Poliszubsztituált furánok β-ketoészterekből történő ezüstkatalizált előállításának mechanizmusvizsgálata

Átírás

1 Tudományos Diákköri Dolgozat PÓTI ÁDÁM LEVENTE Poliszubsztituált furánok β-ketoészterekből történő ezüstkatalizált előállításának mechanizmusvizsgálata Témavezető: Dr. Novák Zoltán egyetemi adjunktus Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Budapest,

2 Tartalom 2.Irodalmi áttekintés Szubsztituált furánszármazékok jelentősége Furán szintézis Szubsztituált furánok előállítása Szubsztituált furánok ezüstkatalizált előállítása Célkitűzés Saját Eredmények Feltételezett Mechanizmus α-helyzetben deuterált β-ketoészterek előállítása Többszörösen deuterált β-ketoészterek előállítása Deuterált fenilacetilén előállítása Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállítása Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállításának mechanizmus vizsgálata Kísérleti rész Felhasznát anyagok és eszközök Elvégzett reakciók Összefoglalás Irodalomjegyzék

3 1.Bevezetés A különböző furán származékok rendkívül fontos képviselői a heterociklusos kémiának, mivel számos biológiai aktivitással bíró természetes vegyület, valamint több gyógyszermolekula fontos építőkövei. Többszörösen szubsztituált furánok előállításának számos lehetősége van, közülük a legrégebben alkalmazott két módszer a Paal-Knorr és a Feist-Bénary szintézis. Az elmúlt évtizedekben az átmenetifém (Ni, Pd, Rh, Ru) 1, valamint a nemesfém (Ag, Au, Pt) 2 katalizált szerves reakciók jelentős teret hódítottak, ezzel kiterjesztve a mai szintetikus kémia határait. Átmenetifémeket alkalmaznak keresztkapcsolási, C-H aktiválásos és több gyűrűzárási reakció során. Az utóbbi időben egyre nagyobb figyelmet kapnak az olyan szerves kémiai átalakítások, amelyekben Lewis savakkal aktiválják a különböző funkciós csoportokat (pl. karbonil, imin, alkén, alkin). 3 Ezek közül nagy jelentőségű az alkin-csoport arany és platina komplexekkel valamint ezüst sókkal történő aktiválása, mivel ez a lépés számos gyűrűzárási, cikloizomerizációs és cikloaddíciós reakció kulcs momentuma. A különböző ezüst sók egyre nagyobb szerepet kapnak a szerves kémiai átalakításokban, mivel áruk jelentősen alacsonyabb, mint a legtöbb átmeneti- és nemesfémé. Ilyenek például a cikloaddíciós, a cikloizomerizációs, allilezési, aldol és C-H aktiválásos reakciók. A reakciómechanizmusok mélyebb megértésének rendkívül fontos szerepe van a reakciókörülmények megtervezésénél. Az új utak, és intermedierek ismerete lehetővé teszi a reakciók finomhangolását, ezáltal gyorsabbá és gazdaságosabbá téve őket. 3

4 2.Irodalmi áttekintés 2.1.Szubsztituált furánszármazékok jelentősége A furán fontos képviselője a heterociklusos molekuláknak, mivel sok a természetben előforduló jelentős vegyület, valamint több gyógyszermolekula építőköve 4. Számos organizmusból sikeresen izoláltak különböző furán származékokat 5, amelyeket szerkezetük alapján három nagy csoportba lehet sorolni. Ilyenek a furanoterpenoidok, a furanokumarinok és a zsírsavak furán származékai. Beszámoltak több az izoflavonoidok családjába tartozó vegyület fungicid, antibakteriális és antivirális, továbbá néhány szeszkviterpén lakton citotoxikus és antitumor hatásáról 6. Emellett nagy jelentőséggel bír a Salvia miltiorrhiza (vörös gyökerű zsálya) gyökeréből izolálható hatóanyag, a tanshindiol, ami a tradicionális kínai orvoslás, meghatározó alapanyaga 7. De megemlíthető az izomlazító hatású dantrolene, valamint az antibiotikus hatású monensin és lasalocin 8. A kéntartalmú furánszármazékok fontos képviselői az aroma anyagoknak. A pirított dió a sült hús vagy akár a pörkölt kávé jellegzetes ízét is részben ezek a vegyületek okozzák Furán szintézis A furánt hagyományosan furfurol (2-formilfurán, furán-2-karbaldehid) gázfázisú dekarbonilezésével állítják elő. 10 A furfurol növényi maradványok kénsavas hidrolízisekor keletkezik (pentózok alakulnak át hidratálódással), elsősorban zabpehely és kukoricapehely gyártása során. Furfurolt először 1831-ben állítottak elő, neve a latin furfur szóból származik, ami korpát jelent 2.3.Szubsztituált furánok előállítása A legszélesebb körben alkalmazott módszer szubsztituállt furánok előállítására az 1,4- dikarbonil vegyületek 1 ciklizációs reakciói 11. A Paal-Knorr szintézis során 1,4-dikarbonil vegyületből Brønsted sav hatására vízkilépéssel képződik furángyűrű. A reakció során sav 4

5 hatására az egyik karbonil csoport protonálódik, az így kialakult enol-forma oxigénje kapcsolódik össze a másik karbonil-csoport C-atomjával. 1.ábra Paal-Knorr szintézis Egy másik jelentős eljárás furán gyűrű kialakítására a bázis jelenlétében lejátszódó Feist-Benary szintézis, melynek során 1,3-dikarbonil vegyületek (2) reagálnak halogéntartalmú karbonil vegyületekkel (3). 12 A Feist-Benary szintézis során először aldol kondenzáció történik a halogén tartalmú karbonil vegyület (2 halo-karbonil) karbonil szenén, majd ezt követően az a halogén kilépésével egyidőben az oxo-csoport oxigénje nemkötö elektronpárjával beköt, végül vízkilépéssel képződik a kívánt vegyület. 2.ábra Feist-Benary szintézis 3.ábra Feist-Benary szintézis feltételezett mechanizmusa 2.4.Szubsztituált furánok ezüstkatalizált előállítása Az utóbbi időben egyre nagyobb figyelmet kapnak az olyan szerves kémiai átalakítások, amelyekben Lewis savakkal (koordinációjának segítségével) aktiválják a különböző funkciós csoportokat (pl. karbonil, imin, alkén, alkin). Az alkin csoportok arany és platina komplexekkel történő aktiválása, számos szerves kémiai átalakítás kulcs momentuma. 5

6 Ilyenek például a gyűrűzárási, cikloizomerizációs és cikloaddíciós reakciók. Manapság elfogadott nézet, hogy bizonyos Lewis savak (főcsoport halogenidek), mint például AlX 3, BX 3 erősebb komplexet képeznek heteroatomokkal (O és N), mint többszörös szén-szén kötésekkel (σ-elektrofil Lewis-savak). Ezzel szemben a nemesfém sók (AuL n, AgL n, CuL n, és Pt sók) sokkal erősebben koordinálódnak szén-szén többszörös kötésekhez (π-elektrofil Lewis-savak). Az utóbbi évtizedekben a zöldkémia térnyerésének köszönhetően a nemesfémek (réz, ezüst és az arany) jelentős szerephez jutottak a szerves kémiai szintézisekben 13. Az ezüst és az arany katalizátorok előnyös tulajdonsága, hogy nem toxikusak az emberi szervezet számára. Habár az ezüst alkalmazása hosszú múltra tekint vissza a szerves kémiában, korábban csak sztöchiometrikus mennyiségben használták, oxidációs reakciókban, vagy egyes reakcióban halogének megkötésére. Több keresztkapcsolási és gyűrűzárási reakcióban átmeneti fémekkel (Pd, Cu, Rh, Ru) együtt alkalmazzák. 3 Azonban az utóbbi pár évben ugrásszerűen megnőtt az olyan publikációk száma, amelyben ezüst-sót alkalmaznak az átalakítási reakciók során. Az ezüst(i)-komplexek Lewissavasságuknak köszönhetően alkalmasak különböző kémiai átalakítások katalizálására. Számos kémiai reakcióban alkalmaztak sikeresen ezüst sókat, ilyenek például a cikloaddíciós, a cikloizomerizációs, allilezési, aldol és C-H aktiválásos reakciók. A cikloizomerizációs reakciókat a nukleofil és az elektrofil csoportok alapján különböztetjük meg. Magukban foglalják a klasszikus én-in (C=C, C C) reakciókat, valamint az ide kapcsolódó heterociklizációs reakciókat, amelyeknél a telítetlen rendszer heteroatomot tartalmaz. 4.ábra Cikloizomerizációs reakciók általános mechanizmusa Ezekben, a reakciókban gyakran használnak ezüst-sókat, mivel gyorsan képződik belőlük a nagyon reaktív fém kation, amely rendkívül hatékonyan katalizálja az ilyen típusú átalakításokat. 6

7 5.ábra Triszubsztituált furán előállítása allenin-1,6-diol-ból Sikeresen állítottak elő például triszubsztituált furánt allenin-1,6-diol-ból (5) AgOTf katalizátor jelenlétében (5.ábra). 14 Azt találták, hogy 15 mol % katalizátor jelenlétében szelektíven csak a kívánt termék képződik. Feltételezhető, hogy a reakció során az iniciáló lépés, az ezüst kation koordinációja az alkinil csoporthoz, majd ezt követi a homoallenil alkohol addíciója az ezüst-alkinil komplexre. A reakció során az elektronküldő és -szívó csoportok (Cl, MeO-, Ac-) nem voltak hatással a szelektivitásra és a hatékonyságra. A feltételezett mechanizmus során az acetilén csoport szelektív aktiválását követően ciklizáció történik, majd az izomerizációt követően az ezüst új katalitikus kört indít. 6.ábra teraszubsztituált furánok előállítása AgBF 4 -el Gevorgyannak és munkatársainak sikerült tetraszubsztituált furánokat előállítaniuk alkinil ketonokból (6) AgBF 4 jelenlétében 15. Munkájuk során különböző aciloxi, foszfatiloxi és toziloxi csoportokat tartalmazó alkinil ketonokat vizsgáltak. A reakciókat minden esetben szobahőmérsékleten hajtották végre, s minden esetben a kívánt 2,3,4,5 helyzetben szubsztituált furánokat kapták, 80 % fölötti kitermeléssel. Vizsgálataik kimutatták, hogy a cikloizomerizációs reakciók során az aciloxi, foszfatiloxi és toziloxi-csoportok 1,2-migrációja is végbemegy az allenil rendszeren. A 7.ábra az allén (7) kialakulásának feltételezett mechanizmusát ábrázolja 16. 7

8 7.ábra 1,2 migráció feltételezett mechanizmusa 8.ábra szubsztituált furánok előállítása elektronhiányos alkinekből Jiang-nak és munkatársainak sikerült elektronhiányos alkinek (8) és 2-in-1-olok (9) egy-üst gyűrűzárási reakciójával többszörösen szubsztituált furánokat előállítani 17. A módszer nagy előnye, hogy DABCO (1,4-Diazabiciklo[2.2.2]oktán) hatására az elektronhiányos alkinek és 2-in-1-olok 10 intermedierré kapcsolódnak össze. A kapott intermedier tisztítás nélkül tovább alakítható 5 mol % AgOAc és 10 mol % PPh 3 jelenlétében a kívánt furán származékká (cikloizomerizációs reakcióban). A reakciót megismételték, különböző Pd, Au, Ru és Ag sókkal is. Ezüst sók jelenlétében kapták a legmagasabb hozamokat, ezek közül is a leghatékonyabbnak az AgOAc bizonyult. Különböző elektronban gazdag aril és elektronszívó csoportokat tartalmazó 2-in-1-olokat reagáltattak elektronhiányos alkinekkel, s minden estben jó termelést értek el. Ezen eredményekből arra következtettek, hogy a reakciót nem befolyásolják 2-in-1-olokon elhelyezkedő szubsztituensek. 9.ábra Éninon tipusú vegyületek reakciói aminokkal Chen és munkatársai megfigyelték, hogy amikor éninon tipusú kiindulási vegyületet (11) (pl. (E)-3-feniletinil-4-fenilbut-3-én-2-on-t) reagáltattak anilinnel (12) AgOTf jelenlétében 2,3,5 pozícióban szubsztituált furánt kaptak 18. Amikor a reakciót megismételték különböző 2-(1-alkinil)-2-alkén-1-on-okkal különböző aromás aminok jelenlétében, minden esetben a kívánt triszubsztituált furánt kapták jó kitermeléssel. Ezen módszer jelentősége, hogy a cikloizomerizációs reakcióval egy időben intermolekulárisan beépíthető az aminocsoportot tartalmazó vegyület. 8

9 10.ábra fenilacetilén reakciója 1,3-dikarbonil vegyületekkel Lei és munkatársai az elmúlt évben beszámoltak egy új, rendkívül szelektív, ezüstkatalizált, többszörösen szubsztituált furán keletkezésével járó reakcióról. 19 Az eljárás során 1,3-dikarbonil vegyületeket (14) reagáltattak terminális acetilénekkel (13). A módszer nagy előnye, hogy egy lépésben lehet olcsó, könnyen beszerezhető reagensekből többszörösen szubsztituált furánokat előállítani. Vizsgálataik során különböző ezüst sókat (Ag 2 CO 3, AgI, AgOAc, Ag 2 O) és bázisokat (K 2 CO 3, Cs 2 CO 3, KOAc) próbáltak ki. Ag 2 CO 3 és a KOAc együttes alkalmazása bizonyult a leghatékonyabb katalizátorrendszernek, mert csak ebben az esetben értek el 100 %-os konverziót. A megfelelő katalizátorrendszer ismeretében különböző elektronszívó és küldő csoportokat tartalmazó aril terminális alkineket reagáltattak etilacetoacetáttal. Azt tapasztalták, hogy a reakciót nem befolyásolja a terminális acetilén aril részén lévő szubsztituensek elektronküldő vagy szívó jellege. Lei és munkatársai feltételezése szerint a mechanizmus során C(sp)-C(sp 3 ) kötés jön létre a karbonil vegyület C(sp 3 )-H és a terminális acetilén C(sp)-H kötésének funkcionalizálása után. 11.ábra Fenilacetilén 1,3-dikarbonil vegyületekkel történő reakciójának feltételezett lépése Elképzelésük szerint a fenilacetilén C(sp)-H kötésének funkcionalizálása ezüst-fenilacetilid (15) képződése révén történik. A feltevés igazolásának céljából ezüst-fenil-acetilidet reagáltattak etil-acetoacetáttal (16) KOAc jelenlétében. Ebben az esetben alacsony hozammal (14 %-os konverzió) képződött a kívánt furán származék. A kísérletet megismételték úgy is, hogy 2 ekvivalens Ag 2 CO 3 -ot adtak a rendszerhez. Ebben az esetben 55 %-os konverziót 9

10 értek el. Ezen eredmény arra utal, hogy az ezüstnek a katalízis során az eüst-fenil-acetilid képződésén kívül más szerepe is van. 12.ábra Ezüst-fenilacetilid reakciója etil-acetoacetáttal 10

11 3.Célkitűzés Munkám során célul tűztem ki fenilacetilén β-ketoészterekkel történő ezüstkatalizált reakciójának Stirling András és munkatársai által feltételezett mechanizmusának a vizsgálatát. Az átalakulásra MTA TTK Elméleti Kémiai kutatócsoportjában kvantumkémiai számítások segítségével javasoltak reakciómechanizmust, amelyet kísérleti úton terveztem alátámasztani. Munkám során igazolni kívántam különböző gyökfogók alkalmazásával a reakció gyökös mechanizmusát. Annak eldöntésére, hogy a reakció során a fenilacetilén terminális hidrogénje, vagy a β-ketoészterek α-helyzetű hidrogénjei épülnek-e be a képződött furángyűrűbe, deutrált kiindulási alapanyagok előállítását tűztem ki célul. A kutatás második felében az általam előállított deuterált reagensekből kiindulva számos poliszubsztituált furánszármazék előállítását kívántam megvalósítani, és a termékek deutérium tartalmának meghatározásának segítségével a javasolt reakciómechanizmust alátámasztani. 4.Saját Eredmények 4.1.Feltételezett Mechanizmus Stirling András és kutatócsoportja fenilacetilén β-ketoészterekkel történő ezüstkatalizált reakcióit vizsgálta. Különböző elméleti kémiai számításokat végeztek a legmegfelelőbb reakció utak megtalálásának érdekében. Az általuk javasolt mechanizmust a 13.ábra tartalmazza. 11

12 13.ábra Fenilacetilén β-ketoészterekkel történő reakciójának feltételezett mechanizmusa Első lépésben a β-ketoészterek α-helyzetben deprotonálódnak, majd ezüst(i)-ion hatására gyök képződik belőlük. Az így létrejött gyökhöz kapcsolódik hozzá az ezüst(i)-ionok hatására fenilacetilénből képződött ezüst-acetilid és keletkezik az 13.ábrán bekeretezett intermedier. A kapott inetmedier ezüst(i)-ion hatására deprotonálódik, majd ezt követően egy ciklizációs reakció során ezüst-furanil képződik. Az ezüst furanilból proton hatására képződik a kívánt poliszubsztituált furánszármazék. 4.2.α-helyzetben deuterált β-ketoészterek előállítása 14.ábra Deuterált β-ketoészterek előállítása α-helyzetben deuterált β-ketoésztereket poliszubsztituált furánok szintézisének mechanizmus vizsgálatához állítottam elő. A különböző β-ketoésztereket 18 órán keresztül, szobahőmérsékleten nehézvízben kevertettem, 0,025 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében. A 18 óra leteltével CDCl 3 -al extraháltam a nehézvizes oldatokat. Az 1 H-NMR vizsgálatok azt mutatták, hogy a savas α-helyzetű hidrogének minden esetben teljes mértékben lecserélődtek deutériumra. A metil-acetoacetát esetén a 2,20 ppm-nél jelet adó ketocsoport melletti 12

13 metilcsoport hidrogénjei is 10 %-ban lecserélődtek deutériumra (azaz a kapott NMR spektrumban a metilcsoport csúcsának relatív területaránya 10 %-al kevesebb volt a kiindulási metil-acetoacetátéhoz képest). Az előállított vegyületeket kitermeléssel együtt az 15.ábra tartalmazza. Minden esetben színtelen folyadék volt a termék. 15.ábra Előállított α-helyzetben deuterált β-ketoésztereket 4.3.Többszörösen deuterált β-ketoészterek előállítása 16.ábra Többszörösen deuterált β-ketoészterek előállítása A többszörösen deuterált β-ketoésztereket szintén poliszubsztituált furánok kialakulásának mechanizmus vizsgálatának céljára állítottam elő. A β-ketoésztereket nehézvízben kevertettem 20 órán keresztül 0,4 ekvivalens kálium-karbonát jelenlétében. CDCl 3 -os extrakció után, a GC-MS vizsgálatok azt mutatták, hogy etil-acetoacetát esetén 91,2 %-ban a kívánt, és 8,8 %-ban az eggyel kevesebb deutériumot tartalmazó termék keletkezett. Etil-propionilacetát esetén 94,2% és 5,8 % volt ez az arány. Az 1 H-NMR vizsgálatok azt 13

14 mutatták, hogy a képződött termék tartalmazott olyan észtereket amelyeken nem cserélődtek le teljesmértékben β-ketocsoport melletti alkil-láncon a protonok deutériumra. 4.4.Deuterált fenilacetilén előállítása 17.ábra deuterált fenilacetilén előállítása A deuterált fenilacetilén (25) előállítására azért volt szükség, hogy megvizsgálhassam beépül-e a deutérium a keletkező poliszubsztituállt furánba, amikor β-ketoészterrel reagáltatom Ag 2 CO 3 jelenlétében. A fenilacetilén THF-os (tetrahidrofurán) oldatához rendkívül erős Lewis bázist n-buli (n-butillítium) hexános oldatát csepegtettem, amelynek segítségével deprotonáltam a kiindulási anyagot és Li-fenilacetilid keletkezett. Második lépésben a keletkezett Li-organikus vegyület oldatához D 2 O-t (nehézvizet) csepegtettem, melynek hatására deuterált fenilacetilén keletkezett. A feldolgozás után 1 H-NMR és GC-MS vizsgálatok is azt mutatták, hogy a terminális-acetilén hidrogénje teljes mértékben lecserélődött deutériumra. A deuterált fenilacetilént 91 % -os hozammal sikerült előállítanom. 4.5.Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállítása A szintézisek során különböző 1,3-dikarbonil vegyületeket kapcsoltam fenilacetilénnel. A gyűrűzárási reakciókat 2 ekvivalens Ag 2 CO 3 és 2 ekvivalens KOAc jelenlétében, Ar atmoszféra alatt, absz. DMF-ben 80 C-on végeztem. A reakcióelegyeket minden esetben 18 órán keresztül kevertettem. A 18 óra leteltével a reakciókat 2 M-os sósav oldattal kvencseltem. Az etil-acetátos extrakciót követően a termékeket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. A kapott furán származékokat GC-MS-sel és 1 H-NMRrel vizsgáltam. Az előállított anyagokat a 18.ábra tartalmazza. A képletek alatt feketével a 14

15 reakciók konverzióját, pirossal az izolált kitermeléseket jelöltem. A fenilacetilén metilacetoacetáttal történő reakciója esetén kaptam a legnagyobb hozammal (90 %) a kívánt 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó poliszubsztituállt furánt. A 2-es helyzetben etilcsoportot 85 %-os, az izopropil-csoportot 78 %-os, a terc-butil-csoportot 77 %-os, míg a fenilcsoportot tartalmazó furánszármazékot 70 %-os hozammal sikerült előállítani. A konverziók és a kitermelések alapján látható, hogy az oxovegyületeknél a ketocsoport melleti alkilszubsztituens méretének növelésével csökkennek a hozamok. Aril-csoport esetén még alacsonyabb kitermeléssel sikerült előállítani a kívánt furánszármazékot. 18.ábra Előállított poliszubsztituált furánok 4.6.Poliszubsztituált furánok ezüst katalizált előállításának mechanizmus vizsgálata Az elméleti kémiai számítások alapján feltételezett gyökös mechanizmus igazolásának céljából kétféle gyökfogót adtam a fenil-acetilén etil-acetoacetáttal történő ezüstkatalizált oxidatív ciklizációs reakciójához. A reakciókat 2 ekvivalens Ag 2 CO 3 és KOAc jelenlétében, Ar atmoszféra alatt, absz. DMF-ben 80 C-on végeztem. 15

16 19.ábra Gyökös mechanizmus vizsgálata 10 mol % TEMPO (33) ((2,2,6,6-Tetrametil-piperidin-1-yl)oxyl) hozzáadására a tesztreakcióban elért 94%-os helyett 72,5%-os, 1 ekvivalens gyökfogó hozzáadásara 14,5%- os konverzitót tapasztaltam. Amikor 10 mol % 2,6-di-terc-butil-4-metilfenolt (34) mértem be, akkor 25 %-os volt a konverziócsökkenés. 1 ekvivalens hozzáadása esetén egyáltalán nem keletkezett a kívánt termék, csak a homokapcsolt fenilacetilén és a 2,6-di-terc-butil-4- metilfenol volt megfigyelhető. Abból, hogy mindkét estben csökkentek a konverziók valamint, hogy nem volt kimutatható az észter jelenléte arra következtethetünk, hogy az észterből gyökös intermedier képződik, amivel reagálnak a gyökfogók. A reakciómechanizmus mélyebb megértésének céljából deuterált kiindulási anyagokból állítottam elő a különböző poliszubsztituállt furánokat. GC-MS-sel és 1 H-NMRrel vizsgáltam, hogy beépül e a termékekbe a deutérium. 20.ábra Fenilacetilén reakciója α-helyzetben deuterált β-ketoészterekkel 16

17 A fenil-acetilént különböző, α-helyzetben deuterált β-ketoészterekkel reagáltattam. A kapott termékelegyek százalékos összetételét (GC-MS vizsgálatok alapján) a 21.ábra tartalmazza. Az ábra azoknak a termékeknek a képletét tartalmazza, amelyek feltételezésem szerint keletkeztek. Ahhoz, hogy ténylegesen eldönthessem, hogy ezek a termékek keletkeztek a későbbiekben 1 H-NMR vizsgálatokra volt szükség. M % , , ,1 M % , , ,1 M % , , ,4 17

18 M % , , ,0 M % , ,6 21.ábra Az előállított furánszármazékok deutériumtartalma A táblázatok adataiból látszik, hogy minden esetben keletkezett egymás mellett deutériumot nem és 1 deutériumot tartalmazó furánszármazék is. A 2-es helyzetben t Bucsoportot tartalmazó furánszármazékot leszámítva, mindegyik termékből képződött olyan, amely 2 db deutériumot tartalmaz. A 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó termékelegyekben 26,1 % és 29,1 %, míg az etil- és izopropil-csoportot tartalmazóakban 18,4 illetve 4 % volt a 2 db deutériumot tartalmazó szubsztituált furánok százalékos aránya. Elmondható, hogy minél több elágazást tartalmaz a furángyűrűn lévő alkillánc annál kevesebb a termékelegyben a 2 deutériumot tartalmazó termékek aránya. Az 1 db deutériumot tartalmazó termékek aránya nagyságrendileg azonos volt minden termékelegyben. A GC-MS vizsgálatok nem nyújtanak lehetőséget arra, hogy pontosan megállapítsam, hogy a deutériumok melyik pozícióba milyen arányban épültek be ezért 1 H-NMR-mérések segítségével határoztam meg az előállított vegyületek szerkezetét. Az NMR vizsgálatok eredményeit a 22.ábra szemlélteti. Az ábrán ahol csak D (ami a deutérium tartalomra utal) szerepel ott az NMR spektrum adott molekula részletében 100% a deuteráltság foka a képletnek megfelelő sztöchiometriának megfelelően. Ahol százalékosan van megadva a deutérium tartalom ott a deuterálatlan és a deuterált alapanyagból előállított 18

19 termékek megfelelő molekularészletéhez tartozó csúcsok relatív terület arányainak a százalékban kifejezett különbsége értendő alatta. 22. ábra Az előállított furánszármazékok deutériumtartalma A 1 H-NMR-t szemléltető ábrát vizsgálva megállapítható, hogy a GC-MS-hez hasonlóan ez a módszer is termékelegyek jelenlétét mutatta ki. Egyik esetben sem sikerült kizárólagosan olyan furánszármazékot előállítanom, amely 4-es helyzetben deutériumot tartalmaz. A 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó termékelegyekben 21 % és 24 %, míg az etil- és izopropil-csoportot tartalmazóakban 3 % illetve 35 % volt a 4-es helyzetben deutériumot tartalmazó szubsztituált furánok százalékos aránya. A terc-butil-csoportot 19

20 tartalamzó furánszármazék termékelegye is csak 43 %-ban tartalmazott a furángyűrűn deutériumot tartalmazó terméket. Az α-helyzetben deuterált β-ketoészterekből képződött furánszármazékok 2-es helyzetű metil- és etil-csoportjainak 1 H-NMR spektrumban szereplő csúcsainak integrál értéke 1 egésszel kisebbnek adódott, mint a nem deuterált kiindulási anyagból képződött termékek metil- és etil-csoportjainak az integrál értéke. Izopropil-csoport esetén ez az értékcsökkenés csak 24%-os volt, azaz a képződött termékek 24 %-a tartalmazott deutériumot az alkil-csoporton. A kapott eredmények alapján elmondható, hogy ha a kiindulási α-helyzetben deuterált β-ketoészter tartalmaz a β-oxocsoport melletti alkilláncon savas protont akkor képződik belőle a 2-es helyzetben deutériumot tartalmazó poluszubsztituált furán. Azonban ezen kísérletek alapján nem állapítható meg, hogy már a kiindulási β-ketoészteren a reakció bázikus körülményei között megtörténik az alkil-csoportokon a deutérium csere, vagy csak a mechanizmus során következik be. Esetleg a képződött furánszármazékon is végbemehet a reakció körülményei között az alkil-csoportokba a deutérium beépülés. Ezen kérdések eldöntése végett a későbbiekben további kísérleteket folytattam. Kísérleteket végezetem annak eldöntésére, hogy ha a fenilacetilén a deuterált kiindulási anyag, akkor is képződik e deuterált furánszármazék. 23.ábra Deuterált fenilacetilén reakciója etil-acetoacetáttal 6 ekvivalens deuterált fenil-acetilént (25) (azért 6 ekvivalens, hogy ugyanakkora mennyiségű deutérium legyen a rendszerben, mint amikor az etil-acetoacetát van deuterálva) reagáltattam etil-acetoacetáttal (16) 12 ekvivalens Ag 2 CO 3 és 12 ekvivalens KOAc jelenlétében. A nagy ezüst feleslegre azért volt szükség, mert a feltételezett mechanizmus alapján a fenilacetilénen kívül a β-ketoészter aktiválásához is szükség van Ag + ionokra. GC- MS vizsgálat során kapott izotóp arányokat az 1. táblázat tartalmazza. 20

21 M % , , ,7 1. táblázat A 1.táblázatban szereplő százalékos izotóparányokat összehasonlítva látszik, hogy a képződött termékelegy három különböző molekulatömegű furánszármazékot tartalmaz. Legnagyobb mértékben a 231-es molekulatömegű 1db deutériumot tartalmazó poliszubsztituált furán képződött. Azonban emellett keletkezett deutériumot nem tartalmazó 230-as és 2 db deutériumot tartalmazó 232-es molekulatömegű termék is. A 232-es poliszubsztituált furán a deuterált fenilacetilén nagy feleslegének köszönhetően keletkezett. A 230-as tömegű termék jelenléte arra utal, hogy a nagy deutérium felesleg mellett is jelentős protonforrás van a reakcióelegyben. A kapott eredmények alapján megállapítható, hogy ebben a reakcióban is ugyanazon molekulatömegű termékek keletkeztek, mintha a β-ketoészter tartalmazott volna α-helyzetben deutériumokat. Azért, hogy megállapíthassam, hogy nagyobb deutérium felesleg mellett sikerül e elérnem azt, hogy csak olyan poliszubsztituált furán keletkezzen, amely 4-es helyzetben deutériumot tartalmaz, deuterált fenilacetilént reagáltattam többszörösen deuterált etilacetoacetáttal. A 24.ábrán a furánszármazék a korábban alkalmazott jelölésekkel a 1 H-NMR vizsgálat eredményeit szemlélteti. Az 2.táblázat a kapott termékelegy százalékos összetételét tartalmazza a GC-MS vizsgálatok alapján. 24.ábra Deuterált fenilacetilén reakciója többszörösen deuterált etil-acetoacetáttal 21

22 M % 230 (D 0) 0,2 231 (D 1) 4,7 232 (D 2) 25,1 233 (D 3) 49,6 234 (D 4) 20,4 2.táblázat Az 1 H-NMR vizsgálat alapján a termékelegy csak 53 %-ban tartalmazott olyan furánszármazékot, amelyen 4-es helyzetben deutérium van. A korábbi esetekhez hasonlóan itt is a 2-es helyzetű metil-csoport jelének relatív területe két egésszel volt kisebb, mint a deutériumot nem tartalmazó kiindulási anyagokból képződött furánszármazék esetén. Ez azt jelenti, hogy a metil csoport átlagosan 2 deutérium atomot és 1 hidrogént tartalmaz. A GC-MS vizsgálat alapján képződött termékelegy 0,2 %-ban deuterálatlan, 4,7 %-ban 1 db, 25,1 %-ban 2 db, 49,6 %-ban 3 db, míg 20,4%-ban 4 db deutériumot tartalmazó furánszármazékból áll. A 4 darab deutériumot tartalmazó termék alacsony 20,4 %-os aránya arra utal, hogy a reakcióelegy ismeretlen protonforrást tartalmaz, mivel ebben az esetben a β- oxo-csoport melletti metil-csoport is deuterálva volt. Annak eldöntésére, hogy utólag is beépülhet e a deutérium a reakció körülményei között a képződött termékbe, a 2-es helyzetben metil-csoportot tartalmazó poliszubsztituállt furánt 3 ekvivalens α-helyzetben deuterált etil-acetoacetát, 2 ekvivalens Ag2CO3 és 2 ekvivalens KOAc jelenlétében kevertettem, DMF-ben, argon atmoszféra alatt, 80 C-on, 2 napon keresztül. 25.ábra Utólagos deutérium beépülés vizsgálata A GC-MS vizsgálatok eredményei alapján 2 nap elteltével sem történt deutérium beépülés a már korábban kialakított furángyűrűbe, azonban a bázikus körülmények között az 22

23 etil-acetoacetáton az α-helyzetű deutériumok teljes mértékben lecserélődtek protonra. A kísérletet megismételtem úgy is, hogy az etil-acetoacetát helyett 3 ekvivalens D 2 O-t (nehézvizet) használtam deutérium forrásként. Azonban a GC-MS vizsgálatok ebben az esetben sem mutatták ki deutérium beépülését a furánszármazékba. Annak érdekében, hogy sikerüljön 4-es helyzetben kizárólag deutériumot tartalmazó poliszubsztituállt furánszármazékot előállítanom, deuterált fenilacetilént reagáltattam α- helyzetben deutériumokat tartalmazó etil-4,4-dimetil-3-oxovaleráttal (26.ábra). Azért az etil- 4,4-dimetil-3-oxovalerátot választottam reagensként, mivel itt a β-oxo-csoport melletti alkilláncon nincsenek savas protonok, amelyek lecserélődhetnének deutériumra. Így feltételezésem szerint a deutériumok a furángyűrűn csak 4-es helyzetbe épülhetnek be. 26.ábra Deuterált fenilacetilén reakciója α-helyzetben deutériumokat tartalmazó etil-4,4-dimetil-3- oxovaleráttal M % , ,9 3.táblázat A 1H-NMR vizsgálat azt mutatták ki, hogy csak 47 %-ban keletkezett a deuterált furánszármazék. A GC-MS vizsgálat is azt mutatta, hogy csak 46 %-ban keletkezett a kívánt termék. A két érték közti különbség valószínűleg a mérések hibájából adódott. Felmerült bennünk, hogy a feldolgozásnál a sósavas kvencselés során cserélődik le a deutériumok egy része protonra. Ezért a reakciót megismételtem és a feldolgozás során DCl(D 2 O)-el kvencseltem a reakcióelegyet. A kapott terméket GC-MS-el vizsgáltam. A vizsgálat eredményét a 4.táblázat tartalmazza. M % , ,1 4.táblázat 23

24 A GC-MS vizsgálat azt mutatta, hogy a DCl-es kvencselés mellett is csak 46,1 %-ban tartalmazott a termékelegy deuterált furánszármazékot. Azaz elmondható, hogy a termékelegy deutérium tartalma független a feldolgozástól. Azon célból, hogy kiderítsem, van e deutérium csere a különböző reagensek között a reakció közben, 1,5 ekvivalens deuterált és nem deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátot és 1,5 ekvivalens deuterált és deuterálatlan metil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátot reagáltattam 1 ekvivalens deuterált és nem deuterált fenilacetilénnel. A vizsgálatokhoz két párhuzamos reakciót indítottam. A feldolgozás során az egyik reakcióelegyet 2 M-os HCl-el a másikat 2- M-os DCl-el kvencseltem. HCl-es kvencselés DCl-es kvencselés , , , , , , , ,3 konv. 39,5 konv. 41,3 konv. 36,9 konv. 38,5 HCl-es kvencselés DCl-es kvencselés , , , , , , , ,9 konv. 32,3 konv. 35,0 konv. 33,4 konv. 35,9 24

25 HCl-es kvencselés DCl-es kvencselés , , , , , , ,9 konv. 29,4 konv. 31,9 konv. 28,6 konv. 31,4 HCl-es kvencselés DCl-es kvencselés , , , , , , , ,8 konv. 42,5 konv. 46, 5 konv. 40,0 konv. 45,3 25

26 HCl-es kvencselés DCl-es kvencselés , , , , , , , ,0 konv. 40,3 konv. 46,5 konv. 39,9 konv. 46,2 HCl-es kvencselés DCl-es kvencselés , , , , , , , ,9 konv. 38,3 konv. 45,4 konv. 40,6 konv. 43,6 27.ábra Deutérium csere vizsgálata Az 27.ábrán szereplő táblázatok adataiból látszik, hogy etil-4,4-dimetil-3- oxopentanoátból illetve metil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátból közel azonos arányban képződtek a megfelelő poliszubsztituált furánszármazékok. Ha összeadtam a két termék táblázatokban szereplő konverzió értékeit 80 % körüli számot kaptam, amely közel azonos a korábban kapott (18.ábrán látható) 82 %-os konverzió értékkel amit akkor kaptam, amikor kizárólag etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoátot reagáltattam fenilacetilénnel. Ezen felül megállapítható, hogy függetlenül attól, hogy melyik reagens volt α-helyzetben deuterálva, mindkét termék elegy közel azonos arányban tartalmazott egyszeresen deuterált furánszármazékot. Továbbá elmondható, hogy a termékelegyek deutériumtartalmát befolyásolja a reagensek összes deutérium tartalma, azaz minél több deutériumot tartalmaznak a kiindulási reagensek annál több épül be a furánszármazékokba. Azonban amikor minden reagens deuterálva volt akkor is 45 % százalékban képződtek a deuterált termékek. A GC-MS vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a 18 óra elteltével a még el nem reagált kezdetben deuterált kiindulási anyagok egyik esetben sem tartalmaztak deutériumot. Különböző kísérleteket végeztem annak eldöntésére, hogy a α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáton a reakció körülményei között (DMF vagy DMSO) 80 C-os 26

27 forralás hatására lecserélődnek e a deutériumok. A GC-MS vizsgálatok azt mutatták ki, hogy minden esetben teljes mértékben megtörtént a deutériumok protonra való lecserélődése. A reakció körülmények között mindkét oldószer esetén teljes volt a lecserélődés. Ezen eredmények fényében arra a következtetésre jutottunk, hogy ténylegesen protonforrás van a reakcióelegyben. Annak kiderítésére, hogy az oldószer e a protonforrás különböző kísérleteket végeztem. Két feltételezés fogalmazódott meg bennünk az egyik, hogy a Sigma-Aldrich-tól vásárolt száraz szeptumos DMF esetlegesen vizet tartalmaz (és innen származnak a protonok), vagy a DMF 80 C-on történő bomlásából származnak a protonok. Deuterált fenilacetilén α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoát reakcióját különböző mennyiségű és minőségű oldószerekben tettem fel. Minden reakció 80 C-on 18 órán keresztül ment. Annak eldöntése érdekében hogy a DMF hőbontásából származnak e a protonok az általam választott teszreakciót feltettem DMSO-ban (dimetil-szulfoxid) és deuterált DMF-ben. DMF referencia d7 DMF DMSO ,1 % % % ,9 % ,0 % % konv. 85,1 % konv. 86,7 % konv. 81,7 % 28.ábra Különböző oldatokban képződött furánszármazék deutérium tartalma Az 28.ábra táblázataiban található GC-MS vizsgálatok eredményeit összehasonlítva megállapítható, hogy DMF-ben, deuterált DMF-ben (d7 DMF-ben) valamint DMSO-ban hasonlóan jó, 80 % körüli konverzióval játszódott le a reakció. A képződött termékelegyek százalékos összetételét összehasonlítva, elmondható, hogy nem a DMF hőbomlásából származnak a prototnok, mivel a deuterált furánszármazék aránya alacsonyabb volt a deuterált DMF-ben és a DMSO-ban végrehajtott reakciók esetén. Ha a DMF hőbomlása lenne a protonforrás az alapreakció esetén, akkor a deuterált DMF-ben végrehajtott reakcióban csak 4-es helyzetben deuterált furánszármazék keletkezhetett volna. 27

28 Az esetleges víztartalom (mint protonforrás) szerepét vizsgálva a korábban ismertetett tesztreakciót megismételtem az eredeti DMF mennyiség felében, valamint molekulaszita jelenlétében is. Azért végeztem el a reakciót az eredeti tesztreakcióban használt DMF mennyiségének a felében, mert feltételeztem, hogy ezáltal a fele annyi víz szennyezés (protonforrás) lesz a reakcióban. Ettől a kísérlettől azt vártam, hogy legalább 25%-al nőni fog a termékelegyben a deuterált furánszármazék aránya. A GC-MS vizsgálatok alapján kapott eredményeket a 5.táblázat tartalmazza. Molekulaszita ½ V DMF ,0 % ,3 % 273 7,0 % ,7 % konv. 22,9 % konv. 77,0 % 5.táblázat A molekulaszitát tartalmazó reakcióelegyben 22,9 %-ra csökkent a konverzió és emellett csak 7 %-ban keletkezett a deuterált furánszármazék. Az eredeti tesztreakcióhoz képest fele térfogatú DMF-ben elvégzett kísérletben 77,0 %-os konverzió mellett 54,7 %-ban képződött az egyszeresen deuterált termék. Az 54,7 %-os deuterált furán tartalom 10,8 %-al nagyobb, mint a tesztreakcióban kapott 43,7 %-os, azonban ez is elmaradt a várt 70 % körüli értéktől. Annak eldöntésére, hogy a víz szennyezés e a protonforrás a reakcióelegyben, a későbbiekben további kísérletekre van szükség. Munkám során vizsgáltam a deuterált reagensek deutérium tartalmának az időbeli változását DMF-ben. Deuterált fenilacetilént DMF-ben (adalékok nélkül) kevertettem 80 Con. Mintát vettem amikor az oldat elérte a 80 C-ot majd 1 óra, 18 óra és 42 óra után. A mintákat GC-MS-el vizsgáltam. A deuterált fenil-acetilének arányát a következő táblázatok mutatják. 28

29 M 0 óra 1 óra 18 óra 42 óra % 30.3 % 46.9 % 55.0 % % 69.7 % 53.1 % 45.0 % 6.táblázat A 6.táblázat adataiból látszik, hogy egy óra alatt a deuterált fenilacetilén közel 30 %-a protonálódik. Azonban ez a folyamat az idő előrehaladtával lassul, 48 óra elteltével is csak a fenilacetilének 55 %-án cserélődött le a deutérium prtotonra. A kísérletet megismételtem α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáttal is. A deuterált észtert DMF-ben (adalékok nélkül) kevertettem 80 C-on. Mintát vettem amikor az oldat elérte a 80 C-ot majd 1 óra, 18 óra és 42 óra után. A mintákat GC-MS-el vizsgáltam. A deuterált fenil-acetilének arányát a következő táblázatok mutatják. M 0 óra 1 óra 18 óra 42 óra % 9.8 % 24.5 % 31.5 % % 42.4 % 44.9 % 50.1 % % 47.8 % 30.6 % 18.4 % 7.táblázat Az 7.táblázatban szereplő eredmények alapján, megállapítható, hogy a deuterált fenilacetilénhez hasonlóan ebben az esetben is az első 1 órában gyors protonálódás történik, az észterek 42,4 %-ban már csak egy deutériumot tartalmaznak. Azonban ez a folyamat az idő előrehaladtával lassul. A deuterált reagensek protonálódásának lassulásából a protonforrás fogyására lehet következtetni. Deuterált fenilacetilént DMF-ben, katalizátor és bázis jelenlétében 80 C-on 18 órán keresztül kevertettem, majd mintát vettem. A mintavétel után 3 ekvivalens deuterált észtert mértem be. A kapott reakcióelegyet tovább kevertettem 18 órán keresztül. A fenil-acetilén és a termék deutérium tartalmát a következő 8.ábra tartalmazza. 29

30 M 18 óra M 18 óra % % % ,9 % 8.táblázat Az 8.táblázat adataiból látszik, hogy a reakció körülményei között a deuterált fenilacetilénen 18 óra elteltével a deutériumok teljesen lecserélődnek protonra. A három ekvivalens α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoát hozzáadásának hatására 18 óra elteltével 30,9 %-ban képződött a kívánt deuterált furánszármazék. Deuterált észtert DMF-ben, katalizátor és bázis jelenlétében 80 C-on 18 órán keresztül kevertettem, majd mintát vettem. A mintavétel után 3 ekvivalens deuterált fenil-acetilént mértem be. A kapott reakcióelegyet tovább kevertettem 18 órán keresztül. A 18 óra letelte után mintát vettem. A GC-MS vizsgálatok azt mutatták, hogy nem keletkezett a kíván termék. Az első 18 órás kevertetés után a deuterált észter arányát a következő táblázat tartalmazza. A két deutériumot tartalmazó észter nem volt kimutatható. M 18 óra % % 9.táblázat 30

31 5.Kísérleti rész 5.1.Felhasznát anyagok és eszközök A reakciókban felhasznált anyagokat vagy saját magam állítottam elő, vagy kereskedelmi forgalomból származnak és további tisztítás nélkül használtam fel őket. A VRK-s elemzésekhez 0,25 mm-es Kieselgel 60, F254 bevonattal ellátott, Merck DC VRKlapokat használtam. Futtatóelegyként mindig hexán és etil-acetát meghatározott arányú elegyét használtam. A GC-MS méréseket Agilent 6890N gázkromatográf (30m hosszú 0,25mm belső átmérőjű kolonna 0,25 μm HP-5MS bevonattal, He vivőgáz alkalmazása mellet) és Agilent 5973 tömegspektrométer (Ionforrás: EI+, 70eV, 230 C; interface: 300 C) kombinált készülék segítségével végeztem. A 1 H-NMR spektrumokat Bruker Avance 250MHz PFT spektrométeren vettem fel deuterált kloroformban. A kémiai eltolódások ppm-ben, a csatolási állandók Hz-ben vannak megadva. A szinguletteket s-el, a dubletteket d-vel, a tripletteket t-vel, a multipletteket m-el jelöltem. 5.2.Elvégzett reakciók α-helyzetben deuterált β-ketoészterek előállítása Egy 25-ml gömblombikba bemértem 28 mg (0,2 mmol, 0,025 ekv.) K 2 CO 3 -ot, 7,2 ml D 2 O-t, valamint (9,4 mmol, 1 ekv.) β-ketoésztert. Miután a lombikot szeptummal lezártam a kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A 18 óra elteltével a reakcióelegyet 2x5ml deuterált kloroformmal extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott terméket 1 H-NMR-el vizsgáltam. 31

32 α-helyzetben deuterált metil-acetoacetát Átlátszó folyadék, Termelés: 977 mg, 88 %, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.26 (s, 1H), 3.68 (s, 139H), 3.39 (s, 6H), 2.20 (s, 122H), 1.89 (s, 13H). α-helyzetben deuterált etil-acetoacetát Átlátszó folyadék, Termelés: 1055 mg, 85 %, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H). α-helyzetben deuterált etil-propionilacetát Átlátszó folyadék, Termelés: 1180 mg, 86 %, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.51 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H). α-helyzetben deuterált etil-izobutirilacetát Átlátszó folyadék, Termelés: 1293 mg, 86 %, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 32

33 α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxovalerát Átlátszó folyadék, Termelés: 1472 mg, 90 %, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 4.8 Hz, 4H). Többszörösen deuterált etil-acetoacetát előállítása Egy 25-ml gömblombikba bemértem 552 mg (4 mmol, 0,4 ekv.) K 2 CO 3 -ot, 7,2 ml D 2 O-t, valamint 1,2 ml (9,4 mmol, 1 ekv.) β-ketoésztert. Miután a lombikot szeptummal lezártam a kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A 20 óra elteltével a reakcióelegyet 2x5ml deuterált kloroformmal extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott terméket 1 H-NMR-el és GC-MS-el vizsgáltam. Sárgás átlátszó folyadék, Termelés:1176 mg, 85 %, GC-MS: 135-ös tömegű termék 91,2 %- ban keletkezett, 134-es tömegű 8,8%-ban, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ (m, 1H), (m, 1H), 2.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 33

34 Többszörösen deuterált etil-propionilacetát előállítása Egy 25-ml gömblombikba bemértem 552 mg (4 mmol, 0,4 ekv.) K 2 CO 3 -ot, 7,2 ml D 2 O-t, valamint 1,3 ml (9,4 mmol, 1 ekv.) β-ketoésztert. Miután a lombikot szeptummal lezártam a kapott reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettem. A 20 óra elteltével a reakcióelegyet 2x5ml deuterált kloroformmal extraháltam. Az egyesített szerves fázisokat rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott terméket 1 H-NMR-el és GC-MS-el vizsgáltam. Sárgás átlátszó folyadék, Termelés:1141 mg, 77 %, GC-MS: 148-as tömegű termék 94,2 %- ban keletkezett, 147-es tömegű 5,8%-ban, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), (m, 1H), (m, 2H), (m, 1H). Deuterált fenilacetilén előállítása Egy 50 ml-es kihevített gömblombikot szeptummal láttam el és argon atmoszféra alá helyeztem, majd bemértem 11 ml abszolút THF-et és 1,6 ml (14,6 mmol, 1 ekv.) fenilacetilént. Az így kapott oldatot 0 C-ra hűtöttem, majd 6,9 ml nbuli 2,5 M-os hexános oldatát (17,3, 1,2 ekv.). A kapott reakcióelegyet 30 percig kevertettem 0 C-on, majd hagytam szobahőmérsékletre melegedni és újabb 30 percig kevertettem. Ezt követően az oldatot visszahűtöttem 0 C-ra és hozzá csepegtettem 1,9 ml (105 mmol, 7,2 ekv.) D 2 O-t. A kapott reakcióelegyet 30 percen keresztül kevertettem 0 C-on. A kapott oldatot rotációs vákuumbepárlóval bepároltam. A kapott bepárlási maradékot dietil-éterrel extraháltam. Az 34

35 egyesített szerves fázisokat berotáltam. A kapott terméket 1 H-NMR-el és GC-MS-el vizsgáltam. Átlátszó sárga folyadék, Termelés:1208 mg, 81 %, GC-MS: m/z (%): 103(100%); 77(20%); 63(5%); 51(10%) 1 H NMR δ (250 MHz, CDCl3): (m, 2H), (m, 3H) ppm; Poliszubsztituált furánok előállítása Egy 20 ml-es barna csavaros üvegbe bemértem 551,5 mg (2 mmol,2 ekv.) Ag 2 CO 3 -ot és 196,5 mg (2 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 0,11 ml fenilacetilént és (3 mmol, 3 ekv.) 1,3 dikarbonil vegyületet mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80 C-on kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem. Az így kapott oldatokat 2x10 ml etil-acetáttal extraháltam, majd az egyesített szerves fázisokat MgSO 4 -on szárítottam, szűrtem, majd berotáltam. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Az eluens minden esetben hexán:etil-acetát meghatározott arányú elegye volt. A kész termékeket GC- MS-el és 1 H-NMR-el vizsgáltam. Metil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 194,4 mg, 90%, GC-MS: m/z (%): 216(100%); 201(90%); 185(22%); 157(20%); 128(22%); 115(25%); 105(30%); 77(25%); 51(15%), 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.54 (s, 2H). 35

36 Etil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 197,8 mg, 86 %, GC-MS: m/z (%): 230(58%); 201(100%); 185(20%); 157(14%); 128(20%); 115(25%); 105(30%); 77(27%); 63(5); 51(12%), 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H). Etil-2-etil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 204,7 mg, 85%, GC-MS: m/z (%): 244(58%); 229(10%); 25(100%); 201(35%); 197(12%); 185(5%); 171(10%); 141(10%); 128(21%); 115(25%); 105(26%); 77(25%); 55(10%); 51(11%), 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 18.2, 7.3 Hz, 3H). Etil-2-izopropil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 201,2 mg, 78 %, GC-MS: m/z (%): 258(90%); 243(80%); 229(100%); 211(48%); 197(30%); 185(10%); 170(14%); 141(12%); 128(12%); 115(25%); 105(32%); 77(22%); 55(5%), 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 4H). 36

37 Etil- 2-terc-butil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 201,3 mg, 74 %, GC-MS: m/z (%): 272(35%); 257(65%); 227(15%); 211(100%); 184(12%); 169(10%); 155(8%); 141(8%); 128(8%); 115(35%); 105(45%); 77(48%); 57(30%); 51(5%), 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.42 (s, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 2H). (2,5-difenilfurán-3-yl)(fenil)metánon Sárga szilárd anyag, Termelés:226,8 mg, GC-MS: m/z (%): 324(90%); 247(30%); 191(28%); 105(100%); 77(95%); 51(20%), 1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H), (m, 4H), (m, 9H), 6.84 (s, 1H); deuterált poliszubsztituált furánok előállításának Egy 20 ml-es barna csavaros üvegbe bemértem 551,5 mg (2 mmol,2 ekv.) Ag 2 CO 3 -ot és 196,5 mg (2 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 0,11 ml fenilacetilént és (3 mmol, 3 ekv.) α-helyzetben deuterált β-ketoésztert mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80 C-on kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem. Az így kapott oldatokat 2x10 ml etil-acetáttal extraháltam, majd az egyesített szerves fázisokat 37

38 MgSO 4 -on szárítottam, szűrtem, majd berotáltam. A nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Az eluens minden esetben hexán:etil-acetát meghatározott arányú elegye volt. A kész termékeket GC-MS-el és 1 H-NMR-el vizsgáltam. deuterált metil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga folyadék, Termelés: 191,6 mg, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H). GC-MS: M:216 (25,9%), M:217 (48,0%), M:218 (26,1%) deuterált etil-2-metil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga folyadék, Termelés: 199,1 mg, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H). GC-MS: M:230 (25,7%), M:231 (45,2%), M:232 (29,1%) 38

39 deuterált etil-2-etil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga folyadék, Termelés: 186,9 mg, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 1H), (m, 1H), 1.36 (dd, J = 16.4, 7.1 Hz, 3H). GC-MS: M:244 (31,9%), M:245 (49,7 %), M:246 (18,4%) deuterált etil-2-izopropil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 198,8 mg, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H). GC-MS: M:258 (56,2%), M:259 (39,8 %), M:260 (4,0 %) deuterált etil-2-terc-butil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 199,2 mg, 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 5H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H). GC-MS: M:272 (64,4%), M:273 (36,6%) 39

40 Deuterált fenilacetilén reakciója deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáttal Egy 20 ml-es barna csavaros üvegbe bemértem 551,5 mg (2 mmol,2 ekv.) Ag 2 CO 3 -ot és 196,5 mg (2 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot, majd argon atmoszféra alá helyeztem a rendszert. Ezt követően 18 ml absz. DMF-et, 0,11 ml fenilacetilént (1mmol, 1 ekv.) és 0,53 ml (3 mmol, 3 ekv.) α-helyzetben deuterált etil-4,4-dimetil-3-oxopentanoáttal mértem be. A kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül 80 C-on kevertettem. A 18 óra leteltével, a reakcióelegyet 5 ml 2-M-os sósavval kvencseltem. Az így kapott oldatokat 2x10 ml etil-acetáttal extraháltam, majd az egyesített szerves fázisokat MgSO 4 -on szárítottam, szűrtem, majd berotáltam. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottam. Az eluens minden esetben hexán:etilacetát meghatározott arányú elegye volt. A kész termékeket GC-MS-el és 1 H-NMR-el vizsgáltam. deuterált etil-2-terc-butil-5-fenilfurán-3-karboxilát Sárga olaj, Termelés: 200,9 mg, GC-MS: M:272 (54,1%), M:273 (45,9%) 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 ) δ = (m, 4H), 7.30 (t, J=7.5, 4H), (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.23 (q, J=7.1, 4H), 1.43 (s, 17H), 1.30 (t, J=7.1, 6H). Gyökös mechanizmus vizsgálata Egy 4 ml-es csavaros üvegbe bemértem 91,8 mg (0,33 mmol,2 ekv.) Ag 2 CO 3 -ot, 33,1 mg (0,33 mmol, 2 ekv.) KOAc-ot és 2,7 mg (0,017 mmol, 10 mol %) TEMPO-t, majd argon 40