(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/ (06.01) A61K 9/48 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61P 3/06 (06.01) A61P 13/08 (06.01) A61P 19/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0419 PCT/IB 04/00184 (72) Feltalálók: Berchielli, Alfred, Groton, Connecticut (US); Waterman, Kenneth Craig, Groton, Connecticut (US); Daughterity, Patrick David, Groton, Connecticut (US) (73) Jogosult: Warner-Lambert Company LLC, New York, New York (US) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Granulálás nélkül elõállított atorvasztatint tartalmazó gyógyszerkészítmények (7) Kivonat A találmány atorvasztatint és gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre, ezek elõállítására, ilyen készítményeket tartalmazó kitekre, valamint a készítmények alkalmazására vonatkozik megnövekedett vércukorszint és/vagy megnövekedett vérzsírszint, valamint oszteoporózis, rosszindulatú prosztatahiperplázia (BTH) és Alzheimer-kór kezelésénél. A találmány szerinti készítmények legfontosabb jellemzõje, hogy sajtolással, granulálási lépés nélkül vannak elõállítva, és alkalmasak a kis hatóanyag-dózisú készítmények egyenletes, ipari méretû elõállítására. HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 Mûszaki terület A találmány atorvasztatint és gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre, ezek elõállítására, ilyen készítményeket tartalmazó kitekre, valamint a készítmények alkalmazására vonatkozik megnövekedett vércukorszint és/vagy megnövekedett vérzsírszint, valamint oszteoporózis, rosszindulatú prosztatahiperplázia (BTH) és Alzheimer-kór kezelésénél. A technika állása A 3¹hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) konverziója mevalonáttá a koleszterin bioszintézisénél egy korai és sebességkorlátozó lépés. Ezt a lépést a HMG-CoA reduktáz enzim katalizálja. A sztatinok gátolják a HMG-CoA reduktáz katalitikus hatását ennél az átalakulásnál. Ily módon a sztatinok együttesen hatásos lipidcsökkentõ szerek. Az atorvasztatin-kalcium, amelyet az USP számú szabadalmi leírásban ismertetnek, jelenleg a piacon Lipitor (R) néven ismert, kémiai neve [R¹(R*,R*)]-2-(4¹fluor-fenil)¹, -dihidroxi--(1¹metil-etil)- 3-fenil-4-[(fenil-amino)-karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsavkalciumsó (2:1) trihidrát. Ezt a vegyületet a következõ képlettel írjuk le: Az atorvasztatin és gyógyászatilag elfogadható sói a HMG-CoA reduktáz szelektív, kompetitív inhibitorai. Mint ilyen az atorvasztatin-kalcium hatásos lipidcsökkentõ szer, és ily módon alkalmazható mint vérzsírszint- és/vagy vércukorszint-csökkentõ szer, továbbá alkalmazható az oszteoporózis, rosszindulatú prosztatamegnagyobbodás (BPH) és Alzheimer-kór kezelésénél. Számos szabadalmi leírásban ismertetik az atorvasztatint tartalmazó készítményeket, valamint ezek elõállítási eljárásait és az atorvasztatin elõállításánál alkalmazható fontos intermediereket. Ilyenek a következõ amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások: USP ; ; ; ; 3 024; ; ; 21; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 488; 686 4; ; ; ; és Az atorvasztatin elõfordulhat kristályos, folyadékkristályos és nem kristályos, valamint amorf formában. A kristályos formájú atorvasztatin-kalciumot ismertetik az USP és USP számú szabadalmi leírásokban. További kristályos atorvasztatinformákat ismertetnek az USP számú szabadalmi leírásban. Továbbá több nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetik az atorvasztatin kristályos formáit, valamint az amorf atorvasztatin elõállítási eljárását. Ilyenek közé tartoznak a következõk: WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/36384; WO 01/429; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/01804; WO 02/07228; WO 02/07229; WO 02/07274; WO 02/09087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/0008; WO 02/ és WO 04/023. Leírták, hogy az amorf formák számos gyógyszernél különbözõ kioldódási jellemzõket és bizonyos esetekben különbözõ biohozzáférhetõséget mutatnak, viszonyítva a kristályos formához [Konno, T.: Chem. Pharm. Bull., 38, (1990)]. Bizonyos terápiai indikációknál az egyik biohozzáférhetõségi jellemzõ kedvezõbb lehet, mint a másik. A kioldódási sebességben mutatkozó különbségek kedvezõek lehetnek az atorvasztatinkészítmények akár kristályos vagy amorf formáinak elõállításánál. Az atorvasztatin néhány jelentõs felhasználásánál (például stroke betegek akut kezelésénél, mint azt a következõ irodalmi helyen leírták Takemoto, M; Node K.; Nakagami H,; Liao Y.; Grimm M; Takemoto Y.; Kitakaze M.; Liao J. K.: Journal of Clinical Investigation, 8(); (01), a hatás gyors kialakulása igen jelentõsen növeli a gyógyszer hatásosságát. Az USP és USP számú szabadalmi leírásokban az atorvasztatin szilárd készítményeinek elõállítását ismertetik. A leírt eljárásnál az atorvasztatint egy stabilizálóadalékkal, így például valamely alkáliföldfémsóval és egy excipienssel keverik el és nedvesen granulálják. Az USA 04/02476 számú iratban az atorvasztatin nedvesgranulálással nyert készítményét ismertetik, amely kevesebb mint tömeg% alkáliföldfémsót tartalmaz adalékként. Bár a nedvesgranulálási eljárást széles körben alkalmazzák a gyógyszeriparban, általában kívánatos a nedvesgranulálás elkerülése, hacsak lehetséges, mivel ez egy plusz eljárási lépést jelent, ami növeli az általános gyártási hatékonyságot. A nedvesgranulálást általában a gyógyszer különbözõ tulajdonságainak javítására végzik, plusz excipiens kombinációt alkalmaznak. Az USA 04/023 számú iratban atorvasztatint tartalmazó készítmény szárazgranulálással történõ elõállítását ismertetik. Mivel az atorvasztatin egy igen hatásos szer, az ilyen hatóanyagot tartalmazó készítményeket általában igen hígított formájúak, hogy a gyártáshoz és az adagoláshoz megfelelõ méretû dózisokat lehessen biztosítani. Ha egy hatóanyagot hígított formában alkalmaznak, fennáll a hatóanyag és az excipiensek közötti szegregáció veszélye az elõállítási eljárás során, mielõtt a gyógyszert a megfelelõ dózisformává alakítják, ez azt eredményezheti, hogy az egységdózisok hipo- vagy hiperpotensek. Az egységdózisformák hatásának szabályozása és ellenõrzése igen fontos annak 2

3 érdekében, hogy megakadályozzák a betegeknél a nem megfelelõ dózis bevételét, és így a kisebb terápiás hatást vagy a dózisból adódó mellékhatásokat. A granulálás az egyik módszer a szegregáció megelõzésére. Nem ismert jelenleg semmiféle módszer azonban, amellyel elõzetesen megjósolható, hogy mely excipiens ha egyáltalán van biztosít elegendõen alacsony szegregációt egy adott hatóanyaggal való kombinációban ahhoz, hogy az egységdózisforma elõállítását granulálási lépés nélkül lehessen végezni. Ily módon fennáll az igény olyan atorvasztatin plusz excipiens kombinációkat tartalmazó készítményekre, amelyek alkalmasak egységdózisok elõállítására, és amelynél a készítmény elõállítása nem tartalmaz granulálási lépést, és a szegregáció minimális. A jelen találmányunknál azt találtuk, hogy az atorvasztatint tartalmazó egységdózisok granulálási lépés nélkül történõ elõállításához felhasználható excipiensek nem várt módon egy egyszerû vizsgálati (teszt) eljárással kiválaszthatók. Az elõnyös, atorvasztatint tartalmazó készítményekhez felhasználható excipiensek egy csoportjába tartoznak az ömlesztett (bulk) excipiensek vagy excipienskombinációk, amely excipiensek a hatóanyag hígítására szolgálnak, és így biztosítják azok megfelelõ mennyiségét a gyártásnál és a kezelésnél. Ilyen anyagok ismertek a gyógyszeriparban, mint hígítók. Hígítókat ismertetnek például a következõ helyen: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. kiadás ; A. H. Kibbe, szerkesztõ; Pharmaceutical Press, London; (00). Mivel ezen anyagokkal az atorvasztatinkészítmények ömlesztett formáit nyerik, továbbra is fennáll az igény olyan hígítóanyagok (hígítók) biztosítására, amelyek biztosítják az egységdózisformák megfelelõ egyenletességét ipari méretû elõállítási körülmények között is. A WO 00/342 és WO 01/7666A1 számú nemzetközi iratokban összetételeket ismertetnek atorvasztatin egységdózisformáinak elõállításához a sztatin hatóanyagok stabilizálására szolgáló eljárások részletes ismertetésének részében. Ezen leírásokban azonban nem említik a hatóanyagdózisok egységességét, sem az ilyen készítmények ipari méretû eljárásoknál való felhasználhatóságát. Ténylegesen az ismertetett összetételeknél olyan excipienseket alkalmaznak, amelyek széles részecskeméret-tartományban szerezhetõk be, és amelyek számos képviselõje nem teszi lehetõvé az ipari méretben történõ elõállításnál szükséges pontos súly- és hatáskontrollt. Továbbá az atorvasztatin egységdózisformáinak elõállításánál és tárolásánál igen fontos a hatóanyagot tiszta formában biztosítani. Ráadásul szükséges ezen nagy tisztaság és stabilitás lehetõ legegyszerûbb formában történõ biztosítása. Az USP és USP számú szabadalmi leírásokban eljárást ismertetnek az atorvasztatinkészítmények stabilizálására, amelyhez alkálifémsó adalékokat alkalmaznak a nedvesgranulálási eljárásnál. Továbbra is fennáll az igény olyan egyszerû atorvasztatin-egységdózisformákra és ezek elõállítási eljárására, amely készítmények igen kevés szennyezõdést tartalmaznak, és megfelelõ stabilitást biztosítanak a dózisformáknak, ami lehetõvé teszi a kereskedelmileg elfogadható lejárati idõk biztosítását. Továbbá az alkáliföldfémsó vagy más lúgos hatású adalék anyag jelenléte a készítményekben befolyásolhatja a dózisformák kioldódását, ami kihathat a hatóanyag in vivo farmakokinetikájára. Ily módon továbbra is szükséges olyan atorvasztatinkészítmények biztosítása, amelyek alkalmasak egységdózisok kialakítására megfelelõ hatóanyag-tisztasággal, stabilitással, valamint kioldódási sebességgel és biohozzáférhetõséggel, minimális anyagfelhasználással. A WO 993 számú iratban gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely excipienseket és a lehetséges hatóanyagok közül egyikként atorvasztatint tartalmaz. A készítményt úgy állítják elõ, hogy az anyagokat elkeverik, õrlik, majd végül kapszulákba töltik. Az elõállítás nem tartalmaz granulálási lépést. Elegendõ bázist adagolnak a ph legalább 9,0 értékre való beállításához, azaz alkalikussá tévõ szert alkalmaznak. A WO 0138 számú iratban kapszula formájú gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely a következõket tartalmazza: legalább egy peroxisome proliferátor aktivált szer (PPARalfa=peroxisome proliferátor aktivált receptor alfa) hatásos mennyisége, egy HMG- CoA reduktáz inhibitor származék a sztatinok családjából (így például atorvasztatin) hatásos mennyisége, legalább egy poliglikolizált glicerid vagy egy másik gliceridszármazék, valamint más excipiensek. Ezt a készítményt alkalmazzák gyógyszerek elõállításához, amelyek alkalmasak emelkedett vérzsír- és vércukorszint kezelésére. Az elõállítási eljárás nem tartalmaz granulálási lépést. Az EP számú szabadalmi leírásban (közzététel idõpontja: ) (elsõbbsége: ) gyógyszerkészítményt (tabletta, kapszula) ismertetnek, amely amorf atorvasztatint, hígítóanyagokat és más excipienseket tartalmaz. A keverékhez 1,2 % alkálifémsó adalékot alkalmazhatnak. A gyógyszerkészítmény elõállítási eljárása nem tartalmaz granulálási lépést, és magában foglalja az amorf atorvasztatin részecskeméretének õrléssel történõ csökkentését, az egyéb excipiensekkel történõ elkeverést és a keverék gyógyszerészeti dózisformává történõ sajtolását. A készítményt gyógyszerként alkalmazzák vérzsírszintzavarok és emelkedett vércukorszint kezelésénél. Általánosságban a jelen találmány célja az atorvasztatin egységdózisformái között elfogadható hatásosságkülönbség biztosítása nagy sebességû gyártási berendezésekkel történõ gyártás során, és ehhez olyan készítmény és eljárás biztosítása, amely stabil atorvasztatin-dózisformákat eredményez. A találmány célja továbbá konzisztencia és stabilitás biztosítása a nem kristályos vagy amorf atorvasztatinformáknak. A találmány rövid leírása A fentieknek megfelelõen a találmány a következõkre vonatkozik: 1. Atorvasztatint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó egységdózisforma, amely granulálási 3

4 lépés nélkül van elõállítva, és amelynél az egységdózisformánál mért atorvasztatinhatásosság relatív standard deviáció értéke (RSD) nem több, mint 7,8%/egységdózisforma, ha az egységdózisformákat nagyobb mint 000 egységdózisforma/óra/egy egységdózisforma/gép sebességgel állítjuk elõ. 2. Egységdózisforma, amely atorvasztatint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza legalább egy hatóanyaggal kombinációban, amely formát granulálási lépés nélkül állítunk elõ, és az atorvasztatin mért hatásosságának relatív standard deviáció értéke az egységdózisforma esetén nem több, mint 7,8%/egységdózisforma, ha az említett egységdózisformákat nagyobb mint 000 egységdózis/óra/egy egységdózisforma/gép sebességgel állítjuk elõ. 3. Atorvasztatint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó tabletta- vagy kapszulakészítmények elõállítási eljárása, amely a következõ lépéseket tartalmazza: a) atorvasztatinkészítményt állítunk elõ az atorvasztatin vagy gyógyászatilag elfogadható sója és egy vagy több olyan excipiens elkeverésével, amelyek alkalmasak granulálási lépés nélküli felhasználásra egy keverõben; és b) a keveréket tablettaszerszámba vagy kapszulába töltjük és sajtoljuk, vagy lezárjuk úgy, hogy a mért atorvasztatinhatásosság relatív standard deviáció értéke (RSD) tablettánként vagy kapszulánként nem több, mint 7,8%, ha a tablettákat vagy kapszulákat tablettasajtolással vagy kapszulatöltõvel állítjuk elõ nagyobb mint 000 tabletta vagy kapszula/óra/gép teljesítménnyel. 4. Atorvasztatint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy másik hatóanyaggal történõ kombinációban tartalmazó tabletta- vagy kapszulakészítmények elõállítása, amely eljárás a következõ lépéseket tartalmazza: a) keveréket állítunk elõ atorvasztatin vagy gyógyászatilag elfogadható sója és legalább egy másik hatóanyag, valamint egy vagy több olyan excipiens elkeverésével, amely alkalmas granulálási lépés nélküli felhasználásra egy keverõben; és b) a kapott keveréket tablettaszerszámba vagy kapszulába töltjük és sajtoljuk, vagy lezárjuk úgy, hogy a mért atorvasztatinhatásosság relatív standard deviáció értéke (RSD) tablettánként vagy kapszulánként nem több, mint 7,8%, ha a tablettákat vagy kapszulákat tablettasajtolóval vagy kapszulatöltõvel állítjuk elõ nagyobb mint 000 tabletta vagy kapszula/óra/gép sebességgel.. Egy terápiás készlet vagy kit kereskedelmi forgalomban történõ értékesítésre, amely egy tartályt és atorvasztatin vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazza egységdózis formájában, amelyet granulálás nélkül állítunk elõ. 6. Gyógyszerészeti egységdózisforma alkalmazása emelkedett vércukorszint és/vagy emelkedett vérzsírszint, oszteoporózis, rosszindulatú prosztatamegnagyobbodás (BPH) és Alzheimer-kór kezelésénél történõ alkalmazásra Az ábrák rövid leírása A találmányt még a következõ, nem korlátozó példákkal ismertetjük, amelyekben utalunk az 1. ábrára, amelynek jellemzõi a következõk. 1. ábra Az 1. ábrán bemutatjuk az atorvasztatint, magnézium-sztearátot és különbözõ hígítóanyagokat tartalmazó egységdózisformáknál mért %¹os relatív standard deviáció (% RSD) és a szegregációszámok közötti összefüggést. A találmány részletes leírása Az atorvasztatint könnyen elõállíthatjuk az USP és USP számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint. Az atorvasztatinhemikáliumsót jelenleg Lipitor (R) néven hozzák forgalomba. Az atorvasztatin különbözõ morfológiai formákban fordul elõ, amely az erõsen kristályos formától a különbözõ mértékben rendezetlen formákig terjed. Bizonyos ilyen rendezetlen formák még rendelkeznek por-röntgendiffrakcióval kimutatható szerkezettel. A találmány szerinti felhasználásra bármely atorvasztatinforma alkalmazható, és így mindegyik forma az oltalmi körbe tartozik. A részlegesen vagy teljesen rendezetlen atorvasztatinformák különösen elõnyösek a találmány szerinti felhasználásra. A részlegesen vagy teljesen rendezetlen atorvasztatinformák, amelyek amorfak vagy túlnyomórészt amorfak, a legelõnyösebbek a találmány szerinti felhasználásra. Az ilyen formákat például a kristályos atorvasztatinból állíthatjuk elõ az USP számú szabadalmi leírás szerint. Az amorf anyagot más módszerrel is elõállíthatjuk, így felhasználható az USA 0/ számú iratban ismertetett eljárás. A találmány szerinti felhasználáshoz a nem kristályos és kristályos atorvasztatint bármilyen ismert módon elõállíthatjuk. Elõnyös atorvasztatinformákat ismertetnek a következõ iratokban: USP 969 6; és 6 729; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/01804; WO 02/07229; WO 03/011826; WO 03/0008, WO 03/ és WO 04/023 számú nemzetközi szabadalmi bejelentések. Az atorvasztatint felhasználhatjuk abban a formában, ahogy elõállítottuk, vagy még tovább kezelhetjük mûveletekkel, amelyek megváltoztatják a részecskék fizikai természetét. Így például az anyagot a szakterületen ismert bármilyen módszerrel õrölhetjük. Nem korlátozó példaként említjük például a mechanikai õrlést és a légörvényes õrlést. A részecskék átlagos részecskeátmérõje akár közvetlenül az amorf atorvasztatin felhasználása esetén vagy az õrlési mûveletek után elõnyösen 1 0 m. Az atorvasztatin gyógyászatilag elfogadható addíciós sóit fémekkel vagy aminokkal nyerjük, így például alkálifém vagy alkáliföldfémekkel vagy szerves aminokkal. A felhasználható fémkationok közül említjük például a nátriumot, káliumot, magnéziumot, kalciumot stb. Az alkalmas aminok közé tartoznak a következõk: 4

5 N,N -dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, N¹metilglukamin és prokain [lásd például: Berge S. M. és munkatársai: Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 66:1 (1977)]. Az atorvasztatin bázikus addíciós sóinak elõállításánál a szabad savformát a sóképzéshez elegendõ mennyiségû bázissal érintkeztetjük ismert módon. Az atorvasztatin továbbá elõfordulhat nem szolvatált, valamint szolvatált formában is, beleértve a hidratált formákat. Az oltalmi kör magában foglalja mindezen sókat és szolvatált formákat. A találmány szerinti felhasználásnál különösen elõnyösek az olyan atorvasztatinformák, amelyek legalább bizonyos mértékig rendezetlenek, vagy a kristályos és rendezetlen formák keveréke. A valamilyen formában rendezetlen kifejezés azt jelenti, hogy bármelyik, a por-röntgendiffrakcióval (PXRD) mért csúcsnál a vonalszélesség (csúcsszélesség a csúcsmagasság felénél) 2 teta értéke nagyobb, mint 2. A találmány szerinti megoldásnál különösen elõnyös amorf vagy túlnyomórészt amorf formájú atorvasztatinra az jellemzõ, hogy igen széles jellegtelen csúcsokat tartalmaz. Megjegyezzük, hogy a kristályos és legalább valamilyen mértékben rendezetlen atorvasztatinformák kombinációja mutathat mind éles csúcsokat (azaz a 2 teta értéke kisebb, mint 2 ), mind széles csúcsokat (azaz a 2 teta értéke nagyobb, mint 2 ), és az ilyen kombinációk elõnyösek a találmány szerinti felhasználásra. Az atorvasztatin hatásos gyógyszer relatíve alacsony dózisokban is. Ténylegesen, ha a dózist egy adott betegnél alacsonyan tartjuk, lehetséges a mellékhatásokat minimalizálni a hatóanyag egyidejû hatásosságának fenntartásával. Szükséges ezért olyan atorvasztatinformák biztosítása, amelyek képesek az alacsony dózist bejuttatni a betegnek. Erre a célra a találmány szerint a végsõ atorvasztatindózis értéke elõnyösen 0, és 1 mga közötti érték (ahol az mga az aktív hatóanyag mennyiségét jelenti mg¹ban szabad savra számolva); még elõnyösebben ez az érték és 80 mga közötti érték. Az egyszerû adagolhatóság és a betegnél az elviselhetõség érdekében a legtöbb hatóanyagot egységdózisok formájában állítják elõ. Szilárd hatóanyagoknál ezek az egységdózisok általában tabletták, kapszulák, ostyák, rágható tabletták vagy gyorsan oldódó dózisformák. A jelen találmányunknál a dózisforma elõnyösen kapszula vagy tabletta; még elõnyösebben tabletta. Az ilyen formák elõállítása magában foglal bizonyos portöltés típusú lépést vagy térfogatra, vagy súlyra. Így például a tabletták és kapszulák elõállításánál a port térfogatra töltjük a szerszámba vagy kapszulába. Annak érdekében, hogy az egységdózisformáknál azonos hatásosságot (azaz egységdózisformánként azonos hatóanyag-mennyiséget) biztosítsunk elfogadható határok között (relatív standard deviációk, RSD értékek kisebb, mint 6% az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyvi elõírása szerinti Stage I követelményeinek biztosítására és kevesebb mint 7,8% a Stage II követelményeinek biztosítására), nem lehet semmiféle szignifikáns szegregáció a hatóanyag és az excipiensek között. Ez különösen jellemzõ a nagyon hígított formákra. A jelen találmányunk szerinti készítményekkel reprodukálható hatásosságot biztosítunk az atorvasztatin hatóanyag plusz excipiens meghatározott tömege esetén granulálás alkalmazása nélkül. Továbbá ezt a hatásosságot fenntartjuk a termék egész elõállítási eljárása során. Ezen készítményekkel biztosítjuk, hogy az atorvasztatin hatásosságának (mga/g keverék) változása kisebb, mint 7,8% RSD érték; még elõnyösebben kisebb, mint 6%. Továbbá a találmány szerinti készítményeknél a por folyóképessége jó, így megfelelõ tömegellenõrzést lehet biztosítani az egységdózisok között a készítmények elõállítása során. Elõnyösen az ilyen készítményeknél az egységdózisok tömegének szabályozásánál az RSD értéke 6%¹on belüli, még elõnyösebben %¹on belüli, különösen elõnyösen 4%¹on belüli érték. A tömegszabályozás és hatásosságszabályozás együttesen lehetõvé teszi olyan egységdózisformák biztosítását, amelyeknél az atorvasztatin tényleges hatásossága egységdózisonként kisebb, mint 7,8% RSD, még elõnyösebben kisebb, mint 6% RSD. Az, hogy ezek a standardértékek granulálási lépés nélkül biztosíthatók, a gyártási eljárás hatékonyságát növelik azáltal, hogy az egyes mûveletek száma csökkenthetõ, viszonyítva a granulálási lépést magában foglaló eljárásokhoz. Az atorvasztatin egységdózisformáinak granulálási lépés nélküli elõállítása lehetõvé teszi az egységdózisformák elõállítását ipari méretekre nem alkalmas eljárások nélkül. Így például az egyes alkotók közvetlenül bemérhetõk a kapszulába. Ily módon a találmány szerinti megoldás alkalmazható nagy sebességû gyártóberendezéseknél. Még elõnyösebben az elõnyös készítmények lehetõvé teszik, hogy az egységdózisformáknál a hatásosság szabályozása kevesebb mint 7,8% RSD (még elõnyösebben kevesebb mint 6% RSD) érték legyen, ha az egységdózisok elõállításánál a gyártási sebesség nagyobb, mint 000 egységdózis/óra, még elõnyösebben nagyobb, mint egységdózis/óra, különösen nagyobb, mint elõnyösen egységdózis/óra. Elõnyös egységdózisgyártó berendezések közé tartozik a forgó tablettasajtoló és ipari kapszulatöltõ berendezés. Nem korlátozó példaként említjük az ipari forgó tablettasajtolók közül a Niro Pharma Systems (Columbia, MD), Kilian and Company (Horsham, PA), Korsch (Berline, Németország) és Elizabeth-Hata International (North Huntingdon, PA) berendezéseit. Nem korlátozó példaként az ipari kapszulatöltõ berendezések közül említjük a Capsugel (Morris Plains, NJ) és CapPlus Technologies (Phoenix, AZ) berendezéseit. Szükséges az atorvasztatin-egységdózisformák hatásosságának mérése, hogy meghatározzuk az egyes egységdózisformák közötti aktivitáskülönbséget. Az ilyen hatásosságmérést ismert hatóanyag-mennyiséget tartalmazó standardokhoz viszonyítva végezzük. A hatásanalízist leginkább fordított fázisú, nagy teljesítményû folyadékkromatográfiával (HPLC) végezzük ismert technikákkal a standardokhoz viszonyítva. Az RSD-méréseket a találmány értelmében leginkább a

6 különbözõ mintákból végezzük, amelyeket az egységdózisformák elõállítására szolgáló eljárás során veszünk. Közelebbrõl a mintavételt különbözõ idõpontokban végezhetjük (a mûveletek kezdetén, közepén és végén). Az RSD érték meghatározásához legalább három egységdózismintát kell vennünk mindegyik szekciónál. Egy alternatív analitikai módszer a minták hatásosságának meghatározásához az ultraviola-látható abszorpciós spektroszkópia. Ennél az eljárásnál az atorvasztatinnak megfelelõ abszorbanciát alkalmazzuk a mintában lévõ atorvasztatin koncentrációjának meghatározásához (ügyelve arra, hogy az excipiensnek ne legyen interferáló abszorpciója), a módszer a szakterületen ismert. A találmányunknál eljárásokat és készítményeket ismertetünk, amelyek az atorvasztatint tiszta és stabil formában biztosítják. A szennyezõdés kifejezés olyan anyagokat jelent, amelyek a hatóanyagba a szintézis és tisztítási eljárás során kerülnek be, vagy bármilyen hatóanyag-bázisú anyag, amely az egységdózis elõállítása során képzõdött. A degradáns (bomlástermék) kifejezés bármilyen hatóanyag-bázisú anyagot jelent, amely az egységdózisforma készítése után képzõdött. A szennyezõ anyagok és degradánsok vizsgálatát fordított fázisú HPLC módszerrel végezzük extrahált mintákon, a szakterületen ismert módon. A szennyezõdések és degradánsok mennyiségét úgy adjuk meg, hogy a szennyezõdéseknek és degradánsoknak megfelelõ görbék alatti terület százalékos értékét elosztjuk a hatóanyaggal kapcsolatos görbék alatti területek százalékos értékével. A granulálás nélküli atorvasztatinkészítményeknél hígítóanyagok, kötõanyagok, dezintegránsok, ízanyagok és csúsztatóanyagok kombinációját alkalmazzuk az egységdózisformák tulajdonságainak biztosítására a szakterületen ismertek szerint. Így például tabletták esetében a kombinációk biztosítják a megfelelõ tablettakeménységet a sajtolásnál, és egyidejûleg biztosítják a gyors dezintegrációt in vivo. Bár a lehetõségek igen szélesek az atorvasztatinkészítmények formulázásánál ezen feltételek biztosítására, a készítmények tipikusan 1 tömeg% körüli hatóanyagot, tömeg% körüli dezintegránst, 0 tömeg% körüli kötõanyagot és 0, 2 tömeg% körüli csúsztatóanyagot tartalmaznak, míg a fennmaradó százalékos érték a találmány szerinti hígítóanyagnak felel meg. Az elõnyös dezintegránsok közé tartoznak a következõk: karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz (alacsony szubsztitúcióval), mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz, kolloid eloszlású szilícium-dioxid, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, magnézium-alumínium-szilikát, metil-cellulóz, polakrilin-kálium, povidon, nátrium-alginát, nátrium-keményítõ-glikolát és keményítõk. Elõnyös kötõanyagok közé tartoznak: akácmézga, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, dextrin, zselatin, guargumi, hidroxi-propil-metil-cellulóz, magnéziumalumínium-szilikát, maltodextrin, metil-cellulóz, poli(etilén-oxid), polimetakrilátok, povidon, nátrium-alginát, keményítõ és zein. Elõnyös csúsztatóanyagok közé tartoznak a kalcium-sztearát, gliceril-palmito-sztearát, magnézium-oxid, polixamer, polietilénglikol, poli(vinilalkohol), nátrium-benzoát, nátrium-lauril-szulfát, nátrium-sztearil-fumarát, sztearinsav, talkum, cink-sztearát és magnézium-sztearát. Az atorvasztatinkészítmények olyan formában való biztosításához, amelyek alkalmasak granulálás nélküli egységdózisok kialakítására, a hatóanyagot és az excipienst tipikusan por formában keverjük el. A keverést végezhetjük bármilyen, a szakterületen ismert keverési eljárással. A keverést elõnyösen nagy nyíróhatású keverõben, V¹keverõben (vagy más ikercsigás keverõben), tartályos (bin) keverõben vagy Turbula típusú keverõ-rázó berendezésben végezzük. A keverést tipikusan kezdetben a csúsztatóanyag adagolása nélkül végezzük elegendõ ideig ahhoz, hogy a teljes elkeverést biztosítsuk. Ekkor beadagoljuk a csúsztatóanyagot, majd ezután még egy rövid (körülbelül 1 perces) további keverési periódus következik. Ha a keverék elkészült, az egységdózisformák kialakítását a szakterületen ismert módon végezzük. Elõnyösen az egységdózisformákat forgó tablettasajtolóval vagy kapszulatöltõ berendezéssel nyerjük. Az így kapott dózisformákat ezután adott esetben filmbevonattal látjuk el, amely elõsegíti a lenyelhetõséget, a gyártó felismerését vagy a termék azonosítását és/vagy a dózisforma védelmét. A végsõ dózisformát ezután a szakterületen ismert módon csomagoljuk. A találmány szerint a csomagolás elõnyösen fóliaborítású vagy mûanyag borítású hólyagos kiszerelés vagy lezárt edény, amely nedvszívó anyagot tartalmaz. Adott esetben a csomagolás tartalmazhat aktív oxigént abszorbeáló anyagokat, mint amilyeneket az EP A2 és EP A1 számú iratokban ismertetnek. A granulálási lépés nélkül az elõnyös excipiensekkel elõállított atorvasztatin-egységdózisformák kis mennyiségû hatóanyaggal kapcsolatos szennyezõdéseket és degradánsokat tartalmaznak. Meglepõ módon ezt az alacsony mennyiségû szennyezõ és degradáns anyagot mutattuk ki lúgosítóanyagok vagy alkáliföldfémsók adagolása nélkül is. Még meglepõbb módon, ez az alacsony szennyezõanyag- és degradánsanyagszint akkor is fenntartható volt, amikor az atorvasztatint legalább bizonyos mértékig rendezetlen formában alkalmaztuk. Különösen azt találtuk, hogy míg a nedvesen granulált összehasonlító atorvasztatin-egységdózisforma nagymértékû hatóanyag-degradációt mutatott, a granulálás nélkül elõállított egységdózisformák nagy stabilitást mutattak. Azon granulálás nélkül elõállított atorvasztatin-egységdózisformák az elõnyösek, amelyek nem több mint 2% körüli össz hatóanyaggal kapcsolatos szennyezõdést és/vagy degradánst tartalmaznak, a meghatározást HPLC-vel végezve és a szennyezõ anyagok és/vagy degradánsokkal kapcsolatos görbék alatti területek százalékos értékét a hatóanyaggal kapcsolatos görbék alatti területek százalékos értékéhez viszonyítva; még elõnyösebben ez az érték kevesebb mint 1%, különösen elõnyösen kevesebb mint 0,7%. Továbbá elõnyösek azok a granulálás nélkül elõállított atorvasztatin-egységdózisformák, amelyeknél a stabilitás C hõmérsékleten, 7% rela- 6

7 tív nedvességtartalomnál (RH) négy hétig tárolva olyan, hogy az egységdózisforma nem több mint körülbelül 2% össz hatóanyaggal kapcsolatos szennyezõdést és/vagy degradánst tartalmaz, a meghatározást HPLC-vel végezve és a szennyezõ anyagnak/degradánsnak megfelelõ görbe alatti terület százalékos értékét a hatóanyaggal kapcsolatos görbék alatti területek százalékos értékéhez viszonyítva, még elõnyösebben ez a mennyiség kevesebb mint 1%, különösen elõnyösen kevesebb mint 0,7%. Az atorvasztatin két fõ degradációs folyamaton megy keresztül: laktonizáció és oxidáció. A lakton az alkohol és a karbonsav belsõ kondenzációjával (vízvesztéssel) alakul ki, és egy hattagú gyûrû képzõdik. Ez az amorf atorvasztatinban jelen lévõ fõ degradáns, amelyet nedvesgranulálás és tablettakészítés során kimutattak, mint azt az USP és számú leírásokban ismertetik, különösen alkálifémsó adalékok jelenléte nélkül. Meglepõ módon azt találtuk, hogy az egységdózisformákban jelen lévõ lakton mennyisége mind kezdetben, mind gyorsított öregedési körülmények között növelt hõmérsékleten és nedvességtartalom mellett mérve, jelentõs mértékben csökken a találmány szerint alkalmazott excipiensek és a granulálási lépés nélküli elõállítási eljárás alkalmazásával. Az ilyen, granulálási lépés nélkül elõállított atorvasztatin-egységdózisformáknál az atorvasztatin lakton mennyisége kevesebb mint 2% (a meghatározást HPLC-vel végezve a lakton csúcs alatti területet az össz hatóanyaggal kapcsolatos görbék alatti terület százalékos értékéhez viszonyítva) a dózisforma elõállítása és tárolása után, amely tárolás paraméterei C/7% RH (RH=relatív nedvességtartalom), idõ: négy hét; még elõnyösebben ez az érték kisebb, mint 1%. A biohozzáférhetõségi kérdések és a kombinációban jelen lévõ más hatóanyagokkal való kölcsönhatás minimalizálására a találmány szerinti egységdózisokon az alkáliföldfémsók mennyisége 0 tömeg%, még elõnyösebben 0 2 tömeg%, különösen elõnyösen 0 1 tömeg% körüli érték. Elõnyös továbbá, hogy a készítményben lévõ más egyéb alkalikussá tevõ szerek mennyisége 0 tömeg%, még elõnyösebben 0 3 tömeg%, különösen elõnyösen 0 2 tömeg% körüli érték. Elõnyös továbbá, ha a készítményben a polimer amidok vagy polimer aminok mennyisége kevesebb mint 0 tömeg%, még elõnyösebben 0 3 tömeg%, különösen elõnyösen 0 2 tömeg% körüli érték. Ilyen polimereket ismertetnek például a WO 01/7666A1 számú nemzetközi iratban. Az alkalikussá tevõ szerek olyan adalékok vagy excipiensek, amelyek a készítmény ph¹ját növelik, ha a készítményt vízhez adagoljuk. Ilyen alkalikussá tevõ szerek közé tartoznak a szervetlen és szerves bázisok (pufferek). Példaként említjük a szervetlen alkalikus szerek közül a következõket: nátrium- vagy kálium-citrát, karbonát, bikarbonát, foszfát, szulfát, benzoát és aszkorbát, valamint kalcium-karbonát és magnéziumkarbonát. E két utolsó az alkálifémsók közé tartozik. A szerves alkalikussá tevõ szerek közé tartoznak az aminok, ilyenek például az N¹metil-glukamin, guanin és arginin Az egyik ismert mechanizmus a részecskék szegregációjára a szitálás ( sifting ). A szitálás olyan eljárás, amelynél a kis részecskék egy nagyobb méretû mátrixon átesnek, vagy fordítva. A szegregáció ezen formája akkor következik be, ha a részecskék mérete közötti különbség elegendõ (%¹os méretdifferencia esetén van szitálás), az anyagok nem kötõdnek egymással össze, és van a részecskék között mozgás. A dózisformák kialakításánál a részecskék közötti mozgás a por keverésénél vagy folyásánál, öntésénél következhet be. Azonos részecskeméretû atorvasztatin és excipiens alkalmazásával hatásosan meggátolható a szegregáció az anyagok között a dózisegység kialakítása során; azonban ez problematikus lehet számos okból kifolyólag. Mint azt a fentiekben említettük, a poranyag megfelelõ folyásának biztosítására a fõ excipiens részecskemérete elõnyösen 80 3 m között kell hogy legyen. Ezzel szemben az atorvasztatin részecskemérete elõnyösen 1 0 m átmérõben. Ez a méret elõnyös az egyszerû gyártás, a hatóanyag-kioldódás (biohozzáférhetõség) reprodukálhatósága érdekében, valamint azt elõsegítendõ, hogy az ilyen részecskékkel készített dózisformák hatásossága változtatható legyen az egységdózisformába bevitt részecskék számának függvényében. Az általános különbség az atorvasztatin és a túlnyomóan használt excipiens részecskemérete között problematikussá teszi az atorvasztatin számára a szitálást a granulálás nélkül alkalmazható excipiensek jelenléte esetén. A szegregáció másik módszere a fluidizálás. A fluidizáció annak tudható be, hogy a kisebb részecskék hosszabb ideig maradnak a levegõáramban, mint a nagyobb részecskék, olyan folyamatoknál, amelyeknél nagy sebességû poranyagátvitel vagy ¹keverés történik. A fluidizáció miatti szegregáció különösen problematikus olyan részecskéknél, amelynek mérete kisebb, mint 0 m, mint ami az atorvasztatin esetében szükséges. A kisebb hatóanyag-részecskék szegregációja a nagyobb méretû excipiensrészecskéktõl minimális, ha elegendõ adhézió van a hatóanyag-részecskék és az excipiensrészecskék egy része között. Az ilyen adhézió elegendõ kell hogy legyen ahhoz, hogy ellenálljon a nyíróhatásnak, aminek a por ki van téve. Azt találtuk, hogy egy egyszerû, a hatóanyagból és egyetlen excipiensbõl álló bimer keveréken végzett teszttel (konstansul kis mennyiségû magnézium-sztearát mint csúsztatóanyag alkalmazásával) meghatározható az excipiens, amely elegendõ adhézióval rendelkezik a hatóanyaghoz az egységdózis formájú készítmény szegregációjának megakadályozására (mint azt a tabletta elõállításánál bemutatjuk). Ennél az eljárásnál az atorvasztatinból, magnéziumsztearátból (1 tömeg%) és a vizsgálandó excipiensbõl álló keveréket elõször egy V¹karú keverõben vagy egy Turbula keverõ-rázó berendezésben keverjük. A hatóanyag és az excipiens közötti relatív tömegarány azonos a késõbb a készítményben felhasználásra kerülõ anyagokéval. A keveréket ezután fluidizációs szegregációs tesztnek vetjük alá az ASTM D számú 7

8 szabványban leírtak szerint. Így például fluidizációs vizsgálót (model , beszerzés: Jenike & Johanson Inc., Westford, MA) alkalmazhatunk. A keveréket beadagoljuk a mûszerbe. A berendezésben a porágyon gázt áramoltatunk át, így az anyagokat az oszlopban vertikálisan szétválasztjuk. A berendezés lehetõvé teszi az oszlop különbözõ magasságából a mintavételt. Az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett minta HPLC vagy ultraviola/látható fény abszorpciós analízisével meghatározzuk a hatásosságot, így ez jelzi, hogy a hatóanyag az adott excipienshez kötõdik¹e. A szegregációs számot úgy határozzuk meg, hogy az oszlop tetejérõl vett minta (P top ) és az oszlop aljáról vett minta (P alj ) közötti hatásosságkülönbséget elosztjuk az oszlop tetejérõl (P top ), közepérõl (P közép ) és aljáról (P alj ) vett minták hatásosságának átlagával. Ezt a következõ egyenlet írja le: szegregációs szám=[p top P alj ]/[P top +P közép +P aij )/3] Meghatároztunk egy empirikus összefüggést az egységdózisformák (tabletták) nagy sebességû elõállítása során nyert termékekre a hatásosságváltozás (RSD) és a szegregációs szám között, az összefüggést az 1. ábrán mutatjuk be. Ebbõl megállapítottuk, hogy elfogadható egyenletesség várható a végsõ egységdózisoknál a gyártás során, ha az excipiens komponens és atorvasztatin kombinációjának szegregációs száma kisebb, mint 0,7, elõnyösebben kisebb, mint 0,6, még elõnyösebben kisebb, mint 0,. Továbbá az egyes excipienseket jellemezhetjük az atorvasztatinnal kombinációban egy bimer vizsgálattal. Ebben az esetben állandó 1 tömeg%¹os atorvasztatinkoncentrációt alkalmazhatunk (98 tömeg% excipiens és 1 tömeg% magnézium-sztearát). Hasonlóan a fentiekhez, a szegregációs számot a fluidizációs szegregációnál úgy számoljuk, hogy az oszlop tetejérõl és aljáról vett minták hatásosságát viszonyítjuk az oszlop tetején, közepén és alján vett minták hatásosságának átlagához. Az excipienskeverékek alkalmassága az atorvasztatinnal kombinációban az excipiensek megfelelõ szegregációs számának súlyozott átlagától függ. Így például két anyag : tömegarányú keverékei esetében az egyes szegregációs számok értéke (atorvasztatin adott formájával) 0,3, illetve 0,6, ezek súlyozott átlaga [0, 0,3+0, 0,6]=0,42. Az elõnyös készítmények esetében a szegregációs számok súlyozott átlaga kisebb, mint 0,7 atorvasztatin plusz két komponens esetén; még elõnyösebben kisebb, mint 0,6, különösen elõnyösen kisebb, mint 0,. Az elõnyös excipiensek hígítóanyagok, amelyek elõnyösen nagyobb vagy egyenlõ 0 tömeg%¹át alkotják az excipienseknek az atorvasztatinkészítményekben. Az atorvasztatin-egységdózisformák granulálási lépés nélkül történõ elõállításánál az elõnyös hígítóanyagok súlyozott átlagú szegregációs száma kisebb, mint 0,7, még elõnyösebben kisebb, mint 0,6, különösen elõnyösen kisebb, mint 0,. Potenciális hígítóanyagokat ismertetnek például a következõ szakirodalmi helyen: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. kiadás [A. H. Kibbe, szerkesztõ; Pharmaceutical Press, London (00)]. A korlátozás szándéka nélkül ilyen anyagok például a következõk: kalcium-foszfát, kalcium-szulfát, karboxi-metil-cellulóz-kalcium, cellulóz, cellulóz-acetát, dextrátok, dextrin, dextróz, fruktóz, gliceril-palmito-sztearát, hidrogénezett növényi olajok, kaolin, laktit, laktóz, magnézium-karbonát, magnéziumoxid, maltit, maltodextrin, maltóz, polimetakrilátok, elõgélesített keményítõ, szilíciummal kezelt mikrokristályos cellulóz, nátrium-klorid, szorbit, keményítõ, szacharóz és talkum. Az excipiensek vizsgálatánál fontos, hogy az atorvasztatin adott formája és a részecske mérete azonos legyen a végsõ dózis formában kívánt anyagéval. Azt találtuk, hogy az atorvasztatin elõállítási eljárása befolyásolja a szegregációs számot és az egységdózisforma tartalmának egyenletességét. Így például a porlasztva szárítással nyert amorf atorvasztatin más értéket mutat, mint a kicsapással elõállított amorf atorvasztatin. Az atorvasztatin-egységdózisformák ipari méretû elõállításánál felhasználható hígítóanyagok esetében azok folyóképessége megfelelõ kell hogy legyen a tömegellenõrzés biztosítására. Úgy találtuk, hogy az atorvasztatin-egységdózisformák elõállításánál felhasznált hígítóanyagok átlagos részecskemérete a hígítóanyag-részecskék nagyobb mint 0%-ánál átmérõben 80 és 3 m, elõnyösen 90 és 280 m közötti kell hogy legyen; még elõnyösebben a felhasznált hígítóanyagok több mint 70%-ánál a részecskeméret 80 és 3 m közötti érték kell hogy legyen átmérõben. Az átlagos részecskeméret meghatározását lézerdiffrakciós részecskemérõ berendezéssel végezhetjük, ilyen készüléket gyárt például a Sympatec GmbH (Goslar, Németország). A találmány értelmében az átlagos részecskeméret az a méret, amelynél a részecskék 0%¹a esetében a méret kisebb, mint a megadott érték. Más módszer szerint a részecskeméretet meghatározhatjuk szitaanalízissel is. Ebben az esetben az a szitaméret felel meg az átlagos részecskeméretnek, amelyen a felvitt anyag fele fennmarad a szitán (fele átmegy a szitán). Az elõnyös hígítóanyagok esetében az átlagos részecskeméret értéke olyan, hogy az anyag 0 tömeg%¹a 0 (ASTM) (megfelel 7 m-nek) és 4 (megfelel 3 m-nek) közötti; még elõnyösebben 170 (90 m) és 0 (0 m) szita közötti. A hígítóanyagok és atorvasztatin közötti szegregációs tendencia és az említett hígítóanyagok részecskeméretének kombinációja meghatározza az elõnyös hígítóanyagok listáját. Így az atorvasztatinkészítmények granulációs lépés nélküli elõállításánál az elõnyös hígítóanyagok közé tartoznak például a következõk: nagy részecskeméretû laktóz-monohidrát (például Fast Flo 316, beszerezhetõ Foremost Farms, Baraboo, WI, ennek átlagos részecskemérete 1 m), nagy részecskeméretû vízmentes laktóz [például a Quest International (Sheffield Products), Hoffman Estates, IL, laktózterméke, amelynek átlagos részecskemérete 136 m], nagy részecskeméretû mikrokristályos cellulóz (például Avicel PH0 gyártó cég: FMC Biopolymers, Philadelphia, PA, ennek átlagos részecskemérete 180 m) és nátrium-klorid (például szemcsés minõség, 8

9 gyártó cég: Mallinckrodt Baker Inc., Phillipsburg, NJ, ennek átlagos részecskemérete 3 m). A gyógyszerkészítményeknél általánosan felhasználásra kerülõ excipiensek, amelyek nem elõnyösek a találmány szerint excipiensként való felhasználásra, közé tartoznak például a következõk: kis részecskeméretû mikrokristályos cellulóz (például Avicel PH, ennek átlagos részecskemérete m és Avicel PH3, 113 és 1, ezek átlagos részecskemérete 0 m) és kis részecskeméretû laktóz (például a következõ laktóztípusok, ezek átlagos részecskemérete 7 m alatti: Pharmatose, 12M, 0M, 0M, M, M, gyártó cég: DMV International, Vegnel, Hollandia; Impalpable #312 és #313, gyártó cég: Foremost Ingredients Group, Rothschild, WI; és monohidrát 80M, monohidrát impalpable és vízmentes impalpable, gyártó cég: Quest International, Sheffield Products, Hoffman Estates, IL). A találmány szerinti atorvasztatinkészítmények különösen alkalmasak más hatóanyaggal való kombinációban történõ felhasználásra az atorvasztatin és a hígítóanyagok kis szegregációra való hajlamának köszönhetõen. A találmány szerinti atorvasztatinkészítményekkel kombinációban történõ felhasználásra a korlátozás szándéka nélkül említjük a torcetrapib és amlodipin hatóanyagokat és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. A találmány szerinti atorvasztatinkészítményeket legalább egy másik hatóanyaggal kombinálhatjuk egységdózisok kialakítására. Az elõnyös egységdózisformák a tabletták és kapszulák. Az atorvasztatint és legalább egy másik hatóanyagot tartalmazó kombinációkból kialakított egységdózisformák a korlátozás szándéka nélkül lehetnek például a következõk: (a) atorvasztatint, excipienseket és más hatóanyagot tartalmazó keverék egységdózisformává alakítva; (b) atorvasztatint, excipienseket és egy másik hatóanyag granulátumát, adott esetben excipiensekkel alkotott granulátumát tartalmazó keverék egységdózisformává alakítva; és (c) kétrétegû tabletta, amelynek egyik rétege atorvasztatint és excipienseket tartalmaz, és a másik réteg tartalmazza a másik hatóanyagot és adott esetben excipienseket. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti atorvasztatint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó készítmények alkalmazása megnövekedett vérzsírszint és/vagy megnövekedett vércukorszint kezelésénél, oszteoporózis, rosszindulatú prosztatahiperplázia (BPH) és Alzheimer-kór kezelésénél, a kezelésnél a hatóanyagot egységdózis formájában adagoljuk, amelyek kis mennyiségû degradációs terméket és/vagy szennyezõdést tartalmaznak, és amely egységdózisok terápiás készletben vagy kitben vannak. A kit az egységdózisformákat egy tartályban tartalmazza. Tipikusan a kit instrukciókat tartalmaz az egységdózisformák adagolására. A tartály lehet bármilyen ismert méretû és formájú tartály, így például papírdoboz, üveg vagy mûanyag üveg, vagy hólyagos készítmény, amelynél az egyes dózisformákat kinyomjuk az elõírásoknak megfelelõen. A következõ, nem korlátozó példákkal a találmány elõnyös kiviteli formáit és alkalmazását mutatjuk be példa Általános eljárás amorf atorvasztatin porlasztva szárítással történõ elõállítására A porlasztva szárított amorf atorvasztatint, amely az elõzõekben ismertetettek szerint a rendezetlen atorvasztatin egyik példája, az egyidejûleg benyújtott közös tulajdonú US szabadalmi bejelentésben ismertetjük, ennek ügyvivõi száma: PC 282, szériaszám _. Az eljárásnál úgy járunk el, hogy az atorvasztatin-kalciumot (USP ) metanolban oldjuk úgy, hogy tömeg%¹os oldatot állítunk elõ. Ezt az oldatot porlasztva szárítjuk Niro PSD 1 porlasztva szárító berendezéssel 170 g/perc sebességgel atomizáló gázként nitrogén alkalmazásával. A beadagolásnál a hõmérséklet 19 C, a kimeneti hõmérséklet C. A porlasztva szárítás után a poranyagot tálcán szárítjuk C hõmérsékletû szárítószekrényben 12 órán át, így nyerjük az amorf atorvasztatint. 2. példa Általános eljárás amorf atorvasztatin kicsapással történõ elõállítására A kicsapott amorf atorvasztatint, amely a rendezetlen atorvasztatin egyik példája, mint azt az elõzõekben ismertettük, és amelyet néhány következõ példában alkalmazunk, az egyidejûleg benyújtott US szabadalmi leírásban ismertetjük, ennek ügyvivõi száma PC32139, szériaszám _. Úgy járunk el, hogy 1,80 kg atorvasztatin-kalciumot (USP ) feloldunk 18 l tetrahidrofuránban (THF) egy köpennyel ellátott üvegreaktorban felsõ fejes keveréssel. A kapott THF-oldatot 2 óra alatt egy keverékhez adagoljuk, amely l heptánt és 1,12 l 2¹propanolt tartalmaz, az adagolás egy köpennyel ellátott reaktorba történik felsõ fejes állandó keverés mellett, miközben a hõmérsékletet ¹l2 C értéken tartjuk. A kapott zagyot ezután 1 órán át még tovább keverjük, majd lassan 0¹l C hõmérsékletre hûtjük 1 óra alatt. A kiváló anyagot elválasztjuk egy horizontális lapos szûrõvel, amely polietilén szûrõbetétet tartalmaz, a szûréshez vákuumot használunk, majd a kapott anyagot vákuumban szárítjuk (¹ inch nyomás) 0¹ C hõmérsékleten, így 1,6 g amorf atorvasztatint nyerünk. 3. példa Amorf atorvasztatint tartalmazó tabletták elõállítása nedvesgranulálással Egy 90 ml¹es sárga (amber) üvegedénybe a következõ anyagokat adagoljuk: 2,9 g porlasztva szárított amorf atorvasztatin (1. példa szerint elõállítva), 78,00 g mikrokristályos cellulóz (Avicel PH2, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA), 1,41 g laktóz (vizes, Foremest Farms USA, Rothschild, WI), 6,00 g kroszkarmellóz-nátrium (Ac-Di-Sol FMC Biopolymer, Philadelphia, PA) és 4,000 g hidroxi-propil-cellulóz (Klucel EXF, Hercules Incorporated, Aqualon Division, Wilmington, DE). Az anyagokat percen át Turbula keverõ alkalmazásával (Turbula SHaker Mixer, Willy A. Bachofen AG Machinenfabrik, Basel, Svájc) keverjük, majd mesh szûrõn átszûrjük. Az anyagot ezután vissza- 9

10 tesszük az edénybe, és Tubrula keverõvel további percen át keverjük. A keveréket ezután Pro-Cept Mi¹Mi Pro nagy nyíróhatású nedvesgranulátorba adagoljuk (Pro Cept n.v., B¹90 Zelzate, Belgium) 1,7 literes edény alkalmazásával. Az anyagokat ezután szárazon keverjük 2 percen át 00 fordulat/perc vágókés- (chopper) sebesség és 0 fordulat/perc rázókeveréksebesség mellett, majd a rázókeverék-sebességet 0 fordulat/percre emeljük, a vágókéssebességet változatlanul hagyjuk. Ekkor 90 ml vizet adagolunk ml/perc sebességgel három különbözõ adagban ( ml, ml, ml) összesen, perc alatt nedves keverés közben. Az anyagot ezután nedvesen szûrjük No. mesh méretû szitán. Az átszitált anyagot szárítjuk egy polietilénbevonatú tálcán Gruenberg típusú forró levegõs szárítóban (Gruenberg Oven Co., Williamsport, PA) 0 C hõmérsékleten, 16 órán át. A szárított anyagot ezután õröljük (Fitzpatrick L1A malom, The Fitzpatrick Co., Elmhurst, IL) 0,0 méretû Conidur rasping szûrõ alkalmazásával 00 fordulat/percnél. 17,0 g így kapott keverékhez ezután,469 g Ac¹Di-Sol anyagot adagolunk, és a kapott keveréket egy 90 ml¹es sárga (amber) edényben keverjük Turbula keverõ alkalmazásával percen át. Ezután 1,822 g magnézium-sztearátot (Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO) adagolunk, és a keveréket Turbula berendezéssel további 3 percen át keverjük. Az így kapott keverékbõl tablettákat (körülbelül ) készítünk F¹sajtoló berendezés alkalmazásával (Manesty F¹Press, Liverpool, Egyesült Királyság), a szerszám 13/39 standard kerek konkáv (SRC) formájú, a bemért súly mg (±3%), a kívánt keménység 12 kp ( 14 kp között). Összesen 12 tablettát ezután ml¹es nagy sûrûségû polietilén- (HDPE) edénybe viszünk, és indukciós hõközléssel (HIS) lezárjuk, az alkalmazott indukciós készülék gyártója Enercon Industries corp., Menomonee, WI. A mintát 4 héten át C hõmérsékleten 7% relatív nedvességtartalom (RH) mellett tároljuk. A mintákat ezután analizáljuk az atorvasztatin lakton mennyiségének meghatározására, ennél 1 tablettát 0 ml folyadékhoz adagolunk, amely 1:1 (tf:tf) arányban 0,0 mólos ammónium-citrát-puffer (ph=7,4) és acetonitrilt tartalmaz, és a keveréket percen át rázzuk. Az anyagot ezután szûrjük (Gelman Acrodisc politetrafluor-etilén-membrán, 0,4 m pórusméret), majd az analízist nagynyomású folyadékkromatográfiával végezzük [HPLC, Phenomenex, Ultremex C18 oszlop, 2,0 cm 4,6 mm, HPLC HP 10 széria, Agilent corp., Wilmington, DE, l injektált térfogat, áramlási sebesség 1, ml/perc; mobil fázis: 3:27: (tf:tf:tf) 0,0 mol ammónium-citrát (ph 4,0):acetonitril:tetrahidrofurán; detektálás 244 nm¹nél]. A vizsgálat szerint a lakton mennyisége 2,4% (a laktoncsúcs és az összes csúcs alatti terület arányából számolva). 4. példa Amorf atorvasztatintabletták elõállítása közvetlen sajtolással A következõ anyagokat adagoljuk egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe: 2,9 g atorvasztatin (elõállítása az 1. példa szerint), 78,00 g mikrokristályos cellulóz (Avicel PH2 ; FMC Corp., Philadelphia, PA), 1,41 g víztartalmú laktóz (REG 3, Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 4,00 g hidroxi-propil-cellulóz (Klucel EXF, Aqualon, Wilmington, DE) és 12,00 g kroszkarmellóz-nátrium (Ac-Di-Sol ; FMC Corp, Philadelphia, PA). Az említett összetevõket Turbula rázó-keverõ berendezéssel (Glen Mills, Clitton, NJ) percen át keverjük, majd a keveréket rozsdamentes acél szitán (# mesh) átszitáljuk, majd további percig keverjük. Végül hozzáadunk 2 g magnéziumsztearátot (Mallinckrodt Co., St. Louis, MO) az üvegedénybe, és a tartalmát Turbula keverõvel 3 percig keverjük. Tablettákat állítunk elõ egyállásos Manesty F¹sajtolóval (Manesty, Liverpool, Egyesült Királyság). 13/32 méretû standard kerek konkáv (SRC) sajtolóbélyeget és szerszámot alkalmaztunk, minden tablettához mg¹ot mértünk be. Az átlagos tablettakeménység 11 kp 9 14 kp¹os tartományon belül (a tabletták keménységét Schleuiger Tablet Hardness Tester mûszerrel végeztük, Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Svájc). A tabletták tömege 41,2 mg, az RSD érték 1,3%. A tablettákat csomagoltuk, majd stabilitásra vizsgáltuk (4 hét, C/7% RH) a 3. példában leírtak szerint. Ilyen körülmények között a mért laktonmennyiség 0,12% (a laktoncsúcs és az összes csúcs alatti területek arányából számolva). Összehasonlítva a 3. és 4. példát, nem várt közvetlen elõny mutatkozott a direkt sajtolással elõállított atorvasztatin-egységdózisok elõállításával, mivel ezek nagyobb tisztaságot mutattak, mint a nedvesgranulálás.. példa Porlasztva szárított atorvasztatin és hígítóanyagok keverékének elõállítása és a szegregáció vizsgálata Mindegyik következõ keverékben porlasztva szárított amorf atorvasztatint (elõállítása az 1. példa szerint) alkalmaztunk. A bimer keverékek szegregációs számát fluidizációs szegregációvizsgáló berendezéssel határoztuk meg (model ; Jenike & Johanson, Westford, MA). A fluidizációs kamrába körülbelül 7 ml vizsgálandó keveréket adagoltunk. A rögzített vizsgálati paraméterek a következõk: levegõnyomás 2 psi, tartózkodási idõ 1 s, ramp idõ s. A légáramlás beállítását a fluidizációhoz minden keverék esetében külön állítottuk be, és az alábbiakban adjuk meg. A három fluidizációs oszloprész mintáit (teteje, közepe, alja) összekevertük (Model RR¹ Rotary Micro Riffler, Yuantachrome Instruments, Boynton Beach, FL), hogy reprezentatív mintát nyerjünk az analitikai vizsgálathoz. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. Az 1. táblázatban megadott hatásértékeket a kívánt hatás %¹ában fejezzük ki (% Intent). (a) Egy V¹keverõbe (4 quart térfogat, Patterson- Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) bemérünk 199,0 g szitált ( mesh méretû szita) vízmentes kalcium-foszfát dibázikumot (A¹tab Rhodia corp., Etoile Part- Dieu, Franciaország). Ennek a tetejére beadagolunk 21,1 g atorvasztatint (1. példa szerinti), amelyre ezután egy spatula segítségével eloszlatjuk a hígítóanyagot.

11 A kapott kombinációt percen át keverjük, majd hozzáadunk g magnézium-sztearátot (Mallinckrodt corp., Halezwood, MO), és a keveréket percen át keverjük. A szegregációs analízist légáramlásos ülepítéssel vizsgáljuk, alacsony (), illetve magas () légáramlással. A hatásosságot az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintán vizsgáljuk 2,2 g tömegû mintán, amelyet ml 1:1 (tf:tf) 0,0 mol ammóniumcitrát-puffer (ph 7,4):acetonitril keverékével percig rázunk. Az anyagot ezután átszûrjük Gelman Acrodisck politetrafluor-etilén-membránon (0,4 m pórusméret) és HPLC-vel analizáljuk [Phenomex, Ultremex C18 oszlop, 2,0 cm 4,6 mm, HPLC HP 10 széria, l injektált térfogat, áramlás 1, ml/perc; mobil fázis 3:27: (tf:tf:tf) 0,0 mol ammónium-citrát (ph 4,0):acetonitril:tetrahidrofurán; detektálás 244 nm¹nél]. (b) Egy V¹keverõbe (4 quart, Patterson-Kelly corp., East Stroudsburg, PA) bemérünk 199,0 g szitált ( mesh méretû szita) vízmentes laktózt (közvetlen tablettaminõség, Quest International, Sheffield Products, Hoffman Estates, IL). Ennek a tetejére helyezünk 21,1 g atorvasztatint (1. példa szerinti), amelyet egy spatula segítségével eloszlatunk a hígítóanyagon. A kombinációt percen át keverjük, majd hozzáadunk 19,9 g magnézium-sztearátot (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), és a keveréket percig keverjük. Ezután szegregációs analízist végzünk levegõáramlással ( és, alacsony, illetve magas). A hatásosságértékeket az oszlop teteje, közepe és alja részérõl vett mintákon végezzük az (a) példában leírtak szerint 2 g tömegû mintán. (c) V¹keverõbe (4 quart, Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) bemérünk 77,4 g laktóz-monohidrátot (REG 3, Foremost Farms, Baraboo, WI). Ennek a tetejére 11,6 g atorvasztatint helyezünk (1. példa szerinti), és egy spatula segítségével eloszlatjuk a hígítóágyon. A kombinációt percen át keverjük. A keverõbe ezután beadagolunk 11 g magnézium-sztearátot (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), és a keveréket percen át keverjük. Ezután szegregációs analízist végezünk levegõáramlással ( és, alacsony, illetve magas). A hatásosságértékeket az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon végezzük az (a) példában leírtak szerint, az oszlop tetejérõl vett minta tömege 1,4 g, a közepérõl és az aljáról vett minta tömege 2 g (0 ml extrakciós oldószerbe extrahálva). (d) Egy V¹keverõbe (4 quart, Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) bemérünk 77,1 g porlasztva szárított laktóz-monohidrátot (Fast Flo 316, Foremost Farms, Baraboo, WI). Ennek a tetejére 11,6 g atorvasztatint (1. példa szerinti) helyezünk, amelyet a hígítóágyon egy spatula segítségével oszlatunk el. A kombinációt percen át keverjük, majd hozzáadunk 11 g magnézium-sztearátot (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), és a keveréket percen át keverjük. Ezután szegregációs analízist végzünk levegõáramlással ( és, alacsony, illetve magas). A hatásosságértékeket az (a) példában leírtak szerint határozzuk meg, a minta tömege 2 g, extrakciós térfogat 0 ml. (e) Egy V¹keverõbe (4 quart, Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) bemérünk 881, g mikrokristályos cellulózt (Avicel PH0, FMC Biopolymers, Philadelphia, PA). Ennek a tetejére 9,6 g atorvasztatint viszünk fel (1. példa szerinti), amelyet egy spatula segítségével a hígítóágyon oszlatunk el. A kombinációt percen át keverjük, majd hozzáadunk 9 g magnézium-sztearátot (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), és a keveréket percen át keverjük. Szegregációs analízist végzünk légáramlással (beállítások 4 és, alacsony, illetve magas). A hatásosságértékeket az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon az (a) példában leírtak szerint határozzuk meg, a minta tömege 1,3 g és extrakciós térfogat 0 ml. (f) Egy V¹keverõbe (4 quart, Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) bemérünk 199,0 g szitát ( mesh méretû szita), direkt tabletta minõségû szacharózt (DI-PAC, Domino Foods, Inc., Domino Speciality Ingredients, Baltimore, MD), majd a tetejére 21,1 g atorvasztatint helyezünk (1. példa szerinti), amelyet egy spatula segítségével a hígítóágyon oszlatunk el. A kombinációt percen át keverjük, majd a keverõbe beadagolunk g magnézium-sztearátot (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), és a kapott keveréket percen át keverjük. Szegregációs analízist végzünk levegõárammal (beállítások 18 és 2, alacsony, illetve magas). A hatásosságot az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon határozzuk meg az (a) példában leírtak szerint, a minta tömege 2,3 g. (g) Egy V¹keverõben (2 quart, Patterson-Kelly Corp., East Stroudsburg, PA) bemérünk 1467 g szitált (14 mesh méretû szita) nátrium-kloridot (granulált minõség) (Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ), majd ennek a tetejére,8 g atorvasztatint (1. példa szerinti) helyezünk, amelyet egy spatula segítségével a hígítóágyon oszlatunk szét. A kapott keveréket percen át keverjük, majd hozzáadunk 14,9 g magnéziumsztearátot (Mallinckrodt Corp., Hazelwood, MO), és a keveréket percig keverjük. A szegregációs analízist levegõáramlással végeztük (beállítások 0 és 80, alacsony, illetve magas). A hatásosságértékeket az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon határozzuk meg az (a) példában leírtak szerint, a minta tömege 4, g (extrakciós térfogat 00 ml). (h) Egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe sorrendben bemérjük a következõket: 97,97 g porlasztva szárított laktóz-monohidrát (Foremost Farms USA, Rothschild, WI), 2,12 g porlasztva szárított amorf atorvasztatin (1. példa szerinti), 97,94 g porlasztva szárított laktóz-monohidrát. Az összetevõket percig keverjük Turbula rázó-keverõ berendezéssel (Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrak, Basel, Svájc). A keveréket ezután átszitáljuk egy rozsdamentes szitán (# US standard szita). A keveréket ezután percig keverjük Turbula keverõvel. Ezután hozzáadunk 1,99 g növényi eredetû magnézium-sztearátot (Mallinckrodt, St. Louis, MO), és a keveréket 3 percig keverjük a Turbula keverõvel. A szegregációs analízist levegõárammal végezzük (beállítások 4 és 11, alacsony, illetve magas). A hatásosságértékeket az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon végezzük úgy, hogy 2,3 g keveréket elkeverünk ml 1:1 (tf:tf) ionmentesített víz:acetonitril 11

12 eleggyel, és percig rázzuk. Az anyagot ezután szûrjük Gelman Acrodisc politetrafluor-etilén-membránon (0,4 m pórusméret), és analizáljuk UV Vis spektrofotométerrel (Model 843, Agilent Corp., Wilmington, DE, 0,1 cm cellahossz, analízis 244 nm¹nél). (i) Egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe sorrendben bemérjük a következõ anyagokat: 97,94 g kalciumfoszfát kétfázisú dihidrát (Emcompress, JRS Pharma LP, Chcago Heights, IL), 2,08 g atorvasztatin (1. példa szerinti) és 97,94 g kalcium-foszfát dibázikus dihidrát (Emcompress ). Az összetevõket percig keverjük Turbula rázó-keverõ berendezéssel. A keveréket ezután rozsdamentes szitán átszitáljuk (# US standard szita). A keveréket ezután percig keverjük Turbula keverõvel, majd hozzáadunk 2 g növény eredetû magnézium-sztearátot, és az anyagot a Turbula keverõben további 3 percig keverjük. A szegregációs analízist levegõáramlással végezzük (beállítások 8, illetve, alacsony, illetve magas). A hatásosságértékeket az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon határozzuk meg az (h) példában leírtak szerint, a minta mennyisége 3 g. (j) Egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe sorrendben bemérjük a következõ anyagokat: 97,94 g mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 2, FMC BioPolymers, Newark, DE), 2,08 g atorvasztatin (1. példa szerinti) és 97,94 g mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 2 ). Az összetevõket percig keverjük, Turbula rázó-keverõ berendezéssel. A keveréket ezután rozsdamentes szitán átszitáljuk (# US standard szita). A keveréket további percen át keverjük Turbula keverõvel, majd hozzáadunk 2 g növényi eredetû magnéziumsztearátot, és a keveréket további 3 percig keverjük a Turbula keverõ alkalmazásával. A szegregációs analízist levegõáramlással végezzük (beállítások 6 és, alacsony, illetve magas). A hatásosságot az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon határozzuk meg az (h) példában leírtak szerint, a minta tömege 1,3 g, extrakciós térfogat 0 ml. (k) Egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe sorrendben bemérjük a következõ anyagokat: 97,96 granulált mannitot (Mannogen 80, SPI Polyols, New Castle, DE), 2,12 g atorvasztatint (1. példa szerinti) és 97,94 g granulált mannitot (Mannogem 80 ). Az összetevõket percig Turbula rázó-keverõbe adagoljuk, majd az anyagot egy rozsdamentes szitán (# US standard szita) átszitáljuk. A keveréket további percen át keverjük Turbula keverõvel, majd hozzáadunk 2,00 g növényi eredetû magnézium-sztearátot, és a keveréket további 3 percig keverjük a Turbula keverõ alkalmazásával. A szegregációs analízist levegõáramlással végezzük (beállítások 14, illetve, alacsony, illetve magas). A hatásosságot az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon határozzuk meg az (h) példában leírtak szerint, a minta tömege 2,0 g, extrakciós térfogat 0 ml. (l) Egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe sorrendben bemérjük a következõ anyagokat: 97,94 mannitport (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ), 2,12 g atorvasztatint (1. példa szerinti) és 97,90 g mannitport. Az összetevõket percig Turbula rázó-keverõ berendezéssel keverjük. A keveréket ezután egy rozsdamentes szitán (# US standard szita) átszitáljuk. A keveréket további percen át keverjük Turbula keverõvel, majd hozzáadunk 2,00 g növényi eredetû magnézium-sztearátot, és a keveréket további 3 percig keverjük a Turbula keverõ alkalmazásával. A szegregációs analízist levegõáramlással végezzük (beállítások 4, illetve 9, alacsony, illetve magas). A hatásosságot az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon határozzuk meg az (h) példában leírtak szerint, a minta tömege 2,0 g, extrakciós térfogat 0 ml. (m) Egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe sorrendben bemérjük a következõ anyagokat: 97,94 porlasztva szárított mannitot (SPI Polyols, New Castle, DE), 2,12 g atorvasztatint (1. példa szerinti) és 97,92 g porlasztva szárított mannitot. Az összetevõket percig Turbula rázó-keverõ berendezéssel keverjük. A keveréket ezután egy rozsdamentes szitán (# US standard szita) átszitáljuk. A keveréket további percen át keverjük Turbula keverõvel, majd hozzáadunk 2,00 g növényi eredetû magnézium-sztearátot, és a keveréket további 3 percig keverjük a Turbula keverõ alkalmazásával. A szegregációs analízist levegõáramlással végezzük (beállítások 6, illetve 12, alacsony, illetve magas). A hatásosságot az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon határozzuk meg az (h) példában leírtak szerint, a minta tömege 1, g, extrakciós térfogat 0 ml. (n) Egy 90 ml¹es sárga üvegedénybe sorrendben bemérjük a következõ anyagokat: 97,94 g granulált xilitol (Xylitol C Granular, Danisco, Thomson, 1L), 2,12 g atorvasztatin (1. példa szerinti) és 97,94 g granulált xilitol. Az összetevõket percig keverjük Turbula rázókeverõ berendezéssel, majd a keveréket rozsdamentes szitán átszitáljuk (# US standard szita). A keveréket ezután percig keverjük Turbula keverõvel, majd hozzáadunk 2 g növényi eredetû magnéziumsztearátot, és a keveréket 3 percig keverjük Turbula alkalmazásával. A szegregációs analízist levegõáramlással végezzük (beállítások és 29, alacsony, illetve magas). A hatásosságot az oszlop tetejérõl, közepérõl és aljáról vett mintákon végezzük az (h) példában leírtak szerint, a minta tömege 3 g. 1. táblázat Porlasztva szárított atorvasztatint és hígítókat tartalmazó dimer keverékek fluidizációs vizsgálati eredményei Példa száma Oszlop tetejérõl vett minta (% Intent) Oszlop közepérõl vett minta (% Intent) Oszlop aljáról vett minta (% Intent) Szegregációs szám (a) 1,9 87,9 44,0 1,14 (b) 1,8 86,7 76,2 0,38 12

13 1. táblázat (folytatás) Példa száma Oszlop tetejérõl vett minta (% Intent) Oszlop közepérõl vett minta (% Intent) Oszlop aljáról vett minta (% Intent) Szegregációs szám (c) 8,8 97,8 96,8 0,12 (d) 98,1 97,7 9,1 0,03 (e) 4,8 87,6 80,9 0,26 (f) 122,2 64,4 43,1 1,03 (g) 8,1 89,9 80,4 0, (h) 0,9 98,0 81,6 0,21 (i) 137,4 48,7,8 1,01 (j) 93,9 90,3 88,7 0,06 (k),7 6,4 44, 0,8 (l) 96,0 98,3 89,8 0,07 (m) 8,9 83,9 83,8 0,02 (n) 93,0 49,0 39, 0,88 6. példa Precipitált atorvasztatint és hígítókat tartalmazó keverékek elõállítása és szegregáció vizsgálata Keverékeket állítunk elõ a következõk szerint amorf atorvasztatinból (elõállítása a 2. példa szerint), egy hígítóból és magnézium-sztearátból (Mallinckrodt co., St. Louis, MO) a következõ általános eljárás szerint: egy ml¹es sárga üvegedénybe bemérünk 97,9 g alábbiakban megadott hígítót, 2, g precipitált amorf atorvasztatint (2. példa szerinti) és 97,9 g hígítót. Az összetevõket percig keverjük Turbula rázó-keverõ berendezés alkalmazásával, majd egy rozsdamentes szitán átszitáljuk (# US standard szita). Az összetevõket ezután percig keverjük Turbula keverõvel, majd hozzáadunk 1,99 g növényi eredetû magnéziumsztearátot (Mallinckrodt, St. Louis, MO), és a keveréket 3 percig keverjük a Turbula berendezésben. A két keveréket ezután szegregációra vizsgáljuk az (h) példában leírtak szerint a következõkben megadott alacsony és magas áramlásokkal a fluidizációhoz, valamint mintatömegek és extrakciós térfogatok alkalmazásával [ha az más, mint az (h) példa szerinti]. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze. (a) A hígítóanyag kalcium-foszfát dibázikus, vízmentes, õröletlen (A¹Tab, Rhodia, Chicago Heights, IL). A fluidizáció áramlási sebessége és 11, alacsony, illetve magas értékekhez. (b) A hígítóanyag porlasztva szárított laktóz-monohidrát (Foremost Farms USA, Rothschild, WI). A fluidizációs áramlás beállítása 4 és 11, az alacsony, illetve magas értékhez. (c) A hígítóanyag sajtolható szacharóz (D. C. & T. S. White Di¹Pac, Tate & Lyle, Brooklyn, NY). A fluidizációs áramlási értékek 8 és 18, az alacsony, illetve magas értékekhez. (d) A hígító mikrokristályos cellulóz (Avicel PH¹0, FMC BioPolymer, Co. Cork, Írország). A fluidizációs áramlási beállítások 4 és 9, az alacsony, illetve magas értékekhez. Az analitikai minta tömege 1,3 g, extrakciós térfogat 0 ml. (e) A hígító laktóz-monohidrát módosított (Fast Flo 316, Foremost Farms USA, Rothschild, WI). A fluidizációs áramlási beállítások 6 és 11, az alacsony, illetve magas értékekhez. Az analitikai minta tömege 2 g, extrakciós térfogat 0 ml. (f) A hígító granulált mannit (Mannogem 80, SPI Polyols, New Castle, DE). A fluidizációs áramlási beállítások és 3, az alacsony, illetve magas értékekhez. Az analitikai minta tömege 2 g, extrakciós térfogat 0 ml. 2. táblázat A kicsapott atorvasztatint és hígítókat tartalmazó dimer keverékek fluidizációs vizsgálati eredményei Példa száma Oszlop tetejérõl vett minta (% Intent) Oszlop közepérõl vett minta (% Intent) Oszlop aljáról vett minta (% Intent) Szegregációs szám 6(a) 99,0 96,8 89, 0, 6(b) 2,8 2,3 84,0 0, 6(c) 86,6 78,8 70,3 0,21 6(d) 9,6 89,7 79,3 0,33 6(e) 0,1 97,3 4,4 0,04 6(f) 9,6 62,2 7,9 0,68 13

14 Az. és 6. példából kitûnik, hogy a különbözõ hígítók különbözõ szegregációs számokat eredményeznek, és a különbözõség elõre nem megjósolható. 7. példa Atorvasztatin/hígító tartalmú tabletták elõállítása és egyenletességének vizsgálata Tablettákat állítunk elõ az (a) (g) példák szerinti összetételekbõl Kilian T0 forgó tablettasajtoló berendezéssel (Kilian & Co., Britol, PA), azzal a kis módosítással, hogy az (e) példa esetében a tétel mérete más: 11,6 g atorvasztatin, 7 g mikrokristályos cellulóz és 11 g magnézium-sztearát. A tablettákat 1/4 standard kerek konkáv (SRC) sík elhelyezésû szerszámmal végeztük részleges, négy szerszámkészlet alkalmazásával. A tabletták mindegyikének tömege 0 mg körüli érték. A tablettasajtolás 37 fordulat/perc (talpsebesség fordulat/perc). Ez megfelel körülbelül 000 tabletta/óra teljesítménynek a megfelelõ teljes kilenctagú szerszámkészlet alkalmazásával. A tablettákból mintát vettünk (legalább három mintát mindegyik pontnál), a kezdéskor, a közepén és a mûveletek végén (összesen körülbelül 1 kg tömegû minta egy mûveletsornál minden esetben). A tabletták analízisét a következõk szerint végeztük: az (a) mintánál 7, ml 0,0 mol ammónium-acetátot adagoltunk egy tablettához, majd 8 percig ráztuk, majd hozzáadtunk 12, ml acetonitrilt, és további 12 percen át ráztuk; a (b) mintánál egy tablettához ml 1:1 (tf:tf) 0,0 M ammóniumacetát-puffer (ph 7,4):acetonitril elegyet adagoltunk, és 2 percig ráztuk; és (f) mintánál egy tablettához ml 1:1 (tf:tf) 0,0 M ammónium-acetát-puffer (ph 7,4):acetonitril elegyet adagoltunk, és percig ráztuk; a (c), (d) és (e) mintáknál egy tablettához ml 1:1 (tf:tf) 0,0 M ammónium-citrát-puffer (ph 7,4):acetonitril elegyet adtunk, és percen át ráztuk. Mindegyik esetben az oldatokat Gelman Acrodisc politetrafluor-etilénmembránon szûrtük (0,4 m pórusméret) és HPLCvel analizáltuk [Phenomenex, Ultremex C18 oszlop, 2,0 cm 4,6 mm, HPLC HP 10 széria, l injektált térfogat, áramlás 1, ml/perc, mobil fázis 3:27: (tf:tf:tf), 0,0 M ammónium-citrát (ph 4,0):acetonitril-tetrahidrofurán; detektálás 244 nm]. A kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaljuk össze. 3. táblázat Atorvasztatintabletta granulálási lépés nélküli elõállításánál mért hatásosság konzisztencia Példa száma A példa száma, amelybõl a minta származik A vizsgálat kezdete (% Intent) A vizsgálat közepe (% Intent) A vizsgálat vége (% Intent) Átlag % RSD 7(a) (a) 9,±8,4 94,9±2,4 96,4±3, 8,6 7(b) (b) 92,7±2,2 1,0±1,2 93,9±0,8 4,3 7(c) (c) 93,1±0,3 94,6±2,0 9,8±1, 1,8 7(d) (d) 89,2±1,6 92,0±2,2 94,1±0,7 2,8 7(e) (e) (eltérõ tételméret) 83,6±1,3 92,±0, 97,1±1,2,7 7(f) (f) 8,1±4,6 89,7±,4 81,2±0,6 13,3 Az. példa szerinti (szegregációs számok) és 7. példa (tabletta hatásosság változása) szerinti adatokat kombinálva erõs korrelációt tapasztalunk, mint az az 1. ábrán látható. Ez a korreláció az atorvasztatinnal lehetõvé teszi a megfelelõ szegregációs számok meghatározását, amely eszköze a granulálási lépés nélkül elõállított atorvasztatin-dózisformák elõállításához a megfelelõ hígító kiválasztásának. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Tabletta, amely a következõket tartalmazza: (a) 1 tömeg% amorf atorvasztatin vagy gyógyászatilag elfogadható sója, (b) tömeg% dezintegráns, (c) 0 tömeg% kötõanyag, (d) 0, 2 tömeg% csúsztatóanyag és (e) a fennmaradó rész hígítóanyag, amely tablettasajtolással, granulálási lépés nélkül van elõállítva; 4 0 azzal a megkötéssel, hogy a tabletta nem tartalmaz körülbelül 1,2% és kevesebb mint % közötti mennyiségben alkálifémsó adalékot. 2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelynél a dezintegráns valamely következõ anyag: karboxi-metilcellulóz, hidroxi-propil-cellulóz (alacsony szubsztitúciójú), mikrokristályos cellulóz, porított cellulóz, kolloidális eloszlású szilícium-dioxid, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, magnézium-alumínium-szilikát, metilcellulóz, polakrilin-kálium, povidon, nátrium-alginát, nátrium-keményítõ-glikolát vagy keményítõk. 3. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelynél a kötõanyag valamely következõ anyag: akácmézga, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, dextrin, zselatin, guargumi, hidroxi-propilmetil-cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, maltodextrin, metil-cellulóz, poli(etilén-oxid), valamely polimetakrilát, povidon, nátrium-alginát, keményítõk vagy zein. 4. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelynél a csúsztatóanyag valamely következõ anyag: kalcium- 14

15 sztearát, gliceril-palmito-sztearát, magnézium-oxid, poloxamer, polietilénglikol, poli(vinil-alkohol), nátriumbenzoát, nátrium-lauril-szulfát, nátrium-sztearil-fumarát, sztearinsav, talkum, cink-sztearát vagy magnézium-sztearát.. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelynél a hígítóanyag az excipiensek 0 tömeg%¹át vagy ennél nagyobb mennyiségét teszi ki. 6. Az 1. vagy. igénypont szerinti tabletta, amelynél a hígítóanyag valamely következõ anyag: kalciumfoszfát, kalcium-szulfát, karboxi-metil-cellulóz-kalcium, cellulóz, cellulóz-acetát, dextrátok, dextrin, dextróz, fruktóz, gliceril-palmito-sztearát, hidrogénezett növényi olaj, kaolin, laktit, laktóz, magnézium-karbonát, magnézium-oxid, maltit, maltodextrin, maltóz, polimetakrilátok, elõgélesített keményítõk, szilíciumozott mikrokristályos cellulóz, nátrium-klorid, szorbit, keményítõ, szacharóz vagy talkum. 7. A 6. igénypont szerinti tabletta, amelynél a hígítóanyag nagy részecskeméretû laktóz-monohidrát, nagy részecskeméretû vízmentes laktóz, nagy részecskeméretû mikrokristályos cellulóz vagy nátriumklorid. 8. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amely 0 tömeg% alkáliföldfémsót tartalmaz. 9. Az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti tabletta alkalmazása megnövekedett vérkoleszterinszint és/vagy megnövekedett vérzsírszint, oszteoporózis, rosszindulatú prosztatamegnagyobbodás vagy Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására.

16 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/ Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000078T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 78 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 766 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000111T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 111 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2919 (22) A bejelentés napja: 2006..

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 540 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 540 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005540T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 540 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 105996 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004474T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 799742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006749T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 818248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel !HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára !HU000004091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 813208 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007803T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 706613 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003829T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 82032 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007022T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 733575 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004582T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 803194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000636T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 36 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 748062 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: E01C 13/08 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: E01C 13/08 (2006.01) !HU000006691T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 4291 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005744T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 775757 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 905 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 905 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000390T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 90 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 102888 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 011 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 011 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 011 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77921 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 830025 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003977T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 06 008081 (22) A bejelentés napja: 06. 04. 19. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008158T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 746205 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 981 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 981 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000981T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 981 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 764090 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01) !HU000007517T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 022648 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 816664 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000861T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 61 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 718443 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008618T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 792205 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 76909 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007013T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 74139 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008651T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 765355 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra !HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 827 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 291272 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 345 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 345 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000834T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 34 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 802442 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 1/12 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 1/12 (2006.01) !HU000007371T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 117291 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 080 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 080 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000080T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 080 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 790932 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006148T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 839331 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01) !HU000007121T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/06 (2006.01) 7. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/06 (2006.01) 7. ábra !HU000005743T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 258083 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01) !HU000005259T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 022434 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006674T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7326 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: D03C 7/02 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: D03C 7/02 (2006.01) !HU000003072T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026454 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000217T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 217 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777132 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000004338T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 746324 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000005334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 829382 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 380 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C02F 1/76 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 380 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C02F 1/76 (2006.01) !HU000007380T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 380 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 87 (22) A bejelentés napja: 07.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 622 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 622 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 622 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 792381 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004339T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 722232 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben