(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/00 (06.01) A61K 31/48 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0724 PCT/EP 03/ () Elsõbbségi adatok: EP EP (72) Feltalálók: DAVIES, Rebecca, Jaine, I-4 Parma (IT); GANDERTON, David, I-4 Parma (IT); LEWIS, David, Andrew, I-4 Parma (IT); MEAKIN, Brian, John, 4 Parma (IT); CHURCH, Tanya, Kathleen, I-4 Parma (IT); BRAMBILLA, Gaetano, I-4 Parma (IT); FERRARIS, Alessandra, I-4 Parma (IT) (73) Jogosult: CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., I-4 Parma (IT) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Szuperfinom formoterolkészítmény HU T2 A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány egy inhalációs gyógyászati készítményre vonatkozik, amelyet egy hosszan ható 2 - agonista adagolásánál használnak. A találmány háttere Az asztma olyan betegség, amely egyre elterjedtebbé válik, és a legáltalánosabb gyermekbetegség. Visszatérõ zihálással és idõnkénti levegõáramlás-korlátozással azonosítható. Annak ellenére, hogy megértésében jelentõs elõrehaladás történt, az említett kór gyengén megértett és gyakran rosszul kezelt betegség marad. Korábban az asztma legfontosabb vonásának a légúti simaizmok összehúzódását tekintették. Újabban jelentõs változás következett be az asztma kezelési módjában, amely arra a tényre vezethetõ vissza, hogy az asztmát krónikus gyulladásos betegségnek ismerik el. A szabályozatlan légúti gyulladás nyálkahártya-károsodáshoz és szerkezeti változásokhoz vezethet, aminek a légutak visszafordíthatatlan szûkülése és a tüdõszövet fibrózisa lehet a következménye. Ezért a terápia célja a tünetek ellenõrzése, amely ugyanakkor alapot nyújt a mögöttes gyulladás kezelésére. Egy másik légzõszervi betegség, amelynek elõfordulása állandóan növekszik az egész világon, a krónikus obstruktív tüdõbetegség (COPD). A COPD-ben szenvedõ legtöbb páciens tüdõbetegségét dohányzás útján szerezte. A dohányzásban megnyilvánuló irányzatoktól függõen az várható, hogy a rokkantságnak ez lesz az ötödik legelterjedtebb oka világszerte - ban. (Leckie M et al., Exp Opin Invest Drugs 00, 9, 3 23). A krónikus obstruktív tüdõbetegség (COPD) olyan betegségállapotként definiálható, amelyre a légáramlás gátlásának jelenléte jellemzõ, amit krónikus bronchitisz vagy emfizéma okoz. A krónikus bronchitiszt a túlzott mértékû hörgõváladék-képzõdés jellemzi, míg az emfizémát a terminális bronchuszoktól távolabbi levegõerek tartós megnagyobbodása jelzi, azok falainak pusztulásával és nyilvánvaló fibrózis nélkül (American Toracic Society). Mindegyik állapotot sajátos betegségként kezelik. A krónikus obstruktív bronchiolitisz a perifériás légutak obstrukciójának tulajdonítható, ami a bronchiolák gyulladásának az eredménye. A 2 -adrenoceptor agonisták számos éven keresztül a fõ támaszát képezték az asztma kezelésének arra tekintettel, hogy azonnali bronchusztágító hatásuk van. Korábbi kutatások azt is kimutatták, hogy a 2 -agonisták erõs gyulladásellenes képességekkel rendelkeznek, így például elnyomják a gyulladást kiváltó citokinek felszabadulását. A gyógyszerek elsõ generációját, így a salbutamolt vagy a fenoterolt az jellemezte, hogy viszonylag rövid ideig hatottak, amit hátránynak tekintettek különösen éjjeli asztmában szenvedõ betegeknél. Emellett ezek a gyógyszerek korlátozott hatással bírnak COPD esetén, mert ez a betegség irreverzíbilis légútobstrukcióval jár. Hosszabb ideig ható 2 -agonisták, így a formoterol, a salmeterol és a TA 0 kifejlesztését az asztma kezelésében fontos új fejlõdésként üdvözölték. Egyes szerzõk szerint a hosszú ideig ható 2 -agonisták (LA- BAs) in vivo akut gyulladásellenes hatást mutathatnak (Johnson M., Clin Exp Allergy 1992, 22, ; Stelmach I et al., Ann Allergy Asthma Immunol 02, 89, 67 73). Ezek a gyógyszerek érdekes új terápiás lehetõséget nyújtanak krónikus obstruktív tüdõbetegségben (COPD) szenvedõ páciensek számára, mert kimutatták, hogy jelentõsen javítják a tüdõ mûködését és a tünetek befolyásolását. A 2 -adrenerg agonisták képesek stimulálni az alveoláris folyadék tisztulását számos állatfajnál és ex vivo patkányban és emberi tüdõben. Ezekre a megállapításokra tekintettel a ¹adrenerg agonista terápiát javasolták lehetséges kezelésként tüdõödéma enyhítésére akut tüdõödémában szenvedõ páciensek esetén (Sacuma T et al., Ara J Respir Crit Care Med 1997, 1, 06 12). A 2 -agonistákkal való kezelés növelheti a felületi kiválasztást és talán gyulladásgátló hatást is kifejthet, ezzel elõsegítve a tüdõ vaszkuláris permeabilitásának a helyreállítását (Ware L et al., New Eng. J Med 00, 342, A tüdõbetegségek, így az asztma és a COPD kezelésére szánt gyógyszereket jelenleg pulmonáris úton adagolják, ami egy aeroszolnak a szájon és a torkon keresztül történõ belélegeztetésén alapszik, ami által a gyógyszer el tudja érni a tüdõt. Ezeket vizes vagy vizes alkoholos készítményként lehet adagolni egy ködképzõvel száraz porokként, szárazpor-belélegeztetõk segítségével vagy halogénezett szénhidrogén hajtóanyagokban. A hajtóanyag-alapú rendszerek megfelelõ túlnyomásos, mért dózisú belélegeztetõk (pmdis), amelyek minden egyes mûködtetés alkalmával mért dózisú gyógyszert szabadítanak fel. Az ilyen készítmények oldatok vagy szuszpenziók formájában lehetnek. Az oldatkészítmények a szuszpenziókhoz viszonyítva nem okoznak a szuszpendált részecskék fizikai stabilitásával kapcsolatos problémákat, és így a dózisok nagyobb fokú egyenletességét és reprodukálhatóságát biztosíthatják. Ami a hajtóanyag típusát illeti, a hidrofluor-karbonokként (HFCs) is ismert hidrofluor-alkánok (HFAs) lennének a megfelelõ hajtóanyagok, mint a klór-fluorkarbonok (amelyeket freonokként vagy CFS-ekként ismerünk), amelyek sok éven keresztül elõnyben részesített aeroszol hajtóanyagok voltak gyógyászati felhasználásra, de ezek részt vettek az ózonréteg elpusztításában, és ezért használatuk fokozatosan megszûnik. Különösen az 1,1,1,2-tetrafluor-etánt (HFA 134a) és az 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propánt (HFA 227) ismerték el a nem-cfc hajtóanyagok pótlására legalkalmasabb jelölteknek, és ilyen HFA hajtóanyagrendszereket alkalmazó számos gyógyászati aeroszolkészítményt ismertettek. Egy gyógyászati aeroszol kidolgozásakor a belélegzett részecskék aerodinamikai méreteloszlása a legfontosabb változó, amely meghatározza a cseppecske vagy részecske lerakódási helyét a páciens tüdejében; röviden: ez határozza meg, hogy a gyógyszer a megcélzott helyre jut¹e vagy sem. Lásd P. Byron, Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using 2

3 Nonmetered Systems, Respiratory Drug Delivery, ,144 (CRC Press, 1989). Így egy gyógyászati aeroszol kifejlesztésének elõfeltétele a kedvezõ részecskeméret. Amikor a készítmény szuszpenzió alakjában van, a köd részecskeméretét a szuszpendált gyógyszer részecskemérete uralja, amit az õrlési/mikronizálási eljárás határoz meg. Amikor a készítmény oldat alakjában van, a szuszpendált gyógyszerrészecskék volumetrikus közremûködésérõl nincs szó, és sokkal finomabb folyékony cseppecskék köde amit fõként az oldatban levõ gyógyszer koncentrációja határoz meg fejlõdik. Egy aeroszolkészítményben a szilárd részecskék és/vagy cseppecskék a közepes tömegû aerodinamikai átmérõjükkel (MMAD: az az átmérõ, amely körül a tömeg aerodinamikai átmérõi egyenletesen vannak eloszolva) jellemezhetõk. A tüdõben a részecskelerakódás fõleg három fizikai mechanizmustól függ: i) a nekiütközéstõl, ami függvénye a részecske tehetetlenségének; ii) a gravitációnak tulajdonítható ülepedéstõl; és iii) a finom, mikrométernél kisebb (<1 mikron) részecskék Brown-mozgásából eredõ diffúziótól. A részecskék tömege határozza meg, hogy a három fõ mechanizmus közül melyik van túlsúlyban. Gyógyszerek aeroszolterápiája esetén, amely helyileg hat a vezetõ légutak simaizomzatára, és különösen 2 -agonisták esetén arról számoltak be a múltban, hogy a részecskéknek a felsõtõl a középsõig terjedõ pulmonáris régióban (bronchiolerégió) kell lerakódniuk, így azoknak kb. 1,¹(2,0)-tõl kb.,0 mikronig terjedõ, elõnyösen közelítõleg 3 mikron MMAD-vel kell rendelkezniük (Zanen P et al., Int J Pharm 1994, 7, ; Int J Pharm 199,114, ; Thorax, 1996, 1, ). Valójában a kb. mikronnál nagyobb aerodinamikai átmérõjû részecskék általában nem érik el a tüdõt, mert hajlamosak arra, hogy a torok hátsó részének ütközzenek, és így azokat lenyeljük, vagy esetleg azok orálisan abszorbeálódnak, míg az 1, (2,0) mikronnál kisebb, vagyis kb. 0, mikrontól kb. 2 mikronig terjedõ méretû részecskék, amelyek képesek elérni az alveoláris régiót, nemkívánatosnak tekintendõk, mert abszorbeálódhatnak a véráramban, és fokozhatják a gyógyszerek nem kívánt szisztemikus hatásait. A kb. 0, mikronnál kisebb átmérõjû részecskéket általában gyógyászatilag nem tekintették hasznosnak, mert azok kilélegezhetõk. Ennek megfelelõen, a 2 -agonisták pmdi készítményei tradicionálisan olyan készítmények, amelyek képesek olyan részecskéket szolgáltatni, amelyeknek nagyobb frakciója 2 mikron és mikron között van, és az 1 mikron alatti részecskék mennyisége nagyon korlátozott, mert az elõbbiek elég kicsinyek ahhoz, hogy elérjék a felsõtõl középsõig terjedõ tüdõrégiót, de túl nagyok ahhoz, hogy elérjék az alveolákat. Ez egyúttal a készítmények inherens részecskemérete szuszpenziók alakjában, minthogy a tiszta gyógyszeranyag szokásos mikronizációja (légsugárõrlés) csökkenteni tudja a gyógyszer méretét kb. 2¹3 mikronra Másrészrõl ismeretes, hogy a ¹adrenerg receptorok sûrûsége nagyobb a bronchiolák disztális traktusában (Barnes P et al., Am Rev Respir Dis 1983, 127, ), tehát egy olyan régióban, amelyet a kis részecskék jobban elérnek. Emellett asztma esetén a gyulladás nem korlátozódik a központi légutakra, hanem kiterjed kis periferiális légutakra is. Az eozinofil gyulladási folyamat, amely gyakran társul az asztmával, kiterjed mind a bronchiális, mind az alveoláris területekre (Wang S., J Immunol 01, 166, ). Újabban Martin R. a J Allergy Clin Immunol-ban [02, 9 (Suppl 2), 447 4] beszámolt arról, hogy úgy tûnik, a disztális tüdõbetegségek növelik a visszatérõ asztmasúlyosbodást, míg a betegségre visszavezethetõ anatómiai változások a disztális tüdõ kis légútjaiban jelentõsek a végzetes asztma kialakulásában. Ilyen vonatkozásban az õ véleménye szerint elõnyös lehet a kb. 1 mikron átmérõjû részecskékbõl álló gyógyszer (amire extrafinom aeroszolokként utal) adagolása. A disztális tüdõbetegség klinikai jelentõsége ezt a régiót fontos terápiás céllá teszi, így azok a részecskék, amelyek képesek ezt a régiót elérni és ott lerakódni, jobban hozzájárulhatnak a betegség kezeléséhez. Arról is beszámoltak, hogy a 0, mikronnál kisebb részecskék közül azok, amelyeknek az átmérõje kisebb 0,3 mikronnál vagy azzal egyenlõ, elõnyösen és 0 nm közötti méretûek, le tudnak rakódni ülepedéssel a tüdõ alveoláris régiójában. Az irodalomban ezt a részecsketartományt ultrafinom részecskékként említik. Beszámoltak arról, hogy a di¹2-etil-hexil-szebacátból (DEHS) származó ultrafinom részecskék modellként jó légúti behatolóképességgel rendelkeznek (Anderson P et al., Chest 1990, 97, ). Ezért a 0,1 m-nél kisebb átmérõjû orvosi aeroszolrészecskék különösen hatásosak lehetnek asztmás egyének légúti zavarainak esetén, ahol a patológia nyálkahiperszekrécióval társul, ami gátolja a gyógyszer diffúzióját, vagy olyan páciensekben, akiket obstruktív tüdõbetegségek, így COPD támadtak meg. Ösztönös megérzés alapján valóban az várható, hogy a nyálka csökkenti a légutak belvilágát, és a tartós szûkülés finomabb felhõket igényel a perfúzióhoz. A LABAs inherens gyulladásellenes tulajdonságai folytán az várható, hogy a finom részecskék jelentõs frakciójának szolgáltatására képes készítmények igen elõnyösek olyan páciensek esetén, akik broncho-pulmonáris obstruktív betegségekben szenvednek. Amirav I et al. a J Nucl Med-ben (02, 43, ) hangsúlyozza, hogy szükség van az aeroszolszolgáltatás megjavítására szûk periferiális légutak kezelésekor szuperfinom aeroszolokkal gyulladásos légúti megbetegedések és különösen akut bronchiolitisz esetén. A formoterol {(R,R)¹(±)-N-[2¹hidroxi--[1¹hidroxi-2- [[2¹(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-fenil]-formamid} egy szelektív 2 -receptor agonista, amely belégzéskor 12 óráig terjedõ meghosszabbított bronchustágulást fejt ki. Jelenleg CFC készítményként (Foradil ) forgalmazzák. A fenti megfontolásokra tekintettel igen elõnyös lenne olyan formoterolkészítményt szolgáltatni, amely 3

4 pmdi által adagolható, és amelyre mélyebb tüdõbehatolás jellemzõ, ahol váratlan módon a szisztemikus kitettség nem jelentõsen nagyobb, mint a jelenleg kapható készítmények esetén. A találmány leírása A jelen találmány célja olyan gyógyászati aeroszol oldatkészítmény szolgáltatása, amely pmdi által adagolható, gyógyászati felhasználás céljára megfelelõ tárolhatósággal rendelkezik, hatóanyagként formoterolt tartalmaz HFA hajtóanyaggal és megfelelõ mennyiségû vízmentes etanollal mint társoldószerrel együtt, ahol a hatóanyag teljesen fel van oldva a hajtóanyagból és társoldószerbõl álló rendszerben, és a maradék víz mennyisége kisebb 100 ppm-nél a készítmény teljes súlyára számítva. Az említett oldat képes a készítmény mûködtetésekor a részecskék olyan frakcióját szolgáltatni, amelynek legalább %¹a az 1,1 mikronnál kisebb vagy azzal egyenlõ méretû frakciónak, meghatározva egy Andersen Cascade Impactor S6¹AF tartalomfokozatokkal, viszonyítva az impaktor S3¹AF fokozataiban összegyûjtött finom részecskedózis teljes mennyiségéhez. A találmány szerinti készítmény 1,1 mikronnál kisebb vagy azzal egyenlõ átmérõjû részecskék jelentõs frakcióját képes szolgáltatni, amely frakció tartalmaz mind extrafinom részecskéket Martin R definíciója szerint a J Allergy Clin Immunol-ban [02, 9 (Suppl 2), 447 4], mind 0,3 mikronnál kisebb vagy azzal egyenlõ átmérõjû részecskéket (ultrafinom részecskék más szerzõk meghatározása szerint). E tulajdonságaik folytán a találmány szerinti készítményre a továbbiakban mint szuperfinom készítményre fogunk utalni. A technika állásában szubmikronos aeroszolkészítményeket (ideértve a HFA készítményeket) csupán olyan mikroemulziókként említenek, amelyek felületaktív anyagokat, így lecitint tartalmaznak (WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson P et al., J Drug Target 01, 9, 29 2). A jelen találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint olyan gyógyászati aeroszolkészítményt szolgáltatunk, amely hatóanyagként 0,003 0,192 s/t% formoterolt vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza oldatban cseppfolyósított HFA hajtóanyagban és vízmentes etanolban mint társoldószerben, azzal jellemezve, hogy az 1,1 mikronnál kisebb vagy azzal egyenlõ méretû részecskefrakció nagyobb vagy legalább %, és a Karl Fischer-módszerrel meghatározott nedvességtartalom kisebb 100 ppm-nél. A készítmény ph¹ja elõnyösen 2, és,0 közötti, meghatározva az EP ben ismertetett hordozórendszer-modellel. Meglepõ módon azt találtuk, hogy az 1,1 mikronnál kisebb vagy azzal azonos méretû részecskék jelentõs frakcióját tartalmazó formoterololdat készítmények adagolását követõen a hatóanyag plazmaszintjei az abszorpció korábbi fázisában összevethetõk az 1,1 mikronnál kisebb részecskék kis frakcióját tartalmazó, a piacon kapható (Foradil) CFC referenciakészítményekéivel Azt találtuk továbbá, hogy a tüdõ által abszorbeált plusz a belek által elnyelt és abszorbeált gyógyszerfrakciónak megfelelõ teljes szisztemikus kitétel valamivel kisebb, mint a referenciakészítményé, aminek következtében a találmány szerinti készítmény potenciálisan jobban elviselhetõ. A formoterolnak való kismértékû szisztemikus kitétel különösen elõnyös, mert a véráramba abszorbeált gyógyszer mennyisége felelõs a kardiovaszkuláris rendszerre kifejtett mellékhatásokért. Miként errõl a bejelentõ beszámolt az EP ben, a látszólagos ph beállításával lehetõség van a formoterol kémiai stabilitásának drámai megjavítására oldatban HFA hajtóanyagban és egy társoldószerben. Kis mennyiségû izopropil-mirisztát hozzáadása tovább javíthatja a vegyület kémiai stabilitását. Most azt találtuk, miként a 3. példában bemutatjuk, hogy az ilyenfajta készítményben a formoterol rendkívül érzékeny a maradék nedvességre, és a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva 100 ppm-nél nagyobb mennyiségû víz esetén tartalma olyan szintre (kevesebb mint 90 s/s%¹ra) csökken, amely már nem fogadható el gyógyászati célokra. A maradékvíz-tartalom befolyása a hatóanyag kémiai stabilitására különösen drámai az izopropil-mirisztátot nélkülözõ, nagy hatékonyságú szuperfinom készítményekben. A technika állásában kinyilvánították a 2 -agonisták HFA-oldat készítményeit nagynyomású, mért dózisú inhalálókészülékekkel végzett aeroszoladagolásnál. A Boehringer Ingelheim nevében benyújtott, WO 94/13262 számú nemzetközi bejelentés olyan aeroszol oldatkészítményeket ismertet, amelyek egy gyógyszert, egy HFC hajtóanyagot, egy társoldószert és a hatóanyag kémiai lebomlását megakadályozó szerves sav stabilizátort tartalmaznak. A legtöbb példa ipratropium-bromidra, egy antikolinergikus gyógyszerre vonatkozik. Bár a formoterolt megemlítik a többi hatóanyag között, nem adnak rá példát. Ami a 2 -agonistákat illeti, csupán fenoterolt, a formoterollal vegyileg nem rokon, rövid hatóidejû származékot tartalmazó készítményeket adnak meg példaként. Továbbá, eltekintve az ipratropium-bromidtól, a WO 94/13262 nem ad tájékoztatást annak a savnak a mennyisége vonatkozásában, amelyet hozzá kell adni a gyógyszer stabilizálása céljából anélkül, hogy kompromisszumot kötnének az edényben lévõ teljes kompozíció stabilitásával kapcsolatban. Az egyetlen utalás az. oldal 1. és 16. sorában található, amely azt mondja, hogy a szervetlen sav mennyiségét 1 és 7 közötti, vagyis nagyon tág és általános tartományba esõ ph elnyerése érdekében kell hozzáadni. Ami a víztartalmat illeti, a bejelentésben azt állítják, hogy kis mennyiségû (kb. súly%¹ig) víz is jelen lehet a hajtóanyag/társoldószer rendszerben. Ipratropium-bromid esetében arról számolnak be, hogy 1% víz hozzáadása csökkenti a dehidratálásnak tulajdonítható lebomlást. Ez a dokumentum hallgat a víz által a 2 - agonistákra gyakorolt hatásokról és különösen arról a hatásról, amelyet az 100 ppm-nél magasabb maradékvíz-tartalom gyakorolhat a formoterol kémiai stabilitására oldatban a hajtóanyag/társoldószer rendszerben. 4

5 A 3 M nevében benyújtott WO 98/3496 számú nemzetközi bejelentés olyan oldatkészítményekre vonatkozik, amelyek egy hajtóanyagot és egy fiziológiailag elfogadható olyan polimert tartalmaznak, amely elõsegítheti a hatóanyagok szolubilizálását és stabilitását. A Jago Research nevében benyújtott WO 98/349 számú nemzetközi bejelentés oldat vagy szuszpenzió formájú aeroszolkészítményekre vonatkozik, amelyekben a hajtóanyag egy HFA és szén-dioxid keveréke. A szén-dioxid jelenléte javíthatja a hatóanyagok fizikai vagy kémiai stabilitását. A formoterolt a hatóanyagok között említik, amelyeket használni lehet, de példákat nem adnak meg rá. A Jago Research nevében benyújtott WO 00/06121 számú nemzetközi bejelentés dinitrogén-monoxidot és egy hidrofluoralkánt tartalmazó aeroszol számára alkalmazott hajtóanyag-keverékre vonatkozik szuszpenziós és oldataeroszolok készítésénél. A dinitrogén-monoxid használata javíthatja az oxidációra érzékeny hatóanyagok tárolási stabilitását. Ami az LABA-kat, így a formoterol-fumarátot és a salmeterol-xinafoátot illeti, csupán szuszpenziókra vonatkozó példákat adnak meg. A Baker Norton nevében benyújtott WO 99/64 számú nemzetközi bejelentés nagynyomású MDI-ket igényel, amelyek egy 2 -agonista gyógyszer stabil készítményeit tartalmazzák szuszpenzióban vagy oldatban. A példák egy HFA hajtóanyagot és etanolt társoldószerként tartalmazó formoterol-fumarát-oldatokra vonatkoznak, amelyek szokásos alumínium- vagy mûanyag bevonatú üvegedényekbe vannak töltve. A gyorsított körülmények ( C, 7% relatív nedvességtartalom) között nagyon rövid ideig, egy hónapig tárolt minták körülbelül % gyógyszerveszteséget mutattak. Az ICH Q1A októberi, Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products) [Új hatóanyagok (és gyógyászati termékek) stabilitásvizsgálata] címû gyógyászati irányelv szerint egy %¹os változás a hatóanyag-tartalomban a kezdeti értéktõl nem elégíti ki az elfogadási követelményeket. Emellett az említett dokument is hallgat arról a drámai hatásról, amelyet a maradék víz gyakorol a formoterol és annak sói kémiai stabilitására. A bejelentõ WO 98/6349 számú nemzetközi bejelentésében oldatkompozíciókat írt le egy aeroszol inhalálókészülékben való felhasználásához, amely egy hatóanyagot, egy hidrofluoralkánt (HFA) tartalmazó hajtóanyagot, egy társoldószert, továbbá egy csekély illékonyságú olyan alkotórészt tartalmaz, amely megnöveli az inhalálókészülék mûködtetésekor az aeroszolrészecskék tömegének közepes aerodinamikai átmérõjét (MMAD). Egyes esetekben kis mennyiségû vizet lehet adni a készítményhez annak érdekében, hogy megjavítsuk a hatóanyag oldódását és/vagy a komponens csekély illékonyságát a társoldószerben. Az EP ben a bejelentõ olyan gyógyászati aeroszolkészítményeket írt le, amelyek egy a fenil-alkilamin-származékok osztályába tartozó 2 -agonistát tartalmaznak oldatban egy HFA hajtóanyagban és egy olyan társoldószerben, amelynek látszólagos ph¹ját 2, és,0 közé állították be annak érdekében, hogy megfelelõ tárolási idõt biztosítsanak. A találmány egy sajátos megvalósítási módja esetén kis illékonyságú izopropil-mirisztátot (IPM) adnak hozzá annak érdekében, hogy növeljék az aeroszolrészecskék MMAD-jét és tovább javítsák a készítmény stabilitását. Ami a víz szerepét illeti, csak általánosan van megemlítve, hogy a nedvesség bizonyos hatóanyagok, így formoterol esetében káros lehet tárolás alatt a (kémiai) stabilitásra. Az. példában 12 s/s% etanolt 1,0 s/s% IPM-nel vagy a nélkül tartalmazó, formoterolalapú HFA 134a oldatkészítményeket ismertetnek. Az EP ben nem adnak útmutatást arra nézve, hogy hogyan lehetne tovább javítani az ilyen készítmények stabilitását, szigorúan szabályozva a maradék víz mennyiségét, különösen akkor, ha nem alkalmaznak IPM¹et, amely javítja a formoterol kémiai stabilitását. Az EP ben nem említik, hogy elõnyös¹e vagy sem, ha a kompozíciók IPM¹et tartalmaznak. Mint fentebb említettük, a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egy további hatóanyagot is. Különösen egy kortikoszteroidnak egy hosszan ható 2 -agonistához való hozzáadása biztosítja az asztma optimális befolyásolását a legtöbb páciensben, és az ilyen rögzített kombinációk egyre gyakrabban kerülnek alkalmazásra mint megfelelõ szabályozóanyagok a makacs asztmában szenvedõ pácienseknél. Arról is beszámoltak, hogy a gyógyszerek valamennyi osztálya növeli a másiknak a kedvezõ hatását. Valójában a kortikoszteroidok növelik a 2 -receptorok expresszióját, és védik azokat az alulszabályozottságtól hosszan ható 2 -agonistának való kitételre adott válaszként, míg a 2 -agonisták növelhetik a kortikoszteroidok gyulladáscsökkentõ hatásait (Barnes P et al., Eur Respir J 02, 19, ). Ennek megfelelõen a jelen találmány egy másik célja nagyon hatékony formoterolkészítmények szolgáltatása, amelyek még egy szteroidot is tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények szuperfinom részecskéket nagy mennyiségben tartalmazó frakciója lehetõvé teheti, hogy mindkét gyógyszer olyan úton érje el a kis perifériás légutak régióját, hogy a disztális tüdõbetegségek (lásd fentebb) esetén jobban kifejthessék szinergetikus hatásaikat. Emellett, tekintettel a fentebb említett sajátosságokra, lehetõvé válhat olyan készítmények kifejlesztése, amelyek a formoterol és egy szteroid rögzített kombinációit tartalmazzák, ahol az utóbbi kisebb dózisban lehet jelen, megtartva ugyanazt a gyógyászati hatást. A jelen találmány egy további szempontja, hogy nagyon hatékony formeterolkészítményeket biztosítson egy antikolinergikus atropinszerû származékkal, amilyen az ipratropium-bromid, az oxitropium-broid és a tiotropium-bromid, abból a célból, hogy a COPD kezeléséhez különösen hatékony gyógyszert bocsásson rendelkezésre. Eljárást is szolgáltatunk egy aeroszolinhaláló készüléknek a találmány szerinti készítménnyel való megtöltésére, amely eljárás a következõ lépésekbõl áll: (a) egy vagy több hatóanyag oldatának készítése egy vagy több segédoldószerben

6 (b) adott esetben az oldat ph¹jának beállítása (c) a készülék megtöltése az említett oldattal (d) szelepekkel való elzárás és gázosítás (e) egy hidrofluoralkánt (HFA) tartalmazó hajtóanyag hozzáadása. A találmány egy még további szempontja arra vonatkozik, hogy lélegzési rendellenességek, így asztma és COPD kezelésére felhasználjuk a hajtóanyag/segédoldószer rendszerben teljesen feloldott formoterolt, amely mûködtetéskor képes olyan frakciót szolgáltatni, amelyben a kibocsátott részecskék legalább %¹a 1,1 mikronnal egyenlõ vagy annál kisebb aerodinamikai átmérõjû. Arra a mûszaki vonásra tekintettel, hogy mûködtetéskor olyan részecskefrakciót szolgáltatunk, amelynek legalább %¹a 1,1 mikronnál kisebb aerodinamikai átmérõjû, a találmány szerinti készítmény különösen hatékony lehet asztma, COPD és általában olyan légúti elzáródási állapotok kezelésére, ahol a betegség túlzott nyálkiválasztódással társul, ami gátolja a gyógyszer diffúzióját. Továbbá klinikailag hasznos lehet olyan kezelésként, amely gyorsítja az alveoláris ödéma és a felületi hiánybetegség, így az akut tüdõsérülés (ALI) és az akut légzési zavar szindróma (ARDS) megszûnését. A találmány részletes leírása A találmány szerinti aeroszolkészítmény magában foglal egy HFA hajtóanyagot és vízmentes etanolt mint segédoldószert, ahol a hatóanyag teljesen fel van oldva olyan módon, hogy a készítmények képesek mûködtetéskor a kibocsátott részecskék olyan frakcióját szolgáltatni, amelynek %-kal egyenlõ vagy annál nagyobb része egyenlõ vagy kisebb 1,1 mikronnál, meghatározva egy Andersen Cascade Impactor S6¹AF tartalomfokozatával, viszonyítva az impaktor S3¹AF fokozataiban összegyûjtött teljes finom részecskedózishoz, elõnyösen %-nál nagyobb, célszerûen 0%-nál nagyobb, még elõnyösebben %-nál nagyobb, sõt még elõnyösebben 70%-nál nagyobb része. A találmány szerinti készítmények elõnyösen mentesek egyéb segédanyagoktól, így felületaktív anyagoktól a szolubilizálóanyagon és a hajtóanyagon kívül. A HFA hajtóanyagok példáiként megemlítjük az 1,1,1,2-tetrafluor-etánt (HFA134a) és az 1,1,1,2,3,3,3- heptafluor-n-propánt (HFA227) és azok keverékeit. Az elõnyös hajtóanyag 1,1,1,2-tetrafluor-etán (HFA134a). Egy másik érdekes hajtóanyag az 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propán (HFA227). A társoldószer vízmentes etanol, adott esetben 3 Å méretû szitákon szárítva. A társoldószer (etanol) koncentrációja a hatóanyagoknak a készítményben levõ végsõ koncentrációjától és a hajtóanyagtól függ. Az etanol mennyisége és % s/s% között, elõnyösen 12 és 1 s/s% között van. A találmány szerinti aeroszolkészítményekben felhasználható hatóanyagok a formoterol és annak sztereoizomerjei, fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai. A megfelelõ fiziológiai sók közé tartozik a klorid, bromid, szulfát, foszfát, maleát, fumarát, tartarát, citrát, benzoát, mezilát, aszkorbát, szalicilát, acetát, szukcinát, laktát, glutarát vagy glukonát. A találmány egyik megvalósítás módja szerint elõnyösen használjuk az (R,R)¹(±) formoterolt, elõnyösebben fumarátsó alakjában. Az említett hatóanyagot használhatjuk egyedül vagy szteroidokkal, így beklometazondipropionáttal (BDP), flunizoliddal, mometazon-furoáttal, flutikazonpropionáttal, ciklezoniddal, budezoniddal és annak 22R-epimerjével kombinálva, antikolinergikus atropinszerû származékokkal, így ipatropium-bromiddal, oxitropium-bromiddal, tiotropium-bromiddal vagy olyan gyógyszerekkel kombinálva, amelyek hasznosak a légúti betegségek kezelésére, amilyenek a metil-xantinok, az anti-leukotriének és a foszfodiészteráz-inhibitorok. Az elõnyös kombinációk lehetnek formoterol és BDP, budezonid vagy annak 22R-epimerje. A formoterol koncentrációja a HFA-készítményben az elõnyösen egy vagy két mûködtetéskor szolgáltatott gyógyászati mennyiségtõl függ. Az elõzõkben a gyógyszerkoncentrációkat (s/t)- ként és fumarátsóként adtuk meg. A megfelelõ (s/s)%- okat ki lehet számítani a hordozó sûrûségének a meghatározásával. A találmány szerinti készítményt olyan fémdobozba töltjük, amely el van látva megfelelõ adagolószeleppel. Elõnyben részesítjük azt, ha a készítményt olyan mérõszeleppel mûködtetjük, amely képes 2 l és0 l közötti, például 0 l és63 l közötti térfogatot szolgáltatni. 0 l is megfelelõ. A formoterol koncentrációja 0,003 és 0,192 s/t% között, elõnyösen 0,006 és 0,048 s/t% között változik annak érdekében, hogy mûködtetésenként 3 48 g, elõnyösen 6 vagy 12 g mennyiséget szolgáltassunk. Például egy 12 g¹os dózishoz, amikor 0 l adagolási térfogatot használunk, a formoterol-fumarát végsõ koncentrációja 0,012 s/t% lenne; ahol 0 l mért térfogatot használunk, a formoterol-fumarát végsõ koncentrációja kétszeres, például 0,024 s/t% lenne, és ahol 63 l mért térfogatot használunk, ami elõnyös, a végleges koncentrációja 0,019 s/t% lenne. A szándékolt dózisrend naponta kétszer vagy egyszer, ahol a megfelelõ napi dózis a 6 48 g tartományban van. A látszólagos ph¹tartomány elõnyösen 2, és,0 között, elõnyösen 3,0 és 4, között van. Az erõs ásványi savakat elõnyösen a következõk közül választjuk: sósav, salétromsav és foszforsav, amelyeket a látszólagos ph beállítására lehet használni, elõnyösebben sósav. A hozzáadott sav mennyisége, amellyel a kívánt látszólagos ph¹értéket kívánjuk elérni, elõre meghatározható az EP ben ismertetett mintahordozóval, és a hatóanyag típusától és koncentrációjától, valamint a társoldószer mennyiségétõl függ. 12 s/s% etanollal és kb. ml össztérfogathoz szükséges HFA 134a-val készített, 0,019 s/t%¹os formoterol-fumarátoldatokhoz elõnyösen adhatunk 3,8 l és 4,8 l közötti mennyiségû 1 M HCl¹ot, elõnyösen 4,1 l és 4, l közötti mennyiségû 1 M HCl¹ot, ahol az optimá- 6

7 lis mennyiség 4,3 l. Általánosabban kifejezve az 1 M HCl koncentrációja 0,0 s/s% és 0,04 s/s% között, elõnyösen 0,03 s/s% és 0,0 s/s% között van a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva. A víz mennyisége kisebb 100 ppm-nél, elõnyösen kisebb 00 ppm-nél, még elõnyösebben kisebb 00 ppm-nél a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva. A találmány szerinti készítményt olyan edényekbe töltjük, amelyek képesek gyógyászati aeroszolkészítmények adagolására, így mûanyag vagy mûanyaggal bevont üvegedénybe vagy elõnyösen fémtartályba, például alumíniumtartályba. A készítmények betölthetõk olyan edényekbe is, amelyek belsõ felülete részben vagy teljesen anódosan felvitt alumínium vagy rozsdamentes acél, vagy amelyek inert szerves bevonattal vannak ellátva. Az elõnyös bevonatok példáiként említjük az epoxi-fenol gyantákat, a perfluorozott polimereket, amilyen a perfluor-alkoxi-alkán, a perfluor-alkoxialkilén, a perfluor-alkilének, így a poli-tetrafluor-etilén (Teflon), a fluorozott etilén-propilén, a poliéterszulfon és a fluorozott etilén-propilén-poliéterszulfon kopolimer. Egyéb megfelelõ bevonat lehet a poliamid, a poliimid, a poliamidimid, a polifenilén-szulfid vagy azok kombinációi. A stabilitás további javítása céljából a tartályok pereme lehet lekerekített szélû, elõnyösen hengerelt nyakú vagy hengerelt szélû; részben vagy teljesen hengerelt peremet lehet használni az egyidejûleg függõ WO 02/72448 számú bejelentés tanítása szerint. A tartályt egy mérõszeleppel zárjuk le. A mérõszelepek úgy vannak kialakítva, hogy mûködtetéskor mért mennyiségû készítményt adagoljanak, és tömítést tartalmaznak, hogy megakadályozzák a hajtóanyagnak a szelepen keresztüli szivárgását. A tömítés bármilyen megfelelõ elasztomer anyagból lehet, amilyen például a kis sûrûségû polietilén, a klorobutil, a fekete és a fehér butadién-akrilonitril gumik, a butilgumi, a neoprén, az EPDM (az etilén-propiléndién monomer polimerje) és a TPE (termoplasztikus elasztomer). Az EPDM- és a TPE-gumik elõnyösek. Az EPDM-gumik különösen elõnyösek. A megfelelõ szelepeket kereskedelmileg be lehet szerezni az aeroszoliparban jól ismert gyártóktól, amilyenek a Valois, Franciaország (például DF, DF, DF), a Bespak plc, UK (például BK0, BK36, BK37) és a 3M¹Neotechnic Ltd, UK (például Spraymiser). Megfelelõ a Valois (Franciaország) DF31 szelepe is. Szelepszigeteléseket, különösen a tömítésszigeteléseket, valamint a mérõkamra körüli szigeteléseket is elõnyösen egy olyan anyagból gyártják, amely közömbös a készítménytartalomba való extrakcióval szemben, különösen, amikor a tartalom etanolt is magában foglal. A szelepanyagokat, különösen a mérõkamra gyártási anyagát elõnyösen olyan anyagból állítják elõ, amely közömbös a készítmény tartalmával szemben, és ellenáll a készítmény anyaga általi torzulásnak, különösen, amikor az etanolt tartalmaz. A mérõkamra elõállítására különösen alkalmas anyagok közül említjük a poliésztereket, például a polibutilén-tereftalátot (PBT) és az acetálokat, különösen a PBT¹t. A mérõkamra és/vagy a szelepszár gyártási anyagai lehetnek fluorozottak, részben fluorozottak vagy fluort tartalmazó anyaggal impregnáltak annak érdekében, hogy ellenálljanak a gyógyszerlerakódásnak. Az aeroszol gyógyszerek gyártásában járatos szakemberek számára jól ismert szokásos nagyüzemi gyártási módszerek és berendezések használhatók a töltött tartályok nagyüzemi gyártásához. Így például egy tömeggyártási eljárásban egy mérõszelepet hozzáperemeznek egy alumíniumedényhez egy üres tartály kialakítása céljából. A gyógyszert hozzáadják egy töltõedényhez, és etanol, adott esetben víz és cseppfolyósított hajtóanyag keverékét töltik nyomás alatt a töltõedényen keresztül a gyártó edénybe. Ezután a készítmény aliquot részét töltik a mérõszelepen keresztül a tartályba. Egy másik eljárásban a cseppfolyósított készítmény aliquot részét adják egy nyitott tartályba olyan körülmények között, amelyek elég hidegek ahhoz, hogy a készítmény ne párologjon el, és utána a mérõszelepet hozzáerõsítik a tartályhoz. Egy másik eljárásban a gyógyszer egy aliquot részét a szolubilizáló anyagban feloldva egy üres tartályba adagolják, egy mérõszelepet hozzáerõsítenek, majd a hajtóanyagot a szelepen keresztül betöltik a tartályba. Az eljárásokat elõnyösen inert atmoszférában, például befújt nitrogénben végzik annak érdekében, hogy elkerüljék nedvesség felvételét a levegõbõl. Minden egyes tartály célszerûen egy megfelelõ terelõeszközhöz van illesztve a használat elõtt, egy mért dózis belélegeztetésére szolgáló eszköz kialakításához, amivel a gyógyszert a páciens tüdejébe lehet juttatni. Egy megfelelõ terelõeszköz például egy szelepmûködtetõt és egy hengeres vagy kónuszos szakaszt foglal magában, amelyen keresztül gyógyszert lehet adagolni a megtöltött tartályból a mérõszelepen keresztül egy páciens szájába, például egy szopókaaktuátort. Egy jellegzetes elrendezés esetén a szelepszár egy szórófejtömbön ül, amelynek a szájnyílása egy expanziós kamrába vezet. Az expanziós kamrának egy olyan kijárati nyílása van, amely a szopókáig nyúlik. Az aktuátor (kimenõ) nyílásának átmérõje 0,1 0,4 mm, különösen 0,2 0,4 mm méretû, és általában megfelel például a 0,2, 0,, 0,33 vagy 0,42 mm méret. A 0,22 mm átmérõ is megfelelõ. Bizonyos készítmények esetén hasznos lenne lézer által fúrt aktuátornyílásokat használni, amelyek átmérõje 0, 0,22 mm, különösen 0,12 0,18 mm méretû, mint azok, amelyeket az egyidejûleg függõ EP számú bejelentésben írtunk le. Az ilyen finom nyílások használata megnöveli a felhõképzés idõtartamát és csökkenti annak sebességét. Ezek a változások megkönnyítik a felhõképzés összehangolását a páciens lassú belégzésével. Minthogy el kell kerülni víz bejutását a készítménybe, kívánatos lehet az MDI termék beburkolását olyan csomagolóanyaggal, elõnyösen flexibilis anyaggal, 7

8 amely képes ellenállni a víz behatolásának. Az is kívánatos lehet, hogy a csomagoláson belül elhelyezzünk olyan anyagot, amely képes adszorbeálni bármilyen hajtóanyagot és társoldószert, amely kiszivároghat a tartályból (például molekulaszitát). A találmány szerinti minden egyes vizsgált készítmény aerodinamikai részecskeméret-eloszlása jellemezhetõ egy olyan többfokozatú kaszkádimpaktorral, amelynek használata le van írva az European Pharmacopoeia 2. kiadásában, 199, V..9.1 rész, oldal. Ebben a sajátos esetben egy Andersen Cascade Impactort (ACI) használtunk, amelyet 28,3 l/min áramlási sebességgel mûködtettünk. A gyógyszer lerakódását minden egyes ACI-lemezen nagynyomású folyadékkromatografálással (HPLC) határoztuk meg. Az átlagos adagolt dózist az ACI-ben történõ kumulatív lerakódásból számítottuk. Az átlagos belélegezhetõ dózist (finomrészecskés dózis) a szûrõre (AF) a harmadik szakaszon (S3) történõ lerakódásból kaptuk, ami 4,7 mikron méretû részecskéknek felel meg, elosztva 1 a kísérletenként végzett mûködtetések számával, míg az átlagos szuperfinom dózist a 6. szakaszban a szûrõre történõ lerakódásból kaptuk, ami az 1,1 mikronos részecskéknek felel meg. A találmány szerinti készítmények adagolása javasolható légzési betegségek, így asztma és krónikus obstruktív tüdõbetegség (COPD) enyhe, mérsékelt vagy súlyos akut vagy krónikus tüneteinek a kezelésére vagy megelõzõ kezelésére. Egyéb légzési rendellenességek, amelyekre a perifériás légutak elzáródása jellemzõ gyulladás és nyálka jelenlétének eredményeként, amilyen a krónikus obstruktív bronchiolitisz és a krónikus bronchitisz, szintén hasznát láthatjuk az ilyenfajta készítménynek. A találmányt a következõ példákra hivatkozva szemléltetjük. 1. példa Szuperfinom formoterol HFA készítmény A következõ összetételû készítményt állítottuk elõ: Komponensek Mennyiségek Egységenként Névleges dózis % g Formoterol-fumarát 1,92 mg 0,019 s/t 12 Vízmentes etanol 1 416,7 mg 12,s/s 1 M HCl 4, mg* 0,037 s/s HFA 134a (q.s.,09 ml¹hez) ,mg * ekvivalens 4,3 l-rel A készítményt (1 mûködtetés/tartály, átlagosan mûködtetés) szabványos alumíniumtartályokba (kétfokozatú töltés nyomás alatt) töltöttük nyomás alatt, és elláttuk egy 63 l¹es mérõkamrával rendelkezõ mérõszeleppel. Két aktuátort használtunk 0, és 0,42 mm nyílásátmérõvel. Az eredményeket két edény átlagaként kaptuk. Az aerodinamikai részecskeméret-eloszlást ACI-vel határoztuk meg a 17. oldal sorában leírtak szerint. A készítmény adagolási jellemzõit az 1. táblázatban adjuk meg, összehasonlítva a CFC referenciakészítménnyel, amely jelenleg a piacon kapható (Foradil). 4 Különösen a következõ paramétereket ismertetjük: i) névleges dózis: elméleti dózis per egyetlen mûködtetés; ii) adagolt dózis: az összes ACI szakaszban lerakódott aktív részecske mennyisége; iii) belélegezhetõ dózis (finomrészecske-dózis): a 4,7 mikron méretû vagy annál nagyobb méretû aktív részecskék mennyisége (S3¹AF); iv) belélegezhetõ frakció (finomrészecske-frakció): a belélegezhetõ dózis és az adagolt dózis közötti arány; v) szuperfinom dózis: az 1,1 mikron vagy annál kisebb méretû aktív részecskék mennyisége (S6¹AF); vi) szuperfinom frakció: a szuperfinom dózis és a belélegezhetõ dózis közötti arány. 1. táblázat Az 1. példa szerinti készítmény HFA¹s formoterol-oldatának adagolási jellemzõi Névleges dózis ( g) Adagolt dózis ( g) Belélegezhetõ dózis ( g) Belélegezhetõ frakció (%) Szuperfinom ( g) Szuperfinomfrakció (%) 1. példa szerinti készítmény 12,02 3,31 32, 2,3 76,4 aktuátor: 0, mm 1. példa szerinti készítmény 12,84 2,14 19,7 1,7 73,3 aktuátor: 0,42 mm Foradil 12 11,1,70 1,4 1,18,7 8

9 Az eredmények azt bizonyítják, hogy a referenciakészítmény mûködtetéskor nagyobb belélegezhetõ frakciót mutat, míg a találmány szerinti készítmény drámaian nagyobb százalékban ad olyan részecskéket, amelyeknek az átmérõje egyenlõ 1,1 mikronnal vagy annál kisebb, vagyis olyan részecskéket, amelyekrõl azt gondoljuk, hogy jobban elérik a bronchiolák disztális részét. 2. példa Farmakokinetikai tanulmány A tanulmány célja az volt, hogy kiértékeljük a formoterol farmakokinetikáját 6 egészséges önkéntesen az 1. példa szerinti formoterolkészítmények egyetlen 1 g dózisban ( beadagolás 12 g/beadagolás) való adagolása után, összehasonlítva az árusított CFC készítménnyel (Foradil). A kísérleti jegyzõkönyvet az alábbiakban ismertetjük: Kezelések Foradil CFC 1 g ( belövés 12 g/belövés): referenciakészítmény 1 Formoterol/HFA 0,42 mm¹es nyílás, 1 g. ( belövés 12 g/belövés): kísérleti készítmény Formoterol/HFA 0, mm¹es nyílás, 1 g. ( belövés 12 g/belövés): kísérleti készítmény A tanulmány egyetlen dózisú cross-over tanulmány volt; az alanyok a gyógyszert reggel 8 órakor kapták. A különbözõ kezelések közötti kimosódás legalább egy hét volt. A pácienseket arra utasítottuk, hogy dózist vegyenek. Minden egyes dózis 0 idõpontja definíciószerûen az az idõpont volt, amikor elõször mûködtették az MDI¹t. Bioanalízis A formoterol-kísérletet HPLC/MS validált módszert alkalmazva 2 pg/ml LOQ-val hajtottuk végre. A farmakokinetikai paramétereket a 2. táblázatban ismertetjük, míg az 1. ábrán a plazmakoncentrációt mutatjuk be az elsõ két órában. 2. táblázat Farmakokinetikai paraméterek Foradil CFC 1. példa, formoterol HFA: 0,42 mm 1. példa, formoterol HFA: 0, mm C max. (pg ml 1 ) 19±34 10±36 18±32 AUC (0 min) (pg ml 1 *h) 3,4±9,0 34,3±7,3 36,±7,3 AUC t (pg ml 1 h) 6±13 611±3 78±98 C max. a maximális plazmakoncentráció AUC 0 min a plazmaszintek görbéje alatti terület 0 idõponttól percig; AUC t a plazmaszintek görbéje alatti terület 0 idõponttól az utolsó mérhetõ adatpontig. Az eredmények azt bizonyítják, hogy az 1. példa szerinti formoterolkészítmények annak ellenére, hogy eltérõ a részecskeméret-eloszlása, amit az 1,1 m-rel egyenlõ vagy annál kisebb részecskék nagy frakciója jellemez, olyan plazmaszinteket mutatnak a 0 perc idõintervallumban, amelyek a tüdõbõl abszorbeált gyógyszer mennyiségét tükrözik, összehasonlítva a referenciakészítménnyel. Meglepõ módon a teljes szisztemikus kitétel (lásd az 1. ábrát), amely megfelel annak a gyógyszerfrakciónak, amely abszorbeálódik a tüdõn keresztül plusz a gyomron keresztül lenyelt és abszorbeált mennyiség, valamivel kisebb a találmány szerinti készítmények esetén, mint a referenciakészítménnyel. Ezt elõnynek lehet tekinteni, mert olyan gyógyszer esetén, amely a tüdõ szintjén fejti ki hatását, csökkentett szisztemikus kitétel a nem kívánt szisztemikus hatások csökkentett kockázatába ültetõdhet át. Egy elõzetes klinikai próbán az is bizonyítást nyert, hogy az 1. és a 2. példa szerinti készítmények olyan bronchustágító hatást fejtenek ki, amely ekvivalens a referenciakészítményével CFC hajtóanyagban, és jó a tolerálhatóságuk példa Visszamaradó nedvesség hatása a formoterolpróbában A szabványos alumíniumedényekbe töltött készítményt eltérõ körülmények között (2 C, C) és eltérõ idõkön át (0, 3, 6 hónap) tároltuk. A formoterolpróbát HPLC-vel határoztuk meg, míg a víztartalmat a Karl Fischer-módszerrel határoztuk meg. A 2. ábrán bemutatott eredmények fordított lineáris összefüggést mutatnak a formoterolpróba és a visszamaradó vízmennyiség között. A zárójelek közötti számok az idõ¹, illetve a hõmérséklet-állapotra utalnak. Az 100 ppm-nél kisebb maradéknedvesség-tartalom esetén a formoterol-próba kielégíti az ICH irányelv Ql A követelményeit, míg az 100 ppm-nél nagyobb maradéknedvesség-tartalom esetén a próba 90% alá csökken. 4. példa Stabilitástanulmány Egy 1. példa szerint elõállított készítményen a stabilitáspróbát úgy kezdtük el, hogy az edényeket álló helyzetben és megfordítva tároltuk C¹on. A formoterolt és annak fõ rokonvegyületeit (bomlási termékek) nagynyomású folyadékkromatográfiával határoztuk meg. 9

10 12 hónap elteltekor a formoterolpróba magasabb volt 9%-nál, és ezért kielégíti az ICH irányelv Q1A követelményeit. Ilyen tárolási körülmények között a víztartalom 00 ppm alatt marad. A tárolási körülmények ugyanazok, mint a Foradil összehasonlító termék esetén, míg a tárolhatóság jobb, mert az utóbbit maximum 9 hónapon keresztül hûtõszekrény-hõmérsékleten kell tartani. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyászati aeroszolkészítmény, amelyet túlnyomásos, mért dózisú lélegeztetõkészülékkel kell adagolni, amely hatóanyagként formoterolt vagy annak egy sztereoizomerjét, fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy cseppfolyósított HFA hajtóanyag oldatában, és társoldószerként etanolt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az etanol vízmentes alakban van s/s% és s/s% közötti koncentrációban, és a maradék víz mennyisége kisebb 100 ppmnél a készítmény teljes súlyára vonatkoztatva. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a maradék víz mennyisége kisebb 00 ppm-nél. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a maradék víz mennyisége kisebb 00 ppm-nél. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a hatóanyag (R,R)¹(±)-formoterol-fumarát 0,003 s/t% és 0,192% s/t% közötti koncentrációban van.. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a hatóanyag 0,006 s/t% és 0,048% s/t% közötti koncentrációban van Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a hajtóanyag a HFA 134a¹t és HFA 227¹et tartalmazó csoportból kiválasztott egy vagy több hidrofluoralkán [HFA]. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmaz továbbá egy sósavat, salétromsavat és foszforsavat tartalmazó csoportból kiválasztott erõs ásványi savat. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az ásványi sav 1 M sósav 0,0% s/s% és 0,04% s/s% közötti koncentrációban. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,012 0,048 s/t% formoterol-fumarátot, 12 s/s% vízmentes etanolt, 0,037 s/s% 1 M HCl¹ot és HFA 134a¹t tartalmaz.. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,006 0,024 s/t% formoterol-fumarátot, 12 s/s% vízmentes etanolt, 0,023 s/s% 1 M HCl¹ot és HFA 134a¹t tartalmaz. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmaz továbbá egy szteroidot, kiválasztva a beklometazon-dipropionát, a flutikazon-propionát, a ciklezonid, a budezonid és annak 22R-epimerje közül. 12. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmaz továbbá egy antikolinergikus atropinszerû származékot, kiválasztva az ipratropium-bromid, az oxitropium-bromid és a tiotropium-bromid közül. 13. Egy tartály, amely alkalmas gyógyászati aeroszolkészítmény adagolására, megtöltve az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítménnyel.

11 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/00 11

12 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/00 Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest