(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 8/ (06.01) A61Q /00 (06.01) A61Q 19/ (06.01) C07C 27/42 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0832 PCT/EP 0/00797 () Elsõbbségi adatok: FR P US (72) Feltalálók: AUBERT, Jérôme, St Jacques, FR-061 Grasse (FR); CLARY, Laurence, FR La Colle sur Loup (FR); MAUVAIS, Pascale, FR-060 Antibes (FR); RIVIER, Michel, FR-0 Nice (FR); THOREAU, Etienne, F-064 Saint Vallier De Thiey (FR); BOITEAU, Jean-Guy, FR-341 Saint Aunes (FR) (73) Jogosult: Galderma Research & Development, 064 Biot (FR) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) PPAR(Gamma) típusú receptorokat aktiváló biaromás vegyületek, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásuk kozmetikai, valamint gyógyszerkészítményekben HU T2 A leírás terjedelme oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány biaromás vegyületek új osztályára mint új ipari termékekre vonatkozik, amelyek peroxiszóma proliferátor-aktiválta receptor típusú receptorok ¹altípusának (PPAR ) aktivátorai. A találmány kiterjed ezek elõállítási eljárására, valamint humán és állatgyógyászati készítményekben és kozmetikai készítményekben való alkalmazására. A PPAR típusú receptorok aktivitása számos tanulmány tárgyát képezte. Jelzésképpen megemlíthetõ Michel Rivier és munkatársai Peroxiszóma proliferátoraktiválta receptor altípusok differenciális expressziója humán keratinociták differenciálódásában címû szakcikke [J. Invest. Dermatol., 111, (1998)], amelyben nagyszámú bibliográfiai hivatkozást sorolnak fel a PPAR típusú receptorokra vonatkozóan. Szintén jelzésképpen megemlíthetõ Timothy M. Willson és munkatársai A PPAR¹ek: Az árva receptoroktól a hatóanyag felfedezéséig címû munkája [J. Med. Chem., 43, 27 0 (00)]. A PPAR receptorok a transzkripciót a DNS-szekvenciák elemeihez való kötõdés útján aktiválják, amely elemek peroxiszóma proliferátor válaszelemekként (PPRE) ismertek retinoid X receptorokkal alkotott heterodimer formában (utóbbiak mint RXR¹ek ismertek). A humán PPAR¹ek három altípusát azonosították és írták le, ezek a PPAR, PPAR és PPAR (vagy NUC1). A PPAR fõleg a májban expresszálódik, míg a PPAR mindenhol megtalálható. A három altípus közül a PPAR ¹t tanulmányozták a legtöbbet. Az összes hivatkozásban azt feltételezik, hogy a PPAR kritikus szerepet játszik az adipociták differenciálódásának szabályozásában, ahol expressziója jelentõs. Szintén kulcsszerepet játszik a szisztémás lipidhomeosztázisban. Ezen túlmenõen jelen bejelentõ az FR98/02894 számú szabadalmi bejelentésben már leírta a PPAR aktiváló vegyületek gyógyszerkészítmény elõállításában történõ alkalmazását, amely készítmény epidermasejtek differenciálódásában jelentkezõ anomáliával kapcsolatos bõrbetegségek kezelésére alkalmas. Jelen bejelentõ az FR számú szabadalomban egy olyan biaromás vegyület osztályt is leírt, amelynek vegyületei a PPAR receptorok aktivátorai. A jelen találmány egyik célja PPAR -aktiváló vegyületek új osztályának rendelkezésre bocsátása, amely vegyületek a szakirodalomban, különösen az FR számú szabadalomban leírt vegyületekhez képest lényegesen jobb biológiai hatást mutatnak. A jelen találmány a bejelentõ azon felismerésén alapul, hogy az alábbiakban bemutatott (I) képletnek megfelelõ vegyületek egy szûk csoportja meglepõ biológiai hatást mutat, és különösen a PPAR receptorokkal szemben mutat az FR számú szabadalomban ismertetett vegyületekénél lényegesen nagyobb kötõdési affinitást. Ez a megnövekedett kötõdési affinitás fõleg a látszólagos disszociációs állandó (KdApp) értékekbõl ered, amelyek meglepõ módon lecsökkentek, ahogy ezt az alábbiakban bemutatjuk Tehát a jelen találmány az alábbi (I) általános képletnek megfelelõ vegyületekre vonatkozik ahol R1 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil- és izohexilcsoportok közül kiválasztva; ciklopropil¹, ciklohexil¹, etilenil¹, allil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil- vagy hexenilcsoport, acetilcsoport, metil-ciklopropán-csoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az arilcsoport bifenil¹, cinnamil- vagy naftilcsoport közül van kiválasztva, amely halogénatommal, CF 3 - csoporttal, 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro funkciós csoporttal, poliétercsoporttal, arilcsoporttal, benzoilcsoporttal, alkilészter-csoporttal, karbonsavcsoporttal, adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett hidroxicsoporttal, vagy adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino funkciós csoporttal lehet egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve, és az aralkilcsoport fenetil- vagy naft-2-il-metil-csoport közül van kiválasztva, amely helyettesítetlen vagy halogénatom, CF 3 -csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy amino funkciós csoport, amely védetlen vagy helyettesítetlen vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy karboxil funkciós csoport közül kiválasztott egy vagy több helyettesítõvel helyettesített; R2 jelentése 3 8 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, allil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil¹, hexenil¹, heptenil- vagy oktenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R jelentése hidrogénatom; és az (I) képletû vegyületek lehetséges optikai és/vagy geometriai izomerei, tiszta formában vagy bármilyen arányú keverék formájában, továbbá az (I) képletû vegyületek lehetséges tautomer formái, valamint sói. A fentebb bemutatott (I) képletû vegyületek esetében a geometriai izomer kifejezés cisz/transz- vagy E/Z¹izomerekre vonatkozik. Közelebbrõl, az (I) általános képletû vegyületek különbözõ helyettesítõiben jelen lévõ lehetséges kettõs kötés vagy kötések E¹ vagy Z¹konfigurációban lehetnek. Ezek a geometriai izomerek akár tiszták, akár nem tiszták, akár önmagukban, akár keverék formájában vannak jelen, az (I) képletû vegyületek integrált részét képezik. Az optikai izomer kifejezésbe beleértjük az összes izomerformát, önmagában vagy keverék formájában, (I) 2

3 ezek jelenléte a molekulában lévõ egy vagy több szimmetriatengely és/vagy ¹centrum következménye, amelyek elforgatják a polarizált fénysugarat. Az optikai izomer kifejezés közelebbrõl enantiomereket és diasztereomereket foglal magában, tiszta formában vagy keverék formájában. Amikor a találmány szerinti vegyületeket só formájában bocsátjuk rendelkezésre, ezek elõnyösen alkálifémsók, különösen nátriumsók vagy alkáliföldfémsók vagy szerves aminsók, különösen aminosavas sók, mint az arginin vagy a lizin. A jelen találmánnyal kapcsolatban az 1 6 szénatomos alkilcsoport kifejezésen elõnyösen adott esetben elágazó, telített, egyenes láncú alkilcsoportot értünk, amely a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil- és izohexilcsoportok közül van kiválasztva. A jelen találmánnyal kapcsolatban 3 8 szénatomos alkilcsoport kifejezésen elõnyösen adott esetben elágazó, telített, egyenes láncú 3 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, ilyenek különösen az n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil¹, izohexil¹, n¹heptil¹, izoheptil¹, n¹oktilés izooktilcsoportok. Halogénatom kifejezésen elõnyösen fluor¹, klórvagy brómatomot értünk. Az aralkilcsoport kifejezésen elõnyösen benzil¹, fenetil- vagy naft-2-il-metil-csoportot értünk, amely helyettesítetlen vagy a következõ helyettesítõk közül kiválasztott egy vagy több csoporttal helyettesített: halogénatom, CF 3 -csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy amino funkciós csoport, amely védetlen vagy helyettesítetlen vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy karboxil funkciós csoport. Arilcsoport kifejezésen elõnyösen fenil¹, bifenil¹, cinnamil- vagy naftilcsoportot értünk, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet halogénatommal, CF 3 -csoporttal, 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro funkciós csoporttal, poliétercsoporttal, arilcsoporttal, benzoilcsoporttal, alkil-észter-csoporttal, karbonsavval, hidroxilcsoporttal, amely adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett, vagy amino funkciós csoporttal, amely adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett, vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített. Alkoxicsoport kifejezésen elõnyösen metoxi¹, etoxi¹, izopropil-oxi¹, terc-butoxi¹, hexil-oxi¹, benzil-oxivagy fenoxicsoportot értünk, amely adott esetben 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített. Poliétercsoport kifejezésen elõnyösen 1 6 szénatomos csoportot értünk, amely legalább egy oxigénatommal meg van szakítva, ilyenek például a metoximetoxi¹, metoxi-metilén¹, etoxi-metoxi¹, etoxi-metilénvagy metoxi-etoxi-metoxi-csoport. Alkil-észter-csoport kifejezésen 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített karboxilát funkciós csoportot értünk A találmány oltalmi körébe tartozó (I) képletû vegyületek közül különösen említésre méltók a következõ vegyületek (önmagukban vagy keverék formájában): 1. 2(S)-Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil- 2. 2(S)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil- 3. 2(S)-Ciklopropil-metoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metilureido)-bifenil- 4. 2(S)-Propil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil- 6. 2(S)-Allil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil- 7. 2(S)-Ciklopropil-metoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentilureido)-bifenil- 8. 3¹[3 -(1¹Metil-3-pentil-ureido)-bifenil-4¹il]-2(S)- propoxi-propánsav. 9. 2(S)-Allil-oxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil (S)-Metoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)- bifenil ¹[3 -(3¹Heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-2(S)- metoxi-propánsav (S)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-propil-ureido)-bifenil ¹[3 -(3¹Ciklopropil-metil-1-metil-ureido)-bifenil- 4¹il]-2(S)-etoxi-propánsav. 1. 3¹[3 -(3¹Ciklopentil-metil-1-metil-ureido)-bifenil- 4¹il]-2(S)-etoxi-propánsav (S)-Ciklopropil-metoxi-3-[3 -(3¹ciklopropilmetil-1-metil-ureido)-bifenil ¹{3 -[3¹(2¹Ciklohexil-etil)-1-metil-ureido]-bifenil- 4¹il}-2(S)-etoxi-propánsav (R)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil (R)-Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil- 2. 2¹Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil (R)-Allil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil ¹[3 -(3¹Allil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-2(S)- etoxi-propánsav. A jelen találmány szerinti (I) képletû vegyületek közül különösen elõnyösek a következõ jellemzõk legalább egyikét mutató vegyületek: R1 jelentése alkilcsoport, amely metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, izobutil- vagy terc-butil-csoportok, ciklopropil- vagy metil-ciklopropán-csoport közül van kiválasztva, R2 jelentése alkilcsoport, amely n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil¹, izohexil¹, n¹heptil- vagy izoheptilcsoport közül van kiválasztva, vagy ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és/vagy R jelentése hidrogénatom. Különösen elõnyösek azok az (I) képletû vegyületek, amelyek a következõ jellemzõk mindegyikét mutatják: 3

4 R1 jelentése alkilcsoport, amely metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, izobutil- vagy terc-butil-csoportok, ciklopropil¹, metil-ciklopropán-csoport közül van kiválasztva, R2 jelentése alkilcsoport, amely n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil¹, izohexil¹, n¹heptil- vagy izoheptilcsoport közül van kiválasztva, vagy a ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és/vagy R jelentése hidrogénatom. Közelebbrõl, a jelen találmány az (I) általános képletnek megfelelõ vegyületek vagy az említett (I) képletû vegyületek lehetséges optikai és/vagy geometriai izomerei, tiszta formában vagy bármilyen arányú keveréke formájában, vagy az említett (I) képletû vegyületek lehetséges tautomer formái vagy sói elõállítási eljárására vonatkozik, amely a következõ lépéseket foglalja magában: az alábbiakban leírt lépésekben, amelyeket az 1. ábrára tekintettel ismertetünk, hacsak nincs másképp feltüntetve, R1, R2, R3, R4 és R csoportok jelentése az (1) () képletû vegyületekben azonos a (I) általános képletû vegyületeknél meghatározottakkal. a) (1) képletû vegyület elõállítása 1 3-bróm-anilinbõl, amely adott esetben R csoporttal helyettesített, az amin di(terc-butil)-dikarbonáttal történõ védésével, majd metilezés, például metil-jodid végrehajtásával nátrium-hidrid jelenlétében; b) (2) képletû vegyület elõállítása: d) () képletû vegyület elõállítása a kereskedelemben beszerezhetõ (4) képletû epoxidnak 4 aril-kupráttal történõ kezelésével, amely egy aril-halogenid, például 1,4-dibróm-benzol, terc-butil-lítium jelenlétében réz-cianiddal végbemenõ reakciójával; e) (6) képletû vegyület elõállítása 6 az () képletû vegyületnek egy alkil-halogeniddel, etiljodiddal, például ezüst-oxid jelenlétében történõ reagáltatásával a racemizálódás problémájának megelõzésére, f) (7) képletû vegyület elõállítása 2 (1) képletû vegyület savval történõ kezelésével, például trifluor-ecetsavval; c) (3) képletû vegyület elõállítása a (6) képletû vegyületnek (3) képletû vegyülettel történõ kapcsolása Suzuki-típusú reakció szerint tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében; g) (8) képletû vegyület elõállítása 3 (2) képletû vegyületnek pinakol-boránnal történõ reagáltatásával egy katalizátor jelenlétében, például palládium-diklorid, difenil-foszfino-propán-ferrocén; 8 a (7) képletû vegyület és egy alkil-izocianát közötti reakcióval, például heptil-izocianát; 4

5 h) (I) képletû vegyület elõállítása l) (13) képletû alkohol elõállítása (I) (8) képletû vegyület elszappanosításával egy bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében. Az (I) képletû vegyületek egy másik elõnyös szintézis eljárásában az (3) képletû vegyület elõállítási lépéseit ismételjük meg, ahogy ezt az a) c) részben megadtuk, és az () képletû vegyület elõállításának lépéseit ismételjük meg, ahogy ezt a d) részben megadtuk, és ezután az alábbi lépéseket hajtjuk végre: i) () képletû vegyület elõállítása 1 13 az (12) képletû vegyületnek hidrogénnel végzett hidrogenolízisével palládium-csontszén jelenlétében; m) (8) képletû vegyület elõállítása, () képletû vegyületnek benzil-halogeniddel, például benzil-bromiddal történõ kezelésével réz-oxid jelenlétében; j) (11) képletû vegyület elõállítása 11 () képletû vegyületnek (3) képletû vegyülettel történõ kapcsolásával Suzuki-típusú reakcióval palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin) alkalmazásával; k) (12) képletû vegyület elõállítása 12 a (11) képletû vegyület és egy alkil-izocianát, például heptil-izocianát között végbemenõ reakcióval; (13) képletû vegyületet egy alkil-halogeniddel, allil-bromiddal reagáltatva például ezüst-oxid jelenlétében; n) (I) képletû vegyület elõállítása (8) képletû vegyületbõl a h) lépésben meghatározott módon. Az (I) képletû vegyületek a 2. ábrán bemutatott reakcióvázlat 2a szintézisútja szerinti eljárással is elõállíthatók (1) képletû aldehidszármazékból Horner-típusú reakcióval (16) foszfonát alkalmazásával egy bázis, például nátrium-hidrid, butil-lítium vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében, majd palládium-csontszén jelenlétében hidrogénezzük, és adott esetben enzimes rezolválásnak vetjük alá, például proteináz 2A enzim jelenlétében, így kapjuk a (S)-enantiomert. Ezen szintéziseljárás szerint R1, R2, R3, R4 és R jelentése a fent meghatározott. Az (I) képletû vegyületek a 2. ábrán bemutatott reakcióvázlat 2b szintézisútján is elõállíthatók, amelynek során 4(S)-benzil-oxazolidin-2-ont és egy 2¹alkoxiecetsav-kloridot reagáltatva egy Evans-származékot állítunk elõ, majd egy ilyen jól meghatározott kiralitású Evans-származékot például dibutil-bór-triflát jelenlétében (1) képletû aldehidszármazékkal kondenzálva a (19) képletû származékot eredményezi. A (19) képletû vegyület Barton-reakcióban történõ dezoxigénezése a () képletû vegyületeket eredményezi. Az (I) képletû vegyületet a () vegyületbõl elszappanosítással állítjuk elõ például lítium-hidroxid jelenlétében, vagy transz-észterezéssel például nátrium-metoxiddal metanolban. Ezen szintézis eljárás szerint R1, R2, R3, R4 és R jelentése a fent meghatározott. A jelen találmány szerinti megoldásban Evansszármazék kifejezésen elõnyösen egy jól meghatározott kiralitású oxazolidin-2-on-származékot, például egy 4(S)-benzil-oxazolidin-2-on-származékot értünk. A jelen találmány szerinti megoldásban Bartonreakció kifejezésen fenil-klór-tionoformiátnak egy (19)

6 képletû vegyület hidroxilcsoportjával a 2. ábra 2b. szintézisútján végbemenõ reakcióját értjük, amelyet tributilónhidrid jelenlétében végzett gyökös reakció követ. A találmány szerinti vegyületek PPAR típusú receptorokra nézve modulátortulajdonságokat mutatnak. Ezt a PPAR, és receptorokon mutatott aktivitást transzaktivációs teszttel mérjük, és mértékét az alábbi 7. példában ismertetett látszólagos disszociációs állandóval (KdApp) határozzuk meg. A szakirodalom ismeretében a szakterületen járatos személy számára nem nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti elõnyös vegyületek meglepõ biológiai hatást mutatnak, különösen a PPAR receptorok iránt mutatnak kötõdési affinitást, amely jelentõsen nagyobb az FR számú szabadalom szerinti vegyületekénél. A jelen találmány szerinti vegyületek PPAR receptorokkal szemben mutatott KdApp értékeit a 7. példában adjuk meg és az 1. táblázatban mutatjuk be, ahol ezeket az FR számú szabadalmi bejelentés szerinti vegyületekével hasonlítjuk össze: az adatokból látható, hogy ezek 1 nmol/l¹nél kisebbek és elõnyösen 0,1 nmol/l¹nél kisebbek, azaz legalább 1- szor kisebbek és feljebb néhány ezerszer kisebbek, mint az FR számú szabadalom szerinti vegyületekre leírt KdApp-értékek (1. táblázat), ami azt mutatja, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek PPAR receptorokkal szemben mutatott affinitása jelentõsen megnõtt. Az 1. táblázatban néhány jelen találmány szerinti vegyület PPAR receptorokkal szemben mutatott KdApp értékét összehasonlítottuk néhány a szakirodalomban ismert vegyületével, amely vegyületeknél a hasonló helyettesítõkkel rendelkezõket vesszük figyelembe. Közelebbrõl, a találmány szerinti R1 csoport ekvivalens az FR számú irat szerinti vegyületek R csoportjával és a találmány szerinti R2 csoport ekvivalens az FR számú szerinti vegyületek R4 csoportjával. A találmány szerinti vegyületek közelebbrõl a PPAR típusú specifikus receptorok modulátorai, azaz ezeknél a PPAR vagy PPAR receptorokra vonatkozó KdApp és a PPAR receptorokra vonatkozó KdApp értékek aránya nagyobb vagy egyenlõ. Elõnyösen ez a PPAR /PPAR vagy PPAR /PPAR arány nagyobb vagy egyenlõ 0 és elõnyösebben nagyobb vagy egyenlõ 0. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a fent leírt (I) képletû vegyületek mint gyógyszerek. A találmány szerinti vegyületek különösen a következõk kezelésére alkalmasak: 1) differenciálódást és proliferációt magában foglaló keratinizációs rendellenességgel kapcsolatos dermatológiai állapotok, amelyek különösen közönséges akne, faggyúdugasz-eredetû vagy polimorf akne, akne rosacea, nodulocisztikus akne, acne conglobata, idõskori akne vagy szekunder akne, például nap¹, gyógyszervagy foglalkozáseredetû akne kezelésére alkalmasak, 2) egyéb típusú keratinizációs rendellenességek, különösen bõrpikkelyesedés, bõrpikkelyesedés-szerû állapotok, Darier-betegség, tenyéren, talpon jelentkezõ keratoderma, elszarusodó laphám és elszarusodó laphám jellegû állapotok vagy kután vagy nyálkahártya (orális) sömör, 3) egyéb dermatológiai állapotok, amelyek gyulladásos immunallergiás komponenst foglalnak magukban, sejtproliferációs rendellenességgel vagy anélkül, és különösen a pszoriázis összes formája, akár bõr¹, akár nyálkahártya- vagy körömeredetû, sõt pszoriatikus reumatizmus vagy egyik változat szerint kután atópia, például ekcéma, vagy légúti atópia vagy egyik változat szerint fogíny-hipertrófia, 4) az összes dermális vagy epidermális proliferáció, akár jóindulatúak, akár rosszindulatúak és akár vírusos eredetûek, akár nem, például közönséges szemölcsök, lapos szemölcsök és epidermodysplasia verruciformis, gyorsan kialakuló vagy orális papillomatózisok, T¹limfóma és ultraibolya sugárzással kiváltott proliferációk, különösen bazális sejt és tövissejt epithelioma, valamint az összes rákmegelõzõ bõrelváltozás, például keratoacanthoma esetében, ) egyéb dermatológiai rendellenességek, például lupus erythematosus, hólyagos immunbetegségek és kollagén betegségek, például szkleroderma, 6) olyan dermatológiai vagy általános állapotok, amelyeknek immunológiai komponense van, 7) bõrrendellenességek, amelyeket UV sugárzás okoz, továbbá bõröregedés helyreállítására vagy legyõzésére, akár fény indukálta, akár kronológiai vagy aktinikus keratózisok és pigmentációk vagy bármilyen kronológiai vagy aktinikus öregedéssel kapcsolatos patológia, például xerózis esetén, 8) faggyúmûködési rendellenesség, például hiperseborrhoeás akne vagy egyszerû seborrhoea, 9) hegedési rendellenességek megelõzése vagy bõrnyúlási csíkok megelõzése vagy helyreállítása, ) pigmentációs rendellenességek, például hiperpigmentáció, melazma, hipopigmentáció vagy vitiligo, 11) lipidmetabolizmus állapotai, például elhízás, hiperlipidémia és nem inzulinfüggõ diabétesz, 12) gyulladásos állapotok, például artritisz, 13) rákos vagy rákmegelõzõ állapotok megelõzése, 14) különbözõ eredetû kopaszság megelõzése, különösen kemoterápiával vagy besugárzással kapcsolatos kopaszodás, 1) immunrendszeri rendellenességek, például asztma, 1 típusú diabetes mellitus, sclerosis multiplex és egyéb, az immunrendszer szelektív mûködési rendellenességei, 16) szív-érrendszeri állapotok, például arterioszklerózis vagy magas vérnyomás. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá gyógyszerészeti vagy kozmetikai készítmények, amelyek legalább egy fent meghatározott (1) képletû vegyületet tartalmaznak fiziológiásan elfogadható közegben. A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (I) képletû vegyületeknek a fent említett állapotok kezelésére, különösen bõrlipidek metabolizmusának szabályozására és/vagy helyreállítására alkalmas készítmény elõállítására történõ alkalmazása. A találmány szerinti készítmények beadhatók orálisan, parenterálisan, topikálisan vagy okulárisan. 6

7 A gyógyszerkészítményeket elõnyösen topikális alkalmazásra megfelelõ formában csomagoljuk. Közelebbrõl, a gyógyszerkészítmény beadható orálisan, tabletták formájában, beleértve a cukorral bevont tablettákat, a keményzselatin-kapszulákat, a szirupokat, a szuszpenziókat, az oldatokat, a porokat, a granulátumokat, az emulziókat vagy lipid vagy polimer mikrogömböcskéket vagy nanogömböcskéket vagy olyan hordozókat, amelyek szabályozott felszabadításra alkalmasak. A készítmény beadható parenterálisan, infúzióra vagy injektálásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók formájában. A találmány szerinti vegyületeket általában naponta 1 3-szor adjuk be körülbelül 0,001 mg/kg 0 mg/kg testtömeg dózisban. A vegyületeket szisztémásan a készítmény tömegére vonatkoztatva általában 0,001 tömeg% és tömeg% közötti, elõnyösen 0,01 tömeg% és 1 tömeg% közötti koncentrációban használjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény topikálisan bõr- és nyálkahártyamembrán kezelésére alkalmas, és beadható balzsamok, krémek, tejek, kenõcsök, porok, impregnált párnák, oldatok, gélek, spray¹k, lotionok vagy szuszpenziók formájában. Beadható lipid vagy polimer mikrogömböcskék vagy nanogömböcskék vagy hordozók vagy polimer tapaszok formájában is, valamint szabályozott felszabadulásra alkalmas hidrogélek formájában. Ez a topikális készítmény elõállítható vízmentes formában, vizes formában vagy emulzió formájában. A vegyületeket topikálisan a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva általában 0,001 tömeg% és tömeg% közötti, elõnyösen 0,01 tömeg% és 1 tömeg% közötti koncentrációban használjuk. A találmány szerinti (I) képletû vegyületek a kozmetikai ipar területén is alkalmazhatók, különösen test- és hajhigiénére, közelebbrõl, a bõrlipidek metabolizmusának szabályozására és/vagy megõrzésére. A korábbról ismert termékekkel összehasonlítva az (I) képletû vegyületek elõnye egyéb elõnyös tulajdonságaikon túlmenõen különösen gyulladásgátló és nyugtató tulajdonsága, amely ezeket kevésbé irritáló anyaggá teszi, és ezért ezek jobban tolerálható vegyületek. A találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan készítmény test- és hajhigiénére történõ kozmetikai alkalmazása, amely fiziológiásan elfogadható hordozóban legalább egy (I) képletû vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti kozmetikai készítmény legalább egy (I) képletû vegyületet vagy ennek optikai vagy geometriai izomerét vagy legalább egy sóját tartalmazza kozmetikailag elfogadható hordozóban, amely készítmény elõnyösen krém, tej, lotion, gél, lipid vagy polimer mikrogömböcskék vagy nanogömböcskék vagy hordozók, szappan vagy sampon formájában van. A kozmetikai készítményben az (I) képletû vegyület koncentrációja a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,001 tömeg% és 3 tömeg% közötti. A fent ismertetett készítmények természetesen ezen túlmenõen inert vagy farmakodinamikai szempontból aktív adalék anyagokat vagy ilyen adalék anyagok kombinációit is tartalmazhatják, ilyenek különösen a nedvesítõszerek; a depigmentálószerek, például hidrokinon, azelainsav, kávésav, kojisav; lágyítószerek; nedvesítõszerek, például glicerin, polietilénglikol (PEG) 0, tiamorfolinon és származékai vagy karbamid; szeborrheaellenes és akneellenes szerek, például S¹karboxi-metil-cisztein, S¹benzil-cisztein-amin, ezek sói vagy származékai vagy benzoil-peroxid; gombaellenes szerek, például ketokonazol vagy 4,-polimetilén-3-izotiazolidonok; antibakteriális szerek; karotenoidok és különösen ¹karotin; antipszoriatikus szerek, például antralin és származékai; eikoza-,8,11,14-tetrainoinsav és eikoza-,8,11-trinoinsavak, ezek észterei és amidjai és végül retinoidok. Az (I) képletû vegyületek D¹vitaminnal vagy származékaival, kortikoszteroidokkal, szabad gyököket lekötõ anyagokkal, ¹hidroxivagy ¹ketosavakkal vagy ezek származékaival vagy ioncsatorna-blokkolókkal is kombinálhatók. Ezek a készítmények ízfokozókat, tartósítószereket, például para-hidroxi-benzoesav-észtereket, stabilizálószereket, nedvességet szabályozó szereket, ph¹szabályozó szereket, ozmózisnyomást módosító szereket, emulgeálószereket, UV¹A és UV¹B szkrínelõanyagokat vagy antioxidánsokat, például ¹tokoferolt, butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt is tartalmazhatnak. Természetesen a szakterületen járatos személy az ezen készítményekhez adott esetben adagolt vegyület vagy vegyületek megválasztásánál figyelmet fordít arra, hogy a jelen találmányhoz fûzõdõ elõnyös tulajdonságokat a tervezett adagolás alapvetõen vagy károsan ne befolyásolja. A találmány tárgyát képezi egy, a bõr vonzóbbá tételére alkalmas kozmetikai eljárás is, amelyre jellemzõ, hogy legalább egy fent meghatározott (I) képletû vegyületet tartalmazó készítményt alkalmazunk a bõrön. A bõrlipidek metabolizmusának szabályozásával és/vagy megõrzésével olyan bõrt kaphatunk, amelynek felületi megjelenése vonzóbb. Az alábbiakban a találmány szerinti (I) képletû hatásos vegyületek elõállítására vonatkozó számos példát, valamint ezen vegyületek biológiai hatására vonatkozó eredményeket és ezen vegyületeken alapuló különbözõ gyakorlati készítményeket mutatunk be szemléltetés céljából anélkül, hogy találmányunkat ezekre korlátoznánk. 1. példa: 2(S)-Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil-4¹il]-propánsav a) terc-butil-(3¹bróm-fenil)-karbamát Szobahõmérsékleten kis mennyiségekben 1 g (49 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk 94 g (49 mmol) 3¹bróm-anilin és 1 l diklór-metán keverékéhez. 18 órán át keverjük, majd a reakciókeveréket jéghideg vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist ülepítéssel elválasztjuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 138 g terc-butil (3¹bróm-benzil)-karbamátot kapunk. Kitermelés=98%. 7

8 b) terc-butil-(3¹bróm-fenil)-n-metil-karbamát Kis mennyiségekben 19 g (47 mmol) nátrium-hidridet (% olajban) adunk 114 g (447 mmol) terc-butil- (3¹bróm-benzil)-karbamát 800 ml dimetil-formamidban készült oldatához, és a reakcióelegyet a gázfejlõdés megszûnéséig keverjük. Cseppenként 29,3 ml (470 mmol) metil-jodidot adunk hozzá, és a keverést 18 órán át folytatjuk. A reakcióközeget jéghideg vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ülepítéssel elválasztjuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. 11 g terc-butil-(3¹bróm-benzil)-nmetil-karbamátot kapunk. Kitermelés=9%. c) terc-butil-(4 -formil-bifenil-3¹il)-metilkarbamát Cseppenként 7 ml (61 mmol) vizes kálium-karbonát-oldatot (2 mol) adunk 61, g ( mmol) terc-butil-(3¹bróm-benzil)-n-metil-karbamát, 46 g (7 mmol) 4¹formil-benzol-boronsav és 00 ml toluol keverékéhez. A reakcióközeget ezután argongázzal degazáljuk és 7 g (6,2 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t adunk hozzá. A reakcióközeget 90 C¹on 24 órán át melegítjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ülepítéssel elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott visszamaradó anyagot kromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon, heptán és etil-acetát (70/ arányú) keverékével eluálva. Az oldószerek elpárologtatása után 67 g terc-butil- (4 -formil-bifenil-3¹il)-metil-karbamátot gyûjtünk össze. Kitermelés=%. d) terc-butil-{4 -[3¹(4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin- 3¹il)-2¹(S)-etoxi-1¹(R)-hidroxi-3-oxo-propil]-bifenil- 3¹il}-metil-karbamát Cseppenként 72,3 ml (72,3 mmol) dibutil-bór-triflátot, majd 12,6 ml (72,3 mmol) diizopropil-etil-amint adunk 1,2 g (7,8 mmol) (S)-4-benzil-3-(2¹etoxi-acetil)-oxazolidin-2¹on ml diklór-metánnal készült és 0 C¹ra hûtött oldatához, amely vegyületet kereskedelmi (S)-4-benzil-oxazolidin-2-onból állítottunk elõ Bernard Hulin és munkatársai publikációjában ismertetett módon [J. Med. Chem., 39, (1996)]. A reakcióközeget 0 C¹on percig keverjük, majd 78 C¹ra hûtjük. Ezután cseppenként 1 g (48,2 mmol) terc-butil-(4 -formil-bifenil-3¹il)-metilkarbamát 70 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk hozzá. Összekeverés után 78 C¹ról 4 óra alatt környezeti hõmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a reakcióközeget 0 C¹ra hûtjük és cseppenként 1 ml ph=7 kémhatású pufferoldat és 0 ml metanol keverékét adjuk hozzá, majd cseppenként 1 ml vizes hidrogén-peroxid-oldat és 0 ml metanol keverékét adjuk hozzá. A reakcióközeget 0 C¹on 1 órán át, majd környezeti hõmérsékleten 3 órán át keverjük. Vizet adunk hozzá, majd a reakcióközeget diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk, szûrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon heptán és etil-acetát (70/ arányú) keverékével eluálva, majd a polaritást 0/0 heptán/etil-acetát elegy eléréséig növeljük. Az oldószerek elpárologtatása után 28 g terc-butil-{4 -[3¹(4(S)-benzil-2-oxo-oxazoli- din-3¹il)-2(s)-etoxi-1(r)-hidroxi-3-oxo-propil]-bifenil- 3¹il}-metil-karbamátot gyûjtünk össze. Kitermelés=81%. e) terc-butil¹(s)-{4 -[3¹(4¹benzil-2-oxo-oxazolidin- 3¹il)-2-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-metilkarbamát Cseppenként 4,8 ml (9,6 mmol) nátrium-bisz(trimetil-szilil-amid)¹ot adunk g (8,7 mmol) terc-butil-{4 - [3¹(4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3¹il)-2(S)-etoxi-1(R)- hidroxi-3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-metil-karbamát 70 ml tetrahidrofuránnal készült és elõzõleg 0 C¹ra hûtött oldatához. A reakcióközeget 78 C¹on 1 órán át keverjük, majd 1,3 ml (9,6 mmol) fenil-klór-tionoformiátot adunk hozzá, és a közeget 78 C¹on 1 órán át, majd környezeti hõmérsékleten 1 óra percen át keverjük. A tetrahidrofurán elpárologtatása után a reakcióközeget diklór-metánnal extraháljuk és vízzel mossuk. A szerves fázist ülepítéssel elválasztjuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk, szûrjük és vákuumban bepároljuk. 9 g (8,7 mmol) kapott maradékot 0 ml toluolhoz adunk, és 71 mg (0,4 mmol) 2,2 -azobisz(2¹metil-propionitril)¹t, majd 3, ml (13,1 mmol) tributil-ón-hidridet adunk hozzá. A reakcióközeget 1 C¹on percig hevítjük. Vizet adunk hozzá, majd a reakcióközeget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk, szûrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon heptán és etil-acetát (90/ arányú) keverékével eluálva, majd a polaritást 70/ arányú heptán/etil-acetát elegy eléréséig növeljük. Az oldószerek elpárologtatása után 2,8 g terc-bu- til¹(s)-{4 -[3¹(4¹benzil-2-oxo-oxazolidin-3¹il)-2-etoxi-3- oxo-propil]-bifenil-3¹il}-metil-karbamátot kapunk. Kitermelés=%. j) 4¹(S)-Benzil-3-[2¹(S)-etoxi-3-(3 -(metil-amino)- bifenil-4¹il)-propionil]-oxazolidin-2-on Cseppenként 9 ml (114 mmol) trifluor-ecetsavat adunk 8, g (1,2 mmol) (S)-{4 -[3¹(4¹benzil-2-oxo-oxazolidin-3¹il)-2-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-metilkarbamát ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakcióközeget környezeti hõmérsékleten 24 órán át keverjük, vízhez adjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk, szûrjük és bepároljuk. 8,7 g 4 (S)-benzil-3-[2(S)-etoxi- 3-(3 -(metil-amino)-bifenil-4¹il)-propionil]-oxazolidin-2- ont kapunk trifluor-acetát¹só formájában. Kitermelés=0%. g) 1¹{4 -[3¹(4(S)-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3¹il)-2¹(S)- etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-3-heptil-1-metilkarbamid Cseppenként 1,1 ml (7,7 mmol) trietil-amint, majd 2,2 ml (14,0 mmol) heptil-izocianátot adunk 4 g 8

9 (7,0 mmol) 4¹(S)-benzil-3-[2¹(S)-etoxi-3-(3 -(metilamino)-bifenil-4¹il)-propionil]-oxazolidin-2¹on 0 ml diklór-metánban készült oldatához. Környezeti hõmérsékleten órán át keverjük, majd a reakcióközeget vízhez adjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk, szûrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon heptán és etil-acetát (0/0 arányú) elegyével eluálva. Az oldószerek elpárologtatása után 3,6 g 1¹{4 -[3¹(4¹(S)-benzil-2-oxo-oxa- zolidin-3¹il)-2¹(s)-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-3- heptil-1-metil-karbamidot gyûjtünk össze színtelen olaj formájában. Kitermelés=86%. h) 2¹(S)-Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil- 4¹il]-propánsav 18 ml (9,0 mmol) 0, mol/l¹es vizes lítium-hidroxidoldatot adunk 3,6 g (6,0 mmol) 1¹{4 -[3¹(4¹(S)-benzil-2- oxo-oxazolidin-3¹il)-2¹(s)-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil- 3¹il}-3-heptil-metil-karbamid 80 ml tetrahidrofuránban készült és elõzõleg 0 C¹ra lehûtött oldatához. A reakcióközeget 0 C¹on 2 órán át keverjük, majd a tetrahidrofurán egy részét elpárologtatjuk és vizet és n¹butanolt adunk hozzá. A reakcióközeget 1 N sósavoldattal ph=3 értékig savanyítjuk és n¹butanollal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk, szûrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon heptán és etil-acetát (70/ arányú) keverékével eluálva, majd a polaritást 0/0 arányú heptán/etil-acetát elegy eléréséig növeljük. Az oldószerek elpárologtatása után 1, g 2-(S)-etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil-4¹il]-propánsavat gyûjtünk össze színtelen olaj formájában. Kitermelés=7%. 1 H NMR (, CDCl 3 ): 0,87 (t, J=7 Hz, 3H); 1, 1,24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,22 7,6 (m, 8H). i) 2-(S)-Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil- 4¹il]-propánsav-L-argininsó 0,4 g (2,3 mmol) L¹arginin vizes oldatát adjuk cseppenként 1 g (2,3 mmol) 2¹(S)-etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propánsav 22 ml etanollal készült és elõzõleg 78 C¹ra melegített oldatához. A reakcióközeget 78 C¹on 1 órán át hevítjük, majd környezeti hõmérsékletre hozzuk és 1 éjszakán át ezen a hõmérsékleten tartjuk, ezután vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 1 ml etil-éterben felvesszük, környezeti hõmérsékleten percig keverjük és kiszûrjük. A kapott szilárd anyagot etil-éterrel öblítjük és egy kemencében vákuumban megszárítjuk. 1,3 g 2¹(S)- etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propánsav-L-argininsót kapunk fehér por formájában. Kitermelés=0%. 1 H NMR (, d 6 -DMSO): 0,84 (m, 3H), 1,00 (m, 3H), 1,22 (m, 8H), 1,37 (m, 2H), 1,27 1,39 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,97 3,07 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 3, (m, 1H), 3, (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 7,18 7,4 (m, 8H) példa: 2-(S)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)- bifenil-4¹il]-propánsav a) 1¹{4 -[3¹(4-(S)-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3¹il)- 2¹(S)-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-1-metil-3- pentil-karbamid Az 1g) példával analóg módon 0,8 g (1,4 mmol) 4¹(S)-benzil-3-[2¹(S)-etoxi-3-(3 -(metil-amino)-bifenil- 4¹il)-propionil]-oxazolidin-2-onból és 0,3 ml (2,8 mmol) pentil-izocianátból kiindulva 0,4 g 1¹{4 -[3¹(4¹(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3¹il)-2¹(S)-etoxi-3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-1-metil-3-pentil-karbamidot kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés=67%. b) 2¹(S)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil- 4¹il]-propánsav Az 1h) példával analóg módon 0,3 g (0,93 mmol) 1¹{4 -[3¹(4¹(S)-benzi)-2-oxo-oxazolidin-3¹il)-2¹(S)-etoxi- 3-oxo-propil]-bifenil-3¹il}-1-metil-3-pentil-karbamidból és 2,8 ml (1,4 mmol) 0, N vizes nátrium-hidroxid-oldatból kiindulva 0,32 g 2¹(S)-etoxi-3-[3 -(1¹metil-3- pentil-ureido)-bifenil-4¹il]-propánsavat kapunk színtelen olaj formájában. Kitermelés=84%. 1 H NMR (, CDCl 3 ): 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,21 (t, J=7 Hz, 3H), 1,2 1,37 (m, 8H), 1, (m, 2H), 3,11 (dd, J=7,8 Hz, J=14 Hz, 1H), 3,38 (dd, J=7 Hz, J=14 Hz, 1H), 3, (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 3,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,3 7, (m, 3H), 7,7 7,82 (m, 3H). c) 2¹(S)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil- 4¹il]-propánsav-L-argininsó Az 1i) példával analóg módon 0,32 g (0,8 mmol) 2¹(S)-etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil-4¹il]- propánsavból és 0,13 g (0,8 mmol) argininbõl kiindulva 0,4 g 2(S)-etoxi-3-(3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil- 4¹il]-propánsav-L-argininsót kapunk fehér szilárd anyag formájában. Kitermelés=0%. 1 H NMR (, d 6 -DMSO): 0,86 (t, J=7 Hz, 3H), 1,01 (t, J=7 Hz, 3H), 1, 1,28 (m, 8H), 1, (m, 2H), 1, (m, 2H), 1,41 1,7 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,00 3, (m, 4H), 3, (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 7,19 7, (m, 8H). 3. példa: 2-(S)-Ciklopropil-metoxi-3-[3 -(3¹heptil-1- metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propánsav a) 1 ml diklór-metánban oldunk 3,6 g (12,7 mmol) terc-butil-(3¹bróm-fenil)-n-metil-karbamátot, amelyet az 1b) példával analóg módon állítottunk elõ. ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a reakciókeveréket környezeti hõmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciót 0 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 0/0). 2,14 g 3¹bróm-N-metil-anilint kapunk olaj formájában. Kitermelés=90%. b) 890 mg (3, mmol) pinakol-boránt adunk 0 mg (3,2 mmol) 3¹bróm-N-metil-anilin és 1 g (,2 mmol) 9

10 kálium-acetát keverékéhez 1 mg (0,16 mmol, mol%) palládium-diklorid-difenil-foszfino-propán-ferrocén (PdCl 2 dppf) jelenlétében ml dimetilformamidban. A keveréket 90 C¹on 2 órán át keverjük. A reakciót ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 80/). 4 mg metil-[3¹(4,4,,-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan- 2¹il)-fenil]-amint kapunk olaj formájában. Kitermelés=7%. c) Lassan, egy tû alkalmazásával C¹on 72 ml (0,122 mol, 2, ekv.) terc-butil-lítiumot (1,7 mol/l/pentán) adunk 3 g (0,148 mol, 3 ekv.) 1,4-dibróm-benzol 0 ml terc-butil-metil-éterrel készült szuszpenziójához. A keveréket C¹on percig keverjük, majd a fenti oldatba,3 g (0,09 mol) réz(i)-cianidot vezetünk. A reakciókeveréket C¹on percig keverjük. g (0,049 mol) metil¹(s)-glicidát ml terc-butil-metiléterrel készült oldatát adjuk hozzá, közben a hõmérsékletet C alatt tartjuk. A keveréket C¹on percig keverjük, majd a reakciót telített ammóniumklorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A keveréket 3 0 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán 0%- tól heptán/etil-acetát / arányig). 7,2 g metil¹(s)-3- (4¹bróm-fenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk szilárd anyag formájában. Kitermelés=6%. d) 0,11 ml (1,1 mmol) bróm-metil-ciklopropánt adunk 267 mg (3,48 mmol) ezüst-oxid és 0 mg (0,38 mmol) metil¹(s)-3-(4¹bróm-fenil)-2-hidroxi-propionát 2 ml dietil-éterben készült keverékéhez. A reakciókeveréket 0 C¹on 24 órán át keverjük. A keveréket szûrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 8/1). 14 mg metil¹(s)-3-(4¹brómfenil)-2-(ciklopropil-metoxi)-propanoátot kapunk olaj formájában. Kitermelés=0%. e) 3 mg (0,046 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk 14 mg (0,46 mmol) metil¹(s)-3- (4¹bróm-fenil)-2-(ciklopropil-metoxi)-propionát és 129 mg (0, mmol) metil-[3¹(4,4,,-tetrametil-1,3,2- dioxa-borolán-2¹il)-fenil]-amin 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. 0,3 ml 2 mol/l kálium-foszfát-oldatot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 90 C¹on 2 órán át keverjük. A reakciót ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 80/). 70 mg metil¹(s)-2-ciklopropil-metoxi-3-[3 - (metil-amino)-bifenil-4¹il]-propanoátot kapunk olaj formájában. Kitermelés=4%. f) l (0,2 mmol) heptil-izocianátot adunk 70 g (0,2 mmol) metil¹(s)-2-ciklopropil-metoxi-3-[3 -(metilamino)-bifenil-4¹il]-propionát 2 ml diklór-metánnal készült oldatához. A reakciókeveréket környezeti hõmér sékleten 48 órán át keverjük. A reakciót 2 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 70/). 86 mg metil¹(s)-2-ciklopropil-metoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propanoátot kapunk olaj formájában. Kitermelés=87%. g) 21 mg (0,4 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 86 mg (0,18 mmol) metil¹(s)-2-ciklopropil-metoxi-3-[3 - (3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propionát 2 ml 9/1 arányú tetrahidrofurán/metanol elegyével készült oldatához. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A reakciót 2 ml víz és 0, ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 90/). 70 mg 2¹(S)-ciklopropil-metoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil-4¹il]-propánsavat kapunk olaj formájában. Kitermelés=84%. 1 H NMR: (CDCl 3, 0 MHz): 0, (m, 2H), 0,6 (m, 2H), 0,86 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,0 (m, 1H), 1,24 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 3,07 3,2 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 4, (dd, J=4, 7,6 Hz, 1H), 4, (t, J=,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 7,4 (m, H). 4. példa: 2¹(S)-Propil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metilureido)-bifenil-4¹il]-propánsav a) 0,22 ml (2,31 mmol) propil-jodidot adunk 793 mg (3,48 mmol) ezüst-oxid és 0 mg (1,16 mmol) metil¹(s)-3-(4¹bróm-fenil)-2-hidroxi-propionát 3 ml dietiléterben készült keverékéhez. A reakciókeveréket 0 C¹on 12 órán át keverjük. A keveréket szûrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 80/). 291 mg metil¹(s)-3-(4¹bróm-fenil)-2-(propiloxi)-propanoátot kapunk olaj formájában. Kitermelés=83%. b) 38 mg (0,033 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk 0 mg (0,33 mmol) metil¹(s)-3- (4¹bróm-fenil)-2-(propil-oxi)-propionát és 90 mg (0,39 mmol) metil-[3¹(4,4,,-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolán-2¹il)-fenil]-amin 1 ml dimetil-formamidban készült oldatához. 0,2 ml 2 mol/l kálium-foszfát-oldatot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 90 C¹on 2 órán át keverjük. A reakciót ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 80/). 76 mg metil¹(s)-2-propil-oxi-3-[3 -(metil-amino)- bifenil-4¹il]-propanoátot kapunk olaj formájában. Kitermelés=70%. c) 16 l (0,96 mmol) heptil-izocianátot adunk 2 mg (0,64 mmol) metil¹(s)-2-propil-oxi-3-[3 -(metilamino)-bifenil-4¹il]-propanoát 3 ml diklór-metánban készült oldatához. A reakciókeveréket környezeti hõmér-

11 sékleten 48 órán át keverjük. A reakciót 2 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 70/). 0 mg metil¹(s)-2- propil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propanoátot kapunk olaj formájában. Kitermelés=66%. d) 1 mg (1,28 mmol) nátrium-hidroxidot adunk 0 mg (0,42 mmol) metil¹(s)-2-propil-oxi-3-[3 - (3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propanoát 2 ml 9/1 arányú tetrahidrofurán/metanol elegyben készült oldatához. A reakciókeveréket 1 éjszakán át környezeti hõmérsékleten keverjük. A reakciót 2 ml víz és 0, ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátriumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 90/). 147 mg 2¹(S)- propil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propánsavat kapunk olaj formájában. Kitermelés=76%. 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): 0,86 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 8H), 1,43 (m, 2H), 1,61 (sext, J=7 Hz, 2H), 3,07 3,22 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,38 és 3,7 (2q, J=7,7 Hz, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,41 (t, J=,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 7, (m, H). 6. példa: 2¹(S)-Allil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metilureido)-bifenil-4¹il]-propánsav a) 0 mg %¹os palládium-csontszenet adunk 2,4 g (4,66 mmol) metil¹(s)-2-benzil-oxi-3-[3 -(3¹heptil- 1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propanoát ml metanolban készült oldatához. A reakciókeveréket 1 éjszakán át hidrogén légtérben keverjük. A reakciókeveréket leszûrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen szûrjük (etil-acetát). 1,61 g metil¹(s)-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-2-hidroxi-propionátot gyûjtünk össze színtelen olaj formájában. Kitermelés=81%. b) 8 l (0,70 mmol) allil-bromidot adunk 162 mg (0,70 mmol) ezüst-oxid és 0 mg (0,47 mmol) metil¹(s)-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-2-hidroxi-propanoát 3 ml dietil-éterben készült keverékéhez. A reakciókeveréket C¹on 24 órán át keverjük. A keveréket szûrjük, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (heptán/etil-acetát 80/ aránytól / arányig). 180 mg metil¹(s)-2-allil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metilureido)-bifenil-4¹il]-propanoátot kapunk olaj formájában. Kitermelés=82%. c) 6 mg (1,4 mmol, 3 ekv) nátrium-hidroxidot adunk 0 mg (0,47 mmol, 1 ekv) metil¹(s)-2-allil-oxi-3- [3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propanoát 2 ml 9/1 arányú THF/metanol elegyével készült oldatához. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakciót 2 ml víz és 0, ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 90/). 12 mg 2¹(S)-alliloxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propánsavat kapunk olaj formájában. Kitermelés=78%. 1 H NMR (CDCl 3, 0 MHz): 0,86 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,26 (m, 8H), 1,42 (m, 2H), 3,09 3,2 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 4,01 (dd, J=,8, 12,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=,7, 12,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=4,3, 7,6 Hz, 1H), 4,41 (t, J=,6 Hz, 1H),,22 (d, J=,4 Hz, 1H),,2 (d, J=18,8 Hz, 1H),,83 (m, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,2 (m, H). 7. példa: Keresztezett görbe PPAR transzaktivációs vizsgálat A PPAR-receptorok aktiválása egy agonistával (aktivátor) HeLN-sejtekben egy riportergén, a luciferáz expressziójához vezet, amely egy szubsztrátum jelenlétében fényt generál. A PPAR-receptorok modulációját a sejteknek egy referenciaagonista jelenlétében történõ inkubálása után termelt lumineszcencia mennyiségi meghatározásával mérjük. A ligandumok az agonistát a helyérõl elmozdítják. Az aktivitásmérést a termelt fény mennyiségi meghatározásával végezzük. Ezzel a méréssel lehetõvé válik a találmány szerinti vegyületek modulátoraktivitásának meghatározása egy, a molekula PPAR-receptorral szemben mutatott affinitását reprezentáló állandó meghatározásával. Mivel ez az érték a bázisaktivitástól és a receptor expressziójától függõen fluktuálhat, látszólagos Kd¹értéknek nevezzük (KdApp nmol/l¹ben kifejezve). Ezen állandó meghatározásához egy 96 mérõhelyes tálca alkalmazásával elõállítjuk a vizsgálati terméknek egy referenciaagonistával szemben mutatott keresztezett görbéit : egy vonalban elrendezünk vizsgálati termék koncentrációt plusz egy 0 koncentrációt és egy oszlopban elrendezünk 7 agonistakoncentrációt plusz egy 0 koncentrációt. Ez reprezentálja az 1 termék és az 1 receptor 88 mérési pontját. A maradék 8 mérõhelyet az ismételhetõségi kontrollokhoz használjuk fel. A sejteket minden egyes mérõhelyen érintkezésbe hozzuk egy vizsgálatitermék-koncentrációval és egy referenciaagonista-koncentrációval, amely PPAR esetén 2¹(4¹{2¹[3¹(2,4-difluor-fenil)-1-heptil-ureido]-etil}- fenil-szulfanil)-2-metil-propionsav, PPAR esetén {2¹metil-4-[4¹metil-2-(4¹(trifluor-metil)-fenil)-tiazol--ilmetil-szulfanil]-fenoxi}-ecetsav és PPAR esetén ¹{4¹[2¹(metil-(pirid-2¹il)-amino)-etoxi]-benzil}-tiazolidin- 2,4-dion. A méréseket ugyanezen termékek teljes agonista kontrolljaira is elvégezzük. A használt HeLN sejtvonalak ERE- Glob-Luc-SV- Neo (riportergén) és a PPAR (,, ) Gal-hPPAR plazmidokat tartalmazó stabil transzfektánsok. Ezeket a sejteket 96 mérõhelyes tálcákon növesztjük 000 sejt/mérõhely arányban 0 l DMEM közegben fenolvörös nélkül és % zsírtalanított borjúszérummal kiegészítve. A tálcákat ezután 16 órán át 37 C¹on és 7% CO 2 -nál inkubáljuk. A vizsgálati termékek és a referencialigandum különbözõ hígításait l/mérõhely arányban adagoljuk. 11

12 Transzaktivációs eredmények A tálcákat ezután 18 órán át 37 C¹on 7% CO 2 -nál inkubáljuk. A tenyésztõközeget eltávolítjuk oly módon, hogy megfordítjuk, és mindegyik mérõhelyre 0 l 1:1 PBS/luciferin keveréket adunk. perc elteltével a tálcákat lumineszcencialeolvasó alkalmazásával leolvassuk. Ezekkel a keresztezett görbékkel lehetõvé válik a referencialigandum különbözõ vizsgálatitermék-koncentrációkhoz tartozó AC 0 -értékeinek (az a koncentráció, amelynél 0% aktiválást észlelünk) meghatározása. Ezeket az AC 0 -értékeket használjuk fel a Schildregresszió kiszámításához, a Schild-egyenletnek megfelelõ egyenes vonalak illesztésével [ Quantitation in Receptor Pharmacology, Terry P. Kenakin, Receptors and Channels, 7, (01)], így kapjuk a KdApp értékeket (nmol/l). Vegyületek PPAR /KdApp (nmol/l¹ben) PPAR KdApp (nmol/l¹ben) PPAR KdApp (nmol/l¹ben) 1. referenciapélda: 2¹(4¹{2¹[3¹(2,4-difluorfenil)-1-heptil-ureido]-etil}-fenil-szulfanil)-2-metil-propionsav 2. referenciapélda: {2¹metil-4-[4¹metil-2-(4¹(trifluor-metil)-fenil)-tiazol--il-metil-szulfanil]-fenoxi}-ecetsav 3. referenciapélda: ¹{4¹[2¹(metil-(piridin-2¹il)- amino)-etoxi]-benzil}-tiazolidin-2,4-dion 1. példa: 2(S)-etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metilureido)-bifenil-4¹il]-propionsav 2. példa: 2(S)-etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-fenilureido)-bifenil-4¹il]-propionsav 4. példa: 2¹(S)-propil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-propionsav 6. példa: 2¹(S)-allil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metilureido)-bifenil-4¹il]-propionsav 0 n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. <1 00 0, , ,003 n.a. jelentése nem aktív Ezek az eredmények a vegyületek PPAR -val szemben mutatott affinitását, közelebbrõl a találmány szerinti vegyületek PPAR altípussal szemben mutatott affinitásának specifitását mutatják összehasonlítva a vegyületek PPAR altípussal vagy PPAR altípussal szemben mutatott affinitásával. 8. példa: készítmények Ebben a példában különbözõ, a találmány szerinti vegyületeken alapuló gyakorlati készítményeket szemléltetünk. A) Orális beadás (a) 0,2 g tabletta 1. példa szerinti vegyület 0,001 g Keményítõ 0,114 g Dikalcium-foszfát 0,0 g Szilícium-dioxid 0,0 g Laktóz 0,0 g Talkum 0,0 g Magnézium-sztearát 0,00 g (b) Orálisan bevehetõ szuszpenzió 0 ml¹es ampullákban. példa szerinti vegyület 0,001 g Glicerin 0,00 g 70% szorbit 0,00 g Nátrium-szacharinát 0,0 g Metil-para-hidroxi-benzoát 0,0 g Ízesítõszer feltöltve Tisztított víz feltöltve ml¹re (c) 0,8 g tabletta 2. példa szerinti vegyület 0,00 g Elõzselatinizált keményítõ 0,0 g Mikrokristályos cellulóz 0,11 g Laktóz 0,07 g Magnézium-sztearát 0,0 g (d) Orálisan bevehetõ szuszpenzió ml¹es ampullákban 4. példa szerinti vegyület 0,0 g Glicerin 1,000 g 70% szorbit 1,000 g Nátrium-szacharinát 0,0 g Metil-para-hidroxi-benzoát 0,080 g Ízesítõszer feltöltve Tisztított víz feltöltve ml¹re B) Helyi beadás (a) Balzsam 6. példa szerinti vegyület 0,0 g Izopropil-mirisztát 81,700 g Vazelinolaj 9,0 g Szilícium-dioxid ( Aerosil 0, fogalmazó: Degussa) 9,180 g 12

13 (b) Balzsam 2. példa szerinti vegyület 0,0 g Fehér vazelin, gyógyszerészeti minõség feltöltve 0 g¹ra (c) Nemionos víz az olajban krém 1. példa szerinti vegyület 0,0 g Emulgeáló lanolinalkoholok, viaszok és olajok keveréke ( vízmentes eucerin, fogalmazó: BDF) 39,900 g Metil-para-hidroxi-benzoát 0,07 g Propil-para-hidroxi-benzoát 0,07 g Steril demineralizált víz feltöltve 0 g¹ra (d) Lotion 3. példa szerinti vegyület 0,0 g Polietilénglikol (PEG) 0 69,900 g 9%¹os etanol,000 g (e) Hidrofób balzsam. példa szerinti vegyület 0,0 g Izopropil-mirisztát 36,0 g Szilikonolaj ( Rhodorsil 47 V 0, forgalmazó: Rhône-Poulenc) 36,0 g Méhviasz 13,0 g Szilikonolaj ( Abil 0,000 cst, forgalmazó: Goldschmidt) feltöltve 0 g¹ra (f) Nemionos olaj a vízben krém 2. példa szerinti vegyület 1,000 g Cetil-alkohol 4,000 g Gliceril-monosztearát 2,00 g PEG 0 sztearát 2,00 g Illipe vaj 9,0 g Propilénglikol 2,000 g Metil-para-hidroxi-benzoát 0,07 g Propil-para-hidroxi-benzoát 0,07 g Steril demineralizált víz feltöltve 0 g¹ra SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület: ahol R1 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil- és izohexilcsoportok közül kiválasztva; ciklopropil¹, ciklohexil¹, etilenil¹, allil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil- vagy hexenilcsoport, acetilcsoport, metil-ciklopropán-csoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport, (I) ahol az arilcsoport bifenil¹, cinnamil- vagy naftilcsoport közül van kiválasztva, amely halogénatommal, CF 3 - csoporttal, 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro funkciós csoporttal, poliétercsoporttal, arilcsoporttal, benzoilcsoporttal, alkilészter-csoporttal, karbonsavcsoporttal, adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett hidroxicsoporttal, vagy adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino funkciós csoporttal lehet egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve, és az aralkilcsoport fenetil- vagy naft-2-il-metil-csoport közül van kiválasztva, amely helyettesítetlen vagy halogénatom, CF 3 -csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy amino funkciós csoport, amely védetlen vagy helyettesítetlen vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy karboxil funkciós csoport közül kiválasztott egy vagy több helyettesítõvel helyettesített; R2 jelentése 3 8 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, allil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil¹, hexenil¹, heptenil- vagy oktenilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom; R4 és R jelentése hidrogénatom; és az (I) képletû vegyületek lehetséges optikai és/vagy geometriai izomerei, tiszta formában vagy bármilyen arányú keverék formájában, továbbá az (I) képletû vegyületek lehetséges tautomer formái, valamint sói. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy alkálifémsó vagy alkáliföldfémsó vagy szerves aminsó formában van. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy nátriumsó formában van. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy aminosavas só formában van.. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy argininsó vagy lizinsó formában van. 6. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az 1 6 szénatomos alkilcsoportok metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil- és izohexilcsoportok közül vannak kiválasztva. 7. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a 3 8 szénatomos alkilcsoportok n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, tercbutil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil¹, izohexil¹, n¹heptil¹, izoheptil¹, n¹oktil- és izooktilcsoportok közül vannak kiválasztva. 8. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a halogénatom fluor¹, brómvagy klóratom. 9. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az alkoxicsoport egy metoxi¹, etoxi¹, izopropil-oxi¹, terc-butoxi¹, hexil-oxi¹, benziloxi- vagy fenoxicsoport, amely adott esetben egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve.. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a poliétercsoport egy 13

14 1 6 szénatomos csoport, amely legalább egy oxigénatommal meg van szakítva, ilyen például a metoxi-metoxi¹, metoxi-metilén¹, etoxi-metoxi¹, etoxi-metilénvagy metoxi-etoxi-metoxi-csoport. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az alkil-észter-csoport egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített karboxilát funkciós csoport. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a következõk csoportjából van kiválasztva önmagában vagy keverék formájában: 1. 2(S)-Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil- 2. 2(S)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil- 3. 2(S)-Ciklopropil-metoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metilureido)-bifenil- 4. 2(S)-Propil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil- 6. 2(S)-Allil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil- 7. 2(S)-Ciklopropil-metoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentilureido)-bifenil- 8. 3¹[3 -(1¹Metil-3-pentil-ureido)-bifenil-4¹il]-2(S)- propoxi-propánsav. 9. 2(S)-Allil-oxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)- bifenil (S)-Metoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)- bifenil ¹[3 -(3¹Heptil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-2(S)- metoxi-propánsav (S)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-propil-ureido)-bifenil ¹[3 -(3¹Ciklopropil-metil-1-metil-ureido)-bifenil- 4¹il]-2(S)-etoxi-propánsav. 1. 3¹[3 -(3¹Ciklopentil-metil-1-metil-ureido)-bifenil- 4¹il]-2(S)-etoxi-propánsav (S)-Ciklopropil-metoxi-3-[3 -(3¹ciklopropilmetil-1-metil-ureido)-bifenil ¹{3 -[3¹(2¹Ciklohexil-etil)-1-metil-ureido]-bifenil- 4¹il}-2(S)-etoxi-propánsav (R)-Etoxi-3-[3 -(1¹metil-3-pentil-ureido)-bifenil (R)-Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil- 2. 2¹Etoxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)-bifenil (R)-Allil-oxi-3-[3 -(3¹heptil-1-metil-ureido)- bifenil ¹[3 -(3¹Allil-1-metil-ureido)-bifenil-4¹il]-2(S)- etoxi-propánsav. 13. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a következõ jellemzõk legalább egyikét mutatja: R1 jelentése alkilcsoport a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, izobutil- vagy terc-butil-csoport közül kiválasztva, vagy ciklopropilcsoport vagy metil-ciklopropán-csoport, R2 jelentése alkilcsoport az n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil¹, izohexil¹, n¹heptil- vagy izoheptilcsoport közül kiválasztva, vagy ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és R jelentése hidrogénatom. 14. Kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy az igénypontok bármelyike szerinti vegyületek legalább egyikét tartalmazza fiziológiásan elfogadható hordozóban. 1. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az igénypontok bármelyike szerinti vegyület(ek) koncentrációja a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,001 tömeg% és 3 tömeg% közötti. 16. A 14. vagy 1. igénypontban meghatározott készítmény kozmetikai alkalmazása test- vagy hajhigiénére. 17. Az igénypontok bármelyike szerinti vegyületek mint gyógyszerek. 18. Az igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása bõrlipidek metabolizmusának szabályozására és/vagy helyreállítására alkalmas készítmény elõállítására. 19. Az igénypontok bármelyike szerinti egy vagy több vegyület alkalmazása a következõk kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására: 1) differenciálódást és proliferációt magában foglaló keratinizációs rendellenességgel kapcsolatos dermatológiai állapotok, 2) egyéb típusú keratinizációs rendellenességek, 3) egyéb dermatológiai állapotok gyulladásos immunallergiás komponenssel, sejtproliferációs rendellenességgel vagy enélkül, 4) az összes dermális vagy epidermális proliferáció, akár jóindulatú, akár rosszindulatú, és akár vírusos eredetû, akár nem, ultraibolya sugárzással indukálható proliferációk, ) egyéb dermatológiai rendellenességek, 6) dermatológiai vagy általános állapotok immunológiai komponenssel, 7) bõrrendellenességek, amelyeket UV sugárzás okoz, továbbá bõröregedés helyreállítására vagy legyõzésére, akár fény indukálta, akár kronológiai, vagy aktinikus keratózisok és pigmentációk vagy kronológiai vagy aktinikus öregedéssel kapcsolatos bármilyen patológia csökkentésére, 8) faggyúmûködési rendellenesség, 9) hegedési rendellenességek megelõzése vagy bõrnyúlási csíkok megelõzése vagy helyreállítása, ) pigmentációs rendellenességek, 11) lipidek metabolizmusának állapotai, 12) gyulladásos állapotok, 13) rákos vagy rákmegelõzõ állapotok megelõzése, 14) különbözõ eredetû kopaszság megelõzése, 1) immunrendszeri rendellenességek, 16) szív-érrendszeri állapotok.. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy 1) a differenciálódást és proliferációt magában foglaló keratinizációs rendellenességekkel kapcsolatos dermatológiai állapotok közönséges akne, faggyúdugasz eredetû vagy polimorf akne, akne rosacea, nodulocisztikus akne, acne conglobata, idõskori akne vagy 14

15 nap¹, gyógyszer- vagy foglalkozáseredetû akne közül vannak kiválasztva, 2) az egyéb típusú keratinizációs rendellenességek bõrpikkelyesedés, bõrpikkelyesedés-szerû állapotok, Darier-betegség, tenyéren, talpon jelentkezõ keratoderma, elszarusodó laphám és elszarusodó laphám jellegû állapotok vagy kután vagy nyálkahártya (orális) sömör közül vannak kiválasztva, 3) a gyulladásos immunallergiás komponenssel vagy sejtproliferációs rendellenességgel vagy anélkül jelentkezõ egyéb dermatológiai állapotok a pszoriázis összes formája, akár bõr¹, nyálkahártya- vagy körömeredetû, továbbá pszoriatikus reumatizmus, vagy egyik változat szerint ekcéma, vagy légúti atópia, vagy egyik változat szerint fogíny-hipertrófia közül vannak kiválasztva, 4) dermális vagy epidermális proliferációk, akár jóindulatú, akár rosszindulatú eredetûek, és akár víruseredetûek, akár nem, a közönséges szemölcsök, lapos szemölcsök és epidermodysplasia verruciformis, gyorsan kialakuló vagy orális papillomatózisok, T¹limfóma, bazális sejt- és tövissejt-epithelioma vagy keratoacanthomák közül vannak kiválasztva, ) az egyéb dermatológiai rendellenességek immundermatózisok, lupus erythematosus, hólyagos immunbetegségek és kollagén betegségek vagy szkleroderma közül vannak kiválasztva, 7) az UV sugárzás által okozott bõrbetegségek, valamint bõröregedés helyreállítására vagy legyõzésére, xerózis, 8) a faggyúmûködési rendellenességek hiperseborrhoeás akne vagy egyszerû seborrhoea közül vannak kiválasztva, ) a pigmentációs rendellenességek hiperpigmentáció, melazma, hipopigmentáció vagy vitiligo közül vannak kiválasztva, 11) a lipidmetabolizmussal kapcsolatos állapotok elhízás, hiperlipidémia és nem inzulinfüggõ diabétesz közül vannak kiválasztva, 12) a gyulladásos állapot artritisz, 14) a különbözõ eredetû kopaszságok, kemoterápiával vagy sugárzással kapcsolatos kopaszság megelõzése, 1) az immunrendszer rendellenességei asztma, 1 típusú diabetes mellitus, sclerosis mulitplex és az immunrendszer egyéb szelektív mûködési rendellenességei közül vannak kiválasztva, 16) a szív-érrendszeri állapot arterioszklerózis, vagy magas vérnyomás. 21. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az igénypontok bármelyikében meghatározott vegyületet tartalmaz fiziológiásan elfogadható hordozóban. 22. A 21. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az igénypontok bármelyike szerinti vegyület(ek) koncentrációja a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,001 tömeg% és tömeg% közötti. 23. A 22. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az igénypontok bármelyike szerinti vegyület(ek) koncentrációja a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,01 tömeg% és 1 tömeg% közötti. 24. Eljárás az (I) képletû vegyületek vagy az (I) képletû vegyületek lehetséges izomerei, optikai és/vagy geometriai izomerei, tiszta formában vagy bármilyen arányú keveréke formájában, vagy az (I) képletû vegyületek lehetséges tautomer formái vagy sói elõállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás a következõ lépéseket foglalja magában: a) (1) képletû vegyület elõállítása 1 ahol R jelentése hidrogénatom, 3-bróm-anilinbõl, az amin di(terc-butil)-dikarbonáttal történõ védésével, majd metilezés végrehajtásával nátrium-hidrid jelenlétében; b) (2) képletû vegyület elõállítása: 2 ahol R jelentése a fent meghatározott, az (1) képletû vegyület savval történõ kezelésével; c) (3) képletû vegyület elõállítása 3 ahol R jelentése a fent meghatározott, a (2) képletû vegyület pinakol-boránnal történõ reagáltatásával egy katalizátor jelenlétében; d) () képletû vegyület elõállítása ahol R4 jelentése hidrogénatom, 1

16 (4) képletû epoxid a (6) képletû vegyület és a (3) képletû vegyület összekapcsolásával Suzuki-típusú reakció szerint tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében; g) (8) képletû vegyület elõállítása 4 aril-kupráttal történõ kezelésével; e) (6) képletû vegyület elõállítása 6 ahol R1 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil- és izohexilcsoportok közül kiválasztva; ciklopropil¹, ciklohexil¹, etilenil¹, allil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil- vagy hexenilcsoport, acetilcsoport, metil-ciklopropán-csoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az arilcsoport bifenil¹, cinnamil- vagy naftilcsoport közül van kiválasztva, amely halogénatommal, CF 3 - csoporttal, 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro funkciós csoporttal, poliétercsoporttal, arilcsoporttal, benzoilcsoporttal, alkilészter-csoporttal, karbonsavcsoporttal, adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett hidroxicsoporttal, vagy adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino funkciós csoporttal lehet egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve és az aralkilcsoport fenetil- vagy naft-2-il-metil-csoport közül van kiválasztva, amely helyettesítetlen vagy halogénatom, CF 3 -csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy amino funkciós csoport, amely védetten vagy helyettesítetlen vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy karboxil funkciós csoport közül kiválasztott egy vagy több helyettesítõvel helyettesített; és R4 jelentése a fent meghatározott, az () képletû vegyület alkil-halogeniddel történõ reagáltatásával ezüst-oxid jelenlétében, f) (7) képletû vegyület elõállítása ahol R2 jelentése 3 8 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, allil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil¹, hexenil¹, heptenil- vagy oktenilcsoport, és R1, R4 és R jelentése a fent meghatározott, a (7) képletû vegyület és egy alkil-izocianát között végbemenõ reakcióval; h) (I) képletû vegyület elõállítása (I) ahol R3 jelentése hidrogénatom, (8) képletû vegyület elszappanosításával egy bázis jelenlétében. 2. Eljárás az (I) képletû vegyületek vagy az (I) képletû vegyületek lehetséges optikai és/vagy geometriai izomerei, tiszta formában vagy bármilyen arányú keverék formájában, vagy az (I) képletû vegyületek lehetséges tautomer formái vagy sói elõállítására, azzal jellemezve, hogy a következõ lépéseket foglalja magában: a) (1) képletû vegyület elõállítása ahol R1, R4 és R jelentése a fent meghatározott, 7 1 ahol R jelentése hidrogénatom, 3-bróm-anilinbõl, az amin di(terc-butil)-dikarbonáttal történõ védésével, majd metilezés végrehajtásával nátrium-hidrid jelenlétében; 16

17 b) (2) képletû vegyület elõállítása: j) (11) képletû vegyület elõállítása 2 ahol R jelentése a fent meghatározott, az (1) képletû vegyület savval történõ kezelésével; c) (3) képletû vegyület elõállítása 1 11 ahol R4 és R jelentése a fent meghatározott, a () képletû vegyület és a (3) képletû vegyület összekapcsolásával Suzuki-típusú reakcióval palládiumkatalizátor alkalmazásával; k) (12) képletû vegyület elõállítása 3 ahol R jelentése a fent meghatározott, a (2) képletû vegyület pinakol-boránnal történõ reagáltatásával egy katalizátor jelenlétében; d) () képletû vegyület elõállítása ahol R4 jelentése hidrogénatom, (4) képletû epoxid ahol R2, R4 és R jelentése az (I) képletnél meghatározott, ahol R2 jelentése 3 8 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, allil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil¹, hexenil¹, heptenil- vagy oktenilcsoport, és R4 és R jelentése a fent meghatározott, a (11) képletû vegyület és egy alkil-izocianát között végbemenõ reakcióval; l) (13) képletû alkohol elõállítása 4 aril-halogeniddel történõ kezelésével terc-butil-lítium és réz-cianid jelenlétében; i) () képletû vegyület elõállítása ahol R2, R4 és R jelentése a fent meghatározott, a (12) képletû vegyület hidrogénnel végzett hidrogenolízisével palládium-csontszén jelenlétében; m) (8) képletû vegyület elõállítása, ahol R4 jelentése a fent meghatározott, az () képletû vegyület benzil-halogeniddel történõ kezelésével ezüst-oxid jelenlétében; 8 17

18 1 ahol R1, R2, R4 és R jelentése az (I) képletû vegyületnél meghatározott, R1 jelentése 1 6 szénatomos alkilcsoport metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, n¹hexil- és izohexilcsoportok közül kiválasztva; acetilcsoport, metil-ciklopropán-csoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport, ahol az arilcsoport bifenil¹, cinnamil- vagy naftilcsoport közül van kiválasztva, amely halogénatommal, CF 3 -csoporttal, 1 6 szénatomos alkilcsoporttal, 1 6 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro funkciós csoporttal, poliétercsoporttal, arilcsoporttal, benzoilcsoporttal, alkil-észter-csoporttal, karbonsavcsoporttal, adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett hidroxicsoporttal, vagy adott esetben acetil- vagy benzoilcsoporttal védett vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített amino funkciós csoporttal lehet egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve, és az aralkilcsoport fenetil- vagy naft-2-il-metil-csoport közül van kiválasztva, amely helyettesítetlen vagy halogénatom, CF 3 -csoport, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy amino funkciós csoport, amely védetlen vagy helyettesítetlen vagy adott esetben legalább egy 1 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy karboxil funkciós csoport közül kiválasztott egy vagy több helyettesítõvel helyettesített; R2, R4 és R jelentése a fent meghatározott; a (13) képletû vegyület alkil-halogeniddel történõ reagáltatásával ezüst-oxid jelenlétében; n) (I) képletû vegyület elõállítása (I) ahol R3 jelentése hidrogénatom, (8) képletû vegyület elszappanosításával egy bázis jelenlétében. 18

19 HU T2 Int. Cl.: A61K 8/ 19

20 HU T2 Int. Cl.: A61K 8/ Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest