anyagok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: polietoxilezett olajok, elõnyösen hidrogénezett polietoxilezett ricinusolaj, poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, polietoxilezett szorbitán-észterek, 9

10 polietoxilezett ricinusolaj-származékok, sztearátok, elõnyösen kalcium¹, magnézium¹, alumínium- vagy cink-sztearát, sztearil-fumarátok, elõnyösen nátriumszármazék, glicerin-behenát,. Az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a rosszul oldódó hatóanyagokat legalább egy alábbi nagyszámú hatóanyag közül választjuk: fekélyellenes, diabéteszellenes, koagulációgátló, trombózisellenes, vérzsírcsökkentõ, aritmiaellenes, értágító, anginaellenes, magas vérnyomás-ellenes, érvédõ, termékenységnövelõ, méhösszehúzódást kiváltó és gátló, fogamzásgátló, antibiotikus hatású, gombaellenes, vírusellenes, rákellenes szerek, gyulladásgátlók, fájdalomcsillapítók, epilepsziaellenes, Parkinson-kór-ellenes szerek, neuroleptikumok, hipnotikumok, szorongásoldók, pszichostimulánsok, migrénellenes szerek, antidepresszánsok, köhögésellenes szerek, antihisztaminok vagy allergiaellenes szerek. 11. A. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az egy vagy több rosszul oldódó hatóanyagot az alábbi vegyületek közül választjuk: prazoszin, aciklovir, nifedipin, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indometacin, diklofenak, szulpirid, terfenadin, karbamezepin, fluoxetin, alprazolam, famotidin, ganciklovir, spironolakton, acetilszalicilsav, kinidin, morfin, amoxillin, paracetamol, metoklopramid, verapamil és keverékeik. 12. Gyógyszer, amely az igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulákat tartalmazza. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszer, azzal jellemezve, hogy szilárd formájú, elõnyösen tabletta, kapszula vagy por, vagy folyékony formájú, elõnyösen vizes szuszpenzió Olyan mikrokapszulák alkalmazása, amelyek: egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, átlagos átmérõjük kisebb, mint 00 mikron, elõnyösen 800 és 0 mikron közötti, különösen elõnyösen 0 és 0 mikron közötti, az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, III. legalább egy lágyítószer (PL), IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: bevonófilmjük legalább 4 tömeg% szárazanyag, elõnyösen legalább tömeg% szárazanyag a teljes tömegre vonatkoztatva, a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 C¹on tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 0%-kal növeli, az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD) az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt, legalább egy rosszul oldódó hatóanyagot amelynek vízoldhatósága 2 C¹on kisebb, mint g/l tartalmazó és orálisan adagolandó, könnyen lenyelhetõ gyógyszer elõállítására, amely in vivo szabályozott, nyújtott és adott esetben késleltetett módon szabadul fel.

11 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/0 11

12 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/0 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest