(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61P 7/02 (06.01) A61K 31/412 (06.01) C07D 231/08 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 03/0162 () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltaláló: MOORE, Stephen, Tonbridge, Kent TN11 9AN (GB) (73) Jogosult: GlaxoSmithKline LLC, Philadelphia, Pennsylvania 191 (US) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) 3 [(2Z)-[1-(3,4-dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--oxo-4H-pirazol-4-ilidén]-hidrazino]- 2 -hidroxi-[1,1 - HU T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány egy javított thrombopoietin (a továbbiakban TPO) mimetikumra, a 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4-dimetil-fenil)- 1,-dihidro-3-metil--bifenil]-3-karbonsav bisz(monoetanol-amin)-sójára vonatkozik. A vegyületet az (I) képlet szemlélteti: (I) A találmány szerinti vegyület hasznos a TPO receptor antagonistájaként, különösen vérlemezke-termelés fokozására történõ alkalmazásra A találmány részletes ismertetése A 3 ¹{N -[1¹(3,4-dimetil-fenil)-3-metil--oxo-1,-dihidropirazol-4-ilidén]-hidrazino}-2 -hidroxi-bifenil-3-karbonsav egy olyan vegyület, amelyet gyógyászatilag elfogadható sóival, hidrátjaival, szolvátjaival és észtereivel együtt a TPO receptor agonistájaként, különösen vérlemezke-termelés fokozásában történõ alkalmazásra és különösen trombocitopénia kezelésében történõ alkalmazásra hasznos vegyületként ismertetnek a PCT/US01/16863 számú nemzetközi közzétételi iratban, amelynek nemzetközi bejelentési napja 01. május 24.; nemzetközi közzétételi száma WO 01/8947 és nemzetközi közzétételének dátuma 01. november 29. A PCT/US01/16863 számú nemzetközi közzétételi iratban nem írnak le konkrétan sóformát egyik ott ismertetett vegyületre sem. Meglepõ módon azt találtuk, hogy a 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4- dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--oxo-4h-pirazol-4- ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1 -bifenil]-3-karbonsav bisz(monoetanol-amin)-sójának számos elõnye van a szabad savhoz képest. A szabad sav gyengén oldódik vízben (mintegy mikrogramm per milliliter). Ez a rossz oldhatóság károsan befolyásolja annak lehetõségét, hogy a szabad savat gyógyászati dózisformába formulázzák, és csökkenti a vegyület in vivo biológiai hozzáférhetõségét. Bár a szabad sav nagyon hasznos a TPO receptor agonistájaként, különösen a vérlemezke-termelés fokozásában történõ alkalmazásra és különösen trombocitopénia kezelésében történõ alkalmazásra, a 3¹[(2Z)- [1¹(3,4-dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--oxo-4Hpirazol-4-ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1 -bifenil]-3-karbonsav bisz(monoetanol-amin)-sójának további elõnyei a megnövekedett oldhatóság és biológiai hozzáférhetõség. A találmány szerinti 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4-dimetil-fenil)- 1,-dihidro-3-metil--oxo-4H-pirazol-4-ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1- (a továbbiakban hatóanyag ) hasznos a TPO receptor agonistájaként, különösen vérlemezketermelés fokozására történõ alkalmazásra és különösen trombocitopénia kezelésében történõ alkalmazásra. A trombocitopénia kezelésében történõ alkalmazásra való hatóanyagot beadhatjuk szokásos dózisformában, amely úgy készül, hogy a hatóanyagot szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal elegyítjük szakember számára jól ismert eljárások szerint, mint például a PCT/US01/16863 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetettek szerint. A beadás módja lehet orális, parenterális vagy topikális. A parenterális kifejezés alá tartozónak értjük az intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intranazális, intrarektális, intravaginális vagy intraperitoneális beadást. Általában elõnyben részesítjük az orális beadást. A monoetanol-amin kifejezésen 2¹amino-etanol ¹t értünk. A most feltalált hatóanyag dózisai egy fentiekben leírt gyógyászati dózisegységben hatásos, nem toxikus mennyiségûek, elõnyösen 0,001 0 mg/kg teljes testtömeg, elõnyösen 0,001 0 mg/kg. Ha egy olyan humán beteget kezelünk, akinek TPO mimetikumra van szüksége, a választott dózist elõnyösen naponta 1 6 alkalommal, orálisan vagy parenterálisan adjuk be. A parenterális beadáshoz elõnyös formák közé tartozik a topikális, rektális, transzdermális beadás injekcióval és folyamatosan infúzióval. Az orális dózisformák humán beadásra elõnyösen 0,0 0 mg hatóanyagot, legelõnyösebben 0, 00 mg hatóanyagot tartalmaznak. Elõnyös az orális beadás, amelyben kisebb dózisokat használunk. Azonban használható parenterális beadás is nagyobb dózisokban, ha ez biztonságos és a beteg számára megfelelõ. A fenti dózisok a hatóanyag szabad savként kifejezett elõnyös mennyiségére vonatkoznak. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a hatóanyag optimális mennyiségét és az egyes dózisok közötti idõkülönbséget meghatározza a kezelendõ állapot természete és mértéke, a beadás formája, útja és helye és a konkrét kezelt beteg, és az ilyen optimumokat könnyen meghatározhatjuk szokásos eljárásokkal. Szakember számára az is nyilvánvaló, hogy az optimális kezelési rendet vagyis a naponta beadott hatóanyagdózisok számát meghatározott számú napon keresztül a szakember képes megállapítani szokásos kezelésirend-meghatározó tettekkel. Általában véve a találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elõ, hogy a szabad savat, a 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4- dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--oxo-4h-pirazol-4- ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1 -bifenil]-3-karbonsavat 2

3 1. példa egy megfelelõ szerves oldószerben, elõnyösen tetrahidrofuránban (a továbbiakban THF) vagy etanol/imsben (ipari metil-alkohol) oldjuk, a kapott elegyet szûrjük a szennyezõdés eltávolítása céljából, majd ehhez az oldathoz két vagy több ekvivalens mennyiségben vett etanol-amint adunk szerves oldószerben, elõnyösen vízben oldódó oldószerben, amely meghatározott mennyiségû vizet tartalmaz, elõnyösen legfeljebb a szabad savra vonatkoztatva térfogatnyi vizet. A találmány szerinti vegyületet szûrjük és szárítjuk, például vákuumban szárítjuk vagy magasabb hõmérsékleten levegõn szárítjuk. A 99%¹os etanol-amint az Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin cégtõl szereztük be. A tetrahidrofuránt (THF) és az ipari metil-alkoholt [Industrial Metilated Spirit 74 O.P. (IMS)] a BDH Laboratory Supplies, Poole, Anglia cégtõl szereztük be. Az alábbi példák tovább szemléltetik a találmányt. bifenil]-3-karbonsavat, mégpedig a nyers narancssárga szilárd anyag 1 g¹ját 16,7 ml THF-ben mintegy C¹on kevertük. Lassan vizet (2,0 ml) adtunk hozzá úgy, hogy közben a hõmérsékletet 28 C felett tartottuk. Miután a hozzáadást befejeztük, a hõmérsékletet ismét C¹ra növeltük, és az oldatot üvegszálas szûrõn (2 Whatman GFC filter) keresztül szûrtük a szemcsés anyag eltávolítása céljából. A szûrõt THF-fel (2,0 ml) átmostuk, és ezt hozzáadtuk a szûrlethez. A szûrletet hagytuk szobahõmérsékletre hûlni. Etanol-amint (0,324 g, 2,3 ekvimoláris mennyiség) feloldottunk IMS-ben (26 ml), és nitrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten kevertük. A szabad savat tartalmazó szûrletet az etanol-amin oldatához perc alatt adtuk hozzá. A kapott sötétpiros szuszpenziót 3 órán át kevertük, és a szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük, és 0 C¹on szárítottuk egy vákuumkemencében 1 éjszakán át, így 1,22 g (96%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Proton NMR (0 MHz, DMSO¹d6 + l TFA, DMSO¹d 2,¹re vonatkoztatva): 2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,7 (t, 4H), 7,07 (m), 7,14 (s), 7,18 (d, átfedõ 3H), 7,61 (t), 7,63 (dd, átfedõ 2H), ~7,7 (m, átfedõ 2H), 7,79 (d), ~7,8 (széles s, átfedõ 2H), 7,96 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 13,8 (széles s, nem mérhetõ, szuperponálódik a TFA rezonancia jelére) és a THF jelei: 1,76 (m) és , (takarja az etanol-amin jele), jelintegráltja 1,0 tömeg% és az etanol jelei: 1,06 (t) és 3,44 (q), jelintegráltja 1,3 tömeg%. IR-adatok (Nujol mull) 1636, 6, 1466, 1378, 1348, 1294, 1273, 12, 1228, 1194, 1127, 1118, 66, 1, 767, 747 cm példa bifenil]-3-karbonsavat, mégpedig a nyers narancssárga szilárd anyagból 8 g¹ot feloldottunk szobahõmérsékleten THF-ben (2 ml) egy 00 ml¹es háromnyakú gömblombikban nitrogénatmoszféra alatt. Egy fecskendõ segítségével perc alatt etanol-amint (2,2 ml, 2 ekvimoláris mennyiség) adtunk hozzá. A kapott sötétpiros szuszpenziót szobahõmérsékleten 1, órán át kevertük, és a szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük, THFfel (16 ml 2) mostuk, és 0 C¹on vákuumszekrényben szárítottuk 1 éjszakán át, így,37 g cím szerinti vegyületet kaptunk (ez kvantitatív mennyiségnél nagyobb a visszamaradó oldószer miatt, amely az NMR-meghatározás szerint mintegy 2,4 tömeg%, az NMR egyébként hasonló az 1. példáéhoz). 3

4 3. példa bifenil]-3-karbonsavat, mégpedig a nyers narancssárga szilárd anyag 4,8 g¹ját szobahõmérsékleten etanolban (800 mg) szuszpendáltunk nitrogénatmoszféra alatt. Egy fecskendõ segítségével perc alatt etanol-amint (2,2 ml, 2 ekvimoláris mennyiség) adtunk hozzá. A kapott sötétpiros szuszpenziót szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük, és a szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük, etanollal ( ml 2) mostuk, és 0 C¹on vákuumszekrényben 1 éjszakán át szárítottuk, így 9,83 g (96% kitermelés) cím szerinti vegyületet kaptunk. Az NMR hasonló az 1. példáéhoz; az etanoltartalom 1,3 tömeg%, de THF nincs jelen. 4. példa bifenil]-3-karbonsavat (29,0 g) THF-ben (46 ml) kevertünk szobahõmérsékleten teljes feloldódásig. Az oldatot szûrtük, és a reaktort további THF-fel ( ml) mostuk a szûrõn keresztül (az egyesített szûrlet=1. oldat). Eközben egy másik reaktort készítettünk elõ atmoszferikus desztilláláshoz, felsõ keveréssel. A reaktorba IMS 74 O.P.¹t (7770 ml), majd etanol-amint (34 ml) mértünk. Az oldatot erõteljesen kevertük és melegítettük, amíg a tartalma desztillálódni nem kezdett (fp C). Az 1. oldatot az erre a reaktorra szerelt csepegtetõtölcsérre vittük át. Amikor a reaktor tartalma állandó sebességgel desztillálódott (mintegy 0 ml desztillátum gyûlt össze), akkor az 1. oldatot a csepegtetõtölcsérbõl körülbelül ilyen sebességgel vagy a desztillálás sebességénél kicsit lassabban hozzáadtuk. A hozzáadás befejezésekor a csepegtetõtölcsért IMS-sel (2 ml 2) mostuk át annak biztosítása céljából, hogy a szabad sav bemosódjon a reakcióelegybe. A berendezést átrendeztük visszafolyatáshoz, és a kapott sötétpiros szuszpenziót visszafolyatás közben nitrogén alatt percig kevertük. Hagytuk, hogy keverés közben nitrogén alatt lassan (1 éjszaka alatt) szobahõmérsékletre (mintegy C) hûljön. A szuszpenziót szûrtük, és a sötétlila szilárd anyagot a szûrõn IMS-sel ( ml 2) mostuk. Szobahõmérsékleten vákuumszárítást végeztünk, majd 0 C¹on egy vákuumszekrényben szárítottuk 1 éjszakán át. Tömegkitermelés=323,9 g, 98%. Visszamaradó oldószerek (GCS) THF=<0,0%, etanol=0,12%. A cím szerinti vegyület lényegében az 1. példában jelzett NMR- és IR¹spektrumokat mutatta, de az oldószernek csak nyomai voltak jelen példa Relatív oldhatóság A 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4-dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil-- bifenil]-3-karbonsav szabad savként (A vegyület) és bisz(monoetanol-amin)-sóként (B vegyület) való oldhatóságát három különbözõ rendszerben határoztuk meg: vízben, 0,1 HCl-ban és metanolban. Az adatokat az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze. Oldószer Oldhatóság 2 C¹on 1. táblázat A vegyület mg/ml B vegyület mg/ml Víz <0,001 14,2 0,1% HCl <0,001 <0,001 Metanol 1,9 6,4 A találmány körébe tartoznak olyan gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként 3¹[(2Z)-[1¹(3,4- dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--oxo-4h-pirazol-4- ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1 -bifenil]-3-karbonsavbisz(monoetanol-amin)¹t tartalmaznak, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóanyaggal elegyítve. A találmány szerinti vegyületet beadhatjuk orális vagy parenterális beadási utakon, és formulázhatjuk az egyes beadási utaknak megfelelõ dózisformákba, többek között kapszulák, tabletták, pirulák, porok és granulátumok formájában. Az ilyen szilárd dózisformákban a hatóanyag legalább egy inert hígítóanyaggal van elkeverve. Az orális dózisformák tartalmazhatnak a szokásos gyakorlat szerint további anyagokat is az inert hígítóanyagokon kívül, például csúsztatóanyagokat, síkosítószereket és antioxidánsokat. Kapszulák, tabletták és pirulák esetén a dózisformák tartalmazhatnak pufferanyagokat is. A tablettákat és a pirulákat továbbá elkészíthetjük nyújtott hatóanyag-leadáshoz. A találmány szerinti parenterális beadásra szánt készítmények közé tartoznak steril vizes oldatok, bár nemvizes szuszpenziók vagy emulziók is alkalmazhatók. Az ilyen dózisformák tartalmazhatnak segédanyagokat is, például tartósító¹, nedvesítõszereket, ozmózisszabályozó szereket, pufferanyagokat, emulgeálóés diszpergálószereket. Ezek sterilizálhatók például egy baktériumot visszatartó szûrõn keresztül történõ szûréssel, sterilizálóanyagok készítménybe történõ belefoglalásával, a készítmények besugárzásával vagy a készítmények melegítésével. Az alábbi példák tovább illusztrálják a gyógyászati készítményeket, amelyek a találmány egyik jellemzõ vonását jelentik. 6. példa Tablettakészítmény Laktózt, mikrokristályos cellulózt, nátrium-keményítõ-glikolátot, magnézium-sztearátot és 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4- dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--oxo-4h-pirazol-4- ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1 -bifenil]-3-karbonsavbisz(monoetanol-amin)¹t összekeverünk az alábbi 2. 4

5 táblázatban bemutatott arányokban. A keveréket ezután tablettákká préseljük. Összetevõk 2. táblázat 3 -[(2Z)-[1¹(3,4-Dimetil-fenil)-1,- dihidro-3-metil--oxo-4h-pirazol-4- ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1 -bifenil]- 3-karbonsav-bisz(monoetanol-amin) mg Mikrokristályos cellulóz 112 Laktóz 70 Nátrium-keményítõ-glikolát 8 Magnézium-sztearát 2 8,4 7. példa Injektálható parenterális készítmény A 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4-dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil-- oxo-4h-pirazol-4-ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1- beadásához egy injektálható formát úgy állítunk elõ, hogy,0 mg vegyületet elkeverünk 1,0 ml normál sóoldatban. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. A 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4-dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--- vegyület. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület trombocitopénia kezelésében történõ alkalmazásra. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület orális beadási úton történõ beadásra. 4. A 2. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület parenterális beadási úton történõ beadásra.. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület elõállítására, amely eljárás tartalmazza az alábbiakat: i) 3 -[(2Z)-[1¹(3,4-dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil-- bifenil]-3-karbonsavat feloldunk egy megfelelõ szerves oldószerben, oldat céljából; ii) 2 vagy több ekvivalens mennyiségû etanol-amint adunk az oldathoz; iii) az elõállított vegyületet elkülönítjük. 6. Az. igénypont szerinti eljárás, amely tartalmazza az alábbiakat: a szabad savat, a 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4-dimetil-fenil)- 1,-dihidro-3-metil--bifenil]-3-karbonsavat egy megfelelõ szerves oldószerben feloldjuk, a kapott elegyet szûrjük a szennyezõ anyagok eltávolítása céljából, majd ezt az oldatot 2 vagy több ekvivalens mennyiségû etanol-amin szerves oldószerrel készült oldatához adjuk, és a vegyületet szûrjük és szárítjuk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a megfelelõ szerves oldószer, amelyben a szabad savat feloldjuk, tetrahidrofurán (THF) vagy etanol/ims (ahol IMS ipari metil-alkohol). 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, ahol a szerves oldószer, amelyben az etanol-amin oldva van, egy vízzel elegyedõ oldószer. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a vízzel elegyedõ oldószer legfeljebb térfogatnyi vizet tartalmaz a szabad savra vonatkoztatva.. Gyógyászati készítmény, amely 3 ¹[(2Z)-[1¹(3,4- dimetil-fenil)-1,-dihidro-3-metil--oxo-4h-pirazol-4- ilidén]-hidrazino]-2 -hidroxi¹[1,1 -bifenil]-3-karbonsavbisz(monoetanol-amin)¹t és gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot tartalmaz. 11. Eljárás egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot és hatásos mennyiségû 1. igénypontban ismertetett vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény elõállítására, amely eljárás tartalmazza az 1. igénypontban leírt vegyület gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal történõ érintkezésbe hozását. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyászati készítmény alkalmas trombocitopénia kezelésében történõ alkalmazásra. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyászati készítmény alkalmas egy vérlemezke-termelés fokozására irányuló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló emberben, amely eljárás tartalmazza terápiásan hatásos mennyiségû, 1. igénypontban ismertetett vegyület ilyen embernek történõ beadását. 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyászati készítmény alkalmas neutropénia kezelésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló emberben, amely eljárás tartalmazza terápiásan hatásos mennyiségû, 1. igénypontban ismertetett vegyület ilyen embernek történõ beadását. 1. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy a. igénypont szerinti gyógyászati készítmény trombocitopénia kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló emberben, ahol az eljárás tartalmazza terápiásan hatásos mennyiségû, 1. igénypontban leírt vegyületnek egy ilyen emberbe történõ beadását. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy a. igénypont szerinti gyógyászati készítmény vérlemezketermelés fokozására szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló emberben, ahol az eljárás tartalmazza terápiásan hatásos mennyiségû, 1. igénypontban leírt vegyületnek egy ilyen emberbe történõ beadását. 17. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület vagy gyógyászati készítmény, ahol az eljárás tartalmazza továbbá egy alábbiak közül választott szer terápiásan hatásos mennyiségben történõ egyidejû beadását: kolóniastimuláló faktor, citokin, kemokin, interleukin vagy citokin receptor agonista vagy antagonisták, szolúbilis receptorok, receptor agonisták vagy antagonista antitestek, vagy kis molekulák vagy peptidek, amelyek ugyanolyan mechanizmussal hatnak, mint az említett szerek közül egy vagy több.

6 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület vagy gyógyászati készítmény, ahol a szer az alábbiak közül választott: G¹CSF, GM¹CSF, TPO, M¹CSF, EPO, Gro-beta, IL 11, SCF, FLT3 ligandum, LIF, IL 3, IL 6, IL 1, Progenipoietin, NESP, SD¹01, IL 8 vagy IL vagy bármelyik említett szer biológiailag aktív származéka. 19. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület kemoterápia vagy sugárterápia által okozott mieloszuppresszió következtében alakult ki.. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület szervátültetés következtében alakult ki. 21. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület csontvelõ¹, õssejt- vagy májátültetés következtében alakult ki. 22. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület idiopátiás trombocitopéniás purpura (ITP) következtében alakult ki. 23. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület mielodiszpláziás szindróma (MDS), apláziás anémia vagy leukémia következtében alakult ki. 24. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület vírusos, gombás, mikrobás vagy parazitás fertõzés miatt alakult ki. 2. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület májdiszfunkció miatt alakult ki. 26. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület sebészi beavatkozás miatt alakult ki. 27. A 1. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület antivirális vagy antibiotikus szerekkel végzett kezelés miatt alakult ki. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy a. igénypont szerinti gyógyászati készítmény neutropénia kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra egy arra szoruló emberben, ahol az eljárás tartalmazza terápiásan hatásos mennyiségû 1. igénypontban leírt vegyületnek egy ilyen emberbe történõ beadását. 29. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy a. igénypont szerinti gyógyászati készítmény egy donortól származó vérlemezke-termelés fokozására irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, ahol az eljárás tartalmazza az 1. igénypontban leírt vegyület terápiásan hatásos mennyiségének beadását egy ilyen donornak vérlemezke-ferezis, véradás vagy vérlemezkeadás elõtt.. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy a. igénypont szerinti gyógyászati készítmény egy donortól származó perifériásvér-õssejtek számának növelésére irányuló eljárásban történõ alkalmazásra, ahol az eljárás tartalmazza az 1. igénypontban leírt vegyület terápiásan hatásos mennyiségének beadását egy ilyen donornak leukaferezis elõtt. 31. A. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület vagy gyógyászati készítmény, ahol az eljárás tartalmazza továbbá egy alábbiak közül választott hematopoietikus sejteket mobilizáló szer terápiásan hatásos mennyiségben történõ egyidejû beadását: kolóniastimuláló faktor, citokin, kemokin, interleukin vagy citokin receptor agonista, adhéziós molekula antagonisták vagy antitestek. 32. A 31. igénypont szerinti alkalmazásra szánt vegyület vagy gyógyászati készítmény, ahol a mobilizálószer az alábbiak közül választott: G¹CSF, GM¹CSF, TPO, EPO, Gro-beta, IL 8, citoxan, VLA¹4 inhibitorok, SCF, FLT3 ligandum vagy a G¹CSF, GM¹CSF, TPO, EPO, Gro-beta vagy IL 8 egy biológiailag aktív származéka. 33. A. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely alkalmas egy alábbiak közül választott szer terápiásan hatásos mennyiségével történõ együttes beadásra: kolóniastimuláló faktor, citokin, kemokin, interleukin vagy citokin receptor agonista. 34. A 33. igénypont szerinti készítmény, ahol a szer az alábbiak közül választott: G¹CSF, GM¹CSF, TPO, M¹CSF, EPO, Gro-beta, IL 11, SCF, FLT3 ligandum, LIF, IL 3, IL 6, IL 1 vagy IL vagy az említett szerek bármelyikének biológiailag aktív származéka. 3. In vitro eljárás megakariocita érés és/vagy vérlemezke-termelés stimulálásának fokozására irányuló eljárásra, amely tartalmazza egy, 1. igénypontban leírt vegyület hatásos mennyiségének egy TPO receptort expresszáló sejtek tenyésztõközegéhez történõ hozzáadását. 36. A 3. igénypont szerinti in vitro eljárás megakariocita érés és/vagy vérlemezke-termelés stimulálásának fokozására irányuló eljárásra, amely tartalmazza egy, 1. igénypontban leírt vegyület hatásos mennyiségének egy õssejtek, csontvelõsejtek, velõvérsejtek vagy perifériás vérsejtek tenyésztõközegéhez történõ hozzáadását. 37. In vitro vagy ex vivo eljárás õssejtek, csontvelõsejtek, velõvérsejtek, perifériás vérsejtek vagy a TPO receptort expresszáló más típusú sejtek túlélésének és/vagy proliferációjának fokozására egy tenyészetben, amely tartalmazza az említett sejtnek egy, 1. igénypontban leírt vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó közegben történõ tenyésztését. 38. A 37. igénypont szerinti eljárás, amely tartalmazza továbbá egy kolóniastimuláló faktor, citokin, kemokin, interleukin vagy citokin receptor agonista hatásos mennyiségének együttes beadását. 39. In vitro vagy ex vivo eljárás neutrofil termelés stimulálásának fokozására, amely tartalmazza egy, 1. igénypontban leírt vegyület hatásos mennyiségének hozzáadását egy õssejt, csontvelõsejt, velõvérsejt, perifériás vérsejt vagy a TPO receptort expresszáló más típusú sejt tenyésztõközegéhez. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest