(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07C 323/32 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61K 31/381 (06.01) C07C 323/19 (06.01) A61P 3/06 (06.01) C07D 333/28 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 04/037 () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: KUO, Gee-Hong, Scotch Plains, NJ (US); ZHANG, Rui, Belle Mead, NJ 0802 (US); WANG, Aihua, Jamison, PA (US); DEANGELIS, Alan, R., Pennington, NJ 0834 (US) (73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 2340 Beerse (BE) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) 4-((Fenoxi-alkil)-tio)-fenoxi-ecetsavak és analógjaik HU T2 A leírás terjedelme 62 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány háttere A szív-érrendszeri megbetegedések (CVD) a világon elterjedtek, és gyakran más betegségekkel, például diabétesszel és elhízással kapcsolatosak. Számos népességi vizsgálattal próbálták azonosítani a CVD rizikófaktorait; ezek közül az alacsony sûrûségû lipoprotein-koleszterin (LDL¹C) magas plazmaszintjei, a triglicerid magas plazmaszintjei (>0 mg/dl) és a nagy sûrûségû lipoprotein-koleszterin (HDL¹C) alacsony szintjei tekinthetõk a legfontosabbaknak. Jelenleg kevés terápia célozza meg az alacsony HDL-C¹t és triglicerideket. A peroxiszóma proliferátoraktivált receptorok (PPAR¹ek) a glukóz- és lipidhomeosztázisban részt vevõ gének expresszióját szabályozó metabolikus szenzorok. A PPAR altípusú agonisták, például az LOPID (gemfibrozil) és a TRICOR (fenofibrát), és a PPAR altípusú agonisták, például az AVANDIA (roziglitazon-maleát) a jelenleg használatos, diszlipidémia és diabétesz kezelésére szolgáló szerek. Ennek a nukleáris receptorcsaládnak egy másik tagja, a peroxiszóma proliferátorral aktivált receptor deltáról (PPAR delta vagy PPAR ) is úgy számolnak be, mint szükséges transzkripciós faktor, amely részt vesz a zsíranyagcserében és az energiafelhasználásban részt vevõ gének szabályozásában. A PPAR deltáról kimutatták, hogy a többi PPAR expresszióját moduláló kapu receptoraként mûködik [Shi és társai, 02, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99 (): ]. Minden receptoraltípusnak különálló szöveteloszlása van: 1) a PPAR a májban mutatja a legmagasabb expressziót, 2) a PPAR elsõdlegesen az adipóz szövetben jelenik meg, és 3) a PPAR van a leginkább elterjedve, azaz mindenütt elõfordul a felnõtt patkányban [Braissant és társai, 1996, Endocrinology 137 (1): ] és valamennyi, mai napig vizsgált humán szövetben, beleértve a májat, vesét, hasi adipózt és vázizomzatot [Auboeuf és társai, 1997, Diabetes 46 (8): ]. Újabban a PPAR ¹ra hatásos ligandumokat publikáltak, melyek lehetõvé teszik a zsíranyagcserében betöltött szerepének a jobb megértését. Ezen vegyületek fõ hatását a db/db egereken [Leibowith és társai, 00, FEBS Lett. 473 (3): ] és elhízott rhesusmajmokon [Oliver és társai, 01, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (9): 6 311] a nagy sûrûségû lipoprotein-koleszterin- (HDL¹C) szint megnövekedésében, és a trigliceridszint csökkenésében figyelték meg, miközben kevéssé hatott a vércukorra (bár a majmok inzulinszintje csökkent). A HDL¹C a perifériás sejtekbõl eltávolítja a koleszterint egy reverz koleszterintranszportnak nevezett folyamat révén. Az elsõ és sebességkorlátozó lépést, a sejt koleszterinjének és foszfolipidjeinek átvezetését a HDL apolipoprotein A I komponenséhez, az ATP-megkötõ kazettatranszport A1 (ABCA1) közvetíti [Lawn és társai, 1999, J. Clin. Investigation 4 (8): R2 R31]. A PPAR -aktiválásról kiderült, hogy megnöveli a HDL-C-szintet az ABCA1 transzkripcionális szabályozása útján [Oliver és társai, 01, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (9): 6 311]. A makrofágokban az ABCA1 mrns expressziójának indukciójával a PPAR agonisták a páciensek HDL-C-szintjét növelhetik, és eltávolíthatják a koleszterinfelesleget a lipiddel megrakott makrofágokból, ezáltal gátolva az ateroszklerotikus sérülések kifejlõdését. A hiperkoleszterinémia létezõ gyógyítása magában foglalja a sztatin gyógyszereket, amelyek csökkentik az LDL-C¹t, de kevéssé hatnak a HDL-C¹re, valamint a fibrátokat, azaz a PPAR agonistákat, amelyek kevéssé hatékonyak, és csak mérsékelt HDL-C-növekedést idéznek elõ. Ezenkívül a fibrátokhoz hasonlóan, a PPAR agonisták is csökkenthetik a triglicerideket, ami további rizikófaktor a szív-érrendszeri megbetegedésre és a diabéteszre. Kimutatták, hogy a megnövelt szabad zsírsav szint hozzájárul az inzulinrezisztenciához és a diabétesz elõrehaladásához [Boden, G. Proceedings of The Association of American Physicians (1999. május-június), 111 (3), 241 8]. A hiperlipidémiára, diabéteszre vagy ateroszklerózisra különbözõképpen alkalmazható ismert PPAR delta agonisták közül példaképpen említhetjük az L 141¹et (Leibowitz és társai, 00) és a GW0116¹ot [Oliver és társai, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (01), 98(9), 6 311]. A differenciált THP 1 monociták GW0116-tal történõ kezelése AB- CA1 mrns expressziót váltott ki, és ezen sejtekbõl fokozott koleszterinelfolyást idézett elõ. További PPAR delta agonisták ismertek a WO A 03/07449-bõl és a WO A 03/ bõl. A találmány összegzése A találmány (I) általános képletû vegyületekre (I) vagy gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, ahol X jelentése kovalens kötés, S vagy O; Y jelentése S vagy O; ---- W ---- jelentése CH, CH, CH 2, CH 2 CH 2, CH CH 2, CH 2 CH, CH CH vagy CH CH ; Z jelentése O, CH vagy CH 2, azzal a megkötéssel, hogy ha Y O, akkor Z O; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy NR a R b, ahol R a és R b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport; R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, ciano¹, hidroxil¹, acetil¹, 1 szénatomos alkil¹, 1 4 szénatomos alkoxivagy NR c R d általános képletû csoport, ahol R c és R d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkö- 2

3 téssel, hogy R 3 és R 4 nem lehet egyaránt hidrogénatom; R jelentése halogénatom, fenil¹, fenoxi¹, (fenil)- (1 szénatomos alkoxi)¹, (fenil)-(1 szénatomos alkil)¹, 2 szénatomos heteroaril-oxi¹, 2 szénatomos heteroaril-(1 szénatomos alkoxi)¹, 2 szénatomos heterociklusos oxi¹, 1 9 szénatomos alkil¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, 2 9 szénatomos alkenil¹, 2 9 szénatomos alkenil-oxi¹, 2 9 szénatomos alkinil¹, 2 9 szénatomos alkiniloxi¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkoxi¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 7 szénatomos alkil)¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)- (1 7 szénatomos alkoxi)¹, (3 7 szénatomos cikloalkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, (1 szénatomos alkoxi)-(1 szénatomos alkoxi)- vagy (3 7 szénatomos cikloalkoxi)-(1 7 szénatomos alkoxi)-csoport; R 6 jelentése hidrogénatom, ha ---- W ---- jelentése CH, CH 2, CH 2 CH 2, CH 2 CH vagy CH CH, vagy R 6 hiányzik, ha ---- W ---- jelentése CH, CH CH 2 vagy CH CH csoport; és n értéke 1 vagy 2. A találmány kiterjed egy vagy több (I) általános képletû vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot tartalmazó készítményekre is. Ezek a készítmények és módszerek, amelyeket alább részletezünk, további, gyógyászatilag aktív hatóanyagokat, például lipidszintcsökkentõ szereket vagy vérnyomáscsökkentõ szereket vagy mindkettõt tartalmazhatnak. A találmány további tárgya a leírt vegyületek vagy készítmények olyan betegség kezelésére vagy gátlására, mint amilyen a PPAR deltával közvetített állapot. Ilyen állapotok lehetnek, de nem kizárólag, a diabétesz, a szív-érrendszeri betegségek, az anyagcsere X szindróma, a hiperkoleszterinémia, a hipo-hdl-koleszterinémia, a hiper-ldl-koleszterinémia, a diszlipidémia, az ateroszklerózis és az elhízás. A diszlipidémiához tartozik a hipertrigliceridémia és a vegyes hiperlipidémia. Például a hiperlipidémiát magában foglaló diszlipidémia egy vagy több alábbi állapotot jelenthet: alacsony HDL (<3 vagy 40 mg/dl), magas trigliceridszint (>0 mg/dl) és magas LDL-szint (> mg/dl) A találmány részletes leírása A találmány tárgya a fent részletezett (I) általános képletû vegyületeket tartalmazó készítmények és ezek alkalmazása. Elõnyös találmány szerinti vegyületek potens PPAR delta agonisták, melyek legalább egy, vagy elõnyösen kettõ vagy három alábbi jellemzõvel rendelkeznek olyan pácienseknek történõ adagoláskor, akik a következõ betegségekben szenvednek: hiperkoleszterinémia, hipertrigliceridémia, alacsony HDL¹C, elhízás, diabétesz és/vagy anyagcsere X szindróma: 1) HDL-Cszint növelése, 2) trigliceridszint csökkentése, 3) szabad zsírsavak csökkentése, és 4) inzulinszint csökkentése. A HDL¹C- és trigliceridszintek javítása a szív-érrendszer egészsége szempontjából hasznos. Ezenkívül, a triglicerid csökkent szintje és a szabad zsírsavak csökkent szintje hozzájárul az elhízás csökkentéséhez, és enyhíti vagy megelõzi a diabéteszt. A mindenütt megtalálható PPAR delta kapureceptorként mûködhet, amely szabályozza más nukleáris receptorok, például egyéb PPAR¹ek expresszióját, illetve aktivitását. Így például kimutatták, hogy a PPAR delta gátolja a PPAR -val közvetített adipogenezist és acil-coa-oxidáz-expressziót; és azt is kimutatták, hogy kapcsolatban van az SMRT (retinoid- és tiroidhormonreceptorok csillapító mediátora) nukleáris receptor korepresszorokkal, továbbá kapcsolatban van a SHARPpal (SMART- és hiszton-dezacetilázzal kapcsolatos represszor proteinnel), és a HDAC-kkel (hiszton-dezacetilázzal). Így ezen nukleáris receptorok által közvetlenül közvetített állapotok, például az elhízás és a II¹es típusú diabétesz, közvetve lehetnek közvetítve a PPAR delta révén [lásd például Shi és társai, 02, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99 (): ]. A leírás bizonyos aspektusai kiterjednek a hipertrigliceridémia kezelésére, a HDL-szint növelésére, az LDL-szint csökkentésére és/vagy az összkoleszterinszint csökkentésére. A kezelési módszerek elõnyösen együtt járnak az egyéb terápiáknál rendszerint velejáró mellékhatások, például ödéma mértékének, tartamának vagy fokának javításával. A) Fogalmak Az alany kifejezés vonatkozik állatra, elõnyösen emlõsre, még elõnyösebben emberre, mely alany a kezelés, a megfigyelés vagy a kísérlet tárgya. Gyógyászati célokra az együtt hatékony mennyiség kifejezés azt a mennyiséget jelenti, amelyben minden hatóanyag vagy gyógyászatilag aktív szer önmagában vagy kombinációban kiváltja a szövetrendszerben, az állatban vagy emberben a biológiai vagy gyógyászati reakciót, amit a kutató, az állatgyógyász, az orvos vagy egyéb klinikus kutat, és amely magában foglalja a kezelendõ betegség vagy rendellenesség tüneteinek csillapítását. Megelõzõ célokra (azaz a rendellenesség beállásának vagy elõrehaladásának meggátlására) az együtt hatékony mennyiség kifejezés arra a hatóanyag- vagy gyógyászati szer mennyiségre vonatkozik önmagában vagy kombinációban, amellyel az alanynál kezelhetõ vagy gátolható a kutató, állatgyógyász, orvosdoktor vagy egyéb klinikus által vizsgált rendellenesség elõrehaladása vagy beállása. Így tehát leírjuk két vagy több gyógyszer kombinációját, például ahol (a) minden gyógyszert függetlenül, gyógyászatilag vagy megelõzõleg hatékony mennyiségben adagolunk; (b) a kombinációból legalább az egyik gyógyszert olyan mennyiségben adagoljuk, amely önmagában adagolva szubterápiás vagy szubmegelõzõ hatású, de a találmány szerinti második vagy további gyógyszerrel kombinálva gyógyászati vagy megelõzõ hatású; vagy (c) mindkét (vagy több) gyógyszert olyan mennyiségben adagoljuk, mely önmagában szubterápiás vagy szubmegelõzõ hatású, de ezek együttes 3

4 adagolása esetén gyógyhatásúak vagy megelõzõ hatásúak. Ellenkezõ megjegyzés hiányában, függetlenül attól, hogy egyedül vagy egy szubsztituens részeként alkalmazva, az alkil és alkoxi kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1 8 szénatomos csoportot jelent, például 1 6, 1 4, 3 8, 2 szénatomos csoportot vagy bármilyen egyéb tartományba tartozó szénatomos csoportot, és egyéb megjegyzés hiányában idetartoznak a szubsztituált és nem szubsztituált csoportok is. Így például az 1 6 szénatomos alkilcsoporthoz tartozik a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, t¹butil¹, n¹pentil¹, 3¹(2¹metil)-butil¹, 2¹pentil¹, 2¹metilbutil¹, neopentil¹, n¹hexil¹, 2¹hexil- vagy 2¹metil-pentilcsoport. Az elõzõekben említett egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokból képezzük az alkoxicsoportokat. Az alkil és alkoxi csoportokhoz tartoznak az egyszer vagy többször, például 1 -ször, 1 3-szor vagy 2 4- szer szubsztituált vagy szubsztituálatlan csoportok. A szubsztituensek lehetnek azonosak (dihidroxi¹, dimetilcsoport), hasonlóak (klór- vagy fluoratom) vagy különbözõek (klór-benzil- vagy amino-metil-szubsztituált csoportok). A szubsztituált alkilcsoporthoz tartozik a halogén-alkil- (például fluor-metil¹, klór-metil¹, difluormetil¹, perklór-metil¹, 2¹bróm-etil¹, trifluor-metil- vagy 3¹jód-ciklopentil-csoport), a hidroxi-alkil- (például hidroxi-metil¹, hidroxi-etil¹, 2¹hidroxi-propil-csoport), az amino-alkil- (például amino-metil¹, 2¹amino-etil¹, 3¹amino-propil- vagy 2¹amino-propil-csoport), alkoxi-alkil¹, nitroalkil¹, alkil-alkil¹, ciano-alkil¹, fenil-alkil¹, heteroarilalkil¹, heterociklusos alkil¹, fenoxi-alkil¹, heteroaril-oxialkil- (például 2¹piridil-oxi-alkil-csoport), heterociklus oxi-alkil- (például 2¹tetrahidropiranoxi-alkil-csoport), tioalkil-alkil- (például MeS-alkil-csoport), tiofenil-alkil- (például phs-alkil-csoport), karboxi-alkil-csoport stb. Egy di(1 3 szénatomos alkil)-amino-csoporthoz tartoznak egymástól függetlenül az alkilcsoportok, amelyek például metil-propil-amino- és izopropil-metil-aminocsoportot képezhetnek, ezenkívül idetartoznak a két azonos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-aminocsoportok, például dimetil-amino- vagy dietil-aminocsoport. Az alkenil kifejezés magában foglalja az adott esetben szubsztituált, egyenes láncú és elágazó szénhidrogéncsoportokat, lásd fent, melyeknek legalább egy szén-szén kettõs kötése van (sp 2 ). Az alkenilcsoportokhoz tartozik az etenil- (vagy vinilcsoport), prop-1- enil¹, prop-2-enil- (vagy allilcsoport), izopropenil- (vagy 1¹metil-vinil-csoport), but-1-enil¹, but-2-enil¹, butadienil¹, pentenil¹, hexa-2,4-dienil-csoport stb. A szénhidrogéncsoportok, amelyek kettõs vagy hármas kötések elegyét tartalmazzák, lehetnek például 2¹penten-4-inilcsoport, és ezek csoportosítása az alkenilcsoport szerint történik. Az alkenilhez tartozik a cikloalkenilcsoport. A cisz- és transz- vagy (E)- és (Z)-formák a találmányhoz tartoznak. Az alkenil egyszer vagy kétszer lehet szubsztituálva, ideértve, de nem kizárólag, a ciano-alkenil- és tioalkenilcsoportokat. Az alkinil kifejezés magában foglalja az adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportokat, lásd fent, melyek legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmaznak (sp). Az alkinilcsoporthoz tartozik az etinil¹, propinil¹, butinil- és pentinilcsoport. A szénhidrogéncsoportok, melyek kettõs és hármas kötések elegyét tartalmazzák, lehetnek például 2¹penten-4-inil-csoport, és ezek csoportosítása az alkinilcsoportok csoportosításának felel meg. Az alkinilcsoport nem foglalja magában a cikloalkinilcsoportot. Az Ac kifejezés önmagában vagy szubsztituens részeként lehet acetilcsoport (CH 3 CO ). A halogén magában foglalja a jód¹, bróm¹, klórvagy fluoratomot. Az aril vagy Ar kifejezések szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás szénhidrogéngyûrû-rendszerre vonatkoznak, például fenil- és naftilgyûrûre. Ha az Ar vagy arilcsoport szubsztituált, akkor 1 3 szubsztituenst tartalmazhat, amely egymástól függetlenül lehet 1 8 szénatomos alkil¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, fluorozott 1 8 szénatomos alkil- (például trifluor-metilcsoport), fluorozott 1 8 szénatomos alkoxi- (például trifluor-metoxi-csoport), halogénatom, ciano¹, 1 8 szénatomos alkil-karbonil¹, például acetil¹, karboxil¹, hidroxil¹, amino¹, nitro¹, 1 4 szénatomos alkil-amino- (azaz NH-1 4 szénatomos alkilcsoport), 1 4 szénatomos dialkil-amino- {azaz NH-[1 4 szénatomos alkil] 2 -csoport, ahol az alkilcsoport lehet azonos vagy különbözõ} vagy szubsztituálatlan, mono¹, di¹ vagy triszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek a fenilgyûrûn egymástól függetlenül lehetnek 1 8 szénatomos alkil¹, 1 8 szénatomos alkoxi¹, fluorozott 1 8 szénatomos alkil¹, fluorozott 1 8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, ciano¹, acetil¹, karboxil¹, hidroxil¹, amino¹, nitro¹, alkil-amino¹, dialkil-amino-csoport, vagy vagy 6 tagú, 1 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén¹, oxigénés/vagy kénatomot tartalmazó heteroarilcsoport. A heteroaril kifejezés stabil, szubsztituálatlan vagy szubsztituált, vagy 6 tagú monociklusos vagy biciklusos aromás gyûrûrendszert jelent, amely szénatomokat és 1 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén¹, oxigénés/vagy kénatomból megválasztott heteroatomot tartalmaz. A heteroarilcsoport bármelyik heteroatomhoz vagy szénatomhoz kapcsolódhat, amely stabil szerkezetet eredményez. A heteroarilcsoportokhoz tartoznak például, de nem kizárólag, a következõ csoportok: benzimidazolil¹, benzizoxazolil¹, benzo-furanil¹, benzo-pirazolil¹, benzo-tiadiazolil¹, benzo-tiazolil¹, benzo-tienil¹, benzo-triazolil¹, benzoxazolil¹, furanil¹, furazanil¹, furil¹, imidazolil¹, indazolil¹, indolizinil¹, indolinil¹, indolil¹, izobenzo-furanil¹, izoindolil¹, izotiazolil¹, izoxazolil¹, oxazolil¹, purinil¹, pirazinil¹, pirazolil¹, piridazinil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, pirrolil¹, kinolinil¹, kinolil¹, tiadiazolil¹, tiazolil¹, tiofenil- vagy triazolilcsoport. Ha a heteroarilcsoport szubsztituált, akkor például, de nem kizárólag, 1 8 szénatomos alkilcsoportot, halogénatomot és arilcsoportot tartalmazhat. A heterociklusos kifejezés adott esetben szubsztituált, nem aromás gyûrûket jelent, amelyek szénatomokat, és legalább egy, oxigén¹, kén- és nitrogénatomból megválasztott heteroatomot vagy heteroatomcsoportot (SO 2, CO, CONH, COO) tartalmazhat a gyûrû- 4

5 ben. A heterociklusos gyûrû lehet telített, részben telített, nem aromás vagy kondenzált. A heterociklusos csoportokra példaképpen említhetõk a következõ csoportok: ciklohexil-imino¹, imidazolidinil¹, imidazolinil¹, morfolinil¹, piperazinil¹, piperidil¹, piridil¹, piranil¹, pirazolidinil¹, pirazolinil¹, pirrolidinil¹, pirrolinil- vagy tienilcsoport. Egyéb megjegyzés hiányában a heteroaril- és heterociklusos csoport tartalmazhat egy vegyértéket, amely a molekula többi részéhez kapcsolja egy szénatomon keresztül, például 3¹furil- vagy 2¹imidazolilcsoport, vagy egy heteroatomon keresztül, például N¹piperidilvagy 1¹pirazolilcsoport. Egy monociklusos heterociklusos csoport elõnyösen 7 gyûrûatomot vagy ¹6 gyûrûatomot tartalmazhat, és 1 heteroatomot vagy heteroatomcsoportot tartalmazhat a gyûrûben, és elõnyösen 1 3 vagy 1 és 2 heteroatomot vagy heteroatomcsoportot tartalmazhat. A heterociklusos és heteroarilgyûrû lehet kondenzált is, például biciklusos gyûrûk, például olyanok, amelyek adott esetben egy adott esetben szubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos, vagy 6 tagú, aromás gyûrûvel vannak kondenzálva. Például a heteroarilcsoporthoz tartozik az adott esetben szubsztituált 6 tagú heteroaromás gyûrû, amely 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmaz, és amely egy adott esetben szubsztituált, vagy 6 tagú karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyûrûvel van kondenzálva. Az említett heterociklusos, vagy 6 tagú aromás gyûrû, amely az említett vagy 6 tagú aromás gyûrûvel kondenzált, tartalmazhat 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot, ahol ez egy 6 tagú gyûrû, vagy 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazhat, amely lehet oxigén¹, nitrogén- és kénatomból megválasztott, ahol egy ez tagú gyûrû. A molekula egy meghatározott helyén levõ bármilyen szubsztituens vagy változó definíciója független a molekulában máshol elõforduló csoport definíciójától. Magától értetõdik, hogy a találmány szerinti vegyületeken a szubsztituensek és a szubsztituensminták a szakember számára könnyen megválaszthatók, és így olyan vegyületek jönnek létre, amelyek kémiailag stabilak, és könnyen szintetizálhatók az irodalomból ismert módszerekkel, illetve az itt leírt módszerekkel. Ha kémiai csoportokat kombinálunk, például az etoxi-metil- vagy fenil-etil-csoportban, akkor a fogalom leírása a perifériától halad a molekula maradékának kapcsolási pontja felé. Például az etoxi-metil-csoport CH 3 CH 2 OCH 2, és a fenil-etil-csoport CH 2 CH 2 -vel a molekula maradékához kapcsolt fenilcsoport (és nem olyan fenilcsoport, amely a molekulához a fenilcsoporton levõ szubsztituensként levõ CH 3 CH 2 csoporttal kapcsolódik). Ahol zárójeleket használunk, ott ez egy periferiális szubsztitúciót jelent. A készítmény kifejezés magában foglalja a konkrét komponenseket konkrét mennyiségekben tartalmazó terméket, valamint bármilyen olyan terméket, amely közvetve vagy közvetlenül a konkrét mennyiségekben a konkrét komponensek kombinációiból ered. A találmány szerinti vegyületek részletes leírása a következõ részben található B) Vegyületek A jelen találmány a fent leírt (I) általános képletû vegyületeket tartalmazó készítményekre és azok alkalmazására is vonatkozik. Ellenkezõ megjegyzés hiányában az (I) általános képletben minden szénhidrogéncsoport (alkil¹, alkenil¹, alkinil¹, cikloalkil¹, cikloalkenilstb. csoport) vagy heterokarbilcsoport (heterociklusos vagy heteroarilcsoport, heteroatomcsoport, például szulfonil¹, amino¹, amidocsoport stb.) lehet szubsztituálva vagy szubsztituálatlan, például az alkil magában foglalja a szubsztituált és szubsztituálatlan alkilcsoportot, és a heterociklusos és aril és alkoxi szintén lehet szubsztituált vagy szubsztituálatlan. A jelen találmány például olyan vegyületekre vonatkozik, ahol: (a) X jelentése S vagy O; (b) X jelentése kovalens kötés; (c) X jelentése oxigénatom; (d) Y jelentése oxigénatom; (e) Y jelentése S; (f) Z jelentése O; (g) Z jelentése CH vagy CH 2 ; (h) ---- W ---- jelentése CH 2 vagy CH 2 CH 2 ; (i) ---- W ---- jelentése CH 2 ; (j) ---- W ---- jelentése CH, CH, CH CH vagy CH CH ; (k) R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül H, 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxicsoport, fluor¹, klór- vagy brómatom; (l) R 3 és R 4 egymástól függetlenül lehet hidrogén- vagy halogénatom, ciano¹, 1 4 szénatomos alkil- vagy 1 3 szénatomos alkoxicsoport; (m) R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil¹, metoxicsoport, hidroxil¹, 2 4 szénatomos acil¹, 1 4 szénatomos alkil- vagy 1 3 szénatomos alkoxicsoport; (o) R 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klóratom, metilvagy metoxicsoport; (p) R 4 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, metil¹, metoxi¹, trifluor-metil¹, fluor-metil¹, difluor-metil¹, klór-difluor-metil¹, diklór-fluormetil¹, fluor-metoxi¹, difluor-metoxi¹, klór-difluormetoxi¹, diklór-fluor-metoxi- vagy trifluor-metoxicsoport; (q) R 3 jelentése metil¹, metoxicsoport, hidrogén¹, klór¹, bróm¹, jódatom, hidroxil¹, CH(CF 3 ) 2,CF 3, OCF 3, N(CH 3 ) 2, O CH 2 COOH vagy COCH 3 csoport, és R 4 jelentése hidrogén¹, klóratom vagy metilcsoport; (r) R jelentése 1 7 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 2 7 szénatomos alkenil¹, 2 7 szénatomos alkenil-oxi¹, 2 7 szénatomos alkinil¹, 2 7 szénatomos alkinil-oxi¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkoxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)¹, (1 szénatomos alkoxi)-(1 szénatomos alkoxi)- vagy (3 7 szénatomos cikloalkoxi)-(1 7 szénatomos alkoxi)-csoport; (s) R jelentése fenoxi¹, (fenil)-1 szénatomos alkoxi)¹, (fenil)- 1 szénatomos alkil¹, 2 szénatomos heteroaril-oxi¹, (2 szénatomos heteroaril)-(1 szénatomos alkoxi)¹, 2 szénatomos heterociklil-oxi¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 7 szénatomos alkil)¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 7 szénatomos alkoxi)- vagy (3 7 szénatomos cikloalkoxi)-(1 6 szénatomos alkil)-csoport; (t) R 6 jelentése hidrogénatom; (u) R 3 jelentése hidrogén¹, fluor¹, klóratom, metil- vagy metoxicsoport, és R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, fluor-metil¹, difluormetil¹, fluor-metoxi¹, difluor-metoxi¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi- vagy metoxicsoport; (v) R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy

6 metoxicsoport, és R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport; (w) R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, és R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, és X jelentése kovalens kötés; (x) R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, és R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, X jelentése kovalens kötés, Y jelentése S, és Z jelentése O; (y) X jelentése oxigénatom és Y jelentése oxigénatom; (z) X jelentése oxigénatom és Y jelentése kénatom; (aa) Y jelentése oxigénatom és Z jelentése oxigénatom; (bb) Y jelentése kénatom és Z jelentése oxigénatom; (cc) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 7 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 2 7 szénatomos alkenil¹, 2 7 szénatomos alkenil-oxi¹, (1 6 szénatomos)-(1 6 szénatomos alkil)- vagy (1 szénatomos)-(1 szénatomos alkoxi)-csoport; (dd) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 szénatomos alkil¹, 1 4 szénatomos alkoxi¹, 2 szénatomos alkenil¹, 2 szénatomos alkenil-oxi- vagy (1 szénatomos alkoxi)-(1 szénatomos alkoxi)-csoport; (ee) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxi¹, 2 4 szénatomos alkenil¹, 2 4 szénatomos alkenil-oxi vagy (1 3 szénatomos)- (1 3 szénatomos alkoxi)-csoport; (ff) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, propenil-oxi¹, izopropenil-oxi¹, etoxi-metoxi¹, metoxi-metoxi¹, metoxi-metil¹, metoxi-etil¹, etoximetil- vagy etoxi-etil-csoport; (gg) R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor¹, klóratom, metil- vagy metoxicsoport; és R 4 jelentése fluor¹, klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, fluormetil¹, fluor-metoxi¹, difluor-metil¹, difluor-metoxi- vagy metoxicsoport; (hh) X jelentése oxigénatom, Y jelentése oxigénatom, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport; és R 4 jelentése fluorvagy klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxivagy metoxicsoport; (ii) X jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport; és R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluormetoxi- vagy metoxicsoport; (jj) X jelentése kovalens kötés, Y jelentése kénatom, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, és R 4 jelentése fluor¹, klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluormetoxi- vagy metoxicsoport; (kk) Y jelentése oxigénatom, Z jelentése oxigénatom, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, és R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi- vagy metoxicsoport; (ll) Y jelentése kénatom, Z jelentése oxigénatom, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, és R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi- vagy metoxicsoport; (mm) R 3 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, trifluormetil¹, trifluor-metoxi- vagy metoxicsoport, R jelentése szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 2 7 szénatomos alkenil¹, 2 7 szénatomos alkenil-oxi¹, (1 6 szénatomos)-(1 6 szénatomos alkil)- vagy (1 szénatomos alkoxi)-(1 szénatomos alkoxi)-csoport, és R 6 jelentése hidrogénatom; (nn) X jelentése oxigénatom, Y jelentése oxigénatom, R jelentése 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxi¹, 2 4 szénatomos alkenil¹, 2 4 szénatomos alkenil-oxivagy (1 3 szénatomos alkoxi)-(1 3 szénatomos alkoxi)-csoport, és R 6 jelentése hidrogénatom; (oo) X jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom, R jelentése 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxi¹, 2 4 szénatomos alkenil¹, 2 4 szénatomos alkenil-oxivagy (1 3 szénatomos alkoxi)-(1 3 szénatomos alkoxi)-csoport, és R 6 jelentése hidrogénatom; (pp) X jelentése oxigénatom, Y jelentése oxigénatom, R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, R 3 jelentése hidrogén¹, fluorvagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluormetoxi- vagy metoxicsoport, és n értéke 1; (qq) X jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom, R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, R 3 jelentése hidrogén¹, fluorvagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, és R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluormetoxi- vagy metoxicsoport; (rr) X jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom, R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor¹, klóratom, metil- vagy metoxicsoport, R 4 jelentése fluor¹, klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi- vagy metoxicsoport, és n értéke 1; vagy (ss) X jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom, R 1 jelentése hidrogénatom, trifluormetil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, R 2 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport, R 3 jelentése hidrogén¹, fluor¹, klóratom, metil- vagy metoxicsoport, R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi- vagy metoxicsoport, R jelentése 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxi¹, 2 4 szénatomos alkenil¹, 2 4 szénatomos alkenil-oxi- vagy (1 3 szénatomos alkoxi)-(1 3 szénatomos alkoxi)-csoport, R 6 jelentése hidrogénatom és n értéke 1; vagy ezek kombinációi. A találmány egy további változata szerint az (I) általános képletû vegyületet úgy módosítjuk, hogy ---- W ---- jelentése kovalens kötés is lehet, és R 6 hidrogén, ha ---- W ---- jelentése kovalens kötés, CH, CH 2, CH 2 CH 2, CH 2 CH és CH CH képletû csoportok közül megválasztott csoport, vagy R 6 hiányzik, ha ---- W ---- jelentése CH, CH CH 2 vagy CH CH csoport. Az (I) általános képletû vegyületek példái különösen azok a vegyületek, ahol (a) X jelentése oxigénatom és Y jelentése oxigénatom; (b) X jelentése kovalens kötés és R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, és R 2 jelentése 6

7 hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport; (c) X jelentése oxigénatom és Y jelentése kénatom; (d) X jelentése kovalens kötés, Y jelentése kénatom és Z jelentése oxigénatom; (f) Y jelentése oxigénatom és Z jelentése oxigénatom; (g) R 1 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil¹, metilcsoport, klóratom vagy metoxicsoport, és R 2 jelentése hidrogén¹, klóratom vagy metilcsoport; (h) R 1 és R 2 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, metil¹, metoxicsoport, fluor- vagy klóratom; (i) R 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, (j) R 4 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, metil¹, metoxi¹, trifluormetil¹, fluor-metil¹, difluor-metil¹, klór-difluor-metil¹, diklór-fluor-metil¹, fluor-metoxi¹, difluor-metoxi¹, klór-difluor-metoxi¹, diklór-fluor-metoxi- vagy trifluor-metoxicsoport; (k) R 3 jelentése metil¹, metoxicsoport, hidrogén¹, klór¹, bróm- vagy jódatom, OH, CH(CF 3 ) 2,CF 3, OCF 3, N(CH 3 ) 2, O CH 2 COOH csoport, és R 4 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport; (l) R 3 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, metil- vagy metoxicsoport, és R 4 jelentése fluor- vagy klóratom, metil¹, fluor-metil¹, difluor-metil¹, fluor-metoxi¹, difluormetoxi¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi- vagy metoxicsoport; (m) R jelentése 1 7 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 2 7 szénatomos alkenil¹, 2 7 szénatomos alkenil-oxi¹, 2 7 szénatomos alkinil¹, 2 7 szénatomos alkinil-oxi¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkoxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)- (1 6 szénatomos alkil)¹, (1 szénatomos alkoxi)- (1 szénatomos alkoxi)- vagy (3 7 szénatomos cikloalkoxi)-(1 7 szénatomos alkoxi)-csoport; (n) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 7 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, 2 7 szénatomos alkenil¹, 2 7 szénatomos alkenil-oxi¹, (1 6 szénatomos alkoxi)- (1 6 szénatomos alkil)- vagy (1 szénatomos alkoxi)- (1 szénatomos alkoxi)-csoport; (o) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 szénatomos alkil¹, 1 4 szénatomos alkoxi¹, 2 szénatomos alkenil¹, 2 szénatomos alkenil-oxi- vagy (1 szénatomos alkoxi)-(1 szénatomos alkoxi)-csoport; (p) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxi¹, 2 4 szénatomos alkenil¹, 2 4 szénatomos alkenil-oxi- vagy (1 3 szénatomos alkoxi)-(1 3 szénatomos alkoxi)-csoport (q) R 6 jelentése hidrogénatom és R jelentése metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, propenil-oxi¹, izopropenil-oxi¹, etoxi-metoxi¹, metoxi-metoxi¹, metoxi-metil¹, metoxi-etil¹, etoximetil- vagy etoxi-etil-csoport; vagy ---- W ---- jelentése kovalens kötés; vagy ezek kombinációi. Egy másik példa szerint a találmány szerinti vegyületek jellemezhetõk (II) általános képlettel: II ahol X jelentése kovalens kötés, S vagy O; Y jelentése S vagy O; ---- W ---- jelentése az alábbi csoportok közül megválasztott csoport: CH, CH 2, CH 2 CH 2, CH 2 CH és CH CH ; Z jelentése O, CH vagy CH 2, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése O, akkor Z jelentése is O; R 1 és R 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1 3 szénatomos alkil¹, 1 3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom és NR a R b, ahol R a és R b egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport; R 3 és R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, ciano¹, hidroxil¹, acetil¹, 1 szénatomos alkil¹, 1 4 szénatomos alkoxicsoport és NR c R d, ahol R c és R d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R 3 és R 4 nem lehet egyidejûleg hidrogénatom; és n értéke 1 vagy 2; vagy gyógyászatilag elfogadható sója. A találmány szerinti vegyületek választhatók a következõk közül is: [4¹[[2¹etoxi-3-[4¹(trifluor-metil)-fenoxi]-propil]-tio]-2- metil-fenoxi]-ecetsav; [4¹[[(2R)-2-etoxi-3-[4¹(trifluor-metil)-fenoxi]-propil]-tio]- 2-metil-fenoxi]-ecetsav, és [4¹[[(2S)-2-etoxi-3-[4¹(trifluor-metil)-fenoxi]-propil]-tio]- 2-metil-fenoxi]-ecetsav. Konkrétan, a találmány szerinti vegyületek a következõk is lehetnek: {2¹metil-4-[2¹(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-butilszulfanil]-fenoxi}-ecetsav; {2¹metil-4-[2¹(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-pentilszulfanil]-fenoxi}-ecetsav; {4¹[4¹ciano-2-(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-butilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; (R)-{4¹[2¹allil-oxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; (R)-{4¹[2¹metoxi-metoxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)- propil-szulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[2¹etoxi-4-(4¹trifluor-metil-fenil)-butil-szulfanil]-2- metil-fenoxi}-ecetsav; {3¹klór-4-[2¹etoxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-fenil}-ecetsav; {4¹[2¹etoxi-metil-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[4¹etoxi-2-(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-butilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[2¹(¹klór-tiofen-2-il-metoxi)-3-(4¹trifluor-metilfenoxi)-propil-szulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[3¹ciano-2-(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[¹ciano-2-(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-pent-4-enilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {3¹klór-4-[2¹(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-butil-szulfanil]- fenil}-ecetsav; {2¹metil-4-[3¹(4¹trifluor-metil-fenoxi)-2-(4¹trifluor-metilfenoxi-metil)-propil-szulfanil]-fenoxi}-ecetsav; 7

8 {4¹[2¹benzil-oxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[2¹(4¹butiril-fenoxi)-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {2¹metil-4-[3¹(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propenil-szulfanil]- fenoxi}-ecetsav; {2¹metil-4-[2¹metil-szulfanil-metoxi-4-(4¹trifluor-metilfenil)-butil-szulfanil]-fenoxi}-ecetsav; {4¹[2,4-dietoxi-4-(4¹trifluor-metil-fenil)-butil-szulfanil]-2- metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[2¹etoxi-4-(4¹trifluor-metil-fenil)-but-3-enil-szulfanil]- 2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[2¹(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-butil-szulfanil]- fenoxi}-ecetsav; {2¹metil-4-[2¹(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-heptilszulfanil]-fenoxi}-ecetsav; {4¹[4¹metoxi-2-(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-butilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {2¹metil-4-[3¹(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propil-szulfanil]- fenoxi}-ecetsav; {2¹metil-4-[4¹(4¹trifluor-metil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piran- 2-il-metil-szulfanil]-fenoxi}-ecetsav; {2¹metil-4-[4¹(4¹trifluor-metil-fenil)-but-3-enil-szulfanil]- fenoxi}-ecetsav; (R)-{4¹[2¹etoxi-3-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; (R)-{4¹[3¹(4¹klór-fenoxi)-2-etoxi-propil-szulfanil]-2-metilfenoxi}-ecetsav; (R)-{4¹[3¹(4¹terc-butil-fenoxi)-2-etoxi-propil-szulfanil]-2- metil-fenoxi}-ecetsav; 1 2 (R)-{2¹metil-4-[2¹(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-metil)-butilszulfanil]-fenoxi}-ecetsav; (R)-{4¹[2¹(4¹klór-fenoxi-metil)-butil-szulfanil]-2-metilfenoxi}-ecetsav; (R)-{4¹[2¹(4¹terc-butil-fenoxi-metil)-butil-szulfanil]-2- metil-fenoxi}-ecetsav; (R)-{3¹klór-4-[2¹etoxi-3-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi)-propilszulfanil]-fenil}-ecetsav; (R)-{3¹klór-4-[3¹(4¹klór-fenoxi)-2-etoxi-propil-szulfanil]- fenil}-ecetsav; (R)-{4¹[2¹etoxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenil-szulfanil}-ecetsav; (R)-{4¹[2¹etoxi-3-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenil-szulfanil}-ecetsav; (R)-{2¹metil-4-[2¹(4¹trifluor-metil-fenoxi-metil)-butilszulfanil]-fenil-szulfanil}-ecetsav; (R)-{2¹metil-4-[2¹(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-metil)-butilszulfanil]-fenil-szulfanil}-ecetsav; {4¹[(2R)-2-hidroxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; {4¹[(2S)-2-hidroxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propilszulfanil]-2-metil-fenoxi}-ecetsav; és {4¹[2¹etoxi-3-(4¹trifluor-metil-fenoxi)-propoxi]-2-metilfenoxi}-ecetsav. A jelen találmány kiterjed az (I) általános képletû, fent példaszerûen is megjelölt vegyületeket tartalmazó készítményekre, és a vegyületek alkalmazására. Az elõnyös vegyületek az alábbi 1. táblázatban szerepelnek. 1. táblázat Vegyületszám Szerkezeti képlet

9 HU T2 1. táblázat (folytatás) Vegyületszám Szerkezeti képlet

10 HU T2 1. táblázat (folytatás) Vegyületszám Szerkezeti képlet

11 HU T2 1. táblázat (folytatás) Vegyületszám Szerkezeti képlet

12 HU T2 1. táblázat (folytatás) Vegyületszám Szerkezeti képlet

13 HU T2 1. táblázat (folytatás) Vegyületszám Szerkezeti képlet

14 1. táblázat (folytatás) Vegyületszám Szerkezeti képlet Amikor a találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, akkor ennek megfelelõen enantiomerek formájában fordulhatnak elõ. Amikor a vegyületeknek kettõ vagy több aszimmetrikus centruma van, akkor ezenkívül még diasztereomerek formájában is létezhetnek. Magától értetõdik, hogy a jelen találmány felöleli az ilyen izomereket és ezek elegyek is. Ezenkívül a vegyületek néhány kristályformája is létezhet polimorfok formájában, és ezek is a találmányhoz tartoznak. A vegyületek közül néhány szolvátokat is képezhet vízzel (azaz hidrátokat) vagy a szokásos szerves oldószerekkel, és ezek a szolvátok is a találmány tárgyát képezik. Leírjuk továbbá a vegyületeket és a szerkezetileg közel álló, gyógyászatilag elfogadható formákat is, például sókat, észtereket, amidokat, hidrátokat vagy szolvátokat; álcázott vagy védett formákat; és racém elegyeket vagy enantiomer- vagy optikailag tiszta formákat. A gyógyászatilag elfogadható sókhoz, észterekhez és amidokhoz tartoznak a karboxilátsók (például 1 8 szénatomos alkil, cikloalkil, aril, heteroaril vagy nem aromás heterociklusos) aminosavaddíciós sók, észterek és amidok, amelyek az ésszerû haszon/rizikó arányt mutatják, farmakológiailag hatásosak, és alkalmasak a páciensek szöveteivel való érintkezésre túlságos toxicitás, irritáció vagy allergiás reakció nélkül. A jellegzetes sók közé tartozik a hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, szulfát, biszulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, sztearát, laurát, borát, benzoát, laktát, foszfát, tozilát, citrát, maleát, fumarát, szukcinát, tartarát, naftilát, mezilát, glukoheptonát, laktiobionát és lauril-szulfonát. Ezek tartalmazhatnak alkálifém- és alkáliföldfém-kationokat, például nátriumot, káliumot, kalciumot és magnéziumot, valamint nem toxikus ammónium, kvaterner ammónium és aminkationokat, például tetrametil-ammóniumot, metil-amint, trimetil-amint és etil-amint. Lásd például az S. M. Berge és társai, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1 19 irodalmat, amelyet itt referenciaként említünk. A találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható amidok példáiként említhetjük azokat, amelyeket ammóniából, primer 1 6 szénatomos alkil-aminokból és szekunder di(1 6 szénatomos alkil)-aminokból kapunk. A szekunder aminokhoz tartozik az vagy 6 tagú heterociklusos vagy heteroaromás gyûrûs csoport, amely legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy-két további heteroatomot tartalmaz. Elõnyös amidokat kapunk ammóniából, 1 3 szénatomos alkil primer aminokból és di(1 2 szénatomos alkil)-aminokból. A találmány szerinti, gyógyászatilag elfogadható észterek példáiként említhetjük az 1 7 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, fenil- és fenil-(1 6 szénatomos alkil)-észtereket. Elõnyös észterek a metil-észterek. C) Szintézisek A jelen találmány kiterjed a leírt vegyületek elõállítási módszereire is ismert szerves szintetikus módszerekkel, valamint mátrix vagy kombinatorikus szintetikus módszerekkel. Az 1 3. reakcióvázlatok a javasolt szintetikus utakat mutatják. Ezen reakcióvázlatok, alábbi útmutatások és példák alapján a szakember kidolgozhat adott vegyületre analóg vagy hasonló módszereket, amelyek szintén a találmányhoz tartoznak. Ezek a módszerek az elõnyös szintetikus reakcióutakat képviselik, de nem korlátozó jellegûek. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek szintézisét úgy hajthatjuk végre, hogy beszerezzük az itt leírt reakcióvázlatok bármelyike szerinti intermediereket vagy védett intermedier vegyületeket. A szakember számára továbbá nyilvánvaló, hogy a vegyületek találmány szerinti elõál- 14

15 1 lításának folyamán a találmány szerint szükséges és/vagy kívánatos lehet, hogy megvédjük a megfelelõ molekulák bármelyikén levõ érzékeny vagy reakcióképes csoportokat. Ezt a szokásos védõcsoportok útján érhetjük el, ezek leírása megtalálható a következõ irodalomban: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ezeket a védõcsoportokat megfelelõ fázisban az irodalomban ismert módszerekkel eltávolíthatjuk. Ha a találmány szerinti vegyületek elõállítása során sztereoizmerek elegyét kapjuk, akkor ezeket az izomereket ismert módon, például preparatív kromatográfiásan választhatjuk szét. A vegyületeket elõállíthatjuk racém formában, vagy az egyes enantiomereket elõállíthatjuk enantiospecifikus szintézissel vagy reszolválással. A vegyületeket például enantiomerkomponensekké reszolválhatjuk standard módszerekkel, például ha sóképzéssel kialakítjuk a diasztereomerpárokat. A vegyületeket reszolválhatjuk diasztereomer észterek vagy amidok képzésével is, majd kromatográfiás szétválasztással és az aszimmetrikus segédanyag eltávolításával. Egy másik változat szerint királis HPLC oszloppal is reszolválhatjuk a vegyületeket. A leírt szintetikus eljárások példái magukban foglalják az 1 9. példákat. Ezen példák célvegyületeivel analóg vegyületeket hasonlóan állíthatunk elõ. A leírt vegyületek használhatók az alapkutatásban, és az alábbi részben leírt gyógyászati hatóanyagokként. Általános útmutatás Az (I) képletû vegyületek elõnyös szintézisét az 1 9. reakcióvázlatok mutatják. A használt rövidítések a következõk: AcOH (jégecet); DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid); DCE (1,2-diklór-etán); DIC (2¹dimetil-amino-izopropil-kloridhidroklorid); DIEA (diizopropil-etil-amin); DMAP [4¹(dimetil-amino)-piridin]; DMF (dimetil-formamid); ECD [1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid]; EtOAc (etil-acetát); LAH (lítium-alumínium-hidrid); mcpba (3¹klór-peroxi-benzoesav); NMI (1¹metil-imidazol); TEA (trietil-amin); TFA (trifluor-ecetsav); THF (tetrahidrofurán); TMEDA (N,N,N,N -tetrametil-etilén-diamin). 1. reakcióvázlat (1 D) intermedier elõállítása 1 A 1 B 1 C 1 D 40 4 Az 1. reakcióvázlatnak megfelelõen az (1 A) képletû fenolt, melynek változatai a kereskedelemben hozzáférhetõk (például 3¹metil-fenol, 2¹etil-fenol, 2¹propilfenol, 2,3-dimetil-fenol, 2¹klór-fenol, 2,3-diklór-fenol, 2¹bróm-fenol és 2¹amino-fenol formájában), alkilezve (1 B) képletû fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk megfelelõ halogén-ecetsav-észterrel, például bróm-ecetsav-etil-észterrel, megfelelõ bázis, például cézium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, megfelelõ oldószerben, például CH 3 CN-ben vagy THF-ben. Az (1 B) képletû fenoxi-ecetsav-etil-észtert megfelelõ szulfonálószerrel, például klór-szulfonsavval szulfonálva, amely reakció a para-helyzetben szelektíven megy végbe, az (1 C) képletû 4¹klór-szulfonil-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapjuk. Az (1 C) képletû szulfonil-kloridot átalakítjuk (1 D) képletû benzol-tiollá redukálószerként fém, például ón vagy cink segítségével, savas közegben, például etanolban vagy dioxánban. 2. reakcióvázlat (Ia) képletû vegyület szintézise 2 A 2 B 2 C 2 D 1

16 1 D 2 E Ia 2 A 2. reakcióvázlat szerint a (2 A) képletû R¹tel szubsztituált dietil-malonátot redukáljuk (2 B) képletû propán-1,3-diollá megfelelõ redukálószer, például lítiumalumínium-hidrid vagy diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával. A (2 B) képletû vegyületet (2 C) képletû fenollal Mitsunobu-reakciónak vetjük alá, és így (2 D) képletû vegyületet kapunk triaril-foszfin, például trifenil-foszfin, és azodikarbonilreagens, például diizopropil-azodikarboxilát segítségével, megfelelõ oldószerben, például THF-ben. A (2 E) képletû fenoxi-ecetsav-etil-észtert két lépésben kapjuk: (1) a (2 D) képletû alkoholt standard körülmények között metánszulfonil-klorid és trietil-amin alkalmazásával megfelelõ oldószerben, például diklórmetánban meziláttá alakítjuk, és (2) az (1 D) képletû benzol-tiolt, melyet a fenti 1. reakcióvázlat szerint állítunk elõ, alkilezzük mezilátintermedier segítségével, megfelelõ bázis, például cézium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid segítségével, megfelelõ oldószerben, például acetonitrilben vagy THF-ben, nitrogénáramban. Standard szappanosítási körülmények között a (2 E) képletû fenoxi-ecetsav-etil-észtert (Ia) képletû savvá alakítjuk nitrogénáramban. Az elõnyös hidrolíziskörülményekhez tartozik a nátrium-hidroxid, mint bázis alkalmazása vizes alkoholos oldószerrendszerben, például víz metanol elegyben, vagy bázisként lítium-hidroxidot alkalmazunk egy enyhébb víz THF rendszerben. 3. reakcióvázlat: (Ia1) képletû vegyület elõállítása 3 A 3 B 3 C 3 D 3 E 1 D 3 F 3 G 2 C 3 H Ia1 16

17 A 3. reakcióvázlat szerint a (3 A) képletû enantiomertiszta fenil-ecetsavat, melynek számos változata kapható a kereskedelemben [például (S)¹(+)-2-fenilpropionsav, (R)¹( )-2-fenil-propionsav, (S)¹(+)-2-fenilvajsav, (R)¹( )-2-fenil-vajsav, (+)-3-metil-2-fenil-vajsav, (S)¹(+)-fenil-borostyánkõsav és (R)¹( )-fenil-borostyánkõsav], alkohollá redukálunk borán felhasználásával, majd az alkoholt ezt követõen (3 B) képletû acetát formájában védjük az irodalomból ismert standard körülmények között. A (3 B) képletû vegyületben a fenilcsoportot oxidálva (3 C) képletû savat kapunk katalitikus mennyiségû ruténium-klorid alkalmazásával, valamint nátrium-perjodát nagy feleslegével, vegyes oldószerrendszerben, például acetonitril, szén-tetraklorid és víz elegyében. A (3 C) képletû savat 4 lépésben alakítjuk (3 E) képletû alkohollá: (1) a (3 C) képletû savat metilezzük (trimetil-szilil)-diazo-metán, mint metilezõszer alkalmazásával, (2) és (3) az acetátból a hidroxil-védõcsoportot a (3 C) képletû vegyületben a (3 E) képletû vegyület terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoportjává cseréljük le az irodalomból ismert körülmények között, és (4) a metil-észtert megfelelõ redukálószer, például diizobutil-alumínium-hidrid alkalmazásával redukáljuk. A (3 F) képletû fenoxi-ecetsav-etil-észtert két lépésben kapjuk: (1) a (3 E) képletû alkoholt standard 1 2 körülmények között meziláttá alakítjuk metánszulfonilklorid és trietil-amin felhasználásával megfelelõ oldószerben, például diklór-metánban, és (2) az 1. reakcióvázlat szerint elõállított (1 D) képletû benzol-tiolt alkilezzük mezilátintermedierrel, megfelelõ bázis, például cézium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátriumhidrid felhasználásával, megfelelõ oldószerben, például acetonitrilben vagy THF-ben, nitrogénáramban. Miután a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoportot a (3 F) képletû vegyületbõl a hidroxilcsoportból eltávolítjuk, a kapott (3 G) képletû alkoholt átalakítjuk (3 H) képletû vegyületté, ha (2 C) képletû fenollal reagáltatjuk Mitsunobu-körülmények között. Az elõnyös körülmények közé tartozik a triaril-foszfin, például trifenil-foszfin, és az azodikarbonilreagens, például diizopropil-azodikarboxilát alkalmazása megfelelõ oldószerben, például tetrahidrofuránban. Standard elszappanosítási körülmények között a (3 H) képletû fenoxi-ecetsav-etil-észtert (Ia1) képletû savvá alakítjuk nitrogénáramban. Az elõnyös hidrolizálási körülmények közé tartozik a nátrium-hidroxid bázisként vizes alkoholos oldószerrendszerben történõ alkalmazása, ahol az alkohol oldószerrendszer például víz és metanol elegye, vagy bázisként enyhébb víz THF rendszerben lítium-hidroxidot alkalmazunk. 4. reakcióvázlat (Ia2) képletû vegyület elõállítása 1 D 4 A 4 B 2 C 4 C 4 D 4 E Ia2 A 4. reakcióvázlat szerint az (1 D) képletû benzoltiolt (4 A) képletû fenil-diszulfiddal dimerizáljuk megfelelõ oxidálószer, például bárium-manganát jelenlétében. A (4 B) képletû 2¹hidroxi-metil-propán-1,3-diolt (2 C) képletû fenollal reagáltatjuk Mitsunobu-reakcióval, és így (4 C) képletû vegyületet kapunk triaril-foszfin, például trifenil-foszfin alkalmazásával, és egy azodikarbonilreagens, például diizopropil-azodikarboxilát segítségével megfelelõ oldószerben, például THF-ben. A (4 D) képletû vegyületben levõ szén-kén kötés kialakítását a (4 C) képletû diol (4 A) képletû fenil-diszulfiddal történõ Mitsunobu-reakciójával hajtjuk végre, tri-nbutil-foszfin és piridin felhasználásával. A (4 D) képle- 17