(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 38/21 (06.01) A61K 9/14 (06.01) A61K 47/42 (06.01) A61K 38/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 04/003 () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: POULIQUEN, Gauthier, F LYON (FR); SOULA, Olivier, F-693 MEYZIEU (FR); MEYRUEIX, Rémi, F LYON (FR); NICOLAS, Florence, F SAINT-PRIEST (FR) (73) Jogosult: FLAMEL TECHNOLOGIES, Société Anonyme, 690 Venissieux (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Hatóanyagok nyújtott felszabadítására szolgáló gyógyszerkészítmények és azok gyógyászati alkalmazása HU T2 A leírás terjedelme oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A jelen találmány hatóanyag(ok), különösen fehérje és peptid hatóanyag(ok) elnyújtott felszabadulására szolgáló stabil és folyékony vizes kolloid szuszpenziós alapú új gyógyszerkészítményekre, valamint e készítmények alkalmazásaira, különösen gyógyászati alkalmazásaira vonatkozik. E gyógyszerhatóanyag-készítmények érintik mind a humán, mind az állatgyógyászatot. A hatóanyagok, különösen gyógyhatású fehérjék nyújtott felszabadulásánál sok esetben szükség van arra, hogy a betegek fehérje- vagy peptid-plazmakoncentrációját minél jobban az egészséges egyednél megfigyelhetõ értékhez közelítsék. Ennek a célnak az elérését a fehérjéknek a plazmában való rövid élettartama akadályozza, ami a gyógyhatású fehérje ismétlõdõ injekciózásához vezet. A gyógyhatású fehérje koncentrációja a plazmában fûrészfog profilt követ, amelyet magas koncentrációjú csúcsok és nagyon alacsony koncentrációminimumok jellemeznek. Az egészséges egyednél tapasztalható alapkoncentrációnál sokkal magasabb koncentrációcsúcsok a gyógyhatású fehérjék, mint például interleukin IL 2 magas toxicitása következtében kifejezetten káros hatásúak. A koncentrációminimumok egyébként a terápiás hatáshoz szükségeshez képest alacsonyabbak, ami a beteg rossz terápiás ellátásához és hosszú távon súlyos mellékhatásokhoz vezet. A beteg kezeléséhez szükséges ideális terápiás fehérje-plazmakoncentrációs érték helyreállításához az is fontos, hogy a tervezett gyógyszerkészítmény a gyógyhatású fehérje elnyújtott idõtartamú felszabadítását tegye lehetõvé úgy, hogy a plazmakoncentráció ingadozásait az idõ során korlátozza. A hatóanyag-készítménynek elõnyösen az alábbi, a szakember által ismert követelményrendszernek kell megfelelnie. 1 aktív és nem denaturált, gyógyhatású, például humán vagy szintetikus fehérje nyújtott felszabadítása úgy, hogy a plazmakoncentráció a terápiás szinten marad; 2 a könnyû injekciózáshoz megfelelõen folyékony, 0,2 mikronos, vagy annál kisebb pórusméretû szûrõkön át történõ szûréssel sterilizálható folyadék forma; 3 stabil folyadék formájú; 4 biokompatibilis és biológiailag lebontható; nem toxikus; 6 nem immunogén; 7 lokális toleranciája kiváló. E célok elérésével korábban számos, a technika állásából már ismert megközelítéssel is próbálkoztak. Az elsõ megközelítés során a natív gyógyhatású fehérjét egy vagy több polimerlánc kovalens ojtásával vagy még inkább egy fehérje, mint például a humán albumin szérum (HSA) fehérje kovalens ojtásával módosították. Az így módosított fehérje receptoraihoz való affinitása kisebb és élettartamának felezési ideje a keringésben jelentõsen megnõ. Így a fehérje plazmaszintjének a koncentrációcsúcsok és ¹minimumok közötti ingadozási amplitúdója jelentõsen lecsökken. Ezzel összhangban a Shering Plough vállalat VIRAFÉ- RON PEG név alatt egy kémiai ojtás útján 12 kd tömegû polietilénglikollal módosított alfa 2b interferont forgalmaz. Ez a kémiai módosítás a betegeknél az élettartam felezési idejét 6,8-ról 33 órára növelte meg. A gyógyhatású fehérjének ez a kémiai módosítási iránya általánosságban két nagy hátránnyal jár. Elõször is a fehérje irreverzíbilis módosítása miatt a már nem emberi fehérje hosszú távon toxicitási és immunogenicitási problémákhoz vezethet. A másik hátrány a módosított gyógyhatású fehérje részleges aktivitásvesztésébõl ered. Egy második megközelítésben a hatás idõtartamát legalább egy polimert és egy hatóanyagot tartalmazó, a környezeti hõmérsékleten és nyomáson folyékony injekciózható készítményekkel kívánták emelni, amelyek viszkozitása az injekciózás után például a ph és/vagy a hõmérséklet megváltozásának hatása miatt megnõ. Ebben a szellemben az US B számú szabadalmi leírás egy PA¹alapú szabályozott felszabadulású polimer szerves oldatát írja le, amely az injekció után szilárd implantátumot képez. Az oldat tartalmaz: (A) 80 tömeg% hõre lágyuló biokompatibilis, biológiailag lebontható és vízben vagy testnedvekben nem oldódó (például politejsav és/vagy poliglikol típusú) alappolimert, (B) a testnedvekben diszpergálódó szerves oldószert, mint például az N¹metil-pirrolidont, (C) (PA) hatóanyagot; (D) és végül 1 0 tömeg% politejsav-glikol/polietilénglikol típusú blokk-kopolimerbõl álló szabályozott felszabadulást eredményezõ ágenst. Az injekciózás után (B) diszpergálódik vagy eloszlik a testnedvekben. (A) (C)¹t magába záró implantátumot képez, amely sem (A)-hoz, sem (D)-hez kovalens módon nem kötõdik és amely in vivo lassan szabadul fel. Ennek a megoldásnak a fõ hátránya, hogy (B) szerves oldószert alkalmaz, amely a (C) PA hatóanyagot (például gyógyhatású fehérjéket) potenciálisan denaturálja és a beteg számára toxikus. Az (A) polimer in vivo hidrolízise másrészt egy savat szabadít fel, ami lokális toleranciaproblémához vezethet. A PCT WO A 99/18142 és WO A szabadalmi bejelentések leírása egy oldott, vagy kolloid állapotú PA hatóanyagot tartalmazó polimerek vizes oldataira vonatkoznak, amelyek meleg vérû állatoknak különösen injekció formájában adagolhatók, és amelyek a PA hatóanyag (például inzulin) in vivo gélesedõ depóját hozzák létre, mivel a fiziológiás hõmérséklet magasabb, mint a gélesedési hõmérsékletük. Az így kialakult gél a PA¹t elnyújtva szabadítja fel. Ezek a biológiailag lebontható polimerek különösen az ABA vagy BAB triblokkpolimerek, ahol A=politejsav-glikol-kopolimer (PLAGA) vagy politejsav (PLA) és B=polietilénglikol. E triblokkpolimerek folyadék=>gél átalakulási hõmérsékleti értékei például 36, 34, és 26 C. Ugyanúgy, mint az US B szabadalmi leírás szerinti (A) polimerek esetében, az ABA vagy BAB triblokkpolimerek in vivo hidrolízise lokálisan korrekt módon nem tolerálható savak képzõdéséhez vezethet. 2

3 A PCT WO A 98/11874 szabadalmi bejelentés lipofil hatóanyagot, gélesedõ polimert (Gelrite =dezacetilezett gellángumi vagy etil-hidroxi-cellulóz) és felületaktív anyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket ír le. A polimer és a felületaktív anyag kölcsönhatása és talán, a Gelrite polimer esetében, elektrolitok, mint például a Ca ++ -ionok fiziológiás koncentrációban való puszta jelenléte a polimer és a felületaktív anyag aggregátumát eredményezi, amelyhez a lipofil hatóanyag nem kovalens módon kötõdik. Ezt a készítményt egy célszervbe (például szem) való helyi adagolásra szánják. Az aggregátum/hatóanyag in situ létrejövõ asszociátuma a hatóanyagnak a célszervben való lassú felszabadulását teszi lehetõvé. Egy a fehérje hatásának a bioaktivitás megõrzésével együtt való meghosszabbítását célzó kidolgozott harmadik megközelítés szerint nem denaturált gyógyhatású fehérjét mikrogömbökbe vagy biokompatibilis polimeralapú implantátumokba építettek be. Ezt a megközelítést különösen az US B szabadalmi leírás és az US A03/ szabadalmi bejelentés leírása mutatja be, amelyek a humán növekedési hormon (HGH) nyújtott felszabadulású készítményét ismertetik, amelyben az elõzõleg fémmel komplexált módon stabilizált hormonfehérjét biokompatibilis polimer mátrixban diszpergálták. A biokompatibilis polimer például poli(tejsav), poli(glikolsav) vagy poli(tejsav-koglikolsav) kopolimer. A készítmény megjelenési formája például mikrogömböknek nátrium-karboxi-metilcellulóz-oldatban való szuszpenziója. Ennek a módszernek több hátránya van: mindenekelõtt a mikrogömbök elõállítási eljárása során a fehérje a potenciálisan denaturációt okozó szerves oldószerrel érintkezésbe kerül. Másrészt a mikrogömbök mérete nagy (1 00 mikron), ami korlátozó tényezõ az injekciózás és a szûrõkön való könnyû sterilizálhatóság tekintetében. Végül, lokális toleranciaproblémák jelentkezhetnek a polimer in situ hidrolízise során. Egy negyedik módszer szerint gyógyhatású fehérjék elnyújtott felszabadulású formáit gyógyhatású fehérjékkel töltött nanorészecskék alacsony viszkozitású folyékony szuszpenziójával fejlesztették ki. Ezek a szuszpenziók lehetõvé tették a natív gyógyhatású fehérjék adagolását. Az FR B számú szabadalmi leírás különösen a (PA) hatóanyag(ok) vektorizálására szánt szubmikronos részecskék kolloid szuszpenzióját ismerteti, amely részecskék egyéniesített szupramolekuláris elrendezõdések, és amely részecskék alapja legalább egy amfifil kopolimer, amely legalább egy polialkilénglikol (PAG) típusú hidrofil polimer blokkot, elõnyösen polietilénglikol (PEG) blokkot és legalább egy lineáris amfifil, ¹peptidkötésû kopoliaminosavat (PAA) tartalmaz. Ez a szabadalom mg amfifil kopolimernek 1,4 mg/ml inzulint tartalmazó, 1 ml ph=7,4¹es oldatába való keverésével kolloid szuszpenzió konkrét elõállítását ismerteti. Az elnyújtott felszabadulású nanorészecskeszuszpenziók egy elsõ formáját olyan liposzómaszuszpenziók képezik, amelyek magukba zárják a natív, nem módosított gyógyhatású fehérjét. Az injekció beadása után a fehérje a liposzómákból fokozatosan szabadul fel, ami az általános keringésben a fehérje jelenlétét meghosszabbítja. Így például Frossen és társai közleményükben (Cancer Res 43 p 46, 1983) a terápiás hatékonyság növelése érdekében daganatellenes hatóanyagoknak liposzómákba való beágyazását írják le. E hatóanyagoknak a felszabadulása azonban a valóban elnyújtott felszabaduláshoz képest túl gyors. A Liposome Company Inc. vállalat az US B számú szabadalmában az interleukin 2 in vitro felszabadulásának idejét azzal javasolja javítani, hogy azt kovalens módon ojtja a liposzómához. Ezzel viszont visszajutunk a módosított fehérje módszer fent vázolt hibáihoz. Annak érdekében, hogy a liposzómák stabilitásának hiányát megtartva a folyékony és alacsony viszkozitású nanorészecskekészítmény elõnyeit enyhítse, a Flamel Technologies vállalat egy másik utat javasolt, amelynek során a gyógyhatású fehérjét hidrofób módosított, azaz ojtott hidrofób csoportokat tartalmazó vízoldható poliaminosav nanorészecskéivel asszociálnak. Ezt a polimert különösen a hidrofób oldalláncokat hordozó poliaminosavak (poliglutamátok vagy poliaszpartátok) közül választjuk ki. E hidrofób módosított polimerek fontos elõnye, hogy vízben spontán módon nanorészecskéket képezve állnak össze. E rendszerek egy másik fontos elõnye az, hogy a fehérjék vagy peptidek, különösen a gyógyhatású fehérjék spontán módon asszociálódnak a hidrofób módon módosított polimerek nanorészecskéivel. Ez az asszociáció nem kovalens, és megvalósulásához nem szükséges sem felületaktív anyag, sem pedig potenciálisan denaturáló átalakítási folyamat. Nincs szó a fehérjének a mikrokapszulába való olyan beágyazásáról, amit az US B szabadalmi leírásban és az US A-03/ szabadalmi bejelentés leírásában ismertetnek. Ettõl teljesen eltérõ módon a hidrofób módon módosított kopoliaminosavak nanorészecskéi spontán módon adszorbeálják az oldott fehérjéket anélkül, hogy kémiailag módosítanák, vagy denaturálnák, vagy pedig emulzióba vitel vagy oldószer elpárologtatása típusú agresszív kezelési lépéseknek termék ki azokat. A készítmények folyékony vagy liofilizált formában tárolhatók. A például szubkután úton beadott injekció után a fehérjékkel töltött nanorészecskék e szuszpenziója a nem denaturált és biológiailag aktív fehérjét in vivo fokozatosan szabadítja fel. A (PA) fehérje-hatóanyag/poli[glu] vagy poli[asp] ilyen nem kovalens asszociátumait a WO A 00/618 szabadalmi bejelentésben ismertetik. Ez a bejelentés különösen olyan 7,4 ph¹értékû kolloid szuszpenziókat ismertet, amely humán inzulin és hidrofób módon módosított poliglutamát-nanorészecskék asszociátumait tartalmazza. Az alábbi táblázat beszámol az elõállított hidrofób módosított poliaminosavakról és a WO A 00/618 példáiban elért asszociációfokokról. 3

4 Példa Polimer Asszociációs fok (%) 1. poli[(glu-o¹na) 0,63 -blokk- Glu-O-metil) 0,37 ] 2. poli[glu-o¹na) 0,66 -blokk- (Glu-O-etil) 0,34 ] 3. poli(glu-o¹na) 0,6 -blokk- (Glu-O-hexadecil) 0,3 ] 4. poli[(glu-o¹na) 0,88 -blokk- (Glu-O-dodecil) 0,12 ] > Ezek a kolloid szuszpenziók 1,4 mg/ml inzulint és mg/ml hidrofób módosított poliaminosavat tartalmaznak. A WO A 00/ ábrájából látható, hogy a fent tárgyalt szuszpenziók által vektorizált inzulin in vivo felszabadulási idõtartama 12 óra. Ennek a felszabadulási idõnek elõnyös lenne a növelése. Így, annak ellenére, hogy ez a bejelentés már jelentõs haladást mutat, mûszaki tartalma még optimálható a fent leírt követelményrendszer és különösen az in vivo felszabadulási idõtartam meghosszabbodása szempontjából. A még nyilvánosságra nem került ( ), ( ), ( ) és ( ) számú francia szabadalmi bejelentések új amfifil, vízoldható és aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységeket tartalmazó polaminosavakra vonatkozik, amelyekben ezen egységek legalább egy része hidrofób oldalláncokat hordoz. A WO A 00/3618 bejelentésben leírt hidrofób módosított poliaminosavakhoz hasonlóan ezek az új polimer alapanyagok folyékony vizes közegben spontán módon a PA hatóanyag (inzulin) elnyújtott felszabadítására alkalmazható nanorészecskék kolloid szuszpenzióját hozzák létre. Ezek biokompatibilisek, biológiailag lebonthatók, és a fehérjék, különösen a gyógyhatású fehérjék a nanorészecskékre kémiai módosulás, vagy denaturáció nélkül adszorbeálódnak. E bejelentések célkitûzései között szerepelnek ezen poliaminosavalapú új gyógyszer¹, kozmetikai, dietetikai vagy növényvédõ szerek is. A számú francia szabadalmi bejelentés szerinti hidrofób módosított amfifil poliaminosavak aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységeket tartalmaznak, amelyekben legalább egy alfa-tokoferol-egységet tartalmazó oldalláncok találhatók (például szintetikus vagy természetes eredetû alfa-tokoferollal ojtott poliglutamát vagy poliaszpartát). Ez a nem nyilvánosságra került bejelentés konkrétan leír olyan kolloid szuszpenziót, amely polimer/fehérje hatóanyag asszociációjából keletkezõ nanorészecskéket tartalmaz, és amelyet 1 mg alfa-tokoferollal ojtott poliglutamát és 7 mg inzulin 1 ml ph=7,0 vízben összekeverésével állítottak elõ. A számú francia szabadalmi bejelentés szerinti hidrofób módosított amfifil poliaminosavak aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységeket tartalmaznak, amelyek olyan hidrofób oldalláncokat hordoznak, amelyek legalább egy hidrofób egységet tartalmaznak, amely hidrofób egység az aszparaginsavés/vagy glutaminsavegységekhez két, amin funkciós csoportot tartalmazó ízület segítségével, pontosabban egy lizin vagy ornitin típusú távtartón keresztül kapcsolódik. Ez a nem nyilvánosságra került bejelentés konkrétan leír egy olyan kolloid szuszpenziót, amely polimer/fehérje hatóanyag asszociációjából keletkezõ nanorészecskéket tartalmaz, és amelyet mg palmitinsavval lizin távtartóval ojtott poliglutamát és 0 NE (7,4 mg) inzulin 1 ml ph=7,4 vízben való összekeverésével állítottak elõ. A számú francia szabadalmi bejelentés szerinti hidrofób módosított amfifil poliaminosavak aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységeket tartalmaznak, amelyek közül néhány legalább egy aszparaginsavhoz vagy glutaminsavhoz Leu és/vagy ILeu és/vagy Val és/vagy Phe aminosav távtartón keresztül a távtartóhoz észterkötéssel kapcsolódó 6 szénatomot tartalmazó hidrofób csoport oldalláncot tartalmaz. Ez a nem nyilvánosságra került bejelentés konkrétan leír egy olyan kolloid szuszpenziót, amely polimer/fehérje hatóanyag asszociációjából keletkezõ nanorészecskéket tartalmaz, és amelyet mg Leu OC 8, Val OC 12 vagy Val-koleszteril beültetést tartalmazó poliglutamát és 0 NE (7,4 mg) inzulin 1 ml ph=7,4 vízzel való összekeverésével állítottak elõ. Az FR A számú francia szabadalmi bejelentés aszparaginsav- vagy glutaminsavegységekbõl álló lineáris amfifil anionos homopoliaminosavakról számol be, amelyek végei 8 szénatomot tartalmazó hidrofób csoportokat hordoznak. A hidrofób módosított telekelikus homopoliaminosavak például különösen poli[gluona] PheOC 18 /C 18 végekkel, vagy poli[gluona] PheOC 18 /alfa-tokoferol végekkel. Ez a nem nyilvánosságra hozott bejelentés leír olyan kolloid szuszpenziót is, amely polimer/hatóanyag asszociátumokból képzett nanorészecskéket tartalmaz, és amely a fenti polimerek egyikébõl mg mennyiség és 0 NE (7,4 mg) inzulin 1 ml ph=7,4 vízzel való elkeverésével jött létre. Az ezen nem nyilvánosságra hozott bejelentések szerinti szuszpenziók által vektorizált inzulin in vivo felszabadulásának idõtartamát elõnyös lenne növelni. Mindenesetre a hidrofób módosított poliaminosavak kolloid szuszpenziójáról szóló mindezen korábbi ismeretek nem ismertetnek olyan készítményeket, amelyek lehetõvé tennék: (I) a fehérje hatóanyag-felszabadulása idõtartamának parenterális, különösen szubkután injekció utáni elegendõ megnövelését, (II) és/vagy a fehérje-plazmakoncentráció csúcsának csökkentését a fehérjét tartalmazó injekció beadása után. E körülmények között a jelen találmány egyik célkitûzése tehát a hatóanyag(ok) elnyújtott felszabadulására szolgáló olyan folyékony gyógyszerkészítmény kidolgozása, amely a technika állása szerinti hiányosságokat kiküszöböli és lehetõvé teszi különösen a paren- 4

5 terális (például szubkután) adagolás után a nem denaturált PA hatóanyagok (például fehérjék, peptidek és kis molekulák), például humán vagy szintetikus fehérjék felszabadulási idõtartamának meghosszabbítását. A találmány egy másik lényeges célkitûzése PA in vivo elnyújtott felszabadulására szolgáló olyan folyékony gyógyszerkészítmény kidolgozása, amely könnyen injekciózható és szûréssel sterilizálható olyan szûrõkkel, amelyek pórusnagysága kisebb vagy egyenlõ 0,2 mikron. A találmány egy másik lényeges célkitûzése PA in vivo elnyújtott felszabadulására szolgáló olyan folyékony gyógyszerkészítmény kidolgozása, amely mind fizikai-kémiai, mind biológiai szempontból stabilan eltartható. A találmány egy másik lényeges célkitûzése PA in vivo elnyújtott felszabadulására szolgáló olyan folyékony gyógyszerkészítmény kidolgozása, amely következõk közül legalább az egyik tulajdonsággal rendelkezik: biokompatibilitás, biológiailag való lebonthatóság, toxicitásmentesség, jó lokális tolerancia. A találmány egy másik lényeges célkitûzése PA in vivo lassú, elnyújtott felszabadulására szolgáló olyan gyógyszerkészítmény kidolgozása, amely készítmény PO polimer legalább egy PA¹val létrejött autoasszociátumának szubmikronos részecskéit tartalmazó alacsony viszkozitású vizes kolloid szuszpenzió, amely PO polimer biológiailag lebontható, vízoldható és hidrofób csoportokat hordoz. A találmány egy másik lényeges célkitûzése PA in vivo lassú, elnyújtott felszabadulására szolgáló olyan gyógyszerkészítmény kidolgozása, amely készítmény PO polimer legalább egy PA¹val létrejött autoasszociátumának szubmikronos részecskéit tartalmazó alacsony viszkozitású vizes kolloid szuszpenzió, amely PO polimer például aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységekbõl képzett poliaminosav, amelyben legalább ezen egységek egy része legalább egy hidrofób csoport (GH) oldalláncot tartalmaz és PO egyébként biológiailag lebontható, vízoldható és amfifil. A találmány egy másik alapvetõ célkitûzése a fenti célkitûzéseknek megfelelõ termékek származékainak és/vagy prekurzorainak kifejlesztése. A bejelentõ érdeme különösen olyan a fiziológiás hõmérsékleten alacsony viszkozitású folyékony vizes gyógyszerkészítmények kidolgozása, amelyek embernél és meleg vérû emlõsállatoknál parenterálisan könnyen beadva meglepõ módon gélesedett depót képeznek, miközben ennek a depónak a képzõdését sem a ph, sem a hõmérséklet parenterális injekció alatti változása, sem elektrolitok (például Ca ++ -ionok) fiziológiás koncentrációban lévõ és/vagy legalább egy felületaktív anyag jelenléte, sem pedig szerves oldószernek a fiziológiás közegben való diszpergálása nem váltja ki. Az így kialakult gélesedett depó a PA in vivo felszabadulásának idõtartamát jelentõsen megnöveli. Ebbõl következõen a találmány a PA hatóanyag(ok) elnyújtott felszabadulására szolgáló folyékony gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény (GH) hidrofób csoportokat hordozó, vízoldható, biológiailag lebontható (PO) polimer szubmikronikus, legalább egy (PA) hatóanyaggal nem kovalens módon asszociált részecskéin alapuló, alacsony viszkozitású, vizes kolloid szuszpenzióját tartalmazza, amelyre jellemzõ, hogy a szuszpenzió diszpergálóközegét lényegében víz képezi, hogy alkalmas parenterális adagolásra és azt követõen in vivo gélesedett depó képzésére, amely: egyrészt legalábbis részben legalább egy in vivo jelen lévõ fiziológiás fehérje által váltódik ki, másrészt lehetõvé teszi a PA in vivo felszabadulása idõtartamának elnyújtását és szabályozását a beadás után 24 órán túl, hogy az injekció körülményei között folyékony, hogy a fiziológiás hõmérsékleten és ph mellett és/vagy fiziológiás elektrolit fiziológiás koncentrációban való és/vagy legalább egy felületaktív anyag jelenlétében is folyékony. Ez az in vivo gélesedés elõnyösen nem a ph és/vagy hõmérséklet változásának eredményeként, sem pedig a fiziológiás koncentrációban jelen lévõ elektrolitok (például Ca ++ -ionok) és/vagy legalább egy felületaktív anyag jelenléte miatt, sem pedig az injektált készítményben esetleg található egy vagy több szerves oldószer jelenléte következtében jön létre. Az elmélet által nem korlátozva feltehetjük, hogy az in vivo fiziológiás fehérjék fiziológiás koncentrációban való jelenléte teszi lehetõvé a PO nanorészecskéknek legalább egy PA¹val való aggregációját. Egy ilyen gélképzõdés például egy vagy több, többek között 24, 48 vagy 72 óra alatt megy végbe. A találmány szerint a készítmény [PO] koncentrációját olyan magas értékre állítjuk be, amely az in vivo gélesedést a parenterális injekcó után legalább egy fiziológiás fehérje jelenlétében lehetõvé teszi. Az in vivo viselkedésre alapozott fenti definíciótól eltérõen az in vitro viselkedésre vonatkozó definíció szerint a találmány PA hatóanyag(ok) elnyújtott felszabadulására irányuló gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely: a környezeti nyomás mellett folyékony, fiziológiás hõmérsékleten és/vagy ph¹n és/vagy fiziológiás elektrolit fiziológiás koncentrációban való és/vagy legalább egy felületaktív anyag jelenlétében is folyékony, és egy GH hidrofób csoportokat hordozó, vízoldható, biológiailag lebontható PO polimer szubmikronikus részecskealapú alacsony viszkozitású vizes kolloid szuszpenziót tartalmaz, amelyben az említett részecskék legalább egy, elõnyösen vizes oldatban lévõ PA hatóanyaggal nem kovalens módon asszociáltak, és a szuszpenzió diszperziós közegét lényegében víz képezi, amelyre jellemzõ, hogy a [PO] koncentrációja az in vitro körülmények között, legalább egy fehérje jelenlété-

6 ben, gélesedett depó képzéséhez szükséges elegendõen magas értéken van rögzítve. A találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmény elõnyösen azzal jellemezhetõ, hogy [PO] koncentrációja [PO] >=0,9.C1, elõnyösen.c1 >=[PO] >=C1, és még elõnyösebben.c1 >=[PO] >=C1 ahol C1 jelentése a PO részecskék G1 teszttel mért indukált gélképzési koncentrációja. A parenterális injekció után kapott gélesedett depó teszi lehetõvé a PA (például gyógyhatású fehérje) felszabadulási idõtartamának igen értékes növekedését és a plazmakoncentráció csúcsának csökkenését. A PA felszabadulása idõtartama különösen szignifikáns módon megnövekedik a technika állása szerinti készítményekéhez képest, különösen a WO A 00/618 számú PCT szabadalmi bejelentésben és a még nyilvánosságra nem hozott , , és számú francia szabadalmi bejelentésekben leírtakhoz képest. A találmány szerinti készítmény által indukált in vivo PA felszabadulás idõtartamának elnyújtása azért is értékes, mivel a PA (például gyógyhatású fehérjék) továbbra is biológiailag teljes mértékig aktívak maradnak és nem denaturálódnak. A jelen leírásban az akár PA¹hoz asszociálódott, akár nem asszociálódott PO polimerek szupramolekuláris elrendezõdését különbözettétel nélkül szubmikronikus részecske vagy nanorészecske kifejezéssel illetjük. Ez (az alábbi példákban definiált Md módszerrel mérve) 1 és 00 nm közötti, elõnyösen és nm közötti átlagos hidrodinamikai átmérõjû (folyékony vagy szilárd) részecskékre vonatkozik. Nagyon fontos megemlíteni másrészt, hogy ezek a készítmények folyékonyak, azaz nagyon kis viszkozitásúak, amely injekciózásukat könnyûvé teszi. Csak in vivo gélesednek. A találmány szerint a folyékony, alacsony vagy nagyon kis viszkozitású minõségjelzõk elõnyösen C¹on Pa s-nél kisebb vagy azzal egyenlõ dinamikus viszkozitást jelentenek. A viszkozitás referenciaértékét C¹on kúp-sík geometriájú (4 cm, 2 ) AR00 (TA Instruments) viszkoziméter segítségével határoztuk meg. A v viszkozitás s 1 nyírási gradiensnél mértük. Így a találmány szerinti készítmények viszkozitása lehet például 1. 3 és Pa s között, elõnyösen 1. 3 és 0,8 Pa s között, és még elõnyösebben 1. 3 és 0, Pa s között. Ez a kis viszkozitás a találmány szerinti készítményeket nemcsak parenterálisan, különösen többek között intramuszkulárisan vagy szubkután teszi könnyen injekciózhatóvá, hanem 0,2 m pórusnagyságú sterilizációs szûrõvel a minimális költségû szûréssel sterilizálhatóvá is teszi. A találmány szerinti készítmény folyékonysága vagy kis viszkozitása az injekciózás környezeti hõmérsékletének megfelelõ hõmérsékleten, például 4 és C közötti hõmérsékleten, valamint a fiziológiás hõmérsékleten is fennáll A találmány szerinti készítmény elõnyösen egy vagy több PA¹hoz asszociált nanorészecskék vizes kolloid szuszpenziója. Ez azt jelenti, hogy a találmánynak megfelelõen e szuszpenziónak a diszpergálóközegét lényegében víz képezi. A gyakorlatban például a készítmény teljes tömegének legalább 0%¹a víz. A találmány értelmében a fehérje kifejezés fehérjét és peptidet is jelenthet. Az ilyen fehérje vagy peptid lehet módosított, vagy nem módosított, például egy vagy több polioxi-etilén-csoport beojtásával. Fiziológiás fehérjék alatt a találmány értelmében meleg vérû emlõsöknek az injekciózás környezetében jelen lévõ endogén fehérjéit és/vagy peptidjeit értjük. Fiziológiás hõmérséklet alatt a találmány összefüggésében meleg vérû emlõsök fiziológiás hõmérsékletét, t. i. körülbelül C hõmérsékletet értjük. Fiziológiás ph alatt a találmány összefüggésében például 6 és 7,6 közötti ph¹t értünk. Gél alatt a találmány összefüggésében egy félszilárd állapot értendõ, amelybe a találmány szerinti folyékony készítmény átalakul, és ezt spontán módon a fiziológiás fehérjé(k) puszta jelenléte váltja ki, a fiziológiás ph és/vagy fiziológiás hõmérséklet és/vagy a jelen lévõ fiziológiás elektrolitok (például Ca ++ -ionok) és/vagy az injektált készítményben esetleg található szerves oldószer in vivo diszpergálásának (vagy szétoszlásának) lényeges hatása nélkül. Fiziológiás elektrolit alatt a találmány értelmében a meleg vérû emlõs állatokban jelen lévõ bármely elektrolit összetevõ (például Ca ++ -ionok) értendõ. Fiziológiás koncentráció alatt a találmány összefüggésében a meleg vérû emlõs állatoknál az adott fiziológiás közegben elõforduló bármely fiziológiás koncentráció értendõ. Ezenkívül a találmány szerinti készítmények nem toxikusak, lokálisan jól tolerálhatók és stabilak. A feltalálók érdeme az is, hogy egy GI in vitro tesztet dolgoztak ki, amely lehetõvé teszi a találmány szerinti elõnyös készítménypopuláció kiválasztását és a készítményekben megfelelõ PO koncentrációinak meghatározását. A találmánynak megfelelõen a GI teszt a C1 gélesedési koncentráció mérésére szolgáló referenciateszt, amely lehetõvé teszi a C1 kritikus koncentráció, az alábbiakban C1 indukált gélesedési koncentrációnak nevezett koncentráció meghatározását, amely a találmány szerinti valamennyi kolloid készítményt jellemzi. Az indukált gélesedési koncentráció meghatározásának GI tesztje az alábbi: A C1¹koncentráció meghatározása céljából a találmány szerinti amfifil polimerekbõl változó koncentrációjú és a gyógyhatású fehérjébõl konstans koncentrációjú kolloid készítményeket állítunk elõ. E célból ionmentesített vízben növekvõ mennyiségû száraz polimerport oldunk. Az oldatokat 16 órán keresztül mágneses keverõvel 2 C¹on keverjük, mielõtt összekeverjük a koncentrált gyógyhatású fehérjeoldattal. A gyógyhatású fehérjeoldat térfogatát és koncentrációját a készítménybe szánt fehérje koncentrációjára állítjuk be [pél- 6

7 dául 0,3 mg/ml interferon alfa¹2b vagy 2, mg/ml interleukin 2 (IL 2)]. Az így elõállított kolloid készítményeket koncentrált mg/ml marha-szérumalbumin (BSA) vizes oldatához keverjük, majd percig 00 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk. A keverékeket 24 órán át enyhén keverjük, majd elemzés céljából kinyerjük. A viszkoelaszticitási méréseket sík-kúp geometriájú (4 cm átmérõ, 1,9 ) TA Instruments AR 00 reométerrel végezzük. 0,01 rad szinuszos deformációt fejtünk ki a lineáris viszkoelaszticitás tartományban, 0,1 és 0 rad/s közötti frekvenciasorozatban. A minta hõmérsékletét konstans C¹on tartjuk egy Peltier cella segítségével. A G rugalmas és a G viszkózus vagy veszteségi modulus frekvenciaspektrumai lehetõvé teszik a Tr relaxációsidõ-karakterisztika meghatározását, amelyet itt azon a frekvenciának az inverzeként definiáljuk, amelynél a G elasztikus modulus keresztezi a G viszkózus modulust. E kérdések részletezése a következõ mûben: Ferry, Viscoelastic Properties of Polymers, J. D. Ferry, J. Wiley, NY, 1980 és publikációban: J. REGA- LADO és társai: Macromolecules 1999, 32, 880 található. A Tr relaxációs idõ mérése a készítmény polimerkoncentrációjának függvényében lehetõvé teszi annak a C1¹koncentrációnak a meghatározását, amelynél ez a Tr idõ keresztezi az 1 másodpercet. A C1 gélesedési koncentrációs értékek példái az alábbi 8. példában szerepelnek. Ugyanígy a C0,1 és C koncentrációkat is definiálni lehet, amelyekre a relaxációs idõ több, mint 0,1 másodperc és másodperc. Ezek a koncentrációk az alábbi növekvõ sorba rendezhetõk: C0,1<C1<. A találmány szerinti készítmény egy változata szerint: [PO] >=C0,1, elõnyösen [PO] >=C1, és még elõnyösebben [PO] >=C. Egy további elõnyös jellemzõ szerint [PO]=<.C1 A találmány értelmében és e leírás egészében az egy vagy több hatóanyag és a PO polimerek (például a poliaminosavak) kapcsolatának minõsítésére használt asszociáció vagy asszociál kifejezések különösen azt jelentik, hogy a hatóanyag vagy hatóanyagok a PO polimer(ek)hez (például a poliaminosavhoz vagy ¹savakhoz) nem kovalens kötéssel, például elektrosztatikus és/vagy hidrofób kölcsönhatással és/vagy hidrogénkötéssel és/vagy szterikus gátlással kapcsolódnak. A találmány szerinti PO polimerek biológiailag lebonthatók, vízoldhatók és GH hidrofób csoportokat hordoznak. A hidrofób csoportok a lánc további részéhez képest akár csekély számban lehetnek jelen és a lánc oldalán vagy a láncban helyezkedhetnek el és véletlenszerûen (statisztikus kopolimer) vagy szekvenciák vagy oldalláncok (blokk-kopolimerek vagy szekvenciális kopolimerek) formájában lehetnek jelen. A hidrofób módosított PO polimerek az amfifil kopoliaminosavakat, a poliszaharidokat elõnyösen a pullulánokat és/vagy citozánokat és/vagy mukopoliszaharidokat tartalmazó alcsoportot, a zselatinokat vagy keverékeiket tartalmazó csoport tagjaiból lehetnek megválasztva, de nem korlátozzuk ezekre. A találmány egyik elõnyös kiviteli módja szerint a PO¹t az amfifil kopoliaminosavak közül választjuk ki. A találmány értelmében és a jelen leírás egészében a poliaminosav fogalom mind a 2 aminosav -egységet tartalmazó oligoaminosavakat, mind pedig a több mint aminosav -egységet tartalmazó poliaminosavakat is jelenti. A jelen találmány szerinti poliaminosavak elõnyösen glutaminsav vagy aszparaginsav ismétlõdõ egységeit tartalmazó oligomerek vagy homopolimerek vagy e két típusú aminosav -egység keverékét tartalmazó kopolimerek. Az ezekben a polimerekben lévõ aminosavak D¹ vagy L¹ vagy D/L¹konfigurációjúak és a glutamát- vagy glutaminsavegység alfa- vagy gamma-pozícióján és az aszparaginsav vagy aszpartát alfa- vagy béta-pozícióján keresztül kötõdnek. A poliaminosav fõlánc elõnyös aminosav -egységeinek konfigurációja L és alfa típusú kötése van. A találmány egy még elõnyösebb kiviteli módja szerint a PO polimer aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységekbõl képzett poliaminosav, amelyben ezen egységek legalább egy része legalább egy GH hidrofób csoportokat hordozó oldalláncokat hordoz. Ezek a poliaminosavak különösen a PCT WO A 00/618 számú szabadalmi bejelentésben leírt típusúak. Egy elsõ lehetõség szerint a készítmények PO polimerje(i) az alábbi (I) általános képlet által meghatározottak): (I) amelyben R 1 jelentése H, 2 szénatomot tartalmazó egyenes vagy 3 szénatomot tartalmazó elágazó alkilcsoport, benzilcsoport, terminális aminosav vagy R 4 [GH], R 2 jelentése H, 2 szénatomot tartalmazó egyenes vagy 3 szénatomot tartalmazó elágazó acilcsoport, piroglutamátcsoport vagy R 4 [GH], R 3 jelentése H vagy egy kationos egység, elõnyösen az alábbi csoportból kiválasztva: fémkationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: nátrium, kálium, kalcium, magnézium, szerves kationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: aminalapú kationok, oligoaminalapú kationok, poliaminalapú kationok (különösen elõnyösen polietilénimin), 7

8 aminosavalapú kationok, elõnyösen lizinvagy argininalapú kationok osztályából kiválasztva, vagy kationos poliaminosavak, elõnyösen a polilizint vagy oligolizint tartalmazó alcsoportból kiválasztva R 4 jelentése közvetlen kötés vagy 1 4 aminosav egységet tartalmazó távtartó ; A jelentése egymástól függetlenül CH 2 -(aszparaginsavegység) CH 2 CH 2 -(glutaminsavegység), n/(n+m) definíciója a moláris ojtási arány és értéke elegendõen alacsony ahhoz, hogy az 7¹es ph¹értékû 2 C¹os vízben oldva PO szubmikronos részecskék kolloid szuszpenzióját képezze, ahol n/(n+m) értéke elõnyösen 1 mol% és 2 mol% közötti, még elõnyösebben 1 mol% és mol% közötti; n+m meghatározása a polimerizációs fok és és 00, elõnyösen 0 és 0 között változik; GH jelentése hidrofób csoport. Egy második lehetõség szerint a készítmény PO polimerje(i) az alábbi (II), (III) és (IV) általános képletek egyikének felel(nek) meg: (II) (III) (IV) amelyekben: GH jelentése hidrofób csoport; R jelentése 2 6 szénatomot tartalmazó egyenes alkilcsoport R 3 jelentése H vagy egy kationos egység, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó csoportból kiválasztva: fémkationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: nátrium, kálium, kalcium, magnézium, szerves kationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: aminalapú kationok, oligoaminalapú kationok, poliaminalapú kationok (különösen elõnyösen polietilénimin), aminosavalapú kationok, elõnyösen lizinvagy argininalapú kationok osztályából kiválasztva, vagy kationos poliaminsavak, elõnyösen a polilizin- vagy oligolizinalapú kationokat tartalmazó alcsoportból kiválasztva, R 0 jelentése 2 6 szénatomot tartalmazó alkil¹, dialkoxi- vagy diamincsoport; R 4 jelentése közvetlen kötés vagy 1 4 aminosavegységet tartalmazó távtartó ; A jelentése egymástól függetlenül CH 2 -(aszparaginsav egység) CH 2 CH 2 -(glutaminsavegység), n +m vagy n meghatározása a polimerizációs fok és és 00, elõnyösen 0 és 0 között változik. A PO GH csoportjainak mindegyike elõnyösen egymástól függetlenül az alábbi képletû egy vegyértékû csoportot jelenti: (GH) amelyben: R jelentése metil- (alanin), izopropil- (valin), izobutil- (leucin), szek-butil- (izoleucin), benzil- (fenilalanin) ¹csoport. R 6 jelentése 6 szénatomot tartalmazó hidrofób csoport; I értéke 0 6 között változik. A találmány egy másik említésre méltó jellemzõje szerint a PO polimerek R 6 hidrofób csoportjainak egésze vagy egy része egymástól függetlenül az alábbi csoportba tartozó csoportok közül van kiválasztva: 6 szénatomot és adott esetben legalább egy heteroatomot (elõnyösen O és/vagy N és/vagy S atomot) és/vagy legalább egy telítetlenséget tartalmazó egyenes vagy elágazó alkoxicsoport, 6 szénatomot és egy vagy több kondenzált karbociklusos gyûrût és adott esetben legalább egy telítetlenséget és/vagy egy heteroatomot (elõnyösen O és/vagy N és/vagy S atomot) tartalmazó alkoxicsoport 7 szénatomot és adott esetben legalább egy telítetlenséget és/vagy legalább egy heteroatomot (elõnyösen O és/vagy N és/vagy S) tartalmazó alkoxi-aril- vagy aril-oxi-alkil-csoport. A gyakorlatban a PO oldallánca R 6 csoportját az alábbi csoportba tartozó, de azokra nem korlátozott alkohol prekurzorok közül választjuk ki: oktanol, dodekanol, tetradekanol, hexadekanol, oktadekanol, oleil-alkohol, tokoferol vagy koleszterin. A találmány egyik elsõ kiviteli módja szerint a poliaminosav fõláncai alfa-l-glutamát vagy alfa-l-glutaminsav homopolimerjei. 8

9 A találmány egy második kiviteli módja szerint a poliaminosav fõláncai alfa-l-aszpartát vagy alfa-l-aszparaginsav homopolimerjei. A találmány egy harmadik kiviteli módja szerint a poliaminosav fõláncai alfa-l-aszpartát/alfa-l-glutamát vagy alfa-l-aszparaginsav/alfa-l-glutaminsav kopolimerjei. Az aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységeknek a PO fõláncában való eloszlása elõnyösen olyan, hogy az így létrejött polimer lehet akár random, akár blokk vagy akár multiblokk típusú. Egy másik definíció szerint a találmány szerinti készítményben alkalmazott PO mol-tömege 00 és g/mol, elõnyösen 000 és 000 g/mol között van. Egy változat szerint a találmány szerinti készítmény PO polimerje legalább egy, glutamát- és/vagy aszpartátegységhez kötõdõ polialkilénglikol típusú oldalláncot tartalmaz. A polialkilénglikol típusú oldallánc elõnyösen (V) általános képletû (V) amelyben R 4 jelentése közvetlen kötés vagy 1 4 aminosavegységet tartalmazó távtartó, X jelentése az oxigént, nitrogént vagy ként tartalmazó csoportból kiválasztott heteroatom; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, 1 4 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoport; n 00, elõnyösen 0 0 közötti. A gyakorlatban a polialkilénglikol például polietilénglikol. A találmánynak megfelelõen kívánatos, hogy a polialkilénglikol ojtási mólaránya 1 és % között legyen. A PO poliaminosavak különösen azért is értékesek, mert az ojtás beállítható arányából következõen 7,4¹es ph¹jú vízben (például foszfátpufferrel) kolloid szuszpenziót képezve diszpergálódnak. Ezenkívül a PA hatóanyagok, mint például a fehérjék, peptidek vagy kismolekulák a PO poliaminosavakat tartalmazó nanorészecskéivel spontán asszociálódnak. Érthetõ, hogy a poliaminosavalapú PO polimerek a ph és az összetétel függvényében akár semleges (COOH formájú), akár ionizált (COO formájú) karboxilcsoportokat tartalmaznak. Ezért a vizes közegben való oldhatóság a PO (a hidrofób egységgel nem ojtott) szabad COOH csoportjai arányának és a ph¹nak a közvetlen függvénye. Vizes oldatban a megfelelõ ellenkation lehet fémkation, mint például a nátrium, a kalcium vagy a magnézium, vagy szerves kation, mint például a trietanol-amin, a tris(hidroxi-metil)-amino-metán vagy poliamin, mint például a polietilénimin. A találmány szerinti készítményekben használható poliaminosav típusú PO polimereket például a szakember által ismert módszerekkel állítjuk elõ. A random poliaminosavak ez elõzõleg távtartóval funkcionalizált hidrofób oldalláncokra végrehajtott ojtással állíthatók elõ közvetlenül a polimeren végzett klasszikus kapcsolási reakcióval. A PO poliaminosav blokkok vagy multiblokkok a megfelelõ N¹karboxi-aminosavak anhidridjeinek (NCA) szekvenciális polimerizációjával állíthatók elõ. Políaminosavat, homopoliglutamátot, homopoliaszpartátot vagy glutamát/aszpartát blokk¹, multiblokkvagy random kopolimereket például klasszikus módszerekkel állítunk elõ. Az alfa típusú poliaminosavak elõállítására a leggyakrabban alkalmazott technika N¹karboxi-aminosavak anhidridjeinek (NCA) polimerizációján alapul, amelyet például H. R. Kricheldorf: Biopolymers, 1976,, 1869 közleményében és Alpha-Aminoacid- N-carboxy Anhydrides and related Heterocycles Springer Verlag (1987) könyvében ismertettek. Az NCA származékai elõnyösen az NCA O Me, NCA O Et vagy NCA O Bz (Me=metil¹, Et=etil- és Bz=benzilcsoport jelentésû). A polimereket ezt követõen megfelelõ körülmények között a polimersav formájában való elõállítása érdekében hidrolizálják. Ezeket a módszereket a bejelentõ FR A számú szabadalmában található leírás inspirálta. A találmány szerint alkalmazható néhány polimer például a különbözõ móltömegû változatban kereskedelmileg hozzáférhetõ poli(alfa-l-aszparaginsav), poli(alfa-lglutaminsav), poli(alfa-d-glutaminsav) és poli(gamma- L-glutaminsav). Az alfa-béta típusú poliaszparaginsavat az aszparaginsav (poliborostyánkõsav-imid képzõdésével történõ) kondenzációját követõ lúgos hidrolízissel állítjuk elõ (v. ö. Tomida és társai: Polymer 1997, 38, ). A polimer oldallánc egy savfunkcióval való kapcsolását a poliaminosav karbodiimid kapcsolóreagens és adott esetben katalizátor, mint például a 4¹dimetilamino-piridin jelenlétében és megfelelõ oldószerben, mint például a dimetil-formamidban (DMF), az N¹metilpirrolidonban (NMP) vagy a dimetil-szulfoxidban (DMSO) végzett reakciójával könnyen megvalósíthatjuk. A karbodiimid például lehet a diciklohexil-karbodiimid vagy a diizopropil-karbodiimid. Az ojtási arányt az alkotórészek és a reagensek sztöchiometriájával vagy a reakció idõtartamával kémiailag szabályozzuk. A távtartóval funkcionalizált hidrofób oldalláncokat klasszikus peptidkapcsolási módszerekkel vagy savas katalitikus közvetlen kondenzációval állítjuk elõ. Ezek az eljárások a szakember számára ismertek. A blokk- vagy multiblokk-kopolimerek szintéziséhez elõzõleg szintetizált hidrofób oldallánccal rendelkezõ NCA-származékokat alkalmazunk. Hidrofób NCA-származékot például NCA O-benzil-vegyülettel kopolimerizálunk, majd hidrolízissel a benzilcsoportokat szelektív hidrolízissel eltávolítjuk. A PO poliaminosavak szintézise elõnyösen a PO nanorészecskéinek vizes szuszpenziójához vezet. Az ilyen szuszpenziók szárítással megfelelõ és a szakember által ismert módon PO nanorészecske po- 9

10 rokká alakíthatók például fûtéssel (inkubátorban), vákuummal, szárítószerek alkalmazásával, liofilezéssel, atomizálással. A PO ilyen nanorészecskéi szuszpenzióban vagy por formájában a találmány szerinti készítmények kiinduló anyagai. Ezzel kapcsolatban közelebbrõl meghatározva a találmány szerinti készítmények legalább egy PO¹alapú nanorészecskék és legalább egy PA hatóanyag folyékony vizes közegben képzõdõ nem kovalens asszociációjának eredményei. Az elõállítás szempontjából PO és/vagy PA lehet szilárd (elõnyösen por) és/vagy folyékony (elõnyösen vizes kolloid szuszpenzió) formájú. A PA/PO asszociáció jelentése a jelen leírás értelmében az, hogy a PA hatóanyag(ok) a PO polimer(ek)hez (például egy vagy több poliaminosav) asszociálódik/¹nak egy vagy több, kémiai kovalens kötés(ek)tõl eltérõ kötéssel/¹ekkel. A találmány szerinti egy vagy több PA hatóanyagnak PO polimerre való asszociációjának technikáit különösen a WO A 00/618 szabadalmi bejelentés leírásában ismertetik. Ezek a PO nanorészecskéket tartalmazó vizes közegbe legalább egy PA bevitelébõl állnak úgy, hogy a nanorészecskéknek egy vagy több hatóanyaggal töltött vagy asszociált vizes kolloid oldatát állítjuk elõ. A találmány tárgya a fenti készítmények elõállítási eljárása is. Az egyik elõnyös kiviteli mód szerint az eljárást az jellemzi, hogy lényegében az alábbiakból áll: legalább egy PO nanorészecskéibõl kolloid szuszpenzió készítése, a PO nanorészecskék e kolloid szuszpenziójának legalább egy PA hatóanyaggal, elõnyösen vizes közegben való összekeverése, adott esetben vivõanyag hozzáadása, a ph¹t és az ozmolaritás szükség szerinti beállítása és az így kapott oldat adott esetben való leszûrése. A PA hatóanyag(ok) a PO nanorészecskék kolloid szuszpenziójával való keveréséhez elõnyösen szuszpenzió vagy vizes oldat formájú(ak). Egy második kiviteli mód szerint az eljárás azzal jellemezhetõ, hogy lényegében az alábbiakból áll: legalább egy PO polimerbõl por készítése, a kapott pornak legalább egy PA szuszpenziójával vagy vizes oldatával, elõnyösen vizes oldatban való elkeverése, adott esetben legalább egy vivõanyag hozzáadása, szükség esetén a ph és/vagy az ozmolaritás beállítása és adott esetben az így kapott szuszpenzió szûrése. Az így kapott készítmények a szakember által ismert klasszikus módszerekkel lehetnek géllé, porrá vagy filmmé formázva, többek között például diaszûréssel vagy bepárlással, rétegzéssel, atomizálással vagy liofilizálással. Ezek a módszerek adott esetben kombinálhatók A fentiekbõl következik a találmány szerinti folyékony készítmények egy harmadik kiviteli módja, amely lényegében az alábbiakból áll: a találmány szerinti folyékony készítmény szárításával por készítése a fentiekben meghatározott módon, a por vizes közeggel, elõnyösen mechanikus keverés melletti összekeverése, adott esetben legalább egy vivõanyag hozzáadása, szükség esetén a ph és/vagy ozmolaritás beállítása, és adott esetben a kapott szuszpenzió szûrése. A hozzáadható vivõanyagok például a szakember által ismert mikróbaellenes szerek, pufferek, antioxidánsok, az izotonicitás beállítását lehetõvé anyagok. Ezeket például a következõ dokumentum tárgyalja: Injectable Drug Development, P. K. Gupta és társai: Interpharm. Press, Denver, Colorado A folyékony készítmény adott esetben való szûrése például 0,2 m¹es szûrõn lehetõvé teszi a sterilizálását. A készítmény betegnek közvetlenül is beadható. A találmány szerinti folyékony készítmények mindezen elõállítási példái elõnyösen kivitelezhetõk a környezeti nyomás és hõmérsékleti viszonyok (például 2 C) között. Egy másik szempontból a találmány magában foglalja a fentiekben meghatározott találmány szerinti és a fentiekben meghatározott, nem kovalens PO/PA asszociátumokból képzõdõ szubmikronos részecskéket tartalmazó folyékony készítménybõl származó minden terméket is. A gyakorlatban ezek a termékszármazékok többek között különösen porok, gélek, implantátumok vagy filmek lehetnek. A találmány ezenkívül kiterjed a fentiekben meghatározott injekciózható folyékony készítmény valamennyi prekurzorára. Továbbra is a termékszármazékokról szólva hangsúlyozandó, hogy a találmány a fentiekben meghatározott készítménybõl származó por elõállítási eljárására is vonatkozik, amely eljárás azzal jellemezhetõ, hogy az említett port a fentiekben meghatározott készítmény szárításával állítjuk elõ. A találmány szerint PA lehet fehérje, glikoprotein, egy vagy több polialkilénglikollánchoz kötõdõ fehérje [elõnyösen polietilénglikol (PEG): PEG-ilezett fehérje ], poliszaharid, liposzaharid, oligonukleotid, polinukleotid vagy peptid. A PA hatóanyagot elõnyösen hemoglobinok, citokrómok, albuminok, interferonok, citokinek, antigének, antitestek, eritropoietin, inzulin, növekedési hormonok, VIII¹as és IX¹es faktor, interleukinok vagy keverékeik, vérképzés stimuláló faktorok és keverékeik közül választjuk meg. Egy változat szerint a hatóanyag kis hidrofób, hidrofil vagy amfifil szerves molekula, amely az antraciklinek, taxoidok vagy kamptotecinek családjához, vagy a peptidek családjához tartozó típus, mint például a leuprolid vagy ciklosporin és keverékeik.

11 A jelen leírás értelmezésében kis molekula különösen kis nem fehérjemolekula. A találmány szerinti készítménynek egy, a kis molekulák kivételével minden PA hatóanyagra vonatkozó igen értékes változata szerint a PA hatóanyag PO polimer nanorészecskéihez nem asszociált tömegfrakciója (a teljes készítmény össztömegének %¹ában kifejezve): [nem asszociált PA] <=1 elõnyösen [nem asszociált PA] <=0,. A találmány szerinti készítmény alapvetõ tulajdonságai között szerepel annak injekciózhatósága és az injekció helyén, in vivo gélesedéssel vagy még nanorészecskék aggregációjával fiziológiás vagy analóg fehérjék jelenlétében való depóképzési képessége. A találmány szerinti készítmény különösen parenterális, szubkután, intramuszkuláris, intradermális, intraperitoneális, intracerebrális vagy daganatba adott injekció útján adagolható. A találmány szerinti készítmény orális, nazális, vaginális, okuláris vagy bukkális módon is adható. A készítmény elõnyösen gyógyszerek, különösen parenterálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intradermálisan, intraperitoneálisan, intracerebrálisan vagy daganatba adható, vagy akár orálisan, nazálisan, vaginálisan vagy okulárisan adagolható gyógyszerek elõállítására szolgál. Amellett, hogy a találmány szerinti készítmény elõnyösen gyógyszerkészítmény, ugyanakkor egyáltalán nincsenek kizárva a kozmetikai, dietetikai vagy növényvédelmi készítmények, amelyek legalább a fentiekben meghatározott legalább PO polimert és legalább egy megfelelõ hatóanyagot tartalmaznak. Egy még további szempont szerint a találmány különösen parenterális, szubkután, intramuszkuláris, intradermális, intraperitoneális, intracerebrális vagy daganatba, illetve akár orális, nazális, vaginális vagy okuláris adagolású gyógyszerek elõállítási eljárására irányul, amelyre jellemzõ, hogy lényegében legalább egy fentiekben definiált készítményt és/vagy az említett készítménybõl származó bármely terméket és/vagy annak bármely prekurzorát állítjuk elõ. A találmány a jelen leírásban leírt készítmény gyógyászati alkalmazására is vonatkozik, amely lényegében az említett készítmény parenterális, szubkután, intramuszkuláris, intradermális, intraperitoneális, intracerebrális vagy daganatba, illetve akár orális, nazális, vaginális vagy okuláris adagolásából áll oly módon, hogy az injekció helyén az gélesedõ/térhálósodó depót képezzen. A találmány jobban érthetõvé válik és elõnyei, valamint a megvalósítás változatai kitûnnek a következõ példákból, amelyek leírják a hidrofób csoportokkal beültetett poliaminosavakból képzett PO polimerek szintézisét, azok PA elnyújtott felszabadulású rendszerekké való, azaz a találmány szerinti (stabil vizes kolloid szuszpenziós) készítménnyé való átalakítását és az ilyen rendszer nem csupán a gyógyhatású fehérje asszociálására való képességének, hanem mindenekelõtt a gyógyhatású fehérjék nagyon elnyújtott in vivo felszabadulását kiváltó gélesedési/térhálósodási képességének bemutatását. Az ábrák leírása 1. ábra: Az IFN plazmakoncentrációs görbéje (pikogramm/ml) kutyánál szubkután injekció után mérve. a találmány szerinti (A) IFN-készítmény (9. és. példa) görbe nem a találmány szerinti (D) IFN kontrollminta (. példa) görbe az órákban mért T idõ függvényében, g/kg IFNdózisnál. 2. ábra: Az IL 2 plazmakoncentrációs görbéje (pikogramm/ml) majomnál szubkután injekció után mérve. a találmány szerinti IL 2-készítmény (11. példa) görbe nem a találmány szerinti (F) kontroll IL 2-készítmény (11. példa) görbe, nem a találmány szerinti (G) kontroll IL 2-készítmény (11. példa) görbe, az órákban mért T idõben 0, mg/kg IL 2-dózis mellett. Példák 1. példa: Pa1 amfifil polimer Szintetikus alfa tokoferollal ojtott poliglutamát szintézise, g (körülbelül 000 Da, NCAGluOMe polimerizációjával majd az FR A számú francia szabadalmi bejelentésben leírtak szerint hidrolízis után kapott polioxi-etilén standardhoz képest ekvivalens móltömegû) alfa-l-poliglutamátot 92 ml dimetilformamidban (DMF) szolubilizálunk 2 órán át fokon tartva. Amint a polimer szolubilizálódott, az oldatot hagyjuk 2 C¹ra hûlni, és egymás után 1,49 g elõzetesen 6 ml DMF-ben szolubilizált (>98%, Fluka cégtõl kapott) D,L-alfa-tokoferolt, 0,09 g elõzetesen 6 ml DMFben szolubilizált 4¹dimetil-amino-piridint és 0,7 g elõzetesen 6 ml DMF-ben szolubilizált diizopropil-karbodiimidet adunk hozzá. 8 órás, 2 C¹on végzett keverés után a reakcióközeget % nátrium-kloridot és sósavat (ph=2) tartalmazó 800 ml vízbe öntjük. A kicsapódott polimert ezután szûréssel kinyerjük, 0,1 N sósavval, majd vízzel mossuk. A polimert ezután 7 ml DMF-ben reszolubilizáljuk és az elõbbi, sót és savat tartalmazó vízben (ph=2) kicsapjuk. 2 vizes mosás után többször diizopropil-éterrel mossuk. Ezután a polimert vákuumos szárítószekrényben C¹on megszárítjuk. A kitermelés 8% körül van. 2. példa: P2, P3, P4, P és P6 amfifil polimerek Ezeket a polimereket a P1 polimer elõállításával azonos módon állítjuk elõ. Az alábbi 1. táblázat összefoglalja a polimerek jellemzõit. A P1 polimer jellemzõi összehasonlítás céljából szerepelnek. 11

12 Polimer Poliglutamát átlagos móltömege Mn 1 g/mol 1. táblázat Hidrofób csoport Ojtási % (RMN) 2 Polimer átlagos móltömege Mn 1 g/mol 2,42 mg/ml koncentrált IFN-oldathoz keverve. A fehérjeoldat térfogatát a polimer koncentrációnak a szóban forgó fehérje koncentrációjához képest választott aránya határozza meg. Mint ahogy a 3. példában, a koncentrációk és ph beállítását NaCl- és NaOH-oldat hozzáadásával végezzük el P1 000 alfa-tokoferol 3 P2 000 alfa-tokoferol 3 P alfa-tokoferol 3 P4 000 koleszterin P koleszterin P6 000 n-dodekanol Polioxi-etilén ekvivalensben kifejezve. 2 A moláris ojtási fok proton NMR-rel becsülve. 3 Szintetikus eredetû. 3. példa: ml P6 polimer alapú alfa 2b interferon (IFN) készítmény elõállítása (a) Az amfifil polimer kolloid oldatának készítése A fenti 1. példa szerint elõállított P6 amfifil poliaminosav liofilezett porából 1, grammot bemérünk egy flakonba. Ezt a port ml injekciózásra való steril vízben oldjuk. A polimer oldatot 16 órán keresztül 3 C¹on mágneses keverõvel keverjük. Az oldat ozmolaritását NaCl,13 M ( tömeg%) szükséges mennyiségének hozzáadásával Fiske Mark 3 ozmométerrel 27+/ mosmol értékre állítjuk be. A ph¹t szükség esetén 7,4 +/ 0,2 értékre állítjuk be 1 N NaOH-oldattal. A polimer koncentrációját 4 mg/ml értékre állítjuk steril vizes 0, M NaCl-oldattal. A polimer oldatot ezután 0,8 és 0,2 mikron pórusméretû szûrõn leszûrjük majd 4 C¹on tároljuk. (b) A fehérje asszociációja a polimerhez Üvegflakonban ezután az elõzõ P6 polimer kolloid oldatából 26,6 ml¹t és 1,8 ml IFN (PC GEN, 2,42 mg/ml koncentrált) oldatot összekeverünk. Az ozmolaritást és a ph¹t szükség esetén 0,1 N nátrium-klorid 0,9%¹os steril oldatával újra beállítjuk 0 +/ mosmol és ph=7,7+/ 0,2 értékre. A fehérjét tartalmazó oldatot órán keresztül 2 C¹on szárítószekrényben érleljük, majd 0,8 0,2 mikronos szûrõn szûrjük. Így ml injekciózható készítményt kapunk, amely 0, mg/ml IFN¹t és mg/ml P6 polimert tartalmaz. 4. példa: A találmány szerinti tartós hatású, a P1 P polimerek egyikén alapuló IFN-készítmény elõállítása A 3. példában leírtak szerint járunk el, elõször a kívánt végsõ koncentráció 1,2-szörös koncentrációban elõállítva a polimer kolloid oldatát, majd ezt az oldatot példa: A találmány szerinti tartós hatású interleukin 2 (IL 2) elõállítása P3 polimer felhasználásával Az liofilizált amfifil polimer porból és steril vízbõl annyit mérünk egy flakonba, hogy a kívánt végsõ koncentráció X=1,3-szorosát tartalmazó polimer oldatot kapjunk. A polimer oldását 16 órán át mágneses keveréssel végezzük. A szükséges mennyiségû liofilizált IL 2 (Prospec cégtõl) mennyiséget a kívánt végsõ koncentráció X/(X 1) szeresére koncentráljuk. Az IL 2 pontos koncentrációját 280 nm¹en Perkin Elmer Lambda 3 UV spektrofotométerrel határozzuk meg. Ezt az IL 2-oldatot 0,8 0,2 m szûrõn át szûrjük és 4 C¹on tároljuk. ph¹ja értékét 1 M NaOH-oldattal ph=11¹re állítjuk. Y¹nal jelöljük az oldat fehérjekoncentrációjának és a készítményben elérni kívánt koncentrációnak az arányát. Ezután környezeti hõmérsékleten a fehérjeoldatot és a polimer oldatot összekeverjük. A polimer 1 egységnyi térfogatához X 1 egységnyi térfogatú fehérjeoldatot adunk. A ph¹t és az ozmolaritást ph=7,4+/ 0,2¹re és 0+/ mosm értékre állítjuk. Így a találmány szerinti tartós hatású P3¹alapú mg/ml P3 polimert és 2, mg/ml IL 2¹t tartalmazó IL 2-készítmény elõállításához a kezdeti polimer oldatot 26 mg/ml értékre koncentráljuk. A kezdeti IL 2-oldatot 11 mg/ml¹re koncentráljuk. Egységnyi térfogatú polimerhez 0,3 térfogatnyi fehérjeoldatot adunk. 6. példa: A találmány szerinti különbözõ PO polimerek nanorészecskéinek átlagos hidrodinamikai átmérõjének mérése A találmány szerinti különbözõ PO polimerek nanorészecskéinek átlagos hidrodinamikai átmérõjét az alábbiakban meghatározott Md módszerrel mérjük. A PO¹oldatokat 1 vagy 2 mg/ml koncentrációban készítjük 0, M NaCl közegben és 24 órán át keverjük. Az oldatokat ezután szûrjük 0,8 0,2 m szûrõn keresztül, mielõtt vertikálisan polarizált 488 nm hullámhosszú lézernyalábbal mûködõ Brookhaven berendezés segítségével megvizsgáljuk dinamikus fényszórásukat. A PO polimer hidrodinamikai átmérõjét az elektromos mezõ autokorrelációs függvényébõl a kumuláns módszerrel számoljuk, ami a «Surfactant Science Series» volume 22, Surfactant Solutions, Ed. R Zana, 3. fejezet, M. Dekker, publikációban van ismertetve. A 2. példa szerinti P2, P3, P4 és P6 PO polimerekre kapott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza: 12

13 Polimer 2. táblázat Átlagos hidrodinamikai átmérõ (nm) P2 P3 90 P4 P6 7. példa: Fehérje spontán asszociációja PO polimer nanorészecskéire 2 mm foszfátpufferoldatot készítünk NaH 2 PO 4 -por (Sigma refs 071) felhasználásával és 1 N ph=7,2 NaOH-oldattal (SDS ref 43700) állítjuk be. P1 polimer nanorészecskéibõl kolloid szuszpenziót készítünk mg/ml liofilizált polimernek az elõzõ foszfátpufferoldatban egy éjszakán keresztül való oldásával. Marha-szérumalbuminból (BSA, Sigma A 2934) 2 órán keresztül ugyanabban a pufferben való oldásával mg/ml fehérje törzsoldatot készítünk. A törzsoldatokat és a puffert 0,22 m¹en keresztül szûrjük. A keverékeket a két, elõre meghatározott térfogatú törzsoldat bemérésével és a foszfátpufferben való felhígításával állítjuk elõ oly módon, hogy végül egy olyan mintasorozatot nyerjünk, amely konstans (0,1 mg/ml) polimer koncentrációjú és növekvõ fehérjekoncentrációjú (0 1,8 mg/ml) mintákat tartalmaz. A mintákat órán át hagyjuk 2 C¹on hogy az asszociáció lejátszódjon, majd frontálisnak nevezett kapilláris elektroforézissel elemezzük, ahol a fehérjét és a fehérje-polimer komplexet elkülönítve lehet vizualizálni. E módszer további részleteihez az alábbi publikáció megtekintésével lehet jutni: Gao J. Y., Dublin P. L., Muhoberac B. B., Anal. Chem. 1997, 69, 294. Az elemzéseket (G típusú) ömlesztett szilícium-dioxid-buborék kapillárissal felszerelt Agilent G100A készüléken végezzük. A fehérjének megfelelõ elsõ plató magassága lehetõvé teszi a nem asszociált marha-szérumalbumin koncentrációjának meghatározását. A kísérlet azt mutatja, hogy polimer grammonként 0,1 g¹nál kevesebb fehérje esetén a fehérje a polimer nanorészecskéire asszociál. 8. példa: A P1 P4 és P6 PO polimerek C1 gélesedési koncentrációjának meghatározása A GI¹tesztet használjuk az 1. és 2. példa szerinti P1 P6 polimerekre asszociált IFN- és IL 2-készítményeire. E készítmények fehérjekoncentrációját az alábbi táblázatban adjuk meg. A készítmények relaxációidejének marha-szérumalbumin (BSA, mg/ml koncentráció) jelenlétében való mérése a GI¹teszt módszere szerint történik. A C1 kritikus koncentrációt, amelynél a relaxációs idõ meghaladja az 1 másodpercet, a 3. és 4. táblázatban adjuk meg rendre az IFN¹re és IL 2¹re táblázat IFN-készítmények indukált gélesedési koncentrációja Polimer P1 P2 P3 P4 P6 IFN-koncentráció (mg/ml) C1-koncentráció (mg/ml) 0,3 0, 0, 0, 0,3 17 > >0 4. táblázat IL 2-készítmények indukált gélesedési koncentrációja Polimer P1 P3 P6 IL 2-koncentráció (mg/ml) C1-koncentráció (mg/ml) 2, 2, 2, >0 9. példa: Az IFN farmakokinetikája kutyánál a találmány szerinti egyik IFN-készítmény szubkután injekció után 0,3 mg/ml IFN és mg/ml amfifil P1 polimer tartalmú (A) készítményt állítunk elõ a 3. példa szerinti eljárással. A készítményt Beagle kutyáknak (n=3) szubkután injekcióban g/kg adagban adjuk be. 1,, 11, 24, 36, 48, 72, 96, 1, 144, 168 és 2 óra múlva veszünk le szérumot. Az levett minták IFN plazmakoncentrációját ELISA (Immunotech IM 3193 kit) módszerrel mértük. Így az 1. ábrán látható átlagos plazmakoncentrációs profilhoz jutunk, amely tisztán bizonyítja a fehérje elnyújtott felszabadulását a szérumba a nem a találmány szerinti (D) kontroll 0,3 mg/ml koncentrációjú IFN és mg/ml koncentrációjú P6 amfifil polimert tartalmazó készítményhez képest (v. ö.. táblázat,. példa). A találmány szerinti készítményekbõl való elnyújtott IFN-felszabadulás kvantitatív mértékét az alábbi méréssel becsüljük: (a) Tmax idõbõl a maximális plazmakoncentráció idõpontjának mediánját. (b) T0 idõbõl a görbe maximális plazmakoncentráció 0%-ának eléréséhez szükséges átlagos idõt. E készítmény esetében a Tmax és T0 az alábbi értékeket veszik fel: Tmax= 48,óra T0= 4,2 óra. példa: Az IFN farmakokinetikája kutyánál a találmány szerinti különbözõ amfifil poliaminosavalapú IFN-készítmények szubkután injekciója után A 3. példában leírt módszerrel állítottuk elõ az alábbi készítményeket. 13

14 Polimer. táblázat Készítmény Polimerkoncentráció (mg/ml) IFN-koncentráció (mg/ml) Relaxációs idõ Tr(s) A P1 0,3 > B P1, 0, <0,3 C P2 0, <0,03 D P6 0,3 0,4 Az A készítmény polimerkoncentrációja a 8. példában mért C1 gélesedési koncentrációnál magasabb. Másként kifejezve, a GI¹teszttel mért relaxációs idõ nagyobb, mint 1 másodperc. Az A készítmény tehát a találmány szerinti kiválasztott készítmények körébe tartozik. Ezzel szemben viszont a B, C és D készítmények a gélesedési koncentrációnál alacsonyabb koncentrációjúak és nem tartoznak a találmány szerinti készítmények kiválasztott körébe. Ezeket a készítményeket g/kg dózisban adjuk Beagle kutyáknak. Plazmamintákat 1,, 11, 24, 36, 48, 72, 96, 1, 144, 168 és 2 óra után vettünk le. Az IFN plazmakoncentrációját az elõzõ példa szerint mértük. Az A, B, C és D készítmény Tmax- és T0-értékeit az alábbi 6. táblázatban adjuk meg: 6. táblázat Készítmény Tmax (ó) T0 (ó) A 48 4,2 B 16,7 C 11 19,3 D 17,3 Tehát a találmány szerinti készítmények kiválasztott körébe tartozó készítmény jelentõsen megnövekedett felszabadulási idõt mutat a nem a találmány szerinti készítmények körébe tartozó B, C, és D készítményekéhez képest. 11. példa: Az interleukin 2 (IL 2) farmakokinetikája majomnál a találmány szerinti különbözõ amfifil poliaminosavalapú készítmények szubkután injekciója után Az alábbi készítményeket állítottuk elõ az. példában leírt módszerrel. 7. táblázat A 8. példa szerint mért C1 gélesedési koncentrációnál magasabb polimerkoncentrációjú E és F készítmények a találmány szerinti kiválasztott készítmények. Ezzel szemben a G készítmény koncentrációja alacsonyabb, mint a C1 gélesedési koncentráció, és nem tartozik a találmány kiválasztott készítményeinek körébe. A készítményeket 0, mg/kg dózisban adtuk Cynomogus majmoknak, 1,, 11, 24, 36, 48, 72, 96, 1, 144, 168 és 2 óra múlva vettünk szérummintát. Az minták IL 2 plazmakoncentrációját ELISA (Immunotech IM 383 kit) módszerrel mértük. Az E, F és G készítmények Tmax- és T0-értékeit az alábbi 8. táblázatban adjuk meg. 8. táblázat Készítmény Tmax (ó) T0 (ó) E 32 34, F 32 37, G 4, Így a találmány szerinti kiválasztott készítmények közé tartozó E és F minták jelentõsen meghosszabbodott felszabadulási idõtartamot mutatnak a nem a találmány szerinti kiválasztott készítmények körébe tartozó G készítményhez képest. 12. példa: A találmány szerinti készítmények in vivo gélesedésének megfigyelése szubkután injekció után A találmány szerinti készítmények szubkután viselkedését vizsgáltuk házi sertésnél. Az injekciókat 4 mm mélységben a hasi bõr alá adtuk be 6 házi sertésnek, az alábbi készítmények 0,3 ml¹es adagjával: A készítmény: a 2. példa szerinti P6 polimer 4 mg/ml¹re koncentrált ph=7,3 vizes izotóniás oldata. B készítmény: az 1. példa szerinti P1 polimer mg/ml¹re koncentrált ph=7,3 vizes izotóniás oldata. Az injekció helyét a beadás után 72 órával kiemeltük. A hisztológiai vizsgálat a B készítménynél a gélesedett polimer depó jelenlétét mutatta, egységesen színezett területek formájában. Ezzel szemben ez a jelenség nem volt megfigyelhetõ az A készítménynél, ahol a polimer beszûrõdött a kollagén rostok közé. Hangsúlyozhatjuk, hogy a B polimer mátrixa biológiailag teljesen lebontható, hiszen 21 nap után a szövet teljesen visszanyerte eredeti állapotát. Minta Polimer Polimerkoncentráció (mg/ml) IL 2-koncentráció (mg/ml) E P1 2, F P3 2, G P6 2, SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Hatóanyag(ok) (PA) elnyújtott felszabadulására szolgáló folyékony gyógyszerkészítmény, amely készítmény legalább egy hatóanyagot (PA), elõnyösen vizes oldatban, és hidrofób csoportokat (GH) hordozó, vízoldható, biológiailag lebontható polimer (PO) szubmikronikus részecskéin alapuló, alacsony viszkozitású, 14

15 vizes kolloid szuszpenzióját tartalmazza, ahol ezek a részecskék nem kovalens módon asszociáltak a hatóanyaggal, azzal jellemezve, hogy a szuszpenzió diszpergálóközegét lényegében víz képezi, hogy a [PO] koncentrációja gélesedett depó képzéséhez szükséges elegendõen magas értéken van rögzítve, amely depóképzõdés egyrészt legalábbis részben legalább egy in vivo jelen lévõ fiziológiás fehérje által váltódik ki, másrészt lehetõvé teszi a PA in vivo felszabadulása idõtartamának elnyújtását és szabályozását a beadás után 24 órán túl, hogy az injekció körülményei között folyékony, hogy a fiziológiás hõmérsékleten és ph mellett és/vagy fiziológiás elektrolit fiziológiás koncentrációban való és/vagy legalább egy felületaktív anyag jelenlétében is folyékony. 2. Hatóanyag(ok) (PA) nyújtott felszabadulására szolgáló folyékony gyógyszerkészítmény, amely környezeti nyomáson folyékony hogy a fiziológiás hõmérsékleten és ph mellett és/vagy fiziológiás elektrolit fiziológiás koncentrációban való és/vagy legalább egy felületaktív anyag jelenlétében is folyékony, tartalmaz legalább egy hatóanyagot (PA), elõnyösen vizes oldatban, valamint hidrofób csoportokat (GH) hordozó, vízoldható, biológiailag lebontható polimer (PO) szubmikronikus részecskéin alapuló, alacsony viszkozitású, vizes kolloid szuszpenzióját, ahol ezek a részecskék nem kovalens módon asszociáltak a hatóanyaggal, és a diszpergálóközegét lényegében víz képezi, azzal jellemezve, hogy a [PO] koncentrációja az in vitro körülmények között legalább egy fehérje jelenlétében gélesedett depó képzéséhez szükséges elegendõen magas értéken van rögzítve. 3. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy [PO] koncentrációja [PO] >=0,9.C1, elõnyösen.c1 >=[PO] >=C1, és még elõnyösebben.c1>=[po] >=C1, ahol C1 jelentése a PO részecskék GI¹teszttel mért indukált gélképzési koncentrációja. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy viszkozitása Pa s értéknél kisebb vagy azzal egyenlõ.. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób módosított polimereket (PO) a poliaminosavakat, a poliszacharidokat elõnyösen a pullulánokat és/vagy citozánokat és/vagy mukopoliszacharidokat tartalmazó alcsoportot, a zselatinokat vagy keverékeiket tartalmazó csoport tagjai közül választjuk ki Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hidrofób csoportok (GH) a lánc oldalán helyezkednek el. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polimer (PO) aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységekbõl képzett poliaminosav, amelyben ezen egységek legalább egy része legalább egy hidrofób csoportot (GH) hordozó oldalláncokat hordoz. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polimer(ek) (PO) az alábbi (I) általános képlet által meghatározott(ak): (I) amelyben R 1 jelentése H, 2 szénatomot tartalmazó egyenes vagy 3 szénatomot tartalmazó elágazó alkilcsoport, benzilcsoport, terminális aminosav vagy R 4 [GH], R 2 jelentése H, 2 szénatomot tartalmazó egyenes vagy 3 szénatomot tartalmazó elágazó acilcsoport, piroglutamátcsoport vagy R 4 [GH], R 3 jelentése H vagy egy kationos egység, elõnyösen az alábbi csoportból kiválasztva: fémkationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: nátrium, kálium, kalcium, magnézium, szerves kationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: aminalapú kationok, oligoaminalapú kationok, poliaminalapú kationok (különösen elõnyösen polietilénimin), aminosavalapú kationok, elõnyösen lizinvagy argininalapú kationok osztályából kiválasztva, vagy kationos poliaminosavak, elõnyösen a polilizint vagy oligolizint tartalmazó alcsoportból kiválasztva; R 4 jelentése közvetlen kötés vagy 1 4 aminosavegységet tartalmazó távtartó ; A jelentése egymástól függetlenül CH 2 -(aszparaginsavegység) CH 2 CH 2 -(glutaminsavegység), n/(n+m) definíciója a moláris ojtási arány és értéke elegendõen alacsony ahhoz, hogy az 7¹es ph¹értékû 2 C¹os vízben oldva PO szubmikronos részecskék kolloid szuszpenzióját képezze, ahol n/(n+m) értéke elõnyösen 1 mol% és 2 mol% közötti, még elõnyösebben 1 mol% és mol% közötti; n+m és 00, elõnyösen 0 és 0 között változik; GH jelentése hidrofób csoport.

16 9. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polimer(ek) (PO) az alábbi (II), (III) és (IV) általános képletek egyikének felel(nek) meg: (II) (III) (IV) amelyekben: GH jelentése hidrofób csoport; R jelentése 2 6 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoport R 3 jelentése H vagy egy kationos egység, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó csoportból kiválasztva: fémkationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: nátrium, kálium, kalcium, magnézium, szerves kationok, elõnyösen az alábbiakat tartalmazó alcsoportból kiválasztva: aminalapú kationok oligoaminalapú kationok poliaminalapú kationok (különösen elõnyösen polietilénimin) aminosavalapú kationok, elõnyösen lizinvagy argininalapú kationok osztályából kiválasztva vagy kationos poliaminsavak, elõnyösen a polilizin- vagy oligolizinalapú kationokat tartalmazó alcsoportból kiválasztva R 0 jelentése 2 6 szénatomot tartalmazó alkil¹, dialkoxi- vagy diamincsoport; R 4 jelentése közvetlen kötés vagy 1 4 aminosavegységet tartalmazó távtartó ; A jelentése egymástól függetlenül CH 2 -(aszparaginsavegység) CH 2 CH 2 -(glutaminsavegység), n +m vagy n meghatározása a polimerizációs fok és és 00, elõnyösen 0 és 0 között változik.. A 8. vagy 9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO GH csoportjainak mindegyike elõnyösen egymástól függetlenül az alábbi képletû egy vegyértékû csoportot jelenti: (GH) amelyben: R jelentése metil- (alanin), izopropil- (valin), izobutil- (leucin), szek-butil- (izoleucin), benzil- (fenilalanin) csoport. R 6 jelentése 6 szénatomot tartalmazó hidrofób csoport; I értéke 0 6 között változik. 11. A. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polimerek (PO) R 6 hidrofób csoportjainak egésze vagy egy része egymástól függetlenül az alábbi csoportba tartozó csoportok közül van kiválasztva: 6 szénatomot és adott esetben legalább egy heteroatomot (elõnyösen O és/vagy N és/vagy S atomot) és/vagy legalább egy telítetlenséget tartalmazó egyenes vagy elágazó alkoxicsoport, 6 szénatomot és egy vagy több kondenzált karbociklusos gyûrût és adott esetben legalább egy telítetlenséget és/vagy egy heteroatomot (elõnyösen O és/vagy N és/vagy S atomot) tartalmazó alkoxicsoport, 7 szénatomot és adott esetben egy telítetlenséget és/vagy legalább egy heteroatomot (elõnyösen O és/vagy N és/vagy S) tartalmazó alkoxi-aril- vagy aril-oxi-alkil-csoport. 12. A. vagy 11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO oldallánca R 6 csoportját az alábbi csoportba tartozó alkoholprekurzorok közül választjuk ki: oktanol, dodekanol, tetradekanol, hexadekanol, oktadekanol, oleil-alkohol, tokoferol vagy koleszterin. 13. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO alfa-l-glutamát vagy alfa-l-glutaminsav homopolimer. 14. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO alfa-l-aszpartát vagy alfa-l-aszparaginsav homopolimer.. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO alfa-l-aszpartát/alfa-l-glutamát vagy alfa-l-aszparaginsav/alfa-l-glutaminsav kopolimer. 16. A. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO¹ban a legalább egy GH egységet magában foglaló oldalláncok aszparaginsav- és/vagy glutaminsavegységeinek eloszlása olyan, hogy az így képzett polimer random, blokk vagy multiblokk típusú. 17. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO móltömege 00 és g/mol és elõnyösen 000 és 000 g/mol között van. 18. A 7. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a PO legalább egy glutamát és/vagy aszpartátegységhez kötõdõ polialkilénglikol típusú oldalláncot hordoz. 16

17 19. A 18. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polialkilénglikol típusú oldallánc (V) általános képletû (V) amelyben R 4 jelentése közvetlen kötés vagy 1 4 aminosavegységet tartalmazó távtartó ; X jelentése az oxigént, nitrogént vagy ként tartalmazó csoportból kiválasztott heteroatom; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, 1 4 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoport; n 00, elõnyösen 0 0 közötti.. A 18. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polialkilénglikol polietilénglikol. 21. A 18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a polialkilénglikol ojtási mólaránya 1 és % között változik. 22. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy PA fehérje, glikoprotein, egy vagy több polialkilénglikollánchoz kötõdõ fehérje [elõnyösen polietilénglikolhoz (PEG): PEG-ilezett fehérje ], poliszacharid, liposzacharid, oligonukleotid, polinukleotid vagy peptid, amelyet elõnyösen hemoglobinok, citokrómok, albuminok, interferonok, citokinek, antigének, antitestek, eritropoietin, inzulin, növekedési hormonok, VIII¹as és IX¹es faktor, interleukinok vagy keverékeik, vérképzést stimuláló faktorok közül választunk ki. 23. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag hidrofób, hidrofil vagy amfifil kis szerves molekula. 24. Az igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagnak (PA) a polimer (PO) szubmikronikus részecskéihez nem asszociált tömegfrakciója (a teljes készítmény össztömegének %¹ában kifejezve): [nem asszociált PA] <=1 elõnyösen [nem asszociált PA] <=0,. 2. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy parenterálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intradermálisan, intraperitoneálisan, intracerebrálisan vagy daganatba adva injekciózható. 26. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerek, különösen parenterálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intradermálisan, intraperitoneálisan, intracerebrálisan vagy daganatba adható, vagy akár orálisan, nazálisan, vaginálisan vagy okulárisan adagolható gyógyszerek elõállítására szolgál. 27. Eljárás gyógyszerek elõállítására, különösen parenterális, szubkután, intramuszkuláris, intradermális, intraperitoneális, intracerebrális vagy daganatba, illetve akár orális, nazális, vaginális vagy okuláris adagolású gyógyszerek elõállítására, azzal jellemezve, hogy az igénypontok bármelyike szerinti legalább egy készítményt hozunk létre. 28. Termékszármazék, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti nem kovalens PO/PA asszociátumokból képzõdõ szubmikronos részecskéket tartalmaz és hogy az igénypontok bármelyike szerinti készítménybõl állítjuk elõ. 29. A 28. igénypont szerinti termékszármazék, azzal jellemezve, hogy porból vagy gélbõl áll.. Eljárás az igénypontok bármelyike szerinti készítmény elõállítására, azzal jellemezve, hogy lényegében az alábbiakból áll: legalább egy PO nanorészecskéibol kolloid szuszpenzió készítése a PO nanorészecskék e kolloid szuszpenziójának legalább egy PA hatóanyaggal, elõnyösen vizes közegben való összekeverése, adott esetben vivõanyag hozzáadása, a ph és/vagy az ozmolaritás szükség szerinti beállítása és az így kapott szuszpenzió adott esetben való leszûrése. 31. A. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag(ok) (PA) a PO nanorészecskéinek kolloid szuszpenziójával való keveréséhez szuszpenzió vagy vizes oldat formájú(ak). 32. Az igénypontok bármelyike készítmény elõállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy lényegében az alábbiakból áll: legalább egy PO nanorészecskéibõl por készítése, a kapott pornak legalább egy PA szuszpenziójával vagy vizes oldatával, elõnyösen vizes oldatban való elkeverése, adott esetben legalább egy vivõanyag hozzáadása szükség esetén a ph és/vagy az ozmolaritás beállítása és adott esetben az így kapott szuszpenzió szûrése. 33. Az igénypontok bármelyike készítmény elõállítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy lényegében az alábbiakból áll: az igénypontok bármelyike szerinti folyékony készítmény szárításával por készítése, a por vizes közeggel, elõnyösen mechanikus keverés melletti összekeverése, adott esetben legalább egy vivõanyag hozzáadása, szükség esetén a ph és/vagy ozmolaritás beállítása, és adott esetben a kapott szuszpenzió szûrése. 34. Eljárás az igénypontok szerinti készítménybõl származó por elõállítására, azzal jellemezve, hogy a port az igénypontok bármelyike szerinti készítmény szárításával állítjuk elõ. 17

18 HU T2 Int. Cl.: A61K 38/21 18

19 HU T2 Int. Cl.: A61K 38/21 19

20 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000078T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 78 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 766 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006234T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 700417 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 375 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 375 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000837T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 824187 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000217T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 217 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777132 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 78798 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003829T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 82032 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006674T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7326 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01) !HU000007121T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008649T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 010447 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 816664 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 380 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C02F 1/76 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 380 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C02F 1/76 (2006.01) !HU000007380T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 380 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 87 (22) A bejelentés napja: 07.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 110 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 110 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007110T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 110 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 751575 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000005334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 829382 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra !HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 827 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 291272 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU00000398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 98 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764184 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 051 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 43/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 051 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 43/00 (2006.01) !HU000006051T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 051 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 016482 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 833 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 833 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004833T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 833 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 785102 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000003010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 782482 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 864 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 864 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000864T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 864 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81166 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 763701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: D03C 7/02 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: D03C 7/02 (2006.01) !HU000003072T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 072 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026454 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01) !HU000007517T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 022648 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000093T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 093 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73966 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003977T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 06 008081 (22) A bejelentés napja: 06. 04. 19. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000732T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 77899 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008651T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 765355 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 718 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 718 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004718T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 718 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79161 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008447T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 749 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004901T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 763266 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000399T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 99 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 71434 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004672T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 672 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 761894 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 981 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 981 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000981T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 981 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 764090 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000111T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 111 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2919 (22) A bejelentés napja: 2006..

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 256 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 256 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000726T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 26 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 830 (22) A bejelentés napja: 200.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008158T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 746205 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004582T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 803194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

Adatgyőjtés, mérési alapok, a környezetgazdálkodás fontosabb mőszerei

Adatgyőjtés, mérési alapok, a környezetgazdálkodás fontosabb mőszerei GazdálkodásimodulGazdaságtudományismeretekI.Közgazdaságtan KÖRNYEZETGAZDÁLKODÁSIMÉRNÖKIMScTERMÉSZETVÉDELMIMÉRNÖKIMSc Tudományos kutatásmódszertani, elemzési és közlési ismeretek modul Adatgyőjtés, mérési

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000004338T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 746324 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01) !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 463 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7064 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 784 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 784 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000784T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 784 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 71341 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 585 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás vágányok vagy vágányfelépítmény részeinek megmunkálására

(11) Lajstromszám: E 006 585 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás vágányok vagy vágányfelépítmény részeinek megmunkálására !HU000006585T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 585 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777034 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004485T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783825 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004026T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 112946 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános

A sejtek élete. 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék R C NH 2. C COOH 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános A sejtek élete 5. Robotoló törpék és óriások Az aminosavak és fehérjék e csak nézd! Milyen protonátmenetes reakcióra képes egy aminosav? R 2 5.1. A fehérjeépítőaminosavak általános képlete 5.2. A legegyszerűbb

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 549 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 549 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000649T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 49 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76718 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben