(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 487/06 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61P /00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/IB 04/ () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: NINKOVIC, Sacha, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (US); BENNETT, Michael, J., Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (US); RUI, Yuanjin Eugene, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (US); WANG, Fen, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (US); BENEDICT, Suzanne, P., Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA (US); TENG, Min, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA (US); WANG, Yong, San Diego, CA (US); ZHU, Jinjiang, San Diego, CA 921 (US) (73) Jogosult: PFIZER INC., New York, N. Y. 017 (US) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Diazepinoindolszármazékok mint kinázgátlók (7) Kivonat A találmány az (I) képletû új triciklusos vegyületekre (az R 2,R 3 és R 4 jelentése a leírásban) vonatkozik, amelyek gátolják a protein kinázokat, elõnyösen a CHK¹1 kinázt, valamint a vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerészeti készítményekre, amelyek neoplázia elleni hatással bírnak, és így különféle betegségek kezelésében, mint például rákok kezelésében alkalmazhatók önmagukban vagy egyéb neoplázia elleni szerrel vagy radioterápiával kombinációban. HU T2 A leírás terjedelme 18 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta. (I)

2 A találmány területe A találmány az (I) képletû új triciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek gátolják a protein kinázokat, elõnyösen a CHK¹1 kinázt. A találmány háttere Az eukarióta sejtciklus fázisainak gondosan szabályozott az elõrehaladása: kezdeti szünet ( gap, G1), DNS-szintézis (S), második szünet (G2) és mitózis (M). A G1, S és G2 fázisokat nevezik interfázisnak is. A G1¹ben a sejt, amelynek bioszintetikus útvonalai le voltak lassítva a mitózis során, visszaáll a magas RNS és fehérje bioszintézis sebességre. Az S fázis akkor kezdõdik, amikor a DNS-szintézis indul, és akkor fejezõdik be, ha a sejtmag DNS-tartalma megduplázódik. A sejt ezt követõen lép a G2 fázisba, ahol ismét RNS és fehérje bioszintézis történik. A G2¹t követõen a sejt az M fázisba lép, amely a magosztódással kezdõdik, és a citoplazma két leánysejt közötti teljes szétosztásával végzõdik. Az új sejtek számára ez jelöli az interfázis kezdetét. A nem osztódó sejtek G0 fázisba kerülnek a mitózist követõen és a DNS-szintézist megelõzõen. Az ellenõrzési pont enzimek, mint amilyen az ellenõrzési pont kináz 1 (CHK¹1 vagy p6chk¹1) nevû, szerin/treonin protein kináz, felelõsek a sejtciklus eseményeinek sorrendjének és minõségének a biztosításáért. A CHK¹1 a DNS-károsodást érzékelõ komplextõl viszi a jelet a Cdc2-cyclin B komplex aktiválásának a gátlásához, amely komplex elõsegíti a mitózisba lépést [Science, 277, 1 (1997); Science, 277, (1997)]. Az eukariótákban a Cdc2 ismert Cdk1 néven is ( cyclin-dependent kinase 1, ciklinfüggõ kináz 1). A CHK¹1 a Cdc2¹öt szabályozza, amely egy kettõs specifitású foszfatáz, amely aktiválja a Cdc2¹t. Tehát a CHK¹1 közvetlen kapcsolatot biztosít a G2¹es ellenõrzési pont és a Cdc2 negatív szabályozása között. Az egészséges sejteknek mind G1, mind G2 ellenõrzési pontjuk is van, és a hozzájuk kapcsolódó javítási mechanizmus biztosítja az életképességet a DNS-károsító kezelést követõen (kemoterápia és/vagy sugárkezelés). A rákos sejtek azonban kizárólag a G2¹es ellenõrzési pontra támaszkodnak, és az ehhez kapcsolt javítási mechanizmusokra, annak érdekében, hogy életképesek maradjanak és folytassák a replikációt. A G2 ellenõrzési pont tönkretétele a rákos sejteket megfosztaná a DNS-károsodást követõ mitózisba lépés késleltetésétõl. A CHK¹1 inaktiválásáról kimutatták, hogy tönkreteszi a rákellenes vegyületek vagy endogén DNS-sérülés által kiváltott DNS-károsodás által kiváltott G2 leállást. Továbbá a CHK¹1 inaktiválása az eredményül kapott DNS-károsult, ellenõrzési pont hiányos sejtek preferenciális elpusztítását eredményezi [Cell, 91, (1997); Science, 277, (1997); Nature, 363, (1993); Molec. Biol. Cell,, (1994)]. Ezért szükségesek a CHK¹1 olyan kis molekulájú inhibitorai, amelyek elõnyösen tönkreteszik a G2 ellenõrzési pontot a G1¹gyel szemben, és ezáltal eltávolítja a számos ráktípusban található egyetlen ellenõrzési pont mechanizmust DNS-károsító esemény, mint amilyen a neoplázia elleni anyagokat alkalmazó kemoterápia, radioterápia, immunoterápia és antiangiogén terápia, során történõ beadás esetén a CHK¹1 inhibitor érzékennyé teheti a rákos sejteket, és ezáltal károsodás indukálta apoptózist vált ki. Ezért szükséges kombinációs terápia, amely tartalmaz CHK¹1 inhibitort DNS-károsító esemény során. Mivel a protein kinázok általánosak és rokonok, ezért egyetlen kináznak, mint amilyen a CHK-1, vagy kinázok egy családjának szelektív modulálása nem biztos, hogy hatásos terápiás kezelést eredményez. Tehát szükségesek kis molekulájú inhibitorok egy vagy több célzott protein kináz befolyásolására, amely kinázok gátlása összességében véve a kívánt terápiás kezelést adná. Habár a kinázszelektivitás és ennek a kapcsolata az általános toxikussághoz fontos, de a terápiás hatásosság alapulhat több mint egy protein kináz gátlásán. A gyógyszerfelfedezés és a tudományos kutatás számára értékes eszközt nyújtanak az olyan kémiai alapszerkezetek, amelyek megfelelõen kiegészíthetõek a célzott protein kinázzal történõ szelektív és hatásos kölcsönhatás érdekében. Tehát szükség van ilyen alapszerkezetre egy vagy több fehérje kináz inhibitoraként. Akár egyetlen hatóanyagként, akár együttes terápia során beadva a protein kináz inhibitorok, mint amilyenek a találmány szerinti CHK¹1 inhibitorok, elõnyösnek bizonyulhatnak számos humán betegség, mint amilyen a rák, gyógyítása során. Egyes CHK¹1 inhibitorokat javasoltak már rákterápiára [lásd Sanchez, Y. és munkatársai, (1997) Science 277: és Flaggs, G. és munkatársai, (1997) Current Biology 7: ; 64137, és számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak; és WO 01/166, WO 01/21771, WO 00/16781, és WO 02/ számú nemzetközi közzétételi iratok]. A találmány összefoglalása A találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek gátolják egy vagy több protein kináz, mint a CHK¹1 aktivitását. Általános megközelítésben a találmány az (I) képletû triciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek protein kináz gátlók, elõnyösen CHK¹1 gátlók: ahol a képletben X jelentése O vagy S; A jelentése CR 1 ¹ vagy N ; Y Z csoport jelentése O CH 2 ¹ vagy N=CH ; R 1 jelentése (a) (C 1 C 8 )alkil; (b) C(=O) R ; (I) 2

3 (c) C(=O) NR 6 R 7 ; vagy (d) R vagy R 36, (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil, ahol az említett (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil mindegyike szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, OH, NH 2,R és R 42 ; R 2 jelentése (a) H, OH vagy (C 1 C 8 )alkil; (b) C(=O) R 8 ; (c) (C=S) R 9 vagy (C=S) NR R 11 ; vagy (d) R 38 vagy R 39 ; R 3 jelentése (a) (C 1 C 8 )alkil; (b) C(=O) R 12 ; (c) C(=O) NR 13 R 14 ; (d) NR 1 C(=O) R 16 ; (e) NR 17 SO 2 R 18 ; (f) NR 19 SO n NR R 21 ; ahol n jelentése 1 vagy 2; (g) NR 22 (C=S) R 23 vagy NR 22 (C=S) NR 23 R 24 ; (h) R 36,(C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil, ahol mindegyik R 3 -beli (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C=O) O (C 1 C 8 )alkil, O (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, R,R 41 és R 42 ; (i) R 37, NH 2, NH((C 2 C 8 )alkenil), NH((C 2 C 8 )alkinil), N((C 1 C 8 )alkil)((c 2 C 8 )alkenil) vagy N((C 1 C 8 )alkil)((c 2 C 8 )alkinil), ahol mindegyik R 26 -beli (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R,R 41 és R 42 ; vagy (j) R 38 ; R 4 jelentése a következõ csoportból választott: H, F, Br, Cl és (C 1 C 8 )alkil; R jelentése a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil, (C 1 C 8 )alkil O és R 36 ; R 6 és R 7 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil és R 36 ; R 8 jelentése a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C 2 C 8 )alkenil, (C 2 C 8 )alkinil, NH 2,R 36 és R 37 ; R 9,R és R 11 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil és R 36 ; R 12 jelentése a következõ csoportból választott: H, OH, (C 1 C 8 )alkil, (C 1 C 8 )alkil O és R 36 ; R 13 jelentése H vagy (C 1 C 8 )alkil; R 14 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil, CH 2 (C=O) O (C 1 C 8 )alkil és R 36 ; R 1 jelentése H vagy (C 1 C 8 )alkil; R 16 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil, (C 2 C 8 )alkenil, (C 2 C 8 )alkinil, NH 2,R és R 37 ; ahol mindegyik R 1 és R 16 -beli (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil helyettesítetlen vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R,R 41 és R 42 ; R 17 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil és R 36 ; R 18 jelentése (C 1 C 8 )alkil vagy R 36 ; R 19,R és R 21 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil és R 36 ; R 22,R 23 és R 24 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C 1 C 8 )alkil és R 36 ; R 2 jelentése H vagy (C 1 C 8 )alkil; R 26 jelentése a következõ csoportból választott: C(=O) O C(CH 3 ) 3, (C 1 C 8 )alkil, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; vagy R 2 és R 26 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R 27 jelentése a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; R 28 jelentése a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; R 29 jelentése H vagy (C 1 C 8 )alkil; R jelentése (C 1 C 8 )alkil, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril; vagy R 29 és R azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R 31 jelentése H vagy (C 1 C 8 )alkil; R 32 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; vagy R 31 és R 32 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R 33 jelentése (C 1 C 8 )alkil, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril; R 34 jelentése (C 1 C 8 )alkil, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril; R mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2, NH 2, NH C(=O) O C(CH 3 ) 3 és CF 3 ; R 36 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; R 37 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (a) NR 2 R 26 ;és (b) R 27 O ; R 38 jelentése R 28 SO n ¹; ahol n jelentése 0, 1, vagy 2, amikor SO n ¹azR 28 -hoz egy R 28 -beli szénatomon 3

4 keresztül kapcsolódik, vagy n jelentése 1 vagy 2, amikor SO n ¹azR 28 -hoz egy R 28 -beli gyûrû-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; R 39 jelentése R 29 R N SO n ¹; ahol n jelentése 1 vagy 2; ahol mindegyik (C 1 C 8 )alkil, akárhol is fordul elõ az R 1 (a) (d), R 2 (a) (d), R 3 (a) (j), R 4,R 37,R 38 vagy R 39 helyeken, szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 2 C 8 )alkenil, R,R 41 és R 42 ; ahol mindegyik (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril, akárhol is fordul elõ az R 36,R 37,R 38 vagy R 39 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 egymástól függetlenül választott R szubsztituenssel helyettesített; R jelentése a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, R 41,R 42 és R 43 ; R 41 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2, NH 2, NH C(=O) O C(CH 3 ) 3, COOH, C(=O)(C 1 C 8 )alkil, C(=O) O (C 1 C 8 )alkil, NH SO 2 (C 1 C 8 )alkil, NH SO 2 (C 6 C )aril és CF 3 ; R 42 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; R 43 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (a) NR 31 R 32 ; (b) R 33 O ; és (c) R 34 SO n ¹; ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, amikor SO n ¹azR 34 csoporthoz egy R 34 -beli szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy ahol n jelentése 1 vagy 2, amikor SO n ¹azR 34 -hez egy R 34 -beli gyûrû-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; ahol mindegyik (C 1 C 8 )alkil, akárhol is fordul elõ R helyén, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R 44 és R 4 ; ahol mindegyik (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril, akárhol is fordul elõ az R 42 vagy R 43 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, R 44 és R 4 ; R 44 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2, NH 2, CF 3, C(=NH) NH 2, C(=NH) NH OH, C(=NH)NH O (C 1 C 8 )alkil, (C=O) O (C 1 C 8 )alkil, O (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) NH 2, (C=O) NH(C 1 C 8 )alkil, (C=O) N [(C 1 C 8 )alkil] 2, NH (C=O) (C 1 C 8 )alkil, R 37 és R 38 ; R 4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; ahol mindegyik (C 1 C 8 )alkil, akárhol is fordul elõ az R 44 vagy R 4 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R 46 és R 47 ; ahol mindegyik (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril, akárhol is fordul elõ az R 43 vagy R 44 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, R 46 és R 47 ; R 46 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2, C(=NH) NH 2, C(=NH) NH OH, C(=NH) NH O (C 1 C 8 )alkil, (C=O) O (C 1 C 8 )alkil, O (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) NH 2, (C O) NH(C 1 C 8 )alkil, (C=O) N [(C 1 C 8 )alkil] 2, NH (C=O) (C 1 C 8 )alkil, R 37 és R 38 ;ésr 47 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 3 C )cikloalkil; (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói. A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletû vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira is. Az (I) általános képletû vegyületek elõnyös elõállítási módszereit szintén megadjuk. A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletû vegyületek összes sztereoizomerjét (például a cisz- és transz-izomereket) és az összes optikai izomereket (például R¹ és S¹enantiomerek), racém, diasztereomer és egyéb izomerkeverékeket. A találmány szerinti vegyületek létezhetnek továbbá a különbözõ tautomer formákban is. A találmány vonatkozik az (I) általános képletû vegyület összes tautomerjére. A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak olefinszerû kettõs kötéseket. Amennyiben ilyen kötések jelen vannak, a találmány szerinti vegyületek ciszés transz-konfigurációban és ezek keverékeiben létezhetnek. Egy megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése (C 1 C 8 )alkil, amely 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituensek egmástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heteraciklil, (C 6 C )aril és (C 6 C )heteroaril. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése a következõ csoportból választott: (C 2 C 8 )alkenil, (C 2 C 8 )alkinil, (C 3 C 6 )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, fenil és (C 1 C )heteroaril; ahol mindegyik említett (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil szubsztituálatlan vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül a következõ 4

5 csoportból választottak F, OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; és ahol mindegyik említett (C 3 C 6 )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, fenil vagy (C 1 C )heteroaril mindegyike szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, OH, NH 2,(C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril. Egy elõnyös megvalósítás esetében a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése C(=O) NR 13 R 14 [ahol R 13 jelentése H vagy (C 1 C 8 )alkil], ahol az említett R 13 -beli (C 1 C 4 )alkil szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, OH, NH 2,R 41 és R 42 ; ahol mindegyik R 36 szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 6 C )aril, (C 1 C )heteroaril, (C 2 C )heterociklil, (C 1 C 8 )alkil NH és [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N ; és ahol mindegyik említett (C 6 C )aril szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, CF, és OH. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése (C 1 C 8 )alkil, amely szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, CN, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, [(C 1 C 8 )alkil][(c 3 C )cikloalkil]>n, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; ahol az említett (C 6 C )aril szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, Br, CN, OH és CF 3 ; és ahol az említett (C 2 C )heterociklil szubsztituens helyettesítetlen vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) O (C 1 C 8 )alkil, S (C 1 C 8 )alkil, F, Br, OH és CF 3. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése NR 1 C(=O) R 16 ; ahol R 16 jelentése (C 2 C 8 )alkenil, amely szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; ahol az említett (C 6 C )aril szubsztituens helyettesítetlen vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, Br, CN, OH és CF 3 ; ahol az említett (C 2 C )heterociklil szubsztituens szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) O (C 1 C 8 )alkil, S (C 1 C 8 )alkil, F, Br, OH és CF 3. Elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése NR 1 C(=O) R 16 ; ahol R 16 jelentése (C 1 C )heteroaril szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, S (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, CN, OH és CF 3. Még elõnyösen az R 16 -beli (C 1 C )heteroaril a piridinil. Egy másik elõnyös megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése NR 1 C(=O) R 16 ; ahol R 16 jelentése (C 3 C )cikloalkil, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, CN, OH, NH 2, CF 3, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; ahol az említett (C 6 C )aril szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, Br, CN, OH és CF 3 ; és ahol az említett (C 2 C )heterociklil szubsztituens szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) O (C 1 C 8 )alkil, S (C 1 C 8 )alkil, F, Br, OH és CF 3. Még elõnyösebben az R 16 -beli (C 3 C )cikloalkil jelentése a ciklopropilból és ciklohexilbõl álló csoportból választott. Még elõnyösebbena(c 6 C )aril szubsztituens szubsztituálatlan. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése NR 1 C(=O) R 16 ; ahol R 16 jelentése (C 2 C )heterociklil, amely szubsztituálatlan, vagy 1 vagy 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C=O) O (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, CN, OH és CF 3. Még elõnyösebben R 16 -beli (C 2 C )heterociklil a következõket tartalmazó csoportból választott: piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, pirrolidinonil, tiadiazolil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidronaftalenil és indanil. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése NR 1 C(=O) R 16 ; ahol R 16 jelentése fenil, amely szubsztituálatlan vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C 1 C 8 )alkil O, F, Cl, Br, CN, OH és CF 3. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése (C 1 C 8 )alkil, amely egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 1 C 8 )alkil O ; ahol az említett (C 1 C 8 )alkil szubsztituens mindegyike, akárhol is fordul elõ, egymástól füg-

6 getlenül szubsztituálatlan vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: NH 2,(C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, O (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése szubsztituálatlan (C 1 C 8 )alkil; mint metil vagy etil. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil; ahol mindegyik említett (C 2 C 8 )alkenil vagy (C 2 C 8 )alkinil szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: NH 2,(C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, (C 2 C )heterociklil és (C 1 C )heteroaril; ahol az említett (C 1 C 8 )alkil szubsztituensek mindegyike, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: NH 2,(C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, O (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése R 36, amelynek jelentése a következõ csoportból választott: H, Cl és Br. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése a következõ csoportból választott: (C 3 C 6 )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, fenil és (C 1 C )heteroaril; ahol mindegyik említett (C 2 C )heterociklil, fenil vagy (C 1 C )heteroaril jelentése szubsztituálatlan vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, Cl, NH 2, OH, (C 1 C 8 )alkil NH és [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N ; ahol mindegyik említett (C 1 C 8 )alkil szubsztituens akárhol is fordul elõ szubsztituálatlan vagy vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: NH 2,(C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, O (C=O) (C 1 C 8 )alkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril. Ezen megvalósításon belül elõnyösen R 1 jelentése fenil, tetrahidropiridinil, piperidinil vagy piridinil. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése C(=O) R és R jelentése (C 1 C 8 )alkil O vagy (C 2 C )heterociklil, mint morfolinil; ahol az említett R -beli (C 2 C )heterociklil szubsztituálatlan vagy szubsztituált (C 1 C 8 )alkil metillel vagy etillel. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 1 jelentése C(=O) NR 6 R 7 ; ahol az említett R 6 és R 7 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül H vagy (C 1 C 8 )alkil; és ahol az említett R 6 és R 7 mindegyikének jelentése (C 1 C 8 )alkil szubsztituálatlan vagy 1 3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, (C 2 C )heterociklil és (C 1 C )heteroaril. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 2 jelentése H vagy (C 1 C 8 )alkil, amely szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil) 2 >N, (C 2 C )heterociklil és (C 1 C )heteroaril. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol A jelentése N. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 2 jelentése C(=O) R 8, ahol R 8 jelentése a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, (C 2 C 8 )alkenil, (C 2 C 8 )alkinil, NH 2 és R 37, amely a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 1 C 8 )alkil O ; ahol az összes R 8 és R 37 -beli (C 1 C 8 )alkil, akárhol is fordul elõ egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy szubsztituált egymástól függetlenül 1 4 R szubsztituenssel, amely a következõ csoportból választott: F, OH, NH 2,(C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril, (C 1 C )heteroaril; (C 1 C 8 )alkil NH és [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N ; ahol az említett R -beli (C 1 C 8 )alkil mindegyike, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 egymástól függetlenül választott R 44 csoporttal helyettesített, amely jelentése a következõ csoportból választott: OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 3 C )cikloalkil NH ; ahol mindegyik R -beli (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 egymástól függetlenül választott R 47 szubsztituenssel helyettesített, amely a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 3 C )cikloalkil NH ; és mindegyik R 47 -beli (C 1 C 8 )alkil, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 3 C )cikloalkil NH. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 2 jelentése C(=O) R 8, ahol R 8 jelentése a következõ csoportból választott: (C 3 C 6 )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, fenil vagy (C 1 C )heteroaril; ahol mindegyik R 8 -beli (C 3 C 6 )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, fenil vagy (C 1 C )heteroaril szubsztituálatlan vagy 1 4 egymástól függetlenül választott R szubsztituenssel helyettesített, amely a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, F, OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N, (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril és (C 1 C )heteroaril; ahol mindegyik R -beli (C 1 C 8 )alkil, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül helyettesítetlen vagy 1 4 egymástól függetlenül választott R 44 szubsztituenssel helyettesí- 6

7 tett, amely a következõ csoportból választott: OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 3 C )cikloalkil NH ; ahol mindegyik R -beli (C 3 C )cikloalkil, (C 2 C )heterociklil, (C 6 C )aril vagy (C 1 C )heteroaril szubsztituálatlan vagy 1 4 egymástól függetlenül választott R 47 szubsztituenssel helyettesített, amely a következõ csoportból választott: (C 1 C 8 )alkil, OH, NH 2,(C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 3 C )cikloalkil NH ; ahol mindegyik R 47 -beli (C 1 C 8 )alkil, akárhol is fordul elõ, szubsztituálatlan vagy 1 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, NH 2, (C 1 C 8 )alkil NH, [(C 1 C 8 )alkil] 2 >N és (C 3 C )cikloalkil NH. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 az (I) képletû vegyület 7¹, 8¹ vagy 9¹es pozíciójának bármelyikében lehet. Elõnyösen a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 az (I) képletû vegyület 8¹as pozíciójában helyezkedik el. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, R 4 az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában van. Még elõnyösebben az említett R 1 csoport az (I) képletû vegyület 8¹as pozíciójában és az említett R 4 csoport az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában helyezkedik el. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 4 jelentése Cl vagy Br az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 4 jelentése H az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése O. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol Y Z csoport jelentése N=CH képletû csoport. Elõnyösen a találmány a következõ csoportból választott (I) képletû vegyületekre vonatkozik: N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-acetamid; 2¹Ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenil-butiramid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenilpropionamid; 3¹Fluor-2-metil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-trifluor-metilbenzamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2- fenil-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; ¹(3¹Klór-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-ilbutánamid; 1¹Acetil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-piperidin-4- karboxamid; 3¹(2¹Metil-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-propánamid; (2S)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenil-butiramidvegyület ecetsavval; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-etánamidtrifluor-acetát; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2- fenil-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; 2¹Etil-szulfanil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-nikotinamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; N¹[2¹(3¹Dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-2-fluoro-3-trifluormetil-benzamid; 6¹Oxo-2-fenil-N-(2¹fenil-ciklopropil)-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8-karboxamid; N¹[1¹(4¹Fluor-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); Ecetsav-3-{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenil- ciklopropánkarbonil)-amino]-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2¹il}-benzil-észter; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidrokloridsó); N¹[1¹(4¹Hidroxi-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8-karboxamid; 2,3-Difluor-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; N¹(4¹Fluor-benzil)-6-oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹ciklobutil-amino-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2- (3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-,6-dihidro- 7

8 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2- [6¹(trifluor-metil)-piridin-3¹il]-ciklopropánkarboxamid trifluor-acetát; (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-acetamid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenilpropionamid (hidrokloridsó); (3E)-4-Fenil-but-3-énsav-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹Indán-2-il-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (1,2-transz)-2-(4¹Fluor-fenil)-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-Piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-(3¹Metoxi-fenil)- ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹Indán-2-il-(6¹oxo-,6-dihidro- 1¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (2R)-2-Hidroxi-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-feniletánamid; (1,2-transz)-2-Piridin-2-il-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid ecetsav; (1,2-transz)-2-(1H-Imidazol-4¹il)- ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid-ecetsav; (2R)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- propionamid ecetsav; (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- propánamid (hidrokloridsó); (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-metil-észter; (2R)-3-(4¹Hidroxi-fenil)-2-(metil-amino)-N-(6¹oxo-2- fenil-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- propánamid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-3-(4¹fluorofenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- propánamid (hidrokloridsó); (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-metil-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- etánamid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)- ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-,6-dihidro- 1¹[1,2]diazepino[4,,6]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)- ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1¹[1,2]diazepino[4,,6]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹klór-6-oxo-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-(3¹Bróm-fenil)-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; (1,2-transz)-2-(3¹Hidroxi-fenil)- ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-,6-dihidro- 1¹[1,2]diazepino[4,,6]indol-8¹il)-amid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2(1H)¹il)-N-6-oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹bróm-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo- 2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-4-il-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; N¹(6¹Oxo-2-piridin-4-il-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2- piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid; N¹(6¹Oxo-2-piridin-3-il-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2- piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-propil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-propenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metil- amino-prop-1-inil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-Piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹metil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-,6-dihidro- 1 HU T

9 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid (dihidrokloridsó); (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(3¹metil-amino- prop-1-inil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (dihidrokloridsó); (1,2-transz)-N-[1¹(2¹Hidroxi-etil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹dimetil- amino-metil-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[1¹(2¹amino- etil)-6-oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol- 8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹morfolin-4-il-prop-1-inil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2- (3¹pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[1¹(2¹amino- etil)-2-klór-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1H- imidazol-2¹il)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹ciano-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1H- imidazol-2¹il)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai. További elõnyös vegyületek a következõ csoportból választottak: 3¹Fluor-2-metil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-ilbutánamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2- fenil-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; Ecetsav-3-{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenil- ciklopropánkarbonil)-amino]-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2¹il}-benzil-észter; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹ciklobutil-amino-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2- (3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; 2¹Indán-2-il-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (1,2-transz)-2-(4¹Fluor-fenil)-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- propánamid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-metil-észter; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-metil-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- etánamid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,,6]indol- 8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2(1H)¹il)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- acetamid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2(1H)¹il)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo- 2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-4-il-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; 9

10 (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹dimetil-amino-propenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metil- amino-prop-1-inil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(3¹metil-amino-prop- 1-inil)-6-oxo-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol- 8¹il]-acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹hidroxi- metil-6-oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2¹cd]diazepino[4,,6]indol- 8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2- (3¹pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1H- imidazol-2¹il)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹ciano-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; és (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- etánamid-hidroklorid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai. Egyéb elõnyös (I) általános képletû vegyületek a következõ csoportból választottak: 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-il-butánamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidroklorid); [6¹Oxo-2-fenil-N-(1R)-1-fenil-etil]-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (2R)-2-Hidroxi-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-etánamid; (1,2-transz)-2-Piridin-2-il-ciklopropánkarbonsav- (6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavsó); (1,2-transz)-2-(1H-Imidazol-4¹il)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavsó); (2R)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- propánamid-hidroklorid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; példa: (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)- ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1¹[1,2]diazepino[4,,6]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav- [1¹(2¹amino-etil)-2-klór-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyek szelektív CHK¹1 gátlók a CHK-2-vel szemben, ahol a szelektivitási arány körülbelül körülbelül 000-szeres, elõnyösen körülbelül 0 körülbelül 00-szeres, még elõnyösebben körülbelül 70 körülbelül 8-szoros. Ezen megvalósításon belül a legelõnyösebb vegyületek a következõ csoportból választottak: 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-2-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-ilbutánamid; N¹[2¹(3¹Dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-,6-dihidro- 1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il]-2-fluor-3-trifluormetil-benzamid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidroklorid); (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-,6- dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)- amino]-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-2- karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- etánamid-hidroklorid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)- ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-,6-dihidro- 1¹[1,2]diazepino[4,,6]indol-8¹il)-amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6- oxo-,6-dihidro-1h¹[1,2]diazepino[4,,6¹cd]indol-8¹il)- amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai. A találmány célja továbbá neopláziák kezelésére és neoplázia elleni vegyületek és radioterápia neoplázia elleni hatásainak javítására szolgáló készítmény. Egy megvalósítási mód szerint a találmány tárgya az (I) képletû vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját és neoplázia elleni vegyületet kombinációs készítményben tartalmazó készítmény

11 neopláziák kezelése során történõ egyidejû, elkülönülõ vagy egymás utáni alkalmazása. Egy további megvalósítási mód szerint a találmány tárgya az (I) képletû vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját és neoplázia elleni vegyületet kombinációs készítményben tartalmazó készítmény neopláziák kezelése során történõ egyidejû, elkülönülõ vagy egymás utáni alkalmazása, ahol a neoplázia elleni vegyület az alkilezõvegyületek, antibiotikumok és növényi alkaloidák, hormonok és szteroidok, neoplázia elleni aktivitású szintetikus vegyületek, antimetabolitok és neopláziaellenes aktivitású biológiai molekulák alkotta csoportból választott. Egy további megvalósítási mód szerint a találmány tárgya az (I) képletû vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját és neoplázia elleni vegyületet kombinációs készítményben tartalmazó készítmény neopláziák kezelése során történõ egyidejû, elkülönülõ vagy egymás utáni alkalmazása, ahol a neoplázia elleni vegyület az Ara¹c, VP¹16, cis-platin, adriamycin, 2¹klór-2-deoxiadenozin, 9¹ -D-arabinozil- 2-fluoradenin, carboplatin, gemcitabine, camptothecin, paclitaxel, BCNU, ¹fluoruracil, irinotecan és doxorubicin alkotta csoportból választott. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak neopláziák kezelésére. Egy megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak neoplázia kezelésére szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni vegyület beadását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. Egy további megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak neoplázia kezelésére szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni vegyület beadását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával, ahol a neoplázia elleni vegyület az Ara¹c, VP¹16, cis-platin, adriamycin, 2¹klór-2-deoxiadenozin, 9¹ -D-arabinozil-2-fluoradenin, carboplatin, gemcitabine, camptothecin, paclitaxel, BCNU, ¹fluoruracil, irinotecan és doxorubicin alkotta csoportból választott. Egy további megvalósítási mód szerint több,mint egy neoplázia elleni vegyület alkalmazható az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak radioterápia neoplázia elleni hatásának javítására is. Egy megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak neoplázia kezelésére szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni hatású radioterápia alkalmazását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak továbbá neoplázia elleni vegyület neoplázia elleni hatásának javítására is. Egy megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak emlõsben neoplázia elleni vegyület neopláziaellenes hatásának javítására szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni vegyület beadását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. A neoplázia elleni vegyületek közé tartoznak antibiotikumok és növényi alkaloidák, hormonok és szteroidok, neoplázia elleni aktivitású szintetikus vegyületek, antimetabolitok és neopláziaellenes aktivitású biológiai molekulák. A specifikus neoplázia elleni vegyületek közé tartozik az Ara¹c, VP¹16, cisplatin, adriamicin, 2¹klór-2-deoxiadenozin, 9¹ -Darabinozil-2-fluoradenin, carboplatin, gemcitabine, camptothecin, paclitaxel, BCNU, ¹fluoruracil, irinotecan és doxorubicin. Egy további megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak emlõsben radioterápia neoplázia elleni hatásának javítására szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek az (I) képletû vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja beadást kombinációban neoplázia elleni hatású radioterápia alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak továbbá olyan állapot kezelésére, amely kezelhetõ protein kinázok inhibíciójával. A találmány egy megvalósítási módja szerint a protein kináz az Ellenõrzési pont kináz 1 (Checkpoint kinase l, CHK¹1), Ellenõrzési pont kináz 2 (Checkpoint kinase 2, CHK¹2), Ciklinfüggõ kináz 1 (Cyclin dependent kinase 1, CDK1), Szérum és glükokortikoid szabályozott kináz, (Serum and glucocorticoid regulated kinase, SGK), Adenozin- -monofoszfát-aktivált protein kináz [Adenosine- -monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK], Limfoikus T¹sejt aktivált tirozin kináz (Lymphoid T cell tyrosine kinase, LCK), Mitogén aktivált protein kináz 2 (Mitogen activated protein kinase-2, MAPK¹2), Mitogénés stresszaktivált protein kináz 1, (Mitogen- and stressactivated protein kinase 1, MSK1), Rho kináz (Rho kinase, ROCK¹II), P70 S6 kináz (p70s6k), camp-függõ protein kináz [camp (adenozin 3, ciklikus monofoszfát)-dependent protein kinase, PKA], Mitogén aktivált protein kináz (Mitogen activated protein kinase, MAPK), Mitogén aktivált protein kináz 1 (Mitogen activated protein kinase-1, MAPK¹1), Protein kináz C rokon kináz 2 (Protein kinase C¹related kinase 2, PRK2), 3 foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (3 Phosphoinositide dependent kinase 1, PDK1), Fyn kináz (FYN), Protein kináz C (PKC), Protein kináz C béta 2 (Protein Kinase C Beta 2, PKC II), Protein kináz C gamma (Protein Kinase C Gamma, PKC ), Vaszkuláris endothél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2), Fibroblaszt növekedési faktor receptor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR), Foszforiláz kináz (Phosphorylase kinase, PHK), Weel kináz (Weel) és Protein kináz B (Protein Kinase B, PKB) alkotta csoportból választott. Elõnyösen a protein kináz az Ellenõrzési pont kináz 1 (Checkpoint kinase 1, CHK¹1), Ellenõrzési pont kináz 2 (Checkpoint kinase 2, CHK¹2), Mitogén aktivált protein kináz (Mitogen activated protein kinase, MAPK), Mitogén aktivált protein kináz 1 (Mitogen activated protein kinase-1, MAPK¹1), Mitogén aktivált protein kináz 11

12 2 (Mitogen activated protein kinase-2, MAPK¹2), Vaszkuláris endothél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2), Fibroblaszt növekedési faktor receptor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR), Foszforiláz kináz, (Phosphorylase kinase, PHK), Protein kináz B alfa (Protein Kinase B alpha, PKB ) és Weel kináz (Weel) alkotta csoportból választott. Egy megvalósítási mód szerint a találmány tárgya eljárás emlõsben, ideértve az embert, olyan állapot kezelésére, amely kezelhetõ protein kinázok gátlásával, amely eljárás tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek az (I) képletû vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sójának, szolvátjának vagy prodrogjának a beadását. Egy további megvalósítási mód szerint a protein kinázok gátlásával kezelhetõ állapot a kötõszöveti rendellenesség, gyulladásos betegségek, immunológiai/allergiás rendellenességek, fertõzõ betegségek, légzési betegségek, kardiovaszkuláris betegségek, szembetegségek, metabolikus betegségek, központi idegrendszer (CNS) rendellenességei, máj/vese betegségek, reprodukciós egészség betegségei, gasztrikus betegségek, bõrbetegségek és rákok alkotta csoportból választott. A találmány további szempontjai elõnyei, és elõnyös tulajdonságai világosak lesznek az alábbi részletes ismertetésbõl. A találmány részletes ismertetése és elõnyös megvalósítási módjai A találmány céljából, ahogy az itt ismertetésre és igénylésre kerül, a következõ kifejezéseket és rövidítéseket a következõ módon definiáljuk. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor az akárhol is fordul elõ bármely funkciós csoport bármely elõfordulását jelenti (mint az R 1, R 2 vagy bármilyen 1 2 szubsztituensük), ideértve bármely itt hivatkozott funkciós csoport bármely összetevõjének bármely elõfordulását [például a (C 1 C 3 )alkil O (C 1 C 4 )alkil része]. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 1 C 8 )alkil, valamint egyéb kifejezések az itt hivatkozott további kifejezések (C 1 C 8 )alkil része [például a (C 1 C 8 )alkil O (C 1 C 8 )alkil része], lehet lineáris vagy elágazó (mint amilyen a metil, etil, n¹propil, izopropil, n¹butil, izobutil, másodlagos butil, harmadlagos butil). Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 2 C 8 )alkenil jelentése egyenes vagy elágazó szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely 2 8 szénatomos, legalább egy kettõs kötése van, ideértve nem korlátozó módon a következõket: etenil, 1¹propenil, 2¹propenil(allil), izopropenil, 2¹metil-1- propenil, 1¹butenil vagy 2¹butenil. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 2 C 8 )alkinil a leírás szerinti alkalmazásban egyenes vagy elágazó szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely 2 8 szénatomos, egy hármas kötése van, ideértve nem korlátozó módon a következõket: etinil ( C C H), propinil ( CH 2 C C H vagy C C CH 3 ) vagy butinil ( CH 2 CH 2 C C H, vagy CH 2 C C CH 3 vagy C C CH 2 CH 3 ). Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 3 C )cikloalkil jelentése nem aromás, telített vagy részlegesen telített, monociklusos vagy kondenzált, spiro vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 3 szénatomos, elõnyösen 8 gyûrûs szénatomot tartalmaz. A (C 3 C )cikloalkilok példái közé tartoznak a 3 7, elõnyösen 3 6 szénatomot tartalmazó monociklikus gyûrûk, mint amilyen a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil, cikloheptil és a hasonlók. A (C 3 C )cikloalkil jellemzõ példái nem korlátozó módon a következõkbõl származnak:,,,,,,,,,,,,, és. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 2 C )heterociklus jelentése nem aromás, telített vagy részlegesen telített, monociklusos vagy kondenzált, spiro vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 3 szénatomot és 1, nitrogén, oxigén és kén közül választott gyûrûs heteroatomot tartalmaz. A (C 2 C ) heterociklus jellemzõ példái közé tartoznak a következõk: azetidinil, pirrolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, kromenil, tetrahidro-2h-1,4- tiazinil, tetrahidrofuril, dihidrofuril, tetrahidropiranil, dihidropiranil, 1,3-dioxolanil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1,3-oxatiolanil, 1,3-oxatianil, 1,3-ditianil, aza-biciklo[3.2.1]oktil, aza-biciklo[3.3.1]nonil, aza-biciklo[4.3.0]nonil, oxabiciklo[2.2.1]heptil, 1,,9-triaza-ciklododecil és a hasonlók. További jellemzõ példák a (C 2 C )heterociklusra a következõkbõl származtathatóak nem korlátozó módon: 12

13 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, és ; hacsak ezt másképpen nem jelöltük, akkor az elõzõ (C 2 C )heterociklus lehet C¹kapcsolt vagy N¹kapcsolt, ahol ez lehetséges. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 6 C )aril jelentése aromás, egy vegyértékû, monociklusos vagy kondenzált vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 6 gyûrûs szénatomot tartalmaz. A (C 6 C )aril jellemzõ példái nem korlátozó módon a következõkbõl származnak: és Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 1 C )heteroaril jelentése aromás, egy vegyértékû, 4 0 monociklusos vagy kondenzált vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 1 gyûrûs szénatomot és 1 nitrogén, kén és oxigén közül választott heteroatomot tartalmaz. A (C 1 C )heteroaril nem korlátozó, jellemzõ példái közé tartoznak a következõk: tienil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, furil, izotiazolil, furazanil, izoxazolil, tiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, benzo[b]tienil, nafto[2,3¹b]tiantrenil, izobenzofuranil, kromenil, xantenil, fenoxatienil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, naftiridinil, kinoxialinil, kinzolinil, benzotiazolil, benzimidazolil, tetrahidrokinolinil, cinnolinil, pteridinil, karbazolil, beta-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, izotiazolil, fenotiazinil és fenoxazinil. A (C 1 C )heteroaril további jellemzõ nem korlátozó példái a következõkbõl származnak:,,,,,,,,,,,,,,, 13

14 ,,,,,,,,, ; hacsak ezt másképpen nem jelöltük, akkor az elõzõ (C 1 C )heteroaril lehet C¹kapcsolt vagy N¹kapcsolt, ahol ez lehetséges. Például a piridil lehet pirid-1¹il (N¹kapcsolt) vagy pirid-3¹il (C¹kapcsolt). Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a ((C 3 C )cikloalkil)((c 1 C 8 )alkil)>n jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C 3 C )cikloalkil) ((C 1 C 8 )alkil) ; ahol a (C 3 C )cikloalkil és (C 1 C 8 )alkil kifejezések a fenti definíció szerintiek. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a ((C 6 C )aril)((c 1 C 8 )alkil)>n jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C 8 C )aril) ((C 1 C 8 )alkil) ; ahol a (C 6 C )aril és (C 1 C 8 )alkil kifejezések a fenti definíció szerintiek. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 1 C )heteroaril NH jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C 1 C )heteroaril) ; ahol a (C 1 C )heteroaril kifejezés a fenti definíció szerinti és ahol a (C 1 C )heteroaril az NH részhez egy gyûrûs (C 1 C )heteroaril szénatomon keresztül van kapcsolva. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a (C 2 C )heterociklus NH jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C 2 C )heterociklus) ; ahol a (C 2 C )heterociklus kifejezés a fenti definíció szerinti és ahol a (C 2 C )heterociklus az NH részhez egy gyûrûs (C 2 C )heterociklus szénatomon keresztül van kapcsolva. A gyógyszerészetileg elfogadható sója kifejezés olyan sóra utal, amely megõrzi az adott vegyület szabad bázisainak vagy savainak a biológiai hatásosságát, és amely biológiailag vagy más szempontból nem nem kívánatos. A találmány szerinti vegyületnek lehet megfelelõen savas, megfelelõen bázikus vagy mindkét funkciós csoportja, és ennek megfelelõen reagál bármilyen szervetlen vagy szerves bázissal és bármilyen szervetlen vagy szerves savval a gyógyszerészetileg elfogadható só kialakítására A gyógyszerészetileg elfogadható sók példái közé tartoznak azok, amelyek elõállíthatóak a találmány szerinti vegyületek és ásványi vagy szerves savnak vagy szervetlen bázisnak reakciójával, mint amilyen sók közé tartoznak a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, biszulfitok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaproátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebakátok, fumarátok, malátok, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, szulfonátok, xilénszulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, ¹hidroxi-butirátok, glikolátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalén-1-szulfonátok, naftalén-2- szulfonátok és mandelátok. A találmány szerinti CHK¹1 inhibitor beadható kombinációban egyéb neoplázia elleni terápiákkal, ideértve a neoplázia elleni vegyületeket és a radioterápiát. A kombinációban kifejezés jelentése az, hogy az (I) képlet szerinti vegyület beadható röviddel korábban, röviddel késõbb, egyidejûleg, vagy a korábban, késõbb és egyidejûleg bármilyen kombinációjában ilyen egyéb neoplázia elleni terápiákkal. Tehát a vegyület és a neoplázia elleni vegyület beadható egyidejûleg vagy egyetlen készítményként vagy két különálló készítményként. Hasonló módon a vegyület beadása és a radioterápiás kezelés történhet egyidejûleg, külön vagy egymást követõen. A vegyület beadható több mint egy neoplázia elleni terápiával kombinációban is. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a vegyület beadható 2 hét 1 nap hosszúságú idõszakkal bármilyen kemoterápiát megelõzõen, vagy 2 hét 1 nap hosszúságú idõszakkal bármilyen radioterápiát megelõzõen. Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint a CHK¹1 inhibitor beadható neoplázia elleni kemoterápiás és radioterápiák során. Amennyiben ilyen kemoteráiát vagy radioterápiát követõen kerül beadásra, akkor a CHK¹1 inhibitor beadható 1 14 napos idõszakon belül az elsõdleges kezeléshez képest. A CHK¹1 inhibitor beadható továbbá krónikusan vagy szemikrónikusan is egy körülbelül 2 hét körülbelül év idõtartam alatt. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti egyéb neoplázia elleni vegyülettel vagy terápiákkal kombináltan beadandó CHK¹1 inhibitor mennyisége olyan mennyiség, amely elégséges a neoplázia elleni vegyü- 14

15 letek vagy radioterápiák neoplázia elleni hatásának elõsegítésére, vagy amely mennyiség elégséges apoptózis vagy sejthalál kiváltására a neoplázia elleni vagy radioterápia során, és/vagy amely fenntartja az antiangiogén hatást. Ez a mennyiség változik többek között a neoplázia típusától és méretétõl, a vegyület koncentrációjától a terápiás kiszerelésben, az adott alkalmazott neoplázia elleni vegyülettõl, a CHK¹1 inhibitorok beadásának az egyéb terápiákhoz képesti idõzítésétõl és a páciens korától és méretétõl. A protein kináz kifejezés jelentése a leírás szerinti értelemben olyan enzim, amely katalizálja fehérjék tirozin, szerin és treonin aminosavai hidroxicsoportjainak foszforilációját. Ennek a látszólag egyszerû aktivitásnak a következményei megdöbbentõek: sejtnövekedés, differenciálódás és proliferáció, azaz a sejtek életének összes szempontja így vagy úgy függ protein kináz aktivitástól. Továbbá a rendellenes protein kináz aktivitást kapcsolatba hozták számos rendellenességgel a viszonylag nem életveszélyes betegségektõl, mint amilyen a psoriasis (pikkelysömör), a különösen virulens betegségekig, mint amilyen a glioblasztóma (agydaganat). A protein kinázok hagyományosan két fõ osztályba sorolhatóak, a protein tirozin kinázok (PTK) és a szerin-treonin kinázok (STK). Továbbá ismert egy harmadik osztály, a kettõs specifitású kinázok, amelyek mind a tirozin, mind a szerin-treonin aminosavakat képesek foszforilálni. A találmány szerinti értelemben megfontolás részét képezõ protein kinázok közé tartoznak nem korlátozó módon a következõk: Ellenõrzési pont kináz 1 (Checkpoint kinase 1, CHK¹1), Ellenõrzési pont kináz 2 (Checkpoint kinase 2, CHK¹2), Ciklinfüggõ kináz 1 (Cyclin dependent kinase 1, CDK1), Szérum és glükokortikoid szabályozott kináz, (Serum and glucocorticoid regulated kinase, SGK), Adenozin- -monofoszfát-aktivált protein kináz [Adenosine- -monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK], Limfoikus T¹sejt aktivált tirozin kináz (Lymphoid T cell tyrosine kinase, LCK), Mitogén aktivált protein kináz 2 (Mitogen activated protein kinase- 2, MAPK¹2), Mitogén- és stresszaktivált protein kináz 1 (Mitogen- and stress-activated protein kinase 1, MSK1), Protein kináz B (PKB), Protein kináz B alfa (PKBa), Rho kináz (Rho kinase, ROCK¹II), P70 S6 kináz (p70s6k), camp-függõ protein kináz [camp (adenozin 3, ciklikus monofoszfát)-dependent protein kinase, PKA], Mitogén aktivált protein kináz 1 (Mitogen activated protein kinase-1, MAPK¹1), Protein kináz C rokon kináz 2 (Protein kinase C¹related kinase 2, PRK2), 3 foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (3 Phosphoinositide dependent kinase 1, PDK1), Fyn kináz (FYN), Protein kináz C (PKC), Protein kináz C béta 2 (Protein Kinase C Beta 2, PKC II), Protein kináz C gamma (Protein Kinase C Gamma, PKC ), Vaszkuláris endothél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2), Fibroblaszt növekedési faktor receptor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR), Foszforiláz kináz (Phosphorylase kinase, PHK), Weel kináz (Weel) és Protein kináz B (Protein Kinase B, PKB) A Checkpoint kinase 2 (Ellenõrzési pont kináz, CHK¹2) a DNS-károsodásra válaszul sejtciklus ellenõrzési pont szabályozóként hat. A CHK¹2 az ATM downstream effektora, ami a p3¹at foszforilálja és befolyásolja a sejtciklus elõrehaladását a G1¹bõl az S fázisba. A CHK¹2 aktiválódás hatással van az S fázis elõrehaladására is. Továbbá a CHK-1-gyel a CHK¹2 befolyásolja a G2/M átmenetet, és szerepet játszik az apoptózisban, ha a hibát nem lehet megjavítani. A CHK¹2 szerepet játszhat a rákos sejtek érzékennyé tételében DNS-károsító terápiákban. A CHK¹2 játszhat tumorszuppresszor szerepet is. Bartek, J. és munkatársai, (01) Nature Reviews, Molecular Cell biology 2: A Cyclin dependent kinase 1 (Ciklinfüggõ kináz, CDK1) élesztõsejtekben úgy is ismert, mint Cdc2. A sejtciklus vezet specifikus eseményeket, amely a sejtek növekedését és proliferációját szabályozzák. A ciklin B/Cdk1 komplex elõsegíti a mitózisba lépést. A Ciklin B1 túltermelés megtalálható volt a kolorektális karcinómák 90%-ában. Mivel a sejtciklus-szabályozás sérült a humán rákokban, ezért a CDK aktivitás modulálása lehetséges terápia. Az olomoucine-ról, ami egy CDK inhibitor, kimutatták, hogy gátolja a sejtproliferációt humán ráksejtekben. Limfóma sejtekben az olomoucine megállítja a sejtciklust mind a G1, mind a G2 fázisban a ciklin E/CDK2 és ciklin B/CDK1 gátlása révén, Buolamwini, J. K. (00) Current Pharmaceutical Design 6: ; Fan, S. és munkatársai, (1999) Chemotherapy 4: A Serum and glucocorticoid regulated kinase (Szérum és glükokortikoid szabályozott kináz, SGK) az mrns és fehérje szinten egy gyorsan és erõsen szabályozott kortikoszteroid A6 sejtekben. Az SGK¹t indukálja az aldoszteron az adrenalektomizált patkányok veséjében. Az SGK¹t aktiválja a 3 ¹foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (PDK1). Az SGK kritikus szerepet játszhat aldoszteron célsejtekben, és fiziológiailag fontos lehet az aldoszteronra adott korai válaszban. Az aldoszteronreceptor antagonistákról nemrégiben kimutatták, hogy nagy ígéretet jelentenek a szívelégtelenséges páciensek klinikai próbái során. Az aldoszteronra adott fiziológiai válaszok modulálásának képessége hasonló módon elõnyösnek bizonyulhat. Lásd: Leslie, N. R. és munkatársai, (01) Chemical Reviews 1 (8): ; Funder, J. W. (1999) Molecular and Cellular Endocrinology 11 (1 2): 1 3; Verrey, F. és munkatársai, (00) Kidney International 7 (4): Az Adenosine ¹monophosphate (AMP)-activated protein kinase (Adenozin- -monofoszfát-aktivált protein kináz, AMPK) 2 izoforma (AMPK 2) nagy koncentrációkban van jelen a vázizomzatban, szívben és a májban, míg a 1 izoforma szélesen oszlik el. Az AMPK, valószínûleg az 2 izoforma foszforilezi az acetil-koa karboxiláz izoformáját (ACC ), és inaktiválja elektromos stimulálásos vagy munkavégzéses körülmények esetén. Patkányvázizomban a malonil-koa¹t szabályozza az ACC, és érintett a hosszú láncú zsírsavak mitokondriumokba történõ bejuttatásának szabályozási mechanizmusában, ahol a zsírsavak oxidá- 1

16 lódnak. Az AMPK emiatt kapcsolható az elhízáshoz és/vagy az inzulinrezisztenciához, és az AMPK modulációja potenciálisan elõnyös lehet ezen betegségek kezelése során. Az AMPK gátol enzimeket, amelyek érintettek a glikogén és koleszterin szintézisben. Ez egy lehetséges szabályozási enzim, amely az adenozin- -trifoszfát (ATP) megvonásra válaszul tovább csökkenti az ATP fogyasztást a sejten belül olyan módosulások iniciálásával, amelyek iránya az ATP szintek fenntartása. Továbbá az AMPK¹t kapcsolatba hozták a kreatinin kináz transzkripciójával és szabályozásával, az apoptózissal és a glükóz transzporttal. Lásd Kemp, B. E. és munkatársai, (1999) Trends in Biochemical Sciences 24 (1): 22 2; Friedman, J. (02) Nature 41 (6869): ; Ruderman, N. B. és munkatársai, (1999) American Journal of Physiology 276 (1, Pt.1): E1 E18. A Lymphoid T cell tyrosine kinase (Limfoikus T¹sejt tirozin kináz, LCK) egy citoszolikus nem receptor tirozin kináz és a T¹limfocita tagja a Src családnak. Az LCK¹t kimutatták az antigének általi korai fázisú T¹sejt receptor aktivációban, és kritikus szerepet játszik a T¹sejt közvetítette immunválaszokban. Az autofoszforilezéses aktivációkor az LCK foszforilezi a T¹sejt receptor ¹láncait, amelyek ezután tudnak toborozni egy második citoplazmás protein kinázt, a ZAP-70¹et, a T¹sejt aktiváció elõsegítésére. Inhibitorok alkalmazhatóak a rheumatoid arthritis kezelésére, az immunválasszal kapcsolatos betegségek és T¹sejt alapú leukémiák és limfómák kezelésére. Lásd Garcia-Echeverria, C. (01) Current Medicinal Chemistry 8 (13): ; Majolini, M. B. és munkatársai, (1999) Leukemia & Lymphoma (3/4): A Mitogen- and stress-activated protein kinase 1 (Mitogen- és stresszaktivált protein kináz, MSK1) aktiválódik a Ras-mitogén aktivált protein kináz (MAPK) útvonal aktiválódása során és a p38 stressz kináz útvonal által is. Mindkét útvonalat kapcsolatba hozták a tumorigenezissel. A Ras-MAPK jelátviteli útvonal stimulálása növekedési faktorokkal vagy forbol-észterekkel a H3 hiszton foszforilálását eredményezi. Az MSK1-rõl kimutatták, hogy közvetíti az epidermális növekedési faktor (EGF) vagy TPA (12-O-tetradekanoil-forbol-13- acetát, egy forbol-észter) indukálta H3 foszforilációt. Bizonyíték van arra, hogy a Ras-MAPK útvonal állandó aktiválása és a megemelkedett foszforilált H3 szintet eredményezõ MSK1 aktiválása hozzájárulhat az onkogéntranszformált sejtekben megfigyelt rendellenes génexpresszióhoz. Az MSK1 inhibíciója szuppresszálta a c¹fos (proto-onkogén) indukcióját és az upa génekét parenterális és onkogéntranszformált sejtekben. Mind a c¹fos, mind az upa érintett a tumor invázióban és metasztázisban. Lásd Strelkov, I. és munkatársai, (02) Cancer Research 62 (1): 7 78; Zhong, S. és munkatársai, (01) Journal of Biological Chemistry 276 (): ; Nomura, M. és munkatársai, (01) Journal of Biological Chemistry 276 (27); A Rho kinase (Rho kináz, ROCK¹II) úgy is ismert, mint ROK. A ROCK¹II gátlásával potenciálisan befolyásolhatóak a Rho GTPázok, amelyek molekuláris szabályozóként hatnak, amelyek számos esszenciális sejtes folyamatot szabályoznak, ideértve az aktin dinamikát, sejtciklus-elõrehaladást és sejtadhéziót. Az Y¹27632, amely egy specifikus ROCK inhibitor, in vitro és in vivo biológiai hatásai ismertetve lettek az irodalomban, és idetartozik a vérnyomáscsökkentés hipertenziós patkányokban, a Rho indukált stressz rostok és fokális adhéziók kialakulásának gátlása és a tumornövekedés gátlása. Lásd Narumiya, S. és munkatársai, (00) Methods in Enzymology 32 (Regulators and Effectors of Small GTPases, Part D): (és az itt felsorolt kapcsolódó hivatkozások); Bishop, és munkatársai, (00) Biochem. J. 348: A P70 S6K kináz (p70 S6K ) két izoformában található egy citoplazmás és a másik a nukleuszban. Megegyeznek egymással, kivéve az N¹véget, és mindkettõt p70s6k-nak vagy S6K1-nek nevezik. Egy második fukcionális homológot is azonosítottak, az S6K2¹t. A P70 S6K egy downstream célpontja a foszfoinozitid 3¹OH kináz (PI(3)K) lipid kináz. A P70 S6K szerepet játszik a sejtciklus szabályozásában és a neuronális sejtdifferenciációban. A P70 S6K funkcionálhat a sejtmozgás szabályozása során is, amely befolyásolhatja a tumormetasztázist, az immunválaszt és a szövetregenerációt. A PKB/Akt mellett a P70 S6K kritikus effektor az onkogén protein-tirozin kináz (oncogenic protein-tyrosine kinase, PTK) jelátvitel során. A P70 S6K hatásosabb kináz lehet a BAD¹ra, mint a PKB/Akt (lásd fent) az inzulinszerû növekedési faktor (IGF¹1) stimulációra válaszul. A P70 S6K ezért fontos apoptózis elleni szerepet játszhat. Lásd Blume-Jensen, P. és munkatársai, (01) Nature 411 (68): 36; Accili, D. (01) Journal of Clinical Investigation 8 (11): ; Hidalgo, M. és munkatársai, (00) Oncogene 19 (6): ; Berven, L. és munkatársai, (00) Immunology and Cell Biology 78 (4): A camp [ciklikus-adenozin-monofoszfát] függõ protein kináz [camp (adenosine 3, cyclic monophosphate)-dependent protein kinase, PKA] camp-vel történõ kölcsönhatást követõ fiziológiai válaszok széles spektrumában érintett. A camp egy másodlagos hírvivõ, amely számos különbözõ sejtes folyamatot szabályoz, mint amilyen a géntranszkripció, sejtnövekedés és ¹differenciáció, ioncsatorna-konduktivitás és neurotranszmitterek kibocsátása. A camp/pka kölcsönhatás fontos szabályozási mechanizmusként hat emlõsökben, és a PKA-ról bemutatták, hogy fiziológiai szubsztrátok millióit foszforilálja. A PKA-nak két fõ izoformája van PKAI és PKAII. A PKAI inhibitorokról bemutatták, hogy bizonyos citotoxikus rákterápiák hatását javítják, ha azokkal kombinációban alkalmazzák õket. A PKA1 RI alegységét célzó antiszensz oligonukleotidokról kimutatták, hogy javított tumorellenes hatásúak, ha Taxollal vannak kombinálva. A Glucagon activálja a PKA¹t, és a PKA befolyásolhatja az inzulinválaszt a calmodulinfüggõ protein kinázzal és a protein kináz C¹vel együtt. A PKA szerepet játszik a szív L¹típusú kalciumcsatornáinak szabályozásában, és az említett szabályozási útvonalak modulációja alkalmas lehet a szívelégtelen- 16

17 ség kezelésére. Továbbá HIV-páciensekbõl izolált nem mûködõ T¹sejtek helyre lettek hozva PKAI antagonisták hozzáadásával. Lásd Skalhegg, B. S. és munkatársai, (00) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] : D678 D693; Brandon, E. P. és munkatársai, (1997) Current Opinion in Neurobiology 7 (3): 397 3; Nesher, R. és munkatársai, (02) Diabetes 1 (Suppl. 1): S68 S73; Shabb, J. B. (01) Chemical Reviews 1 (8): ; Kamp, T. J. és munkatársai, (00) Circulation Research 87 (12); 9 12; Tortora, G. et al. (02) Clinical Cancer Research 8: 3 4; Tortora, G. és munkatársai, (00) Clinical Cancer Research 6: A Mitogén aktiválta protein kináz (Mitogen activated protein kinase, MAPK) úgy is ismert, mint ERK. A tumorgenezis során a ras onkogének továbbítják az extracelluláris növekedési jeleket. A MAPK útvonal egy fontos szignalizációs útvonal a membránkötött ras és a sejtmag között. Három kulcs kinázt tartalmazó foszforilációs kaszkád érintett. Ezek a Raf, MEK (MAP kináz kináz) és a MAPK/ERK. A Raf izoformák foszforilálják és aktiválják a MEK1 és MEK2 izoformákat. A MEK1 és 2 kettõs specifitású kinázok, amelyek viszont foszforilálják és aktiválják a MAPK1/ERK1 és MAPK2/ERK2 MAPK izoformákat. Fibroblasztokban a MAPK1/ERK1 és a MAPK2/ERK2 mindegyike erõsen aktivált növekedési faktorok révén és tumor-elõsegítõ forbol-észterek által. A MAPK1/ERK1 és a MAPK2/ERK2 szintén érintett a glükózszabályozásban, a neurotranszmitterszabályozásban és a secretagogue szabályozásban (endokrin szövetekben). A MAPK útvonalat kapcsolták továbbá a ciklin D1 mrns indukciójához is, és ezzel a sejtciklus G1 fázisához. Lásd Webb, C. P. és munkatársai, (00) Cancer Research (2), ; Roovers, K. és munkatársai, (00) BioEssays 22 (9): ; Chen, Z. és munkatársai, (01) Chemical Reviews 1 (8): ; Lee, J. C. és munkatársai, (00) Immunopharmacology 47 (2 3): 18 1, Sebolt-Leopoid J. S. (00) Oncogene 19: ; Cheng, F. Y. és munkatársai, (01) Journal of Biological Chemistry 276 (): ; Cobb, M. H. és munkatársai, (00) Trends in Biochemical Sciences 2 (1): 7 9; Cobb, M. H. és munkatársai, (199) Journal of Biological Chemistry 270 (2): ; Deak, M. és munkatársai, (1998) EMBO Journal 17 (1): ; Davis, J. D. (1993) Journal of Biological Chemistry 268 (): A csrc (úgy is ismert, mint p c¹src) citoszolikus nem receptor tirozin kináz. A c¹src érintett számos polipeptid növekedési faktor, mint amilyen az epidermális növekedési faktor (EGF) és a vérlemezke eredetû növekedési faktor (PDGF) eredetû mitogén jelek átvitelében. A c¹src nagy mennyiségben van jelen emlõrákokban, hasnyálmirigyrákokban, neuroblasztómákban és továbbiakban. A mutáns c¹src azonosítva lett humán vastagbélrákban. A c¹src számos fehérjét foszforilál, amelyek érintettek az extracelluláris mátrix és a citoplazmás aktin-citoszkeleton közötti párbeszédben. A csrc aktivitás modulálása szerepet játszhat a sejtproliferációval, differenciációval és pusztulással rokon betegségekben. Lásd Bjorge, J. D. és munkatársai, (00) Oncogene 19 (49): 6 6; Halpern, M. S. és munkatársai, (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93 (2), 824 7; Beisches, A. P. és munkatársai, (1997) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 2: D01 D18; Zhan, X. és munkatársai, (01) Chemical Reviews 1: ; Haskell, M. D. és munkatársai, (01) Chemical Reviews 1: A Protein kináz C rokon kináz 2 (Protein kinase C¹related kinase 2, PRK2) a Rho G¹fehérje révén szabályozott. A PRK2 nagy aktin termelésû és felhasználású területeken található. Az endogén PRK2 kináz aktivitás növekszik a keratinocita differenciációval és a keratinocita sejt-sejt adhézióval, és Fyn kináz aktivitással hozzák kapcsolatba. Lásd Gross, C., és munkatársai, (01) FEBS Letters 496 (2, 3): 1 4; Calautti, E. és munkatársai, (02) Journal of Cell Biology 16 (1): A 3 ¹foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (3 -Phosphoinositide dependent kinase 1, PDK1) foszforilálja és aktiválja az AGC tagjait (camp-függõ, cgmp-függõ, és protein kináz C), amely egy kináz család, amely downstream aktiválódik a foszfoinozitid 3¹kinázhoz (PI3K) képest. A PI3K inzulin stimuláció révén válik aktívvá. A PDK1 számos protein kinázt aktivál, és ezért számos inzulinspecifikus esemény szabályozásához köthetõ. A PKC aktiválása és PDK1 foszforilezése szükséges az inzulinfüggõ GLUT4 áthelyezõdéshez. Az inzulin indukált GLUT4 áthelyezõdés fiziológiailag rokon az aktin alapú citoszkeletonnal. Az aktinszálakban történõ zavarokat már összekapcsolták az inzulin hatásának elvesztésével a glükóztranszportra és a csökkent GLUT4 áthelyezõdésre. Lásd Wick, K. L. és munkatársai, (01) Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 1 (3): 9 221; Peterson, R. T. és munkatársai, (1999) Current Biology 9 (14): R21 R24; Toker, A. és munkatársai, (00) Cell 3 (2): ; Leslie, N. R. (01) Chem. Rev. 1: A Fyn kináz (FYN) a tirozin kinázok Src családjának tagja. A Fyn-rõl kimutatták, hogy szerepet játszik a keratinocita sejt-sejt adhézió pozitív kontrolljában. Az adhézió kritikus szerepet játszik a szervezett szövetek létrehozásában és fenntartásában. A Fyn knock out és transzgenikus egerek alapján a Fyn részt vesz a T¹sejtreceptor (TCR) jelátvitelben. A fyn(t) transzgén túltermelése olyan T¹sejteket hoz létre, amelyek válaszadása fokozott a TCR jelátvitelre. Ezzel szemben egy inaktív tirozin kináz expressziója gátló hatású. A Fyn megfelelõ célpont lehet az autoimmun betegségek kezelésére. A Fyn / egerek hiperszenzitívek alkoholra, amely azt sugallja, hogy a Fyn célpont lehet az alkoholizmus kezelése során. A Fyn szintek megváltozása segítheti a bõr rendellenességeinek a kezelését is. A Fyn¹t kapcsolatba hozták a programozott sejthalál szabályozásával, és a Fyn / egerek csökkent apoptózist mutatnak. Lásd még a PRK2¹t. Lásd Calautti, E. és munkatársai, (02) Journal of Cell Biology 16 (1): ; Resh, M. D. (1998) Journal of Biochemistry & Cell Biology (11):

18 A Vaszkuláris endotél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2) úgy is ismert, mint FLK¹1 és mint KDR (kináz inzert domén receptor). További VEGF receptor tirozin kinázok közé tartozik a VEGFR¹1 (FIt¹1) és a VEGFR¹3 (FIt¹4). Az angiogenezis, vagyis az új vaszkulatúra kifejlõdése központi szerepet tölt be a tömör daganatok növekedésének folyamata során. A vaszkularizáció mértéke össze lett kapcsolva a megnövekedett metasztázis potenciállal. A VEGFR-2, amely csak endotél sejtekben expresszálódik, a potens angiogén növekedési faktort, VEGF, köti meg, és elõsegíti az ezt követõ jelátvitelt. A VEGF¹R2 aktivitás gátlása csökkent angiogenezist és tumornövekedést eredményezett in vivo modellekben, és a VEGFR¹1 inhibitorai jelenlegi klinikai kísérletekben szerepelnek a rákkezelésben. Lásd Strawn és munkatársai, (1996) Cancer Research 6: 4; Millauer és munkatársai,(1996) Cancer Research 6: ; Sakamoto, K. M. (01) IDrugs 4 (9): 61 67; Ellis, L. M. és munkatársai, (00) Oncologist (Suppl. 1): 11 1; Mendel, D. B. és munkatársai, (00) Anti-Cancer Drug Design 1: 29 41; Kumar, C. C. és munkatársai, (01) Expert Opin. Emerging Drugs 6 (2): 3 31; Vajkoczy, P. és munkatársai, (1999) Neoplasia 1 (1): A Fibroblaszt növekedési faktor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR) az afgf és bfgf angiogén növekedési faktorokat köti meg, és elõsegíti az ezt követõ intracelluláris jelátvitelt. Az olyan növekedési faktorok, mint a bfgf, kritikus szerepet játszhatnak az angiogenezis indukálásában tömör tumorokban, amelyek már elértek egy bizonyos méretet. Az FGFR számos különbözõ sejttípusban expresszálódik az egész testben, lehet vagy nem lehet, hogy fontos szerepet játszik felnõtt emberekben normális fiziológiai folyamatokban. Az FGFR kis molekulájú inhibitorának szisztémás beadása beszámolók szerint blokkolja a bfgf-indukált angiogenezist egerekben. Lásd Yoshiji és munkatársai, (1997) Cancer Research 7: ; Mohammad és munkatársai, (1998) EMBO Journal 17: A Foszforiláz kináz (Phosphorylase kinase, PHK) aktiválja a glikogén-foszforilázt. Ezen aktiválás elsõdleges következménye a glükóz-1-foszfát felszabadítása a glikogénbõl. Emlõsökben a glikogénné történõ átalakítás a fõ eszköz a glükóz tárolására. Az intracelluláris glikogén raktárakat a vércukor-homeosztázis fenntartására használjuk az éhezés során, és az izom-összehúzódás számára energiaforrásként szolgál. In vivo a PHK¹t a camp-függõ protein kináz (PKA) foszforilezi, amely megnöveli a PHK specifikus aktivitását. Mind az 1¹es típusú, mind a 2¹es típusú diabétesz lecsökkent glikogén szinteket mutat a májban és az izomsejtekben. Hormonok és metabolikus jelátvitel szabályozza pontosan a glikogén szinteket. Az olyan kináz inhibitorok, amelyek ki tudják egészíteni az intracelluláris glikogén szinteket, elõnyösnek bizonyulhatnak a diabétesz kezelése során. Lásd Brushia, R. J. és munkatársai, (1999) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 4: D618 D641; Newgard, C. B. és munkatársai, (00) Diabetes 49: ; Venien-Bryan, C. és munkatársai, (02) Structure : 33 41; Graves, D. és munkatársai, (1999) Pharmacol. Ther. 82: (2 3) 143 1; Kilimann, M. W. (1997) Protein Dysfunction and Human Genetic Disease Chapter 4: 7 7. A Weel kináz (Weel) a Mik1 kinázzal egyetemben foszforilezi a Cdc2¹t. A Cdc2 foszforilezésérõl kimutatták, hogy gátolja a mitózisba lépést. A Weel fontos szerepet játszhat a sejtek normális növekedésében és sejtciklus eseményeiben, és szerepet játszhat sejtciklus ellenõrzési pont szabályozásában. Rhind, N. és munkatársai, (01) Molecular and Cellular Biology 21 (): A Protein Kináz B (PKB) úgy is ismert, mint Akt. Három nagyon hasonló izoforma van,, és (vagy Akt 1, 2 és 3). A nm tartományú ultraibolya sugárzást összekapcsolták a napfény káros hatásaival. Ez a sugárzás a PKB/Akt aktiválódását váltja ki, és kapcsolatba hozták a tumorigenezissel. A PKB/Akt túltermelését bemutatták petefészek¹, prosztata- és hasnyálmirigyrákokban. A PKB/Akt érintett továbbá a sejtciklus elõrehaladásában. A PKB/Akt számos módon elõsegíti a sejt túlélését. Foszforilezi a BAD proapoptotikus fehérjét, így az nem tud az antiapoptotikus Bc1¹x1 fehérjéhez kötõdni, és ezáltal gátolni. A PKB/Akt szintén az apoptózis gátlására szolgál a kaszpáz-9, a forkhead transzkripciós faktor gátlása révén és az IkB kináz aktiválásával. Lásd Barber, A. J. (01) Journal of Biological Chemistry 276 (): ; Medema, R. H. és munkatársai, (00) Nature 4: ; Muise- Helmericks, R. C. és munkatársai, (1998) Journal of Biological Chemistry 273 (4): ; Nomura, M. és munkatársai, (01) Journal of Biological Chemistry 276 (27): ; Nicholson, K. M. és munkatársai, (02) Cellular Signaling 14 (): ; Brazil, D. P. és munkatársai, (01) Trends in Biochemical Sciences 26 (11): Leslie, N. R. (01) Chem Rev. 1: A Protein kináz C (PKC) klasszikus izoformáit, 1, 2 és ¹nak jelölik, és mindegyik Ca 2+ -függõ. A PKC izoformák számos fiziológiai válaszhoz kapcsolt jelátviteli útvonalban érintettek, amely fiziológiai válaszokhoz tartozik a membrántranszport, sejtdifferenciáció és ¹proliferáció, a citoszkeleton fehérjéinek szervezése és a génexpresszió. A tumor-elõsegítõ forbol-észterek aktiválják a klasszikus PKC izoformákat, és antiszensz oligonukleotidok blokkolni tudják ezt az aktiválást. A PKC izoformák gyakran overexpresszáltak különbözõ rákokban. A PKC inhibitorokról kimutatták, hogy megfordítják a p¹glikoprotein közvetített többszörös drogrezisztenciát, és hogy növelik további rákellenes vegyületek intracelluláris koncentrációit. Eukariótákban a PKC izoformákat kapcsolatba hozták bizonyos szívpatológiákkal. A PKC¹ erõsen expresszált az agyban és a gerincvelõben, és elsõdlegesen dentritekbe és idegsejttestekbe lokalizálódik. A PKC- 2 érintett a sejtproliferációban, és a túltermelése növeli a rákra való érzékenységet. A PKC inhibitorok potenciális új terápiát jelentenek a diabetikus retinopátiára már zajló klinikai kísérletekkel. Lásd Magnelli, L. és munkatársai, (1997) Journal of Cancer Research and Clinical Onco- 18

19 logy 123 (7): ; Clerk, A. és munkatársai, (01) Circulation Research 89 (): ; Carter, C. (00) Current Drug Targets 1 (2): ; Greenberg, S. és munkatársai, (1998) Alcohol 16 (2); ; Rosenzweig, T. és munkatársai, (02) Diabetes 1 (6): ; Deucher, A. és munkatársai, (02) Journal of Biological Chemistry 277 (19): ; Frank, R. N. (02) American Journal of Ophthalmology 133 (): ; Parekh, D. és munkatársai, (00) EMBO Journal 19 (4): ; Newton, A. C. (01) Chem. Rev. 1: A kezelni vagy kezelt kifejezés a leírás szerinti értelemben rendellenesség vagy állapot elõrehaladásának visszafordítására, enyhítésére, gátlására vagy megelõzésére utal, amely állapotra vagy rendellenességre az ilyen kifejezések alkalmazhatóak, vagy az ilyen rendellenesség vagy állapot egy vagy több tünetére. A kezelés kifejezés a leírás szerinti értelemben a kezelés cselekményére utal, ahol a kezelni definícióját lásd közvetlenül e felett. A kötõszöveti rendellenesség a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint amilyen a traumás ízületi sérülést követõ degeneratív porcvesztés, az osteoarthritis, osteoporosis, Paget-betegség, mesterséges ízületi implantátumok kilazulása, fogínysorvadás és fogínygyulladás. Az ízületi porc pusztulása a leírás szerinti értelemben olyan kötõszöveti rendellenességekre utal, amely ízületi porc pusztulást eredményez, elõnyösen ízületi sérülést, reaktív arthritist, akut pirofoszfát arthritist (álköszvény), psoriatikus arthritis vagy fiatalkori rheumatoid arthritis, elõnyösebben osteoarthritis. A gyulladásos rendellenességek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatikus arthritis, psoriasis, chondrocalcinosis, köszvény, gyulladásos bélbetegség, ulcerative colitis, Crohn-betegség, fibromyalgia és kachexia. Az immunológiai/allergia rendellenességek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a szervátültetési toxicitás, allergiás reakciók, allergiás kontakt hiperszenzitivitás, autoimmun rendellenességek, mint amilyen a granulomás gyulladással/szövetátalakulással (mint amilyen az asztma) kapcsolatos rendellenességek, immunoszuppresszió és szarkoid. A fertõzõ betegségek, ideértve a vírusok, baktériumok, gombák által terjesztetteket vagy mikrobiális fertõzéseket, a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utalnak, mint a szeptikus arthritis, AIDS, láz, Prion-betegségek, myasthenia gravis, Malaria, szepszis, hemodinamikus sokk és szeptikus sokk. A légzési betegségek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a krónikus obstruktív tüdõbetegség (ideértve az emfizémát), akut légzési distressz-szindróma, asztma, hiperoxikus alveoláris sérülés és idiopatikus tüdõfibrózis és egyéb fibrotikus tüdõbetegségek. A kardiovaszkuláris betegségek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint az ateroszklerózis, ideértve az ateroszklerotikus plakk repedést; aortikus aneurizmust, ideértve az abdominális aortikus aneurizmust és az agyi aortikus aneurizmust; keringési szívelégtelenség; miokardiális és cerebrális infarktus; stroke; cerebrális ischaemia; koaguláció és akut fázis válasz; bal ventrikuláris diláció; posztischaemiás reperfúziós sérülés; angiofibromák; hemangiomák; és resztenózis. A szembetegségek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a rendellenes angiogenezis, okuláris angiogenezis, okuláris gyulladás, keratokónus, Sjögren-szindróma, miópia, okuláris tumorok, szaruhártyagraft-kilökõdés, szaruhártya-sérülés, neovaszkuláris glaukóma, szaruhártya-fekélyesedés, szaruhártya-sérülés, makuláris degeneráció [ideértve a korral kapcsolatos makuláris degenerációt, Age Related Macular Degeneration (ARMD), mind a nedves, mind a száraz formát], proliferatív vitreoretinopátia és koraszülött retinopátia. A metabolikus betegségek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességek, mint a diabétesz (ideértve a nem inzulinfüggõ diabetes mellitust, a diabetikus retinopátiát, az inzulinrezisztenciát és a diabetikus fekélyesedést). A központi idegrendszer (CNS) rendellenességei a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességek, mint a fejtrauma, gerincvelõ-gyulladás, a központi idegrendszer gyulladásos betegségei, neurodegeneratív rendellenességek (akut és krónikus), Alzheimer-betegség, az idegrendszer demielináló betegségei, Huntington-kór, Parkinson-kór, periferiális neuropátia, fájdalom, cerebrális amiloid angiopátia, nootropikus vagy kogníció javítás, amiotrófikus laterális szklerózis, sclerosis multiplex, migrén, depresszió és anorexia. A máj/vese betegségek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a nefrotikus szindrómák, mint a glomerulonephritis és a vese glomeruláris betegsége, proteinuria, májcirrhosis és interstitialis nephritis. A reprodukciós egészség rendellenességei a leírás szerinti értelemben olyan rendellenesség, mint az endometriosis, fogamzásgátlás (hím/nõstény), dismenorrhoea (fájdalmas menstruáció), diszfunkciós méhvérzés, a magzati membránok korai felszakadása és abortifáció. A gasztrikus rendellenességek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a vastagbél-anasztomózis és gasztrikus fekélyek. A bõrrendellenességek a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a bõröregedés, nyomásra történõ sebesedés, psoriasis, ekcéma, dermatitis, radiációs károsodás, szövetfekélyesedés, dekubitális fekélyek, epidermolisis bullosa, rendellenes sebhegesedés (topikális és orális kiszerelések), bums és scleritis. A rákok a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a tömör tumor rák, ideértve a vastagbélrákot, mellrákot, tüdõrákot és prosztatarákot, tumorinváziót, tumornövekedést és metasztázist, a szájüreg és garat (ajak, nyelv, száj, garat), nyelõcsõ, gyo- 19

20 mor, vékonybél, vastagbél, végbél, máj és epevezetékek, hasnyálmirigy, gége, tüdõ, csont, kötõszövet, bõr, méhnyak, méhnyálkahártya, petefészek, here, hólyag, vese és más vizeletrendszeri szövet, szem, agy és központi idegrendszer, pajzsmirigy és egyéb endokrin csomó rákjait, Hodgkin-betegség, nem Hodgkin-limfómák, többszörös mielóma és hematopoietikus malignanciák, ideértve a leukémiákat és limfómákat, ideértve a limfotikus, granulocitikus és monocitikus rákokat. A következõ reakcióvázlatok jellemzik a találmány szerinti vegyületek elõállítását. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor minden egyes A, az Y Z, X, R 1, R 2,R 3 és R 4 csoportok a reakcióvázlatokban és a tárgyalásukban a fenti definíció szerintiek. 1. reakcióvázlat IV III VII II VI V I 2. reakcióvázlat IV