(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 4 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 4 B (1) Int. Cl.: A61K 9/ (06.01) A61K 9/0 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 07/07913 () Elsõbbségi adatok: 8214 P US (72) Feltalálók: OURY, Pascal, 78 Le Chesnay (FR); HERRY, Catherine, 763 Saint Pierre les Elbeuf (FR); HOARAU, Didier, Montreal, H2T 2X3 (CA) (73) Jogosult: ETHYPHARM, St Cloud Cedex (FR) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Többrétegû, orálisan szétesõ tabletta HU T2 A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

2 1 HU T A jelen találmány tárgya többrétegû, orálisan szétesõ tabletta, és az elõállítására szolgáló eljárás. Jelenleg különbözõ, orálisan szétesõ tabletták kaphatók. Ezek a tabletták egy szétesést elõsegítõ szert és rendszerint egy gyógyászati hatóanyagot ( hatóanyag ) tartalmaznak, és rágás nélkül kevesebb mint 3 perc alatt, általában kevesebb mint másodperc alatt szétesnek vagy feloldódnak a nyállal történõ érintkezés hatására, miközben könnyen lenyelhetõ, kis részecskékbõl álló szuszpenziót képeznek. A könnyû lenyelést követõen a hatóanyagot tartalmazó részecskék felszabadítják a hatóanyagot, legelõnyösebben a gyomorba vagy a gyomor-bél rendszeri traktus felsõ részébe. Ezen tablettatípus leírása megtalálható például az EP 4836, EP , EP , EP , WO 98/4621, WO 00/06126, WO 00/2737 és WO 00/168 számú szabadalmi leírásokban. A kis részecskék, melyeket granuláknak is nevezünk, tartalmazzák a hatóanyagot, melynek keserû vagy kellemetlen íze lehet. Ebben az esetben a hatóanyagot vagy a granulákat filmmel vonják be, ezáltal megakadályozva, hogy a szájban kellemetlen íz alakuljon ki. Az ilyen bevonat arra is alkalmas, hogy megakadályozza a hatóanyag idõ elõtti felszabadulását a szájban, vagy késleltetett felszabadulást biztosítson a gyomorban. Az orálisan szétesõ tabletták a hatóanyag lenyelésének kényelmes módját jelentik, mivel nem szükséges, de nem is kizárt a víz egyidejû abszorbeálása. Könnyû alkalmazhatósága miatt az orálisan szétesõ tabletta teljesen megfelelõ az ambuláns kezelés számára, különösen bizonyos páciensek esetében, leginkább idõsebbeknél vagy kis gyermekeknél, akik nehezen nyelnek, kellemetlennek vagy éppen lehetetlennek találják a tabletták vagy gélkapszulák bevételét még folyadék egyidejû fogyasztása mellett is. Becslések szerint a lakosság 0%¹a küszködik ilyen nehézségekkel, melynek az a lehetséges következménye, hogy a felírt gyógyszert nem veszik be, ezáltal jelentõsen befolyásolva a kezelés hatékonyságát (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 0, ). Ezek a nyelési nehézségek nyilvánvalóan fokozódnak, amikor a nap folyamán több gyógyszer bevétele szükséges, így az adagolások száma megtöbbszörözõdik. A hatóanyagok fix kombinációját tartalmazó, szájban szétesõ tabletták így megoldást jelentenének a páciensek hosszú távú kezelésekhez történõ alkalmazkodását illetõen, krónikus betegségek esetén. Így például nagyon kívánatos volna olyan orálisan szétesõ tabletták biztosítása, melyek opioidot, például oxikodont, és acetaminofent is tartalmaznak enyhétõl súlyosig terjedõ fájdalom kezelésére. Oxikodon és acetaminofen kombinációt tartalmazó hagyományos tablettákat jelenleg az EDIDO PHAR- MACEUTICAL forgalmaz Percocet védjeggyel. Az oxikodont és acetaminofent is tartalmazó, orálisan szétesõ tabletták formázása azonban nehéznek bizonyult, mert azt találták, hogy az acetaminofen elõsegítheti egy opiát, például az oxikodon lebomlását közvetlen kölcsönhatás révén, különösen nedves körülmények között, vagy maradék nedvesség jelenlétében. Megfigyelték, hogy az acetaminofen felszabadulása lelassult, amikor az acetaminofen kristályokat oxikodon-hidrokloriddal vonták be egy orálisan szétesõ tablettában diszpergált, maszkírozott ízû granulákban. A jelen találmány céljaira az orálisan szétesõ tabletták kifejezés olyan tablettára utal, amely szétesik vagy feloldódik a szájban kevesebb mint másodperc alatt, elõnyösen kevesebb mint másodperc alatt, a nyállal történõ érintkezés hatására, rágás nélkül, ezáltal könnyen lenyelhetõ szuszpenziót képezve. A szétesési idõ a tabletta nyelvre történõ helyezése és a tabletta szétesésének vagy feloldódásának eredményeképpen létrejövõ szuszpenzió lenyelése közt eltelt idõ. Tehát fennáll az igény olyan orálisan szétesõ tablettákra, melyekbe egy peroxid-szenzitív hatóanyag, például oxikodon, stabilan belefoglalható acetaminofennel együtt, lényeges lebomlás nélkül. A jelen találmány feltalálói azt találták, hogy ez a szükséglet kielégíthetõ oly módon, hogy acetaminofent vagy más, az opioidok oxidálását elõsegítõ hatóanyagot és egy opioidot, például oxikodont, ugyanazon többrétegû, orálisan szétesõ tabletta külön-külön rétegeibe helyezzük. Ilyen többrétegû tablettát már leírtak a WO 04/1411 számú nemzetközi közzétételi iratban. Ez különbözõ hatóanyagok kombinációját lehetõvé tevõ, szájban diszpergálódó tabletta, a nem egységes tartalomból adódó hátrányok nélkül. Ez a tablettaforma lehetõvé teszi két olyan hatóanyag, például az oxikodon-hidroklorid (ami egy opioid) és paracetamol (acetaminofen) együttes kiszerelését, melyek inkompatibilisek egymással. Minthogy az oxikodon-hidrokloridról tudjuk, hogy keserû az íze, a WO 09/1411 tanítása alapján kívánatos lesz egy közvetlen ízfedõ bevonat alkalmazása, ami rendszerint egy akrilát kopolimeren alapul, melyet RÖHM PHARMA POLYMERS (Degussa) forgalmaz EUDRAGIT E0 néven. A bejelentõ azonban váratlanul azt találta, hogy az oxikodon tartalom idõvel csökken az EUDRAGIT E0-zal közvetlenül bevont, oxikodon-hidrokloridot tartalmazó, szájban diszpergálódó tablettákban, és kimutatta, hogy ez az oxikodon-hidroklorid lebomlásának köszönhetõ, ami feltételezések szerint az oxikodonhidroklorid ammóniumfunkciós csoportjának hidrogénatomjai és az EUDRAGIT E0 dimetil-amino-etilmetakrilát egységei tercier aminjainak nitrogénatomjai közötti kölcsönhatás eredménye. Ezért továbbra is szükség van olyan módszerre, mellyel egy opioid, például oxikodon stabil és nem keserû formáját acetaminofen jelenlétében orálisan a gyomor-bél rendszeri traktusba juttathatjuk, miközben elkerüljük annak idõ elõtti felszabadulását a szájban. Kiterjedt kutatást végeztünk ezért annak érdekében, hogy korlátozzuk az oxikodon lebomlását többfá- 2

3 1 HU T2 2 zisú, gyorsan szétesõ tablettákban, és így jutottunk el a jelen találmányhoz. Tehát a jelen találmány legalább két különálló rétegbõl álló, orálisan szétesõ, többrétegû tablettára vonatkozik, ahol az egyik réteg legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely elõsegíti az opioidok oxidálását, ilyen például az acetaminofen, és a másik réteg legalább egy opioiddal és legalább egy kötõanyaggal bevont inert magot tartalmazó granulákat tartalmaz, ahol az opioid bevonat egy gyomornedvekben oldódó albevonattal van ellátva, és ez az albevonat dialkilamino-alkil-(met)akrilát egységeket és adott esetben egy pórusképzõ szert tartalmazó polimert vagy kopolimert tartalmazó ízfedõ bevonattal van bevonva. A többrétegû, orálisan szétesõ tabletta rétegei számának a tabletta vastagsága szab határt, mely a páciens számára elfogadható kell hogy legyen, és a rétegek száma általában nem haladja meg a hármat. A találmány elsõ változata szerint az orálisan szétesõ tabletta egy kétrétegû tabletta, amely legalább egy hatóanyagot tartalmaz minden rétegben. A találmány második változata szerint az orálisan szétesõ tabletta egy háromrétegû tabletta. Ebben az esetben a három réteg mindegyike tartalmazhat hatóanyagot, vagy az egyik réteg csak segédanyagokat tartalmaz. A csak segédanyagokat tartalmazó réteg elõnyösen a hatóanyagot (például acetaminofent), illetve az opioidot tartalmazó két réteg között helyezkedik el. Az opioidot az alábbi csoportból választhatjuk ki: alfentanil, allil-prodin, alfa-prodin, anileridin, benzil-morfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazén, kodein, dezomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambutén, dioxaphetil-butirát, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etil-metiltiambutén-etil-morfin, etonitazén, fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroxipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfín, nalbufén, normorfin, norpipanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoxifén, szufentanil, tilidin, tramadol, ezek elegyei vagy gyógyászatilag elfogadható sóik. A gyógyászatilag elfogadható kifejezés itt olyan vegyületekre, anyagokra, készítményekre és/vagy gyógyszerformákra vonatkozik, amelyek a gyógyászatban általánosan elfogadottak szerint, alkalmasak emberi vagy állati szövetekkel történõ érintkeztetésre anélkül, hogy toxicitást, irritációt, allergiás reakciót vagy más túlzott problémát vagy komplikációt okoznának ésszerû haszon/rizikó arány mellett. A gyógyászatilag elfogadható sók kifejezés a leírt vegyületek származékait jelenti, amelyekben a gyógyászatilag aktív kiindulási anyag bázikus vagy savas sójává alakul. A gyógyászatilag aktív sók lehetnek különösen a bázikus maradékok, például aminok szerves savas vagy ásványi savas sói; a savas maradékok, például karbonsavak, bázikus származékai vagy szerves sói stb. A gyógyászatilag elfogadható sókhoz tartoznak az alapvegyület standard, nemtoxikus sói vagy kvaterner ammóniumsói, melyeket például nemtoxikus ásványi vagy szerves savakból képezünk. Ilyen standard, nemtoxikus sók például az ásványi savakból, például sósavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, kénsavból, szulfonsavból, szulfaminsavból, foszforsavból, salétromsavból, bórsavból stb. származó sók; és a szerves savakból, például aminosavakból, ecetsavból, propionsavból, borostyánkõsavból, glikolsavból, sztearinsavból, tejsavból, almasavból, borkõsavból, citromsavból, aszkorbinsavból, pamoesavból, maleinsavból, hidroxi-maleinsavból, fenilecetsavból, glukonsavból, malonsavból, mandulasavból, glutaminsavból, glutársavból, benzoesavból, szalicilsavból, szulfanilinsavból, 2¹acetoxi-benzoesavból, fumársavból, benzolszulfonsavból, para-toluolszulfonsavból, metánszulfonsavból, etándiszulfonsavból, kámforszulfonsavból, oxálsavból, izetionsavból, glicerofoszforsavból, pantoténsavból, szalicilsavból, borkõsavból, tereftálsavból stb. elõállított sók. A jelen találmány szerinti gyógyászatilag elfogadható sókat a savas vagy bázikus frakciót tartalmazó alapgyógyszerbõl szintetizálhatjuk standard eljárásokkal. Általában ezeket a sókat úgy állíthatjuk elõ, hogy a szabad sav- vagy szabad bázisformákat a megfelelõ bázis vagy sav elõre meghatározott mennyiségével reagáltatjuk vízben vagy szerves oldószerben vagy víz és szerves oldószer elegyében. Általában elõnyösek a vízmentes közegek. A megfelelõ sók felsorolása megtalálható az alábbi irodalomban: Remington s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA, 198, oldal. Elõnyös opioid az oxikodon, melyet használhatunk önmagában vagy elõnyösen egy sója, vagy még elõnyösebben oxikodon-hidroklorid formájában. A találmány szerinti többrétegû tabletta elõnyösen 1 mg, még elõnyösebben 2, mg oxikodon-hidrokloridot tartalmazhat. A következõ leírásban opioid ¹on akár az alapvegyületeket, akár gyógyászatilag elfogadható sóikat érthetjük. Az opioidok oxidációját elõsegítõ hatóanyag 2 C¹on és %¹os relatív nedvességtartalom mellett, vagy C¹on és 7%¹os relatív nedvesség tartalom mellett tárolva elõsegíti legalább egy opioid, például az oxikodon oxidációját, ha azzal összekeverjük, vagy ha az opioiddal a hatóanyagot bevonjuk. Ez a hatóanyag elõnyösen acetaminofen. A találmány szerinti többrétegû tabletta elõnyösen 0 70 mg, és még elõnyösebben 00 mg acetaminofent tartalmazhat. A hatóanyag (például az acetaminofen) por vagy mikrokristályok formájában, vagy száraz, nedves vagy forró granulálással elõállított granulák formájában, vagy pedig olyan granulák formájában lehet, melyeket úgy kapunk, hogy a hatóanyaggal semleges magokat vonunk be, például fluid ágyas bevonókészülékben, 3

4 1 HU T2 2 vagy extrudálással/gömbképzéssel. A hatóanyagot a granuláláshoz száraz formában használjuk, a semleges magok bevonásához pedig vizes vagy szerves oldószeres oldat vagy szuszpenzió formájában. A semleges magok, melyekre az opioidot és adott esetben a hatóanyagot (például acetaminofent) különkülön felvisszük, bármilyen kémiailag és gyógyászatilag inert segédanyagból állhatnak, részecske¹, kristályos vagy amorf formában, például cukorszármazékok, például laktóz, szacharóz, hidrolizált keményítõ (maltodextrinek) vagy cellulózok. Elegyek, például szacharóz és keményítõ, vagy cellulózalapú elegyek is használhatók a semleges magok elõállítására. A jelen találmány szerint a cukormag az elõnyös. A semleges mag egységnyi részecskemérete 0 m és 00 m között, elõnyösen 90 m és m között lehet. Az opioid bevonatot úgy vihetjük fel, hogy az opioid szuszpenziót vagy oldatot a semleges magokra permetezzük, elõnyösen fluid ágyas bevonókészülékben. Az opioidot elõnyösen szuszpenzióként alkalmazzuk hidroalkoholos közegben. Valóban azt találtuk, hogy ha vizes közeg helyett hidroalkoholos közeget használunk, nagyobb lesz az opioid stabilitása. A hidroalkoholos közeg elõnyösen vizet és etanolt tartalmaz, ahol az etanolnak a vízhez viszonyított aránya például : 90:8 közötti, és még elõnyösebben körülbelül 7:2. A jelen feltalálók azt találták, hogy ez az oldószer csökkentette az opioid lebomlását. Az opioid réteg kötõanyagot is tartalmaz. Ezt a kötõanyagot rendszerint a bevonat száraz tömegéhez viszonyított max. 9%¹os arányban, elõnyösen a bevonat száraz tömegéhez viszonyított max. 0%¹os arányban alkalmazzuk. Feladata, hogy a hatóanyagot a semleges maghoz kösse anyagveszteség nélkül, vagy hogy összekösse az opioid port vagy mikrokristályokat és a többi segédanyagot annak érdekében, hogy a gyógyászati hatóanyag a semleges mag körül egyenletesen eloszlatott homogén réteget képezzen. A kötõanyagot az alábbi csoportból választhatjuk meg: cellulózalapú polimerek, például hidroxi-propilmetil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-etil-cellulóz; akril polimerek; poli(vinil-alkohol)¹ok; alginsav vagy nátrium-alginát; keményítõ vagy elõgélesített keményítõ; szacharóz vagy származékai; guargumi; polietilénglikolok és ezek elegyei és kopolimerjei, például a poli(vinil-alkohol) és a polietilénglikol graft kopolimerje, például a BASF által KOLLICOAT IR márkanév alatt forgalmazott kopolimer. A jelen találmány szerinti elõnyös kötõanyag a hidroxi-propil-metil-cellulóz ( HPMC -ként is utalunk rá). Elõnyösen azokból választjuk ki, amelyek látható viszkozitása (vizes oldat 2 tömeg/tömeg% mellett, C¹on, USP módszer) 2,4 és 18 mpa közötti; és még elõnyösebben 2,4 és mpa közötti. A kötõanyag, hidroalkoholos oldószerben oldva, elõnyösen max. 90 tömeg%, elõnyösen és % tömeg% között, és még elõnyösebben körülbelül 0 tömeg% az opioid tömegére számítva Ezen túlmenõen, az opioid réteg a kötõanyagon kívül tartalmazhat még egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot is. Az adott esetben jelen levõ gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat az alábbiakból választhatjuk ki: felületaktív anyagok, antisztatikus szerek, csúszást elõsegítõ szerek és ezek elegyei. Az opioid bevonatban adott esetben jelen levõ felületaktív anyag lehet kationos, anionos, nemionos vagy amfoter szer, önmagában vagy elegyként. A felületaktív anyagot például az alábbi vegyületek közül választhatjuk ki: nátrium-lauril-szulfát, a polioxietilénezett szorbitán monooleát, a monolaurát, a monopalmitát, monosztearát, trioleát, trisztearát vagy bármilyen másik észtere, elõnyösen Tween,, vagy 80, polioxi-etilénezett zsírsavak gliceridjei, mely zsírsavak telítettek vagy telítetlenek, és legalább 8 szénatomból állnak, poloxamerek, például poloxamer 188, etilén-oxid/propilén-oxid blokk-kopolimerek, például Pluronic F68 vagy F87, lecitin, sztearil-alkohol, cetilalkohol, koleszterin, polioxi-etilénezett ricinusolaj, zsíralkohol polioxi-etilénezett éterek, például a Brij termékek, és polioxi-etilénezett sztearátok. A felületaktív anyag elõnyösen max. tömeg%, elõnyösen 0,1 tömeg% mennyiségben van jelen a bevonat száraz össztömegére vonatkoztatva. Az antisztatikus szer aránya max. tömeg% lehet, a semleges mag körül alkalmazott bevonat száraz tömegére vonatkoztatva. Az antisztatikus szert az alábbi csoportból választhatjuk ki: kolloid szilícium-dioxid és elõnyösen kicsapott szilícium-dioxid, mikronizált vagy nem mikronizált talkum és ezek elegyei. A csúszást elõsegítõ szert az alábbi csoportból választhatjuk ki: magnézium¹, cink- és kalcium-sztearát, sztearinsav, talkum, pirogén szilícium-dioxid, nátriumsztearil-fumarát, mikronizált polioxi-etilénglikol (mikronizált Macrogol 00), leucin, nátrium-benzoát és ezek elegyei. Az opioidot tartalmazó réteget még egy elválasztó réteggel is bevonjuk ( albevonat -nak is nevezzük) az opioidot tartalmazó bevonat és az ízfedõ polimer réteg között, és ez az albevonat legalább egy, a gyomornedvekben, azaz erõsen savas körülmények között oldódó vegyületet tartalmaz (1 3 ph között), elõnyösen egy polimert, amelyet a fent említett kötõ polimerek vagy kopolimerek közül választhatunk ki. Az albevonatban használható kopolimer lehet például a poli(vinil-alkohol) és polietilénglikol graft kopolimerje, például a BASF-tõl KOLLICOAT IR védjegy alatt beszerezhetõ termék. Elõnyös polimer a hidroxi-propil-metil-cellulóz. Az albevonatban levõ polimer vagy kopolimer elválasztó rétegként mûködik az opioid réteg és az ízfedõ polimer közötti közvetlen kontaktus kiküszöbölésére, és gyorsan feloldódik anélkül, hogy az opioid felszabadulását módosítaná. Az albevonat réteg tartalmazhat még egy, az elõbbiekben felsoroltak szerinti antisztatikus szert is. Az albevonat elõnyösen max. 0 tömeg%, elõnyösen és tömeg% közötti mennyiségben van jelen, az opioiddal bevont magok tömegére vonatkoztatva. 4

5 1 HU T2 2 Az albevonatot szokásos módon vihetjük fel, például fluid ágyas bevonókészülékben, oly módon, hogy a kötõanyag oldatát vagy diszperzióját vizes, vagy elõnyösen hidroalkoholos közegben az opioiddal bevont magokra permetezzük. A hidroalkoholos közeg elõnyösen vizet és etanolt tartalmaz, ahol az etanol vízhez viszonyított aránya körülbelül : körülbelül 92:8 között változik, még elõnyösebben 8:1. Az opioid bevonat és az albevonat természetesen nem tartalmaz dialkil-amino-alkil-(met)akrilát egységeket tartalmazó polimert. Ez az albevonat is be van vonva egy ízfedõ bevonóréteggel, amely dialkil-amino-alkil-(met)akrilát egységeket, például dimetil-amino-etil-metakrilát egységeket tartalmazó polimert vagy kopolimert tartalmaz. Ez a polimer lehet például dimetil-amino-etil-metakilrát, metil-metakrilát és n¹butil-metakrilát-kopolimer, például a RÖHM PHARMA POLYMERS (Degussa) által EUD- RAGIT E0 és EPO védjegyek alatt forgalmazott kopolimer. Az ízfedõ bevonat elõnyösen tartalmaz még egy pórusképzõ szert is, ami lehet egy gyomornedvekben oldódó hidrofil polimer, például hidroxi-propil-metilcellulóz vagy más polimerek, melyeket kötõanyagként használunk, például poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), polietilénglikolok, vagy egy oldékony szer, elõnyösen a cukrok csoportjából megválasztva, például szacharóz, laktóz vagy dextróz, vagy a poliolok csoportjából megválasztva, például mannit, szorbit vagy laktit, vagy szerves savak és sóik csoportjából megválasztva, például citromsav, borkõsav, borostyánkõsav, vagy szervetlen só, például nátrium-klorid. Elõnyös pórusképzõ szer a hidroxi-propil-metil-cellulóz. Az ízfedõ bevonatban jelen levõ pórusképzõ szer max. 0 tömeg%, elõnyösen és tömeg% közötti mennyiségben van jelen, az ízfedõ bevonó komponensek száraz össztömegére vonatkoztatva. Valóban azt találtuk, hogy az ízfedõ bevonaton belül alkalmazott pórusképzõ szer javította az opioidnak a granulából történõ felszabadulásának sebességét, vagy nagyobb ph mellett, például a bélben, azáltal, hogy megnövelte az ízfedõ filmbevonat áteresztõképességét, így megakadályozta, hogy az opioid felszabadulása lelassuljon, amikor a granulák közvetlenül a bélbe jutnak, ami nemkívánatosan elõfordulhat, ha a granulál lenyelõ páciens emésztése gyorsabb, és/vagy a páciens stresszes állapotban van. Az ízfedõ bevonatban a pórusképzõ szer mennyiségét és az ízfedõ bevonat összmennyiségét az opioid granula össztömegéhez viszonyítva úgy kell megválasztani, hogy biztosítva legyen, ph¹érték mellett a gyors feloldódás, és hogy az íz elfedése hatékony legyen. Az ízfedõ bevonatnak az opioid granulát és annak albevonatát tartalmazó komponensek száraz össztömegéhez viszonyított tömegaránya :90 és 0:0 között változik, még elõnyösebben körülbelül :80 (vagy 2%). Az ízfedõ bevonat tartalmazhat egy antisztatikus szert is, a fent megadott felsorolás szerint. A jelen találmány szerint, a fent leírt opioid granulák és a hatóanyag (például acetaminofen) egy orálisan szétesõ, többrétegû tabletta különálló rétegeiben helyezkednek el. A hatóanyag kristályok vagy granulák formájában alkalmazható, és be lehet vonva egy ízfedõ bevonattal. Az ízfedõ bevonatban levõ segédanyagok ugyanazok lehetnek, mint amelyeket a fentiekben felsoroltunk. Ebben az esetben az opioid granulák ízfedõ bevonata és a hatóanyag granulák ízfedõ bevonata azonos vagy eltérõ lehet. Egy elõnyös változat szerint a hatóanyag (például acetaminofen) kristályait egy kötõanyaggal granuláljuk, és a kapott granulákat ízfedõ bevonattal látjuk el. Egy még elõnyösebb változat szerint a hatóanyag kristályait közvetlenül egy ízfedõ bevonattal látjuk el. A jelen találmány szerinti tabletta minden rétege rendszerint tablettázó segédanyagok elegyét tartalmazza. Ez az elegy tartalmaz: legalább egy oldható szert, és legalább egy szétesést elõsegítõ szert és/vagy legalább egy duzzasztószert. Az oldható szer lehet cukor, például szacharóz, laktóz, fruktóz, dextróz, vagy kevesebb mint 13 szénatomot tartalmazó poliolok, például mannit, xilit, szorbit, maltit, laktit vagy eritrit, önmagában vagy elegyként. A szorbitot elõnyösen nem önmagában, hanem legalább egy másik oldható szerrel képezett elegyként alkalmazzuk. Az oldható szert rendszerint 90 tömeg%, elõnyösen tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, a tabletta egyes rétegeinek a tömegére vonatkoztatva. Abban az esetben, ha csak egy oldható szert alkalmazunk, ez közvetlenül préselhetõ formában van jelen, melynek az átlagos részecske átmérõje 0 m és 00 m közötti. Abban az esetben, ha legalább két oldható szert elegyét alkalmazzuk, legalább az egyikük közvetlenül préselhetõ termék formájú, a másik pedig por formájú, melynek átlagos részecske átmérõje 0 m-nél kisebb. A tabletta valamennyi rétege tartalmazhat egyetlen oldható szert vagy legalább két oldható szer elegyét. A tabletta minden rétegében lehet ugyanaz az oldható szer vagy oldható szerek azonos elegye, de a készítmény rétegenként eltérõ is lehet, nemcsak az oldható szer természetét és részecskeméretét illetõen, hanem elegy esetén az egyes frakciók arányát illetõen is. A találmány szerinti tabletta elsõ elõnyös változata szerint a tabletta minden rétege közvetlenül préselhetõ formában egyetlen oldható szert tartalmaz. A találmány szerinti tabletta második elõnyös változata szerint a tabletta minden rétege egy elegyet tartalmaz, amely egy közvetlenül préselhetõ formájú oldható szerbõl, és ugyanezen oldható szer por formájából áll, és a közvetlenül préselhetõ forma és a por megfelelõ aránya 99/1 és /80 közötti, elõnyösen 80/ és /80 között van, és az oldható szer szorbittól eltérõ. Ebben a vonatkozásban az oldható szer elõnyösen por formájú, 0 m-nél kisebb átlagos részecskeméretû mannit, elõnyösen Mannit, valamint közvetlenül

6 1 HU T préselhetõ, 0 00 m közötti átlagos részecskeméretû mannit, például Mannit 0 elegye. A találmány szerinti tabletta harmadik elõnyös változata szerint a tabletta az öt alkotó rétegek mindegyikében ugyanazt az oldható szert vagy az oldható szerek ugyanolyan elegyét tartalmazza. A szétesést elõsegítõ szert leginkább az alábbi csoportból választhatjuk meg: térhálós nátriumkarboxi-metil-cellulóz, amely az irodalomban kroszkarmellózként ismert, térhálós poli(vinil-pirrolidon)¹ok, melyek az irodalomban kroszpovidonokként ismertek, és ezek elegyei. A szétesést elõsegítõ szert 1 tömeg%, és elõnyösen 1 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk elegy esetén, ahol minden szétesést elõsegítõ szer 0, 1 tömeg% és elõnyösen tömeg% mennyiségben van jelen, a tabletta egyes rétegeinek tömegére vonatkoztatva. A találmány céljaira elõnyös a kroszpovidon alkalmazása. Valóban azt találtuk, hogy a kroszpovidon stabilizáló hatást fejt ki az opioid, például oxikodon-hidroklorid lebomlására, amikor a szájban oldódó tablettákat száraz és forró atmoszférában, például vagy 80 C¹os száraz melegben tartjuk alumínium/alumínium bliszter csomagokban. Ilyen körülmények között a kroszpovidon megfogja és elkülöníti a granulák visszamaradó vizét. Ezek a tárolási körülmények azonban nem szokásosak. A találmány szerinti tablettákat inkább lezárt tartályokba, például bliszterekbe csomagolják, melyeket szobahõmérsékleten vagy az ICH irányelvek szerinti szokásos hõmérsékleti és nedvességi körülmények között tárolják. Valójában nedves körülmények között, például C¹on és 7% relatív páratartalom mellett a kroszpovidon a vízzel felduzzad, és elõsegíti a tablettában a vízfelvételt, ami fokozza a maradék peroxidok diffúzióját a mátrixban. Ennek a hátránynak a kiküszöbölésére a tabletták elõnyösen egy antioxidáns szert tartalmazhatnak az opioidnak a lebomlástól való jobb megvédése érdekében, ami nedves körülmények között a kroszpovidon lebomlásának eredményeként fordulhat elõ. Az antioxidáns elõnyösen csak az opioid rétegben van jelen. Antioxidáns szerként megfelelõ az aszkorbinsav és sói és észterei, például a nátrium-aszkorbát és aszkorbil-palmitát; és a tokoferol és észterei, például a tokoferol-acetát. Az antioxidáns rendszerint 0,2 1 tömeg% mennyiségben van jelen, az opioidot tartalmazó réteg össztömegére vonatkoztatva. Ezt a mennyiséget a kroszpovidonhoz viszonyított arányként is kifejezhetjük. Ebben a vonatkozásban elõnyös, ha az antioxidáns az opioidot tartalmazó rétegben a használt kroszpovidon tömegének 1 %¹át teszi ki. Közelebbrõl, azt találtuk, hogy az aszkorbil-palmitát hatékonyan megakadályozta a kroszpovidon lebomlását nedves körülmények között, és így megvédte az opioidot az oxidációtól. A jelen találmány szerinti tablettákban alkalmazható aszkorbil-palmitát mennyisége 0,2 1 tömeg% az opioidot tartalmazó réteg össztömegére vonatkoztatva. Ezt a mennyiséget az alkalmazott kroszpovidonhoz viszonyított arányként is kifejezhetjük. Ebben a vonatkozásban elõnyösen az aszkorbilpalmitát az opioidot tartalmazó rétegben használt kroszpovidon tömegének 1 %¹át teszi ki. A duzzasztószert a következõ csoportból választhatjuk ki: mikrokristályos cellulóz, keményítõk, módosított keményítõk, például karboxi-metil-keményítõ vagy nátriumglikolát keményítõ, alginsav vagy nátrium-alginát és ezek elegyei. A duzzasztószert általában 1 1 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, a tabletta egyes rétegeinek tömegére vonatkoztatva. A fentiekben említett segédanyagokon kívül a találmány szerinti orálisan szétesõ tabletta minden rétege adott esetben tartalmazhat csúszást elõsegítõ szert, permeábilissé tevõ szert, antisztatikus szert, vízben oldhatatlan hígítószert, kötõanyagot, édesítõszert, ízanyagot, színezéket és adjuvánsokat. A csúszást elõsegítõ szert az alábbi csoportból választhatjuk ki: magnézium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumarát, polioxi-etilénglikolok, nátriumbenzoát, egy gyógyászatilag elfogadható olaj, elõnyösen dimetikon vagy folyékony paraffin, és ezek elegyei. A csúszást elõsegítõ szer mennyisége általában max. 2 tömeg%, elõnyösen 0,02 és 2 tömeg% közötti, és még elõnyösebben 0, és 1, tömeg% közötti, a tabletta egyes rétegeinek tömegére vonatkoztatva. Egy elsõ változat szerint az összes csúszást elõsegítõ szert a tablettázó segédanyagok elegyéhez adagoljuk. Egy második változat szerint ennek a csúszást elõsegítõ szernek egy frakcióját a matrica és a tüske falaira permetezzük a préselés ideje alatt, és a csúszást elõsegítõ szernek ez a frakciója ekkor por vagy folyadék formájú. A belsõ és/vagy külsõ fázisban adott esetben használt csúszást elõsegítõ szer mennyiségét gondosan úgy kell megválasztani, hogy megelõzhetõ legyen, hogy egy esetleges felesleg hátrányosan befolyásolja a rétegek kohézióját a végsõ préselés idején. Az áteresztõvé tevõ szert különösen az alábbi csoportból választhatjuk meg: vizes oldószerekhez nagy affinitást mutató szilícium-dioxidok, például kicsapott szilícium-dioxid, melynek ismertebb márkaneve Syloid, maltodextrinek és ¹ciklodextrinek, és ezek elegyei. Az áteresztõvé tevõ szert rendszerint max. tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, a tabletta egyes rétegei tömegéhez viszonyított számítással. Az antisztatikus szert a következõ csoportból választhatjuk meg: mikronizált vagy nem mikronizált talkum, kolloid szilícium-dioxid (Aerosil 0), kezelt szilícium-dioxid (Aerosil R972) vagy kicsapott szilícium-dioxid (Syloid FP244) és ezek elegyei. Az antisztatikus szert rendszerint max. tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, a tabletta egyes rétegeinek tömegére vonatkoztatva. A vízben oldhatatlan hígítót dikalcium-foszfát, trikalcium-foszfát és mikrokristályos cellulóz közül választhatjuk ki. 6

7 1 HU T2 2 Feladata a szétesést elõsegítõ szer hatásának javítása azáltal, hogy növeli az oldhatatlan töltést a tablettában. Max. tömeg% és elõnyösen kevesebb mint tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, a tabletta egyes rétegeinek tömegére vonatkoztatva. A kötõanyagot rendszerint száraz formában használjuk, ez lehet keményítõ, cukor, poli(vinil-pirrolidon) vagy karboxi-metil-cellulóz, önmagában vagy elegyként. Az édesítõszert a következõ csoportból választhatjuk meg: aszpartám, kálium-aceszulfám, nátrium-szacharinát, neoheszperidin-dihidrokalkon, szukralóz és monoammónium-glicirrizinát, és ezek elegyei. Ízesítõ- és színezõanyagokként a tabletták elõállításához általában használt anyagokat alkalmazzuk. Egy különösen elõnyös megvalósítás szerint minden rétegnek más a színe, mint a kapcsolódó rétegé, így a tabletta réteges szerkezete rögtön látható. Az elegyhez adjuvánsokat is adhatunk, melyeket a következõ csoportból választhatunk ki: szétesést gyorsító szerek, például aminosavak vagy proteinek, ph¹beállító szerek, habosítórendszerek, különösen a ph¹beállító szerként használt típusú szén-dioxid fejlesztõk, vagy felületaktív anyagok. A gyógyászati hatóanyagot tartalmazó rétegben a segédanyagok elegyének aránya a bevont vagy bevonatlan hatóanyaghoz viszonyítva rendszerint 0,4, és elõnyösen 1 tömegrész. A találmány szerinti tabletta egyik elõnyös megvalósítása szerint minden tablettaréteg ugyanazokat a segédanyagokat tartalmazza azért, hogy a találmány szerinti tabletta szétesése ugyanolyan érzetet keltsen a szájban, mint az ugyanolyan minõségi összetételû, egyrétegû, orálisan szétesõ tabletta, és hogy a páciens ne érzékeljen semmilyen különbséget a tablettát felépítõ különbözõ rétegek szétesési sebességében. Minden réteg mennyiségi összetételét a hatóanyag-tartalom figyelembevételével alakítjuk ki. A legvastagabb és a legvékonyabb réteg közötti megengedett maximális tömegarány /1. Abban az esetben, amikor a legnagyobb mennyiségben adagolt hatóanyag és a legkisebb mennyiségben adagolt hatóanyag dózisaránya ¹nél nagyobb, a hígítószer mennyiségét úgy kell megválasztani, hogy a rétegek tömegaránya ismét legyen. Ebben az esetben a hígítószer elõnyösen egy oldható szer, még elõnyösebben egy közvetlenül préselhetõ formájú oldható szer. A tabletták átmérõje 6 mm és 18 mm között változhat. Alakjuk lehet kerek, ovális vagy téglalap alakú, felületük lehet lapos, homorú vagy domború, és adott esetben mintázott. Elõnyösen kétszer domború vagy hullámos formára sajtoló szerszámot használunk. A tabletták tömege általában 0,1 és 2,0 g közötti. A találmány kiterjed a fent leírt többrétegû tabletták elõállítási eljárására. A találmány szerinti eljárás a következõ lépésekbõl áll: a hatóanyag adott esetben bevont részecskéit állítjuk elõ, mely hatóanyag elõsegíti az opioidok, például az acetaminofen lebomlását; 2. egy semleges magra felvitt opioid bevonatot tartalmazó granulákat állítunk elõ, ahol az opioid bevonat egy opioidot és legalább egy kötõanyagot tartalmaz, és egy, a gyomornedvekben oldódó vegyületet tartalmazó albevonattal van ellátva, mely albevonat szintén be van vonva egy dialkil-amino-alkil-(met)akrilát-egységeket és adott esetben egy pórusképzõ szert tartalmazó polimert vagy kopolimert tartalmazó ízfedõ bevonattal; 3. legalább két száraz elegyet állítunk elõ, melyek mindegyike tablettázó segédanyagokat tartalmaz, egyikük tartalmazza a hatóanyag-részecskéket, és a másikuk pedig a fenti granulákat; 4. a fentiekben elõállított porelegyek legalább egyikét elõpréseljük;. a fenti elegyre felviszünk egy másik elegyet; 6. adott esetben elõpréseljük; 7. végül a fentiekben kapott preformált rétegeket összepréseljük; az. és 6. lépést lehetõleg legalább egyszer megismételjük, a tabletta rétegeinek számától függõen. Egy kétrétegû tabletta esetén a találmány szerinti eljárás az alábbi 4 7. lépésekbõl áll: a fenti elegyek egyikét elõpréseljük a tabletta alsó rétegének elõformálására, az elõformált rétegre felvisszük a második elegyet, adott esetben a második elegyet elõpréseljük a tabletta felsõ rétegének elõformálására, végül összepréseljük. Bármely esetben, a 2. lépésben az opioid bevonatot elõnyösen úgy visszük fel, hogy az opioid hidroalkoholos közeggel alkotott szuszpenzióját semleges magokra permetezzük, mivel ez a módszer nagyobb stabilitást biztosít az opioidnak. Ezen túlmenõen, egy elõnyös változat szerint, minden elegy elõállítása maga is két lépésbõl áll, az elsõ lépés a bevont vagy bevonatlan hatóanyag összekeverése az összes tablettázási segédanyaggal, kivéve a csúszást elõsegítõ szert, majd a második lépésben a csúszást elõsegítõ szert egészében vagy részben hozzáadjuk az elsõ keverékhez, az adott esetben visszamaradó részt pedig ezután a lyukasztókra és/vagy a matricák belsõ oldalára permetezzük. Amikor az összes csúszást elõsegítõ szert felpermetezzük a lyukasztókra és/vagy a matricák belsõ oldalára, a második keverési lépés értelemszerûen elmarad. Az elõpréselési és préselési lépéseket alternáló vagy rotációs tablettázó gépen végezzük. Az elõpréselés célja egyfelõl a réteg elõformázása oly módon, hogy a matricában a porágyat tömörítjük, másfelõl a gáz eltávolítása a porágyból a részecskék átrendezésével, hogy elkerülhetõ legyen a repedés megjelenése a végsõ préselés idején, mely repedés vagy a rétegek között jöhet létre a tapadás hiánya miatt, vagy pedig magában a rétegben. 7

8 1 HU T2 2 Az olyan tablettában, melyben a rétegek relatív tömege és/vagy sûrûsége nem azonos nagyságú, az elsõ elõformált réteg a nagyobb tömegû vagy sûrûségû. Az elõpréselési lépésben alkalmazott nyomás 0, 1 kn között lehet, és általában -szer kisebb, mint a végsõ préselés alatt kifejtett nyomás. A kompresszálási lépés alatt alkalmazott nyomás kn és 0 kn között változhat, elõnyösen kn és 1 kn között van. A porágyra alkalmazott elõpréselési erõket két lehetséges módon állíthatjuk be. Az elsõ módszer abból áll, hogy a kompressziós erõt a matricában levõ porágy magasságának a gép által mért változatainak függvényében állítjuk be, és a másik módszer szerint a töltõtérfogatot a lyukasztók által kifejtett, mért nyomás függvényében állítjuk be. Ezen tabletták keménysége elõnyösen és 0 N közötti, és még elõnyösebben és N közötti, a European Pharmacopoeia szerinti módszerrel mérve (2.9.8). A többrétegû tabletta keménységét úgy állítjuk be, hogy koptatási értéke, a European Pharmacopoeia szerinti módszerrel mérve, kisebb, mint 2%, és elõnyösen kisebb, mint 1% legyen, és hogy a tablettának nyál hatására a szájban történõ szétesési ideje kisebb vagy egyenlõ legyen másodperccel, és elõnyösen kisebb vagy egyenlõ legyen másodperccel. Minthogy a találmány szerinti tabletta opioidot és esetleg egy másik hatóanyagot (például acetaminofent) tartalmaz bevont formában, a préselést úgy kell végezni, hogy azonos oldódási értéket lehessen fenntartani a bevont hatóanyag-részecskék között a préselés elõtt és után; az azonos kifejezés szükségszerûen azt jelenti, hogy legfeljebb 1%¹os az eltérés az abszolút értéktõl az egyes mintavételi idõkben felszabadul hatóanyag százalékához viszonyítva, ugyanolyan in vitro oldódási körülmények között. A találmány szerinti többrétegû, szétesõ tablettákat mérsékelt, illetve erõs fájdalom enyhítésére használhatjuk, elõnyösen kitörõ fájdalom, különösen kitörõ rákfájdalom kezelésére, orális adagolással, rendszerint az opioid terápiát toleráló páciensek esetében. A kitörõ fájdalom mérsékelt intenzitásútól erõs intenzitásúig terjedõ fájdalom átmeneti fellobbanását jelenti, ami egy máskülönben kontrollált fájdalom alapján fordul elõ. Azok a páciensek tekinthetõk az opioidot tolerálóknak, akik naponta legalább mg morfint, óránként legalább 2 g transzdermális fentanilt, naponta legalább mg oxikodont, naponta legalább 8 mg orális hidromorfont vagy egy hétig vagy hosszabb ideig más opioid ugyanilyen fájdalomcsillapító hatású dózisát szedik. A jelen találmány tehát kiterjed a fenti tabletták alkalmazására orális adagolású fájdalomcsillapító gyógyszer elõállítására, különösen kitörõ fájdalom csökkentésére. Kiterjed továbbá egy fájdalomcsökkentési eljárásra oly módon, hogy a fent leírt tablettát orálisan adagoljuk A találmány jobb megértését szolgálják a következõ példák, melyek csupán a találmány elõnyös megvalósulási formáinak illusztrálására szolgálnak, és semmiképpen sem korlátozzák azt. Példák 1. példa: Oxikodont bezáró granulák elõállítása Semleges magokat vezetünk be egy fluid ágyas feldolgozóba, és kötõanyagként oxikodon-hidroklorid és hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) víz és etanol oldószeres szuszpenzióját permetezzük a semleges magokra. Az oxikodon pelletek összetételét az 1. táblázatban adjuk meg. A pelletekbe zárt oxikodon mennyisége 9,78% (97,8 mg/g). Ezután az oxikodon pelletekre albevonatot viszünk fel. Az albevonat HPMC¹t és szilíciumdioxidot (mint antisztatikumot) tartalmaz víz/etanol oldószerben, ahogy azt a 2. táblázat mutatja. Szárítás után a granulákat ismét bevezetjük a fluid ágyas feldolgozóba, és egy ízfedõ bevonattal látjuk el, ami Eudragit E0 akril polimerbõl, HPMC-bõl és szilícium-dioxidból áll víz/etanol oldószerben, a 3. táblázat szerint. Az utolsó lépésben, az ízfedett oxikodongranulák eltávolítása elõtt, szilícium-dioxid etanolos szuszpenziójából álló antisztatikus oldatot permetezünk a fluid ágyas feldolgozóba. Ennek összetételét a 4. táblázatban adjuk meg. A végsõ granulákba zárt oxikodon mennyisége 6% (6,0 mg/g). 1. táblázat Oxikodon-hidroklorid pelletek összetétele Anyagok % Össztömeg (KG) Semleges magok 8,33 14,18 Rétegezõ oldat Oxikodon 9,78 1,626 HPMC 4,89 0,813 Víz n/a* 4,96* Etanol n/a* 18,00* Összesen (száraz) 0,00 16,62 * az eljárás folyamán eltávolított oldószer 2. táblázat Oxikodongranulák és az alkalmazott albevonat összetétele Anyagok % Össztömeg (KG) Oxikodon pelletek 83, 16,62 Albevonó oldat HPMC 1 2,99 Sziloid F244P 1, 0,3 Víz n/a* 4,04* Etanol n/a* 22,92* Összesen (száraz) 0 19,90 * az eljárás folyamán eltávolított oldószer 8

9 1 HU T táblázat Ízfedõ bevonat összetétele Anyagok % Össztömeg (kg) Oxikodongranulák 79,74 19,90 Bevonóoldat Eudragit E0 14,74 3,68 HPMC 3,68 0,92 Sziloid F244P 1,84 0,46 Víz n/a* 14,17* Etanol n/a* 21,26* Összesen 0 24,96 * az eljárás folyamán eltávolított oldószer 4. táblázat Az ízfedett oxikodongranulákra felvitt antisztatikus szuszpenzióban használt segédanyagok Anyagok % Össztömeg (kg) Ízfedett oxikodongranulák 99,8 24,96 Antisztatikus oldat Sziloid F244P 0,2 0,0 Etanol n/a* 0,83* Összesen 0 2,01 * az eljárás folyamán eltávolított oldószer 2. példa: Orálisan szétesõ, többrétegû tabletták elõállítása Ez a példa oxikodont és acetaminofent tartalmazó kétrétegû tabletták elõállítását írja le. Ízfedett oxikodongranulákat állítunk elõ az 1. példa szerint (oxikodontartalom: 6,0 mg/g). 6% ízfedõ bevonatot tartalmazó, bevont acetaminofen kristályokat állítunk elõ fluid ágyas bevonóban az. táblázatban megadott összetétel szerint (APAP tartalom: 9,00 mg/g).. táblázat Acetaminofén bevont kristályainak összetétele Anyag % Össztömeg (kg) Acetaminofén kristályok 94,00 23, Eudragit E0 2,99 0,747 Eudragit NED 1,49 0,374 Sziloid 244 FP 1,2 0,379 Etanol 96 n/a* 23,11* Összesen (száraz) 0 2,0 * a szárítási lépés folyamán eltávolítva Ezután kétrétegû tablettákat állítunk elõ, melyek összetétele a 6. táblázat szerinti táblázat Kétrétegû tabletták összetétele ( mg oxikodon/32 mg acetaminofen) Anyag Tömeg per egység (mg/tab) Százalék (%) 1. réteg Oxikodonnal bevont granulák 76,92 8,78 Mannit 0 27,93 3,19 Mannit 27,93 3,19 Kroszpovidon 17, 2,01 Avicel PH2* 17, 2,01 Aszpartám 3,2 0, Aszkorbil-palmitát 0,3 0,06 Szilícium-dioxid 244 FP 0,88 0, Eperíz 0,88 0, Rózsaszín színezék 0,12 0,01 Magnézium-sztearát 2,11 0,24 2. réteg Acetaminofénnel bevont 34,74 39,47 kristályok Mannit 0 92,43, Mannit 92,43, Kroszpovidon 70,00 7,99 Avicel PH2* 70,00 7,99 Aszpartám 14,00 1,6 Szilícium-dioxid 244 FP 3,0 0, Eperíz 3,0 0, Magnézium-sztearát 8, 0,96 Összesen 876,0 0,00 * mikrokristályos cellulóz (FMC Corp.) Az oxikodonkeveréket a következõképpen állítjuk elõ. Kroszpovidont, Avicel PH2¹t, aszpartámot, szilícium-dioxidot, aszkorbil-palmitátot, ízanyagot és színezéket összekeverünk egy kocka alakú keverõben percig rpm mellett. Oxikodonnal bevont granulákat, mannit ¹at és mannit 0¹at adunk ehhez a keverékhez, és ugyanabban a kocka alakú keverõben percig keverjük rpm mellett. Hozzáadunk magnézium-sztearátot, és végül 2 percig rpm mellett keverjük. A színezéket helyettesíthetjük mannittal, hogy az opioid réteget ne lehessen megkülönböztetni a másik rétegtõl. Az acetaminofenkeveréket a következõképpen állítjuk elõ. Kroszpovidont, Avicel PH2¹t, aszpartámot, szilícium-dioxidot és ízanyagot összekeverünk egy kocka alakú keverõben percig rpm mellett. A keverékhez acetaminofen kristályokat, mannit ¹at és mannit 0¹at adunk, és ugyanabban a kocka alakú keverõben percig keverjük rpm mellett. Hozzá- 9

10 1 HU T2 2 adunk magnézium-sztearátot, és végül 2 percig keverjük rpm mellett. Préselési lépés: Tablettázó gép: FETTE 90 kettõs réteg Tabletta mérete és formája: 1 mm, lapos Az acetaminofenkeveréket elõször betöltjük a présformába. Elõpréselést alkalmazunk (elõpréselõ erõ: 0, kn), és a kompressziós térfogatot úgy választjuk meg, hogy egy körülbelül 700,0 mg¹os acetaminofenkeverék-réteget kapjunk. Az oxikodonnal színezett keveréket ezután beleöntjük a présformába úgy, hogy az oxikodonkeverék tömege 176,0 mg legyen mg erõre. Nyomóerõt alkalmazva 0 N keménységû tablettákat kapunk. Ugyanannak az oxikodonkeveréknek az alkalmazásával, az oxikodont tartalmazó réteg tömegének egyszerû változatásával (7. táblázat) lehet elõállítani a jelen találmány szerinti ízfedett, kétrétegû, orálisan szétesõ tablettákat. 7. táblázat 32 mg acetaminofent és 2, mg oxikodonhidrokloridot tartalmazó kétrétegû, orálisan szétesõ tabletták összetétele Oxikodonadag (mg) 2, 7, Oxikodonréteg (mg) 88,0 176,0 264,0 32,1 Acetaminofenréteg 700,0 700,0 700,0 700,0 (mg) Tablettatömeg 788,0 876,0 964,0 2 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy legalább két külön réteget tartalmaz, melyek közül az egyik legalább egy, opioidok, elõnyösen acetaminofen oxidációját elõsegítõ hatóanyagot tartalmaz, a másik pedig granulákat tartalmaz, melyekben egy inert mag található, amely be van vonva legalább egy opioiddal és legalább egy kötõanyaggal, ahol az opioid bevonat gyomornedvekben oldódó albevonattal van ellátva, és az albevonat egy dialkil-amino-alkil- (met)akrilát egységeket és adott esetben egy pórusképzõ szert tartalmazó polimert vagy kopolimert tartalmazó ízfedõ bevonattal van ellátva. 2. Az 1. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy 2 vagy 3 réteget tartalmaz. 3. A 2. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy 3 réteget tartalmaz, ahol egy csak segédanyagokat tartalmazó réteget acetaminofent, illetve opioidot tartalmazó két réteg közé helyezünk. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy az opioid oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sói.. A 4. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy az opioid oxikodon-hidroklorid Az. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy 1 mg mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaz. 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy 0 mg 70 mg acetaminofent tartalmaz. 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy a semleges mag egy cukormag. 9. Az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy a kötõanyagot az alábbi csoportból választjuk ki: cellulózalapú polimerek, például hidroxi-propil-metilcellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és hidroxi-etil-cellulóz; akrilpolimerek; poli(vinil-alkohol)¹ok; alginsav vagy nátrium-alginát; keményítõ vagy elõgélesített keményítõ; szacharózok és származékaik; guargumi; polietilénglikolok, és ezek elegyei és kopolimerjei.. A 9. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy a kötõanyag hidroxi-propil-metil-cellulóz. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy a gyomornedvekben oldódó vegyület hidroxipropil-metil-cellulóz. 12. Az igénypontok bármelyike szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy a dialkil-amino-alkil-(met)akrilát egységeket tartalmazó polimer vagy kopolimer dimetil-amino-etil-metakrilát, metil-metakrilát és n¹butil-metakrilát kopolimerje. 13. Az igénypontok bármelyike szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy minden réteg az alábbi segédanyagok elegyét tartalmazza: legalább egy oldódó szer, és legalább egy szétesést elõsegítõ szer és/vagy legalább egy duzzasztószer. 14. A 13. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy a szétesést elõsegítõ szer kroszpovidon. 1. A 13. vagy 14. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy az opioid rétegben levõ segédanyagok között antioxidáns szer is van. 16. A 1. igénypont szerinti orálisan szétesõ, többrétegû tabletta, azzal jellemezve, hogy az antioxidáns szer aszkorbil-palmitát. 17. Eljárás az igénypontok bármelyike szerinti tabletta elõállítására, mely eljárás az alábbi lépésekbõl áll: 1. az opioidok lebomlását elõsegítõ hatóanyag, például acetaminofen adott esetben bevont részecskéit állítjuk elõ; 2. egy semleges magra felvitt opioid bevonatot tartalmazó granulákat állítunk elõ, ahol az opioid bevonat egy opioidot és legalább egy kötõanyagot tartalmaz, és egy gyomornedvekben oldódó vegyületet tartalmazó albevonattal van ellátva, ahol az albevonat is be van vonva dialkil-amino-alkil-(met)akrilát egységeket és adott esetben egy pórusképzõ szert

11 1 HU T2 2 tartalmazó polimert vagy kopolimert tartalmazó ízfedõ bevonattal; 3. legalább két száraz elegyet állítunk elõ, melyek mindegyike tablettázási segédanyagokat tartalmaz, továbbá egyikük tartalmazza a hatóanyag-részecskéket, és a másik pedig a fenti granulákat; 4. a fentiekben elõállított porelegyek közül legalább egyet elõpréselünk;. a fenti elegyre felviszünk egy másik elegyet; 6. adott esetben elõpréselést végzünk; 7. végül a fentiekben elõállított, elõformált rétegeket összepréseljük, az. és 6. lépést legalább egyszer megismételjük, a tabletta rétegeinek számától függõen. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2. lépésben az opioid bevonatot egy hidroalkoholos közegben szuszpendált opioid permetezésével felvisszük a semleges magra. 11

12 Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest