(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0729 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1606 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1606 B (1) Int. Cl.: A61K 31/47 (06.01) A61P 11/08 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 04/ () Elsõbbségi adatok: EP (72) Feltalálók: RAZZETTI, Roberta, I-430 Parma (IT); PASTORE, Fiorella, I-430 Parma (IT) (73) Jogosult: CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., I-430 Parma (IT) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Egy nagy hatású hosszú hatástartalmú béta2-agonistát más hatóanyagokkal kombinációban tartalmazó gyógyszer (7) Kivonat A találmány egy hörgõtágító szernek egy vagy több hatóanyaggal kombinációban való alkalmazására és az említett hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely légúti rendellenességek, különösen asztma és krónikus elzáródásos tüdõbetegség (COPD) kezelésére alkalmas. A találmány közelebbrõl a hosszú hatástartamú 2 - agonista 8¹hidroxi--[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon és/vagy gyógyászatilag elfogadható sója és/vagy szolvátja egyéb hatóanyagokkal kombinációban történõ alkalmazására vonatkozik. HU T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány háttere Az asztma egy súlyosbodó betegség, és a gyermekkor leggyakoribb betegsége, amelyet visszatérõ asztmatikus légzés és idõszakosan korlátozott levegõáramlás jellemez. A betegség megismerésében tett elõrehaladás ellenére még mindig nem jól ismert és nehezen kezelhetõ betegség maradt. Korábban az asztma legfontosabb jellemzõjének a légúti simaizmok összehúzódását tekintették. A legutóbbi idõkben jelentõs változás állt be az asztma gyógyításában, ami abból ered, hogy az asztmát krónikus gyulladásos betegségként azonosították. A kezeletlen légúti gyulladás nyálkahártya-károsodáshoz és szerkezeti változásokhoz vezethet, ami a légutak irreverzíbilis beszûkülését és a tüdõszövet fibrózisát váltja ki. Ezért a terápia a tünetek kezelését célozza, ami egyrészt lehetõséget biztosít a normális életvitelre, másrészt megalapozza a mögöttes gyulladás kezelését. A tünetek elsõ generációs 2 -adrenoreceptor agonistákkal kezelhetõk, mint a salbutamol, a fenoterol és a terbutalin, vagy második generációsokkal, mint a formoterol és a salmeterol (hosszú hatástartamú 2 -agonisták), amelyek felülkerekednek a rövid hatástartamú kezelés hátrányain, ez különösen éjszakai asztmában szenvedõ betegeknél fontos. Ezzel szemben a megelõzõ terápiát jellemzõen kortikoszteroidokkal végzik, mint a beclometasone-dipropionát, a fluticasonepropionát, a mometasone-furoát és a budesonide. Egy másik, világszerte egyre gyakrabban elõforduló légúti betegség a krónikus elzáródásos tüdõbetegség (COPD). A legtöbb COPD-ben szenvedõ beteg tüdõbetegségét cigarettázás útján szerezte. A dohányzási trendektõl függõen ¹ra ez válik a rokkantság ötödik leggyakoribb okává [Leckie, M. és munkatársai Exp Opin Invenst Drugs, 9, 3 23 (00)]. A krónikus elzáródásos tüdõbetegséget (COPD) a krónikus hörghurut vagy emphysema hatására bekövetkezõ légúti elzáródás jelentkezésével jellemzett betegségi állapotként határozzák meg. A krónikus hörghurutot a hörgõkbõl származó nagy mennyiségû nyálkakiválasztás jellemzi, amíg az emphysema a terminális kishörgõk alatti légtér rendellenes állandó tágulatát jelenti, amelynél ezek fala látható fibrózis nélkül összeomlik (American Thoracic Society). Mindegyik állapotot külön betegségként kezelik. A krónikus elzáródásos kishörgõ-gyulladás a perifériás légutak elzáródása miatt következik be, amit a kishörgõkben jelentkezõ gyulladás okoz. Jelenleg a tüdõbetegségek, például az asztma és a COPD kezelésére alkalmas gyógyszereket a tüdõbe juttatják be, ami az aeroszol szájon és torkon át történõ belégzésétõl függ, a hatóanyag így éri el a tüdõt. Ezek a gyógyszerek vizes vagy vizes-alkoholos készítményben adhatók be porlasztóval vagy száraz porként száraz por inhalátorok alkalmazásával vagy halogénezett szénhidrogén-hajtóanyagokban. A hajtóanyag-alapú rendszerekhez megfelelõ nyomás alá helyezett, mért dózis beadására alkalmas inhalátorokra van szükség (pmdi¹k), amelyekbõl minden mûködtetésnél a gyógyszer mért dózisa szabadul fel A különbözõ gyógyszerekkel és eszközökkel végzett bonyolult kezelést a betegek rosszul fogadják, ami alulkezeltséget okoz, és ez negatív hatással van életminõségre. Ez drámaian nyilvánvaló a krónikus asztma hosszú idõtartamú kezelése esetén, különösen profilaktikus kezelésnél, mint a szteroidok inhalálása, ami nem biztosítja a tünetek azonnali enyhülését. A legutóbbi idõkben alkalmazott terápiás stratégia, amelyet hosszú hatástartamú 2 -agonisták és egy kortikoszteroid meghatározott kombinációival végeznek, mind a tünetek kezelését, mind a gyulladás csökkentését célozza. Jelenleg Seretide kereskedelmi néven vannak forgalomban salmeterolt és fluikazon-propionátot tartalmazó kombinációk, mind száraz por, mind HFA készítmények formában. A kombinált készítmények egyes dózisait naponta kétszer adják be. A porkészítménybõl minden egyes belégzéssel mikrogramm névleges racsalmeterol-xinafoát dózis és a fluticasonepropionátból a három különbözõ dózis, nevezetesen 0 mikrogramm, 2 mikrogramm és 0 mikrogramm egyike juttatható be. A HFA készítmény alkalmazásakor minden egyes, az inhalátorból kifújt adaggal 2 mikrogramm salmeterol és mikrogramm, 12 mikrogramm vagy 2 mikrogramm fluticasone névleges dózis juttatható be. Jelenleg Symbicort kereskedelmi néven van forgalomban egy formoterolt és budesonide¹t száraz por formában tartalmazó kombináció, és az egyes dózisok naponta kétszer adhatók be. Minden egyes belégzéssel 6 mikrogramm rac-formoterol-fumarátot és vagy 0 mikrogramm vagy 0 mikrogramm budesonide¹t tartalmazó névleges dózis adható be. A szakirodalomban számos cikk foglalkozik 2 -agonisták és más osztályokba tartozó hatóanyagok, különösen kortikoszteroidok és antikolinergikumok kombinált alkalmazásával. Ezen túlmenõen a szabadalmi irodalomban különbözõ fajta kombinációkat javasolnak. Mindazonáltal mostanáig nem írták le a technika állásában, hogy egy hosszú hatástartamú 2 -agonista (LABA) alkalmazásával végzett kombinált terápiával mind a hörgõtágító hatás, mind a gyulladásgátló hatás növelhetõ, ami lehetõvé teszi a dózis csökkentését anélkül, hogy ez befolyásolná a terápiás hatást. Ilyen szempontból nagyon elõnyös lehet például egy olyan 2 -agonistát és szteroidot tartalmazó kombináció elõállítása, amellyel: i) a hatás gyors jelentkezése mellett hosszabb hatástartam érhetõ el a készítmény naponta egyszeri beadásával, mivel ez késlelteti a 2 -agonistával szembeni tolerancia esetleges megjelenését, és a betegek, különösen a krónikus és éjszakai asztmában szenvedõ betegek számára sokkal elviselhetõbb; ii) a kortikoszteroid dózis csökkenthetõ. Régebben, például az EP számú európai és a WO00/7114 számú nemzetközi közzétételi iratban 2(1H)-kinolon-származékokat ismertettek, és ezeket mint hatásos, hosszú hatástartamú hörgõtágító anyagokat jellemezték, amelyek különbözõ krónikus el- 2

3 záródásos tüdõbetegségek kezelésére és megelõzésére alkalmazhatók. Nemrégiben a WO02/703 számú nemzetközi közzétételi iratban egy gyulladásos és elzáródásos légúti betegségek kezelésére alkalmas 2(1H)-kinolon-származékot, LABA¹t és egy kortikoszteroidot tartalmazó gyógyszert ismertettek. A leírásban általánosságban kijelentik, hogy ez a kombináció egy adott terápiás hatás eléréshez szükséges kortikoszteroid dózis csökkentésére alkalmazható, összehasonlítva a csak kortikoszteroiddal végzett kezeléshez szükséges dózissal, de ennek alátámasztására bizonyítékot nem mutattak be. A 8¹hidroxi--[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon-hidrokloridsó, amely a TA 0 kísérleti kód alapján ismert, ez egy nagyon hatásos hosszú hatástartamú 2 -agonista, amelyet a hatás gyors fellépése jellemez, és elõször az EP számú európai szabadalmi leírásban ismertették. A leírásban azt állították, hogy ez a vegyület orálisan és parenterálisan is beadható. A napi dózist illetõen csak nagyon széles általános tartományt adtak meg, ez testtömeg-kg¹ra számítva 0,01 g, elõnyösen 0,01 3 g tartomány (ami körülbelül 0,7 20 g, elõnyösen 0,7 2 g tartománynak felel meg). A JP számú japán szabadalmi leírásban ezen vegyület inhalálással beadott gyulladásgátlószerként történõ alkalmazását ismertették, de még ebben az esetben is széles általános dózistartományokat adtak meg, mint az 1 g, például a 3 g tartomány. Az Eur. Resp. J. 8 (Suppl. 19), 28s (199) szakirodalmi helyen két klinikai vizsgálat eredményét ismertették. Az utóbbiban (P) enyhe asztmában szenvedõk egy mért dózis beadására alkalmas porlasztórendszerbõl egy hetes idõközönként egyetlen dózisban 6 gés9 g TA 0¹öt és placebót inhaláltak. Ennél a két dózisszintnél a TA 0 gyors és hosszú hatástartamú hörgõtágulást váltott ki. Az elõbbi vizsgálat (P11) véletlenszerû, kettõs vak, placebóval kontrollált, emelkedõ dózisú biztonságos vizsgálatra vonatkozott. Egészséges férfi önkéntesek egy mért dózis adagolására alkalmas porlasztórendszerbõl egyetlen dózisban 0,8 g, 1,6 g, 3,2 g, 6,4 g, 9,6 g, 12,8 g hatóanyagot inhaláltak. A TA 0 a szívfrekvencia, a remegés és a tüdõfunkció dózisfüggõ növekedését és a plazma-kálium csökkenését váltotta ki. A szerzõk szerint a TA 0 káros hatást nem okozó legnagyobb dózisa 9,6 g volt. Ezért 0,8 g és9,6 g közötti nagyon széles terápiás ablakot javasoltak, de a hatékony és a biztonságos dózist nem adták meg. Az EP számú európai szabadalmi leírásban a bejelentõ olyan aeroszol gyógyszerkészítményeket ismertetett, amelyeket egy, a fenil-alkil-aminoszármazékok osztályába tartozó 2 -agonistát tartalmaztak egy HFA hajtóanyaggal és egy társoldószerrel készült oldatban, amely oldat látszólagos kémhatása ph 2, és,0 közé volt beállítva a gyógyszer megfelelõ tárolási élettartamának biztosítása céljából. A leírásban azt állították, hogy a TA 0 készítmények elõnyös módon 2 g/dózis, elõnyösen 3 g/dózis beadására alkalmasak. A 7. példában 3, g/dózis 2 60 HFA 134a készítményt írtak le, amely 12 tömeg% etanolt és 1,0% IPM¹t tartalmazott. A TA 0¹öt számos szabadalomban és szabadalmi bejelentésben, például az US , US , US számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban és a WO98/41193, WO98/312, WO01/78693, WO01/89480 és WO03/ számú nemzetközi közzétételi iratban említik olyan készítményekben alkalmazható 2 -agonisták listájában, amelyek egyéb hatóanyag osztályokba tartozó hatóanyagokat, például kortikoszteroidokat, acetil-kolin termelõdését gátló anyagokat vagy foszfodiészteráz-4-inhibitorokat tartalmaznak. A szakirodalomhoz tartozó dokumentumok egyikében sem ismertettek olyan, TA 0¹öt és egy másik hatóanyagot tartalmazó specifikus kombinációs termékeket, amelyek a találmány szerinti kombinációs termékek elõnyös farmakológiai profilját mutatják. A találmány tárgya A jelen találmány a következõket külön vagy együtt tartalmazó gyógyszerre vonatkozik: 8¹hidroxi--[(1R)- 1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon és/vagy gyógyászatilag elfogadható sója és/vagy szolvátja (A vegyület) (A) amelyek egyidejûleg, egymás után vagy külön beadva gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegség, például asztma vagy COPD megelõzésére vagy kezelésére alkalmasak. A jelen találmány egy további kiviteli alakja olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely a fentebb meghatározott (A) vegyület és budesonide vagy epimerjei hatásos mennyiségét együtt tartalmazza, adott esetben legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. A találmány kiterjed továbbá a fentebb meghatározott (A) vegyület és a fentebb meghatározott budesonide vagy epimerjei kombinációjának alkalmazására bármilyen gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségnek az (A) vegyület és a másik hatóanyag egyidejû, egymás utáni vagy külön történõ beadásával történõ megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény vagy kit elõállítására. Arra a felismerésre jutottunk, hogy ezen 2 -agonista és a budesonide kombinálásával mind a hörgõtágító, mind a gyulladásgátló hatás nõ. A COPD¹re irányuló jelenlegi gyógyászati terápiák a tünetek enyhítését, valamint súlyosbodásának megakadályozását célozzák. A hörgõtágítók csak kis javulást eredményeznek a spirometrikus mérések szerint, de enyhíthetik a tüneteket, javíthatják a toleranciát és csökkenthetik a fertõzések terjedését. 3

4 2 60 A COPD-ben szenvedõ betegeknél nagy jelentõsége van az antikolenerg/antimuszkarin hatóanyagoknak, mivel ezek a bolygó idegi kolinerg tónus következtében enyhítik a légúti összehúzódást. Ahogy ezt az alábbi példákban bemutatjuk, a TA 0 valójában növeli a szinergetikus kölcsönhatást a légutakban bekövetkezõ plazmaszivárgás szabályozásában. Tehát a találmány szerinti kombinációs termékekben bármelyik hatóanyag esetén lehetõség van az egyes komponensek elõírt dózisának csökkentésére anélkül, hogy ez befolyásolná a terápiás hatást, ezzel csökkentve az ezek alkalmazásával kapcsolatos mellékhatások jelentkezésének kockázatát. A jelen találmány egyik elõnyös kiviteli alakjaként olyan, gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek, például asztma vagy COPD kezelésére alkalmas gyógyszert bocsátunk rendelkezésre, amely kombinációban az (A) vegyület hidrokloridsó (TA 0) formában van jelen olyan mennyiségben, ami 1 g és4 g közötti napi dózist biztosít naponta egyszer vagy kétszer, elõnyösen egyszer, egyidejûleg, egymás után vagy külön-külön beadva. A TA 0 hatásos dózisa a kombinációs termékben 1 g. Arra a felismerésre jutottunk, hogy ezen dóziserõsségnél a TA 0 inhalálással beadva terápiásan hatásos. A TA 0 hörgõtágító hatását, amelyet úgy határozunk meg, mint a spirometriásan mért erõltetett kilégzési térfogatnak (FEV 1) az alapvonaltól számított növekedését 1 másodperc alatt, asztmás betegek kis csoportján végzett elõzetes klinikai vizsgálattal becsültük meg. Az eredmények azt mutatják, hogy a FEV 1¹re már egyetlen 1 mikrogrammos dózis beadása után az alapvonalnál körülbelül %-kal nagyobb közepes és állandó növekedést kapunk. Ahogy korábban említettük, az (A) vegyületet elõnyösen hidrokloridsó formájában használjuk (TA 0). Az (A) vegyület egyéb megfelelõ fiziológiás sói például a bromid, a szulfát, a foszfát, a maleát, a fumarát, a tartarát, a citrát, a benzoát, a mezilát, az aszkorbát, a szalicilét, az acetát, a szukcinát, a laktát, a glutarát vagy a glükonát. A találmány oltalmi körébe tartoznak a sók szolvátjai, mint a hidrátok, a szemihidrátok, továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószerekkel alkotott szolvátok. A találmány szerinti gyógyszerek antikolinerg atropinszerû származékokat tartalmazhatnak, mint az ipratropium-bromid, az oxitropium-bromid, a tiotropiumbromid vagy ¹glikoprillolát vagy ennek 3R,2 R-enantiomere, amelyekkel COPD kezelésére különösen alkalmas gyógyszer bocsátható rendelkezésre. Elõnyös antikolinerg, antimuszkrain hatású szer a tiotropium-bromid. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (A) vegyületet 1:1600 1:, elõnyösen 1:00 1: tömegarány tartományban tartalmazhatják. Az elõírt dózis napi kétszeri vagy egyszeri, elõnyösen napi egyszeri beadásra vonatkozik, ahol az (A) vegyület megfelelõ napi dózisa elõnyösen 1 4 g tartományban van a betegtõl (életkor, tömeg és hasonlók) és a betegség típusától és súlyosságától függõen. A találmány szerinti kombinációt elõnyösen inhalálással adjuk be. Az inhalációs készítmények például porok, hajtóanyagot tartalmazó mért aeroszolok vagy hajtóanyagtól mentes inhalációs készítmények. Száraz por beadására a szakirodalomban ismert, egy vagy több dózis beadására alkalmas inhalátorok használhatók, ahol a por zselatin, mûanyag vagy más kapszulákba, töltetekbe vagy buborék csomagolásba vagy rezervoárba tölthetõk. A porított gyógyszerhez hígítószer vagy hordozó adagolható, amely általában nem toxikus és a gyógyszerekre nézve kémiailag inert, ilyen például a laktóz vagy bármilyen más, a belélegezhetõ frakció javítására alkalmas egyéb adalék anyag. A hajtógázt, például hidrofluor-alkánokat tartalmazó, inhalációs aeroszolok a találmány szerinti kombináció hatóanyagait oldatban vagy diszpergált formában tartalmazhatják. A hajtóanyaggal bevitt készítmények egyéb adalék anyagokat, például társoldószereket, stabilizátorokat és adott esetben egyéb alkotórészeket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti kombinációt tartalmazó, hajtóanyagtól mentes inhalációs készítmények vizes, alkoholos vagy hidroalkoholos közegben lévõ oldatok vagy szuszpenziók formájában lehetnek, és ezek beadhatók a szakirodalomban ismert fúvókás (Jet) vagy ultrahangos porlasztókkal vagy lágy-pára (soft-mist) porlasztókkal, mint a Respimat. A gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek találmány szerinti kezelése tüneti vagy megelõzõ kezelés lehet. Az igényelt kombinációk gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek esetében alkalmazhatók, ilyenek például a különbözõ típusú vagy eredetû asztmák, beleértve mind a belsõ eredetû (nem allergiás) asztmát, mind a külsõ eredetû (allergiás) asztmát, az enyhe asztmát, a mérsékelt asztmát, a súlyos asztmát, a hörgõhurutos asztmát, a testmozgás kiváltotta asztmát, a foglalkozási ártalomként jelentkezõ asztmát és a bakteriális fertõzéseket követõen jelentkezõ asztmát. Az asztma kezelése természetesen magában foglalja olyan egyedek kezelését is, akik például 4 vagy évesnél fiatalabbak, asztmatikus tüneteket mutatnak és akiket asztmatikus gyermekként diagnosztizáltak vagy ilyenként diagnosztizálhatók, továbbá akik különös orvosi figyelmet igénylõ kategóriába sorolt betegek. Az asztma kezelésével kapcsolatban a megelõzés hatékonysága a tüneti rohamok, például akut asztmatikus vagy hörgõösszehúzódásos rohamok gyakoriságának vagy súlyosságának csökkenésével, a tüdõ funkció javulásával vagy a légúti hiperreaktivitás javulásával bizonyítható. Bizonyítható továbbá az egyéb tüneti kezelések igényének csökkenésével. Az asztma megelõzésében mutatott elõnyös hatás különösen a reggeli hullámra hajlamos egyedeknél mutatkozik meg. A reggeli hullámot asztmatikus tünetként azonosítják, amely az asztmások nagy százalékánál gyakori, és körülbelül hajnali 4 6 óra között jelentkezõ asztmás roham jel- 4

5 lemzi, ez olyan idõszak, amikorra rendszerint már sok idõ telt el az asztma tüneti kezelése céljából elõzõleg adott kezeléstõl. Egyéb olyan gyulladásos és elzáródásos légúti betegségek és állapotok, amelyeknél a jelen találmány szerinti megoldás alkalmazható, például az akut tüdõsérülés (ALI) a felnõttkori légúti disztressz szindróma (ARDS), a krónikus elzáródásos pulmonáris, légúti vagy tüdõbetegség (COPD, COAD vagy COLD), beleértve a krónikus hörghurutot és az emphysema¹t, a kishörgõ-gyulladást, a hörgõtágulatot és egy másik gyógyszeres terápia következtében, különösen inhalálással végzett gyógyszeres terápia következtében jelentkezõ légúti hiperreaktivitás súlyosbodását. További gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek, amelyeknél a jelen találmány szerinti megoldás alkalmazható, például bármilyen típusú vagy eredetû porbelégzés (ez egy általában foglalkozással járó gyulladásos tüdõbetegség, amelyet gyakran a légutak elzáródása kísér, akár krónikus, akár akut, és esetenként a por ismételt belégzése váltja ki), ide értendõ például az aluminózis, az anthrakózis, az azbesztózis, a mészporbelégzés okozta tüdõbántalom, a szempillaszõrök kihullása, a sziderózis, a szilikózis, a tobakózis és a gyaporbelégzés okozta tüdõbántalom. A találmány kiterjed továbbá a fentebb ismertetett (A) vegyületet és budesonide¹t vagy ennek epimerjeit tartalmazó gyógyszerészeti kitre, amely különálló dózis formákat tartalmaz, ahol az említett dózisformák az (A) vegyület és a kombinációs vegyület hatásos mennyiségének beadására alkalmasak. Az ilyen kit tartalmaz továbbá egy vagy több inhalációs készüléket, amely az (A) vegyület és a kombinációs vegyület beadására alkalmas. A kit tartalmazhat például egy vagy több, a száraz pornak egy kapszulából történõ beadására kialakított száraz por inhalációs készüléket, valamint az (A) vegyület egy dózisegységét tartalmazó száraz port tartalmazó kapszulákat és a kombinációs vegyület egy dózisegységét tartalmazó száraz port tartalmazó kapszulákat. Egy másik példában a kit egy olyan, több dózisú száraz por inhalációs készüléket tartalmazhat, amelynek tartálya egy, az (A) vegyületet tartalmazó száraz port tartalmaz, és egy olyan, több dózis beadására alkalmas száraz por inhalációs készüléket, amelynek tartálya egy, a kombinációs vegyületet tartalmazó száraz port tartalmaz. Egy további példában a kit egy olyan mért dózis beadására alkalmas inhalátort tartalmazhat, amely egy, az (A) vegyületet tartalmazó aeroszolt tartalmaz egy hajtóanyagban, és egy olyan, mért dózis beadására alkalmas inhalátort, amely egy, a budesonide¹t tartalmazó aeroszolt tartalmaz egy hajtóanyagban. A találmányt az alábbi példákra hivatkozva szemléltetjük. A jelen találmány szerinti TA 0¹öt és budesonide¹t tartalmazó kombinációs termékek nem várt tulajdonságait a Kublin R. és munkatársai által leírt eljárás szerint Sephadex-szel indukált in vivo tüdõgyulladás modellen [Int Arch Allergy Immunol, 98, (1992)]; a Naunyn-Schmideberg által leírt humán 2 60 U 937 eredetû makrofág sejtvonalon végzett in vitro vizsgálatban [Arch. Pharmacol., 362, (00)]; továbbá acetaldehid indukálta hörgõösszehúzódás modellen mutatjuk be [Berti és munkatársai Arzneim- Forsch/Drug Res 44, (1994)]. 1. példa A találmány szerinti kombináció gyulladásgátló hatékonyságának humán U 937 eredetû makrofág sejtvonalon végzett in vitro vizsgálata U 937 sejteket tenyésztettünk és makrofágra differenciáltuk ng/ml phorbol-mirisztát-acetáttal 48 óráig. Ezután a sejteket 1 ng/ml lipopoliszachariddal (LPS) vagy a 2 -agonista, a kortikoszteroid vagy ezek kombinációja koncentráció tartományában LPS-sel együtt inkubáltuk. Különbözõ idõtartamú inkubálás után megmértük a TNF ¹t és az IL ¹et. Ezután a közeget összegyûjtöttük, és a sejteket gyûrûs adenozin¹3, -monofoszfát (camp) méréshez lizáltuk. A tenyésztõközegben az TNF ¹t és az IL ¹et kereskedelemben hozzáférhetõ ELISA vizsgálattal határoztuk meg, míg a camp¹t kereskedelemben beszerezhetõ 3 H-cAMP tesztrendszerrel határoztuk meg. A kortikoszteroid dózis-válasz görbéjét TA 0 távollétében, valamint mol/l és 8 mol/l koncentrációjú jelenlétében határoztuk meg. A budesonide önmagában gátolta mind a TNF, mind az IL felszabadulását, de a camp-tartalomra nem gyakorolt hatást. A TA 0 hozzáadása fokozta a TNF ¹ra gyakorolt hatást, és ellensúlyozta a budesonide IL felszabadulásra gyakorolt negatív hatását. Meglepõ módon a TA 0 adagolásának hatására a budesonide a camp¹t erõsen stimulálta. 2. példa A találmány szerinti kombináció gyulladásgátlásban mutatott hatékonyságának in vivo vizsgálata Sephadex-indukálta tüdõödéma modellen A Sephadex-szel indukált patkánytüdõ ödéma egy olyan modell, amely gyulladásos sejtek beszûrõdéséhez és hosszan tartó szövet közötti ödémához vezet. Megvizsgáltuk a TA 0 gyulladásgátló hatását önmagában és budesonide-del kombinálva, egy másik hosszú hatástartamú 2 -adrenoreceptor agonistával, a formoterollal összehasonlítva. Érzéstelenített patkányoknak (0 2 g) légcsövön át Sephadex gyöngyöket ( mg/ml) adtunk be 1 ml/kg dózistérfogatban. A kontrollcsoport 1 ml/kg sóoldatot kapott. A vizsgálati anyagokat sóoldatban szuszpendáltuk, és a Sephadex szuszpenzióban megfelelõen hígítva légcsövön át beadtuk. A beadás után 24 órával az állatokat leöltük, és a tüdõket eltávolítottuk és lemértük. Ezután meghatároztuk a Sephadex indukálta ödéma %¹os gátlását. A Sephadex gyöngyök légcsõbe becseppentéssel történõ beadása a tüdõ tömegének statisztikusan kimutatható növekedését váltotta ki a kontrollállatokkal összehasonlítva (33±3%). A TA 0-tel (0,001 nmol/kg,

6 0,01 nmol/kg, 0,0 nmol/kg és 0,1 nmol/kg) formoterollal (0,01 nmol/kg, 1 nmol/kg és 2 nmol/kg) és budesonidedel ( nmol/kg, nmol/kg, 60 nmol/kg, 1 nmol/kg, 2 nmol/kg, és 480 nmol/kg) végzett kezelés hatására a Sephadex-indukálta tüdõödéma tünetei dózisfüggõ módon csökkentek. A dózis-válasz görbék alapján a TA 0 (0,01 nmol/kg) és a formoterol (0,1 nmol/kg) nem hatásos dózisait a budesonide alacsony, nem hatásos dózisaival kombináltuk ( nmol/kg, nmol/kg, 60 nmol/kg, és 1 nmol/kg). A TA 0 jelenlétében a budesonide a Sephadex indukálta tüdõödémát már alacsony, nmol/kg dózisban képes volt jelentõsen gátolni, míg távollétében 2 nmol/kg dózisra volt szükség. A formoterol jelenlétében a hatás fokozódása már kevésbé volt nyilvánvaló, mivel a Sephadex által kiváltott tüdõtömeg-növekedés jelentõs csökkenését csak 1 nmol/kg kortikoszteroid dózisnál észleltük példa TA 0 és budesonide kombinációjának acetaldehiddel kiváltott hörgõösszehúzódásra gyakorolt hatása tengerimalacokon vizsgálva A TA 0 hörgõösszehúzódásra és acetaldehiddel kiváltott (AcCHO) neurogén gyulladásra gyakorolt gátlóképességét érzéstelenített, mesterséges lélegeztetett tengerimalacokon végeztük a Berti és munkatársai által leírt kísérleti modellt követve [Arzneim- Forsch/Drug Res. 44, (1994)]. Az AcCHO intravénás injektálása dózisfüggõ hörgõösszehúzódást váltott ki, amelyet a vér-hisztamin növekedése és a légcsõ szövetben Evans-kék szivárgás kísérte, ami az ér permeabilitás megváltozását jelezte. A TA 0 (0,1 pmol), a formoterol (0,3 pmol) vagy a budesonide (31,2 0 nmol) védõ hatását önmagában vagy kombinációban határoztuk meg légcsõ szuperfúzió után. Az AcCHO összes hatását potenciálisan antagonizálta a TA 0 és a formoterol. Azonban a TA 0 kétszer olyan hatásos volt, mint a formoterol a hörgõösszehúzódás, a hisztamin felszabadulás és a plazma szivárgás gátlásában. A TA 0 szintén jelentõsen hosszabb hatástartamot mutatott az összes választott dózisban. Például amikor a két 2 -adrenoreceptor agonistát a majdnem azonos hatású dóziscsúcsoknál ( pmol és pmol) hasonlítottuk össze, a TA 0 hörgõösszehúzódást gátló hatása 2 perc elteltével még teljes egészében jelen volt, ezzel szemben a formoterol hatása körülbelül %-kal csökkent. A kortikoszteroid budesonide szintén képes volt az AcCHO hatásának csökkentésére a tengerimalac légutakban, de ahogy vártuk, ennek hatékonysága a nmol tartományban volt, és figyelemre méltóan kisebb volt, mint amit TA 0 vagy a formoterol esetében észleltünk. A tengerimalac légutakban a budesinde-del kombináltan alkalmazott TA 0 légcsõ szuperfúzió szinergetikus kölcsönhatást mutatott az AcCHO három fõ hatásának legyõzésében, úgy mint a hörgõösszehúzódás, a hisztaminfelszabadulás és a plazmaszivárgás. A hörgõösszehúzódás paramétert tekintve a budesonide önmagában mutatott ED értéke (396 nmol),3-szor és 14,3-szor kisebb volt, amikor rendre 0,1 pmol és 0,3 pmol TA 0-tel kombináltuk. Szintén szinergetikus kölcsönhatást értünk el, ha a kortikoszteroidhoz formoterolt adtunk. Azonban ez a kombináció kevésbé volt hatékony, mint amit TA 0-tel kaptunk. Eszerint a budesonide ED -értéke 0,3 pmol és 1 pmol formoterollal kombinálva rendre 3,0-szer és,9-szer kisebb volt. 4. példa A budesonide TA 0-tel által kiváltott deszenzibilizációra gyakorolt hatása ovaibuminnal szenzibilizált tengerimalacokból származó izolált nyelõcsõ csíkokban A 2 -agonisták hosszan tartó alkalmazása a tüdõ 2 -adrenoreceptorok alulszabályozását eredményezte. Ez a jelenség egyidejû kortikoszteroid kezeléssel ellensúlyozható. A jelen vizsgálatban ovaibuminnal szenzibilizált tengerimalacokból (0 mg/kg ip és 0 mg/kg se, nappal a leölés elõtt) nyert légcsõ csíkokat 2 -deszenzibilizálásnak vetettünk alá oly módon, hogy kétszer perces idõtartamig salbutamolal szupramaximális koncentrációban ( 6 mol/l) érintkeztettük. Bizonyos kísérletekben a tengerimalacok a leölés elõtt 24 és 1, órával ip mg/kg budesonide¹t kaptak. A 2 -deszenzibilizáció után a TA 0 körülbelül 3¹szor kisebb hatást mutatott a carbachollal kiváltott összehúzódás relaxációjában. A budesonide-del végzett elõkezelés visszafordította a TA 0 dózisválaszgörbék jobbra tolódását, sõt körülbelül 6¹szorosra növelte annak relaxációs hatását. 7. példa Mért dózis beadására alkalmas inhalátorban alkalmazható, TA 0¹öt és budesonide¹t tartalmazó készítmény A mért dózis beadására alkalmas inhalátorban alkalmazható HFA készítményt a következõ összetételben állítottuk elõ. Komponensek Mennyiségek egységenként névleges dózis mg % g TA 0 0, 0,0016 tömeg/térfogat 1 Budesonide,00 0,317 tömeg/térfogat 0 6

7 Táblázat (folytatás) Komponensek Mennyiségek egységenként névleges dózis mg % g Etanol 16,0 tömeg/tömeg Kémhatás beállítva körülbelül ph=3, 4,0 értékre Víz (opcionális) 2,0 2,0 tömeg/tömeg HFA 134a feltöltve 9, ml¹re 9114, A készítmény kémhatását megfelelõ mennyiségû ásványi savval állítottuk be. A készítményt (1 mûködtetés/doboz, összesen mûködtetés) egy teflonnal bevont belsõ felületû alumínium dobozba töltöttük (betöltés nyomás alatt két lépésben) és egy 63 l¹es mérõkamrát tartalmazó mérõszeleppel láttuk el. 8. példa Száraz por inhalátorban alkalmazható TA 0¹öt és budesonide¹t tartalmazó por készítmény A száraz por inhalátornál alkalmazható por készítményt a következõ összetételben állítottuk elõ. Komponens Mennyiségek egységdózisonként mg % TA 0 0,001 Budesonide 0,0 Alfa-laktóz-monohidrát 8,61 86,2 212 m Elõkevert 0,9839 Össztömeg A készítmény elõállítása Az elõkevert keveréket a következõk szerint állítottuk elõ: egy sugármalom berendezésben 98:2 tömeg/tömeg arányban együtt õröltünk 0 m kiindulási részecskeméretû alfa-laktóz-monohidrát SpheroLac 0¹at (Meggle EP D) és 3 m kiindulási részecskeméretû magnézium-sztearátot. Egy 2, l¹es rozsdamentes acéltartályba bemértünk körülbelül 86 tömeg% alfa-laktóz-monohidrát CapsuLac¹ot (212 m), ezután körülbelül tömeg% elõkevert keveréket adtunk hozzá. A port Turbula mixerben 4 órán át 32 fordulat/perc értéken 2 kevertük. A porhoz TA 0¹öt és budesonide¹t adtunk és Turbula mixerben összekevertük, így rendre 1 g és0 g hatóanyag/ mg hordozó arányt értünk el. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyszerkészítmény, amely 8¹hidroxi--[(1R)- 1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon [(A) vegyület] és budesonide vagy ennek epimere hatásos mennyiségét tartalmazza egymással kombinálva, gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegség kezelésére történõ egyidejû alkalmazásra, ahol az (A) vegyület hatásos mennyisége 1 g/egységdózis és az (A) vegyület és a budesonide vagy epimere közötti tömegarány 1:00 1:. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (A) vegyület hidrokloridsó formában van. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a budesonide epimer a 22¹R epimer. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy antimuszkarin hatású anyagot is tartalmaz.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely készítmény egy inhalációs készítmény. 6. Az. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely nyomás alá helyezett, mért dózis beadására alkalmas inhalátorral adható be, ahol a hatóanyagok oldatban vagy szuszpenzióban vannak egy hajtógázban. 7. Az. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely porlasztóval adható be, amely az (A) vegyület és budesonide vagy ennek epimere oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos közegben. 8. Az. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely száraz por inhalátorral adható be, amelyben az (A) vegyület és a budesonide vagy ennek epimere száraz por formában van. 7

8 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest