(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 417/12 (06.01) C07D 263/8 (06.01) C07D 277/68 (06.01) C07D 1/12 (06.01) C07D 417/14 (06.01) C07D 471/ (06.01) A61K 31/428 (06.01) A61K 31/4 (06.01) C07D 491/ (06.01) C07D 2/26 (06.01) A61K 31/4184 (06.01) A61K 31/423 (06.01) A61P 29/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 04/0 () Elsõbbségi adatok: 4907 P US (72) Feltalálók: AXE, Frank, U., Escondido, CA 927 (US); BEMBENEK, Scott, D., San Diego, CA 921 (US); BUTLER, Christopher, R., Urbana, IL (US); EDWARDS, James, P., San Diego, CA (US); FOURIE, Anne, M., San Diego, CA 921 (US); GRICE, Cheryl, A., Carlsbad, CA 909 (US); SAVALL, Brad, M., San Diego, CA (US); TAYS, Kevin, L., Cardiff-By-The-Sea, CA 907 (US); WEI, Jianmei, San Diego, CA (US) (73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 23 Beerse (BE) (74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Benzimidazol, benzotiazol és benzoxazol származékai és alkalmazásuk LTA4H enzim modulátoraiként (7) Kivonat HU T2 A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletû leukotrién-a4-hidroláz (LTA4H) inhibitorok, az ezeket tartalmazó készítmények, és alkalmazásuk az LTA4H aktivitásának gátlására és a gyulladás vagy gyulladással összefüggõ állapotok kezelésére, megelõzésére vagy A leírás terjedelme 2 oldal gátlására; az (I) általános képletben X jelentése NR - csoport, O¹ és S¹atom, ahol R jelentése H vagy CH 3 - csoport Y jelentése CH 2 -csoport vagy O¹atom; R4 jelentése H¹atom OCH 3 -csoport, Cl¹, F¹, Br¹, S¹atom, NH 2 ¹, CN¹ és CF 3 -csoport közül választott. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgyát gyulladás kezelésére szolgáló leukotrién A4 hidroláz (LTA4H) inhibitorok képezik. A találmány tárgyát közelebbrõl bizonyos benzoxazol-2-il¹, benzo-tiazol-2-il- és 1H¹benzimidazol-2-il-vegyületek képezik, amelyek az LTA4H enzim szelektív inhibitoraiként hasznosak gyulladásos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer elõállításához. A gyulladás rendes körülmények között az immunrendszer által adott akut válasz mikrobás kórokozók betörésére, vegyszerekre vagy fizikai sérülésre. Egyes esetekben azonban a gyulladásos válasz idült állapottá fejlõdhet, és gyulladásos betegség oka lehet. Ennek az idült gyulladásnak a gyógyászati célú szabályozása különféle betegségek esetén egy alapvetõ orvosi szükséglet. A leukotriének (LT) az arachidonsav biológiailag aktív metabolitjai [B. Samuelsson, Science, 2(497), 68 7, (1983)], amelyeket összefüggésbe hoztak gyulladásos betegségekkel, köztük az asztmával [D. A. Munafo és mtsai., J. Clin. Invest., 93(3), 42 0, (1994)], a gyulladásos bélbetegséggel (IBD) [P. Sharon és W. F. Stenson, Gastroenterology, 86(3), 43 4, (1984)], az idült obstruktív tüdõbetegséggel (COPD) [P. J. Barnes, Respiration, 68(), , (01)], az ízületi gyulladással [R. J. Griffiths és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92(2), 17 21, (199); F. Tsuji és mtsai., Life Sci., 64(3), L1 L6, (1998)], a pikkelysömörrel [K. Ikai, J. Dermatol. Sci., 21(3), 1 146, (1999); Y. I. Zhu és M. J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 13(), 2 24, (00)] és az érelmeszesedéssel [Friedrich, E. B. és mtsai., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 23, , (03); Subbaro, K. és mtsai., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 24, , (04); Helgadottir, A. és mtsai., Nat. Genet., 36, , (04); Jala, V. R. és mtsai., Trends in Immun., 2, , (04)]. A leukotrién szintézisét az arachidonsavnak egy instabil epoxid intermedierré, leukotrién A4¹é (LTA4), az ¹lipoxigenáz (¹LO) segítségével történõ átalakulása indítja meg [A. W. Ford-Hutchinson és mtsai., Annu. Rev. Biochem. 63, , (1994)]. Ez az enzim túlnyomó részben mieloid eredetû sejtek, különösen a neutrofilek, az eozinofilek, a monociták/makrofágok és a masztociták által expresszálódik [G. K. Reid és mtsai., J. Biol. Chem., 26(32), , (1990)]. Az LTA4 vagy leukotrién C 4 (LTC4) szintáz segítségével glutationnal konjugált lehet, hogy az LTC4 ciszteinil-leukotriént létrehozza, vagy a leukotrién B4 (LTB4) diollá hidrolizált lehet [B. Samuelsson, Science, 2(497), 68 7, (1983)]. Az LTC4 és a metabolitjai, az LTD4 és az LTE4, simaizom-összehúzódást, bronchokonstrikciót és fokozott vaszkuláris permeabilitást idéznek elõ, míg az LTB4 egy hatásos kemoattraktáns és neutrofilek aktivátora. Az LTA4 LTB4-gyé történõ sztereospecifikus hidrolízisét a leukotrién A4 hidroláz (LTA4H), egy cinktartalmú, citoszolikus enzim katalizálja. Ez az enzim ubikviter módon expresszálódik, magas szintekkel a vékonybél epiteliális sejtjeiben, a tüdõben és a fõütõérben [B Samuelsson és C. D. Funk, J. Biol. Chem., 264(33), , (1989)]. Az LTA4H mérsékelt expresszióját figyelik meg a leukocitákban, különösen a neutrofilekben [T. Yokomizo és mtsai., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12(2,3) , (199)]. A leukotrién B4 egy alapvetõ fontosságú proinflammatorikus mediátor, amely képes a gyulladásos sejtek, úgymint a neutrofilek és az eozinofilek toborzására, valamint képes aktiválni a neutrofileket [F. A. Fitzpatrick és mtsai., Ann. N. Y. Acad. Sci., 714, 64 74, (1994); S. W. Crooks és R. A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol., (2), , (1998); A. Klein és mtsai., J. Immunol., 164, , (00)]. Az LTB4 G¹fehérje-kapcsolt receptorokhoz, a leukotrién B4 receptor-1-hez (BLT1) és a leukotrién B4 receptor-2-höz (BLT2) történõ kötõdés útján mediálja a proinflammatorikus hatásait [T. Yokomizo és mtsai., Arch. Biochem. Biophys., 38(2), , (0)]. Az elsõként azonosított BTL1 receptor nagy affinitással megköti az LTB4¹et, ami intracelluláris jeladáshoz és kemotaxishoz vezet. A BLT1 fõként perifériás leukocitákban, különösen a neutrofilekben, az eozinofilekben, a makrofágokban [Huang, W. W. és mtsai., J. Exp. Med., 188, 63 74, (1998)] és a monocitákban [Yokomizo, T., Izumi, T. és Shimizu, T., Life Sci., 68, , (01)] expresszálódik. A patkány eredetû receptor szintén expresszálódik az effektor T¹sejteken, és nemrégiben kimutatták, hogy mediálja az effektor CD8 + T¹sejtek LTB4-dependens vándorlását [Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A. M., Luster, A. D. és von Andrian, U. H., Nat. Immunol., 4, , (03); Ott, V. L., Cambier, J. C., Kappler, J., Marrack, P. és Swanson, B. J., Nat. Immunol., 4, , (03)], a korai effektor CD4 + T¹helper-sejtek 1¹es típusának (TH1) és 2¹es típusának (TH 2 ) kemotaxisát és endoteliális sejtekhez való tapadását, valamint a korai effektor CD4 + és CD8 + T¹sejtek toborzását asztma állatkísérletes modelljében [Tager, A. M. és mtsai., Nat. Immunol., 4, , (03)]. Az LTB4 receptor BLT2 [S. Wang és mtsai., J. Biol. Chem., 27(2), , (00); T. Yokomizo és mtsai., J. Exp. Med., 192(3), , (00)] 42%¹os aminosavhomológiát mutat a BLT1¹gyel, de kiterjedtebben expresszálódik köztük olyan perifériás szövetekben, mint például a lép, a petefészek és a máj, valamint a leukocitákban. A BLT2 a BLT1-nél kisebb affinitással köti meg az LTB4¹et, az LTB4 magasabb koncentrációinál mediálja a kemotaxist, és különbözik a BLT1-tõl bizonyos antagonistákhoz való affinitásában. Míg az LTB4 receptor antagonisták különbözhetnek a BLT1- hez való affinitásukban a BLT2-vel összehasonlítva, az LTB4 termelésének blokkolása LTA4H inhibitorok alkalmazásával várhatóan gátolja a mind a BLT1 mind a BLT2 által mediált downstream eseményeket. Vizsgálatok igazolták, hogy exogén LTB4 bejuttatása normál szövetekbe gyulladásos tüneteket tud elõidézni [R. D. R. Camp és mtsai., Br. J. Pharmacol., 80(3), , (1983); R. Camp és mtsai., J. Invest. Dermatol., 82(2), 2 4, (1984)]. Az LTB4 megemelkedett szintjeit figyelték meg számos gyulladásos betegségben, köztük az IBD-ben, a COPD-ben, a pik- 2

3 kelysömörben, a reumatoid arthritisben (RA), a cisztás fibrózisban és az asztmában [S. W. Crooks és R. A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol., (2), , (1998)]. Következésképpen az LTB4 termelésének csökkentése az LTA4H aktivitásának inhibitora segítségével elõre megjósolhatóan gyógyászati lehetõséget hordoz betegségek széles körében. Ezt az elképzelést alátámasztja egy olyan LTA4Hhiányos egerekre vonatkozó vizsgálat, amelyek jóllehet egyébként egészségesek voltak, a neutrofil kifejezetten lecsökkent beáramlását mutatták arachidonsav indukálta fülgyulladásos és zymosan indukálta hashártyagyulladásos modellekben [R. S. Byrum és mtsai., J. Immunol., 163(12), , (1999)]. Az LTA4H inhibitorok hatásos gyulladásellenes hatóanyagoknak bizonyultak preklinikai vizsgálatokban. Például az SC7461 jelû LTA4H inhibitor szájon át történõ beadása az ionofor indukálta LTB4-termelés gátlását okozta egér vérében ex vivo és patkány hashártyájában in vivo [J. K. Kachur és mtsai., J. Pharm. Exp. Ther., 0(2), 83 87, (02)]. Ugyanazon inhibitorvegyülettel történt nyolc hetes kezelés jelentõsen javította gyapjasfejû tamarinok vastagbélgyulladásos tüneteit [T. D. Penning, Curr. Pharm. Des., 7(3), , (01)]. Az ezekben az állatokban kialakuló spontán vastagbélgyulladás nagyon hasonló a humán IBD-hez. Következésképpen ezek az eredmények azt sejtetik, hogy az LTA4H inhibitoroknak lehet gyógyászati haszna ebben és más humán gyulladásos betegségekben. A gyulladásos választ kiváltó események magukban foglalják a proinflammatorikus mediátor leukotrién B4 képzõdését. Az LTA4H hidroláz katalizálja ennek a mediátornak a képzõdését, és az LTA4H inhibitorok blokkolják a proinflammatorikus mediátor LTB4 termelését, ily módon biztosítva a leukotrién által mediált állapotok, úgymint a gyulladás megelõzésének és/vagy kezelésének képességét. A gyulladásos választ fájdalom, megnövekedett testhõmérséklet, vörösség, duzzanat, vagy csökkent funkció, vagy ezen tünetek közül kettõnek vagy többnek egy kombinációja jellemzi. A gyulladás kezdetét és lefolyását tekintve a gyulladásos betegségek, vagy a gyulladás által mediált betegségek vagy állapotok közé tartoznak az akut gyulladás, az allergiás gyulladás és az idült gyulladás, nem korlátozva azonban ezekre. A gyulladás témájával foglalkozó kézikönyvekre vonatkozó példák közé tartoznak az alábbiak: J. I. Gallin és R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, Gyulladás: Alapelvek és Klinikai Megfelelõi, 3. kiadás, kiad.: Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky és I. Hulin, Inflammation and Fever, Pathophysiology Principles of Diseases Textbook for Medical Students, Gyulladás és Láz, Betegségek Kórélettani Alapelvei (Kézikönyv Orvostanhallgatóknak), kiad.: Academic Press, (199); Cecil és mtsai., Textbook of Medicine, Orvosi Kézikönyv, 18. kiadás, kiad.: W. B. Saunders Company, (1988); és a Steadmans Medical Dictionary, Steadmans Orvosi Szótár A gyulladás és a gyulladással kapcsolatos állapotok hátterérõl és áttekintésérõl szóló anyagok találhatók olyan szakcikkekben, mint például a következõk: C. Nathan, Points of control in inflammation, Ellenõrzési pontok a gyulladásban, Nature, 4, , (02); K. J. Tracey, The inflammatory reflex, A gyulladásos reflex, Nature, 4, 83 89, (02); L. M. Coussens és Z. Werb, Inflammation and cancer, Gyulladás és rák, Nature, 4, 8 867, (02); P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Gyulladás ateroszklerózisban, Nature, 4, , (02); C. Benoist és D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Masztociták az autoimmun betegségben, Nature, 4, , (02); H. L. Weiner és D. J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Gyulladás és terápiás vakcináció CNS (központi idegrendszeri) betegségekben, Nature, 4, , (02); J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, A vérmérgezés immunpatogenezise, Nature, 4, , (02); D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Aterogenezis a távlatokban: Hiperkoleszterinémia és gyulladás mint bûntársak, Nature Medicine, 8(11), , (02). Az idézett publikációk referenciaként a kitanítás részét képezik. A gyulladás állapotok sokasága közül bármelyiknek tulajdonítható, úgymint az asztmának, az idült obstruktív tüdõbetegségnek (COPD), az érelmeszesedésnek, a reumatoid arthritisnek, a sclerosis multiplexnek, a gyulladásos bélbetegségeknek (beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást), vagy a pikkelysömörnek, amelyek mindegyikét súlyos vagy hosszan tartó gyulladás jellemez a betegség valamely szakaszában. Felismertük a benzoxazol-2¹il, benzo-tiazol-2¹il és 1H¹benzo-imidazol-2¹il vegyületeket és azok származékait; azok olyan enzimek inhibitoraiként történõ alkalmazását, mint például az LTA4H enzim a proinflammatorikus mediátorok, úgymint az LTB4 mediátor képzõdésében; azok alkalmazását gyulladásos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer elõállításához is; és gyulladás kezelésére szolgáló gyógyszerészeti készítmények elkészítését. Az alábbiakban röviden ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A találmány tárgyát LTA4H enzim inhibitorai képezik, amelyek (1) általános képlete a következõ: vagy annak egy enantiomere, diasztereomere, racém módosulata, tautomere, hidrátja, szolvátja, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy amidja, amelyben X jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: NR -csoport, O¹ és S¹atom, ahol R jelentése H¹atom és CH 3 -csoport közül az egyik; (I) 3

4 Y jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: CH 2 -csoport és O¹atom; R 4 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, OCH 3 -csoport, Cl¹, F¹, Br¹, I¹atom, OH¹; CN¹; CF 3 ¹ésCH 3 -csoport; R 6 jelentése H¹ vagy F¹atom; és R 2 és R 3 jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: A) H¹atom, C 1 7 -alkil¹, C 3 7 -alkenil-csoport, amelyben a nitrogéntaghoz kapcsolt alkenilben levõ szén csak egyes kötésekkel rendelkezik, C 3 7 -alkinilcsoport, amelyben a nitrogéntaghoz kapcsolt alkinilben levõ szén csak egyes kötésekkel rendelkezik, C 3 7 -cikloalkil-csoport, amely adott esetben benzokondenzált, C 7 -cikloalkenil¹, C 3 7 -cikloalkil-c 1 7 -alkil¹, C 1 7 -alkil-c 3 7 -cikloalkil- és fenilcsoport, amelyben A) szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 R Q -val helyettesített, és mindegyik R Q egy szubsztituens egy olyan széntagnál, amely a nitrogéntagból eltávolított legalább egy széntag; B) egy Het-R a képletû szubsztituens C) C 1 7 -alkil-c(o)r x -csoport, amely adott esetben CH 2 R Ar ¹ vagy CH 2 R Ar -csoporttal helyettesített; D) C 2 -alkil-c(o)r x -csoport, amelyben két, vegyérték által megengedett széntag a C 2 -alkil- C(O)R x -csoport C 2 -alkil-csoportjában egy telített C 3 6 -széngyûrû része; E) C 2 -alkil-oh-csoport, amelyben két, vegyérték által megengedett szén-tag a C 2 -alkil-ohcsoport C 2 -alkil-csoportjában egy telített C széngyûrû része; F) C 0 4 -alkil-fenil-csoport, amelyben a fenilcsoport a C 0 4 -alkil-fenil-csoportban két szomszédos szén-tagnál a fenilcsoportban R f -hez kondenzált, vagy benzokondenzált; G) C 0 4 -alkil-ar 6 -csoport, ahol Ar 6 jelentése hattagú heteroarilcsoport, amely szén-tagú kapcsolódási ponttal és egy vagy két N heteroatomtaggal rendelkezik, és benzokondenzált; H) C 0 4 -alkil-ar -csoport, ahol Ar jelentése öttagú heteroarilcsoport, amely egy, az O¹atomot, S¹atomot és >NR Y -csoportot tartalmazó csoportból választott heteroatomtaggal, és 0 vagy 1 N további heteroatomtaggal rendelkezik, adott esetben két karbonilcsoportot tartalmaz, és adott esetben benzokondenzált; I) C 1 4 -alkil-ar -csoport, ahol Ar jelentése 3 vagy 4 nitrogéntagot tartalmazó öttagú heteroarilcsoport, adott esetben R Y ¹al helyettesített, és kapcsolódási pontként egy vegyérték által megengedett hellyel rendelkezik; J) C 0 4 -alkil-ar 6 6 -csoport, ahol Ar 6 6 jelentése hattagú heteroarilcsoporthoz vegyérték által megengedett helyeken kondenzált, C 0 4 -alkil-csoporthoz kapcsolt fenilcsoport, amelyben a hattagú heteroarilcsoport egy vagy két N heteroatomtaggal rendelkezik; K) C 0 4 -alkil-ar 6 -csoport, ahol Ar 6 jelentése öttagú heteroarilcsoporthoz vegyérték által megengedett helyeken kondenzált, C 0 4 -alkil-csoporthoz kapcsolt fenilcsoport, amelyben az öttagú heteroarilcsoport egy, az O¹atomot, S¹atomot és >NR Y - csoportot tartalmazó csoportból választott heteroatomtaggal rendelkezik, és az öttagú heteroarilcsoport 0 vagy 1 további heteroatomtaggal rendelkezik, ami N ; L) 2¹(4¹etil-fenoxi)-benzo-tiazol, 2¹(4¹etil-fenoxi)- benzoxazol és 2¹(4¹etil-fenoxi)-1H¹benzimidazol egyike; és M) SO 2 C 1 4 -alkil-csoport; alternatív megoldásként R 2 ¹t és R 3 ¹t azzal a nitrogénatommal együtt tekintjük, amelyhez kapcsolódnak, hogy olyan heterociklusos gyûrût alkossanak, amely legalább egy heteroatomtagot tartalmaz, ami a kapcsolódást biztosító nitrogénatom, ahol a heterociklusos gyûrû az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: i) Het-R b képletû 4¹7 tagú heterociklusos gyûrû, amely Het-R b képletû 4¹7 tagú heterociklusos gyûrû egy heteroatomtaggal rendelkezik, ami a kapcsolódást biztosító nitrogénatom, és 0, 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített ugyanazon vagy különbözõ szubsztitúciós tagoknál, ahol az említett szubsztituensek az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: R Y, CN, C(O)R Y ¹, C 0 4 -alkil-co 2 R Y ¹, C 0 4 -alkil-c(o)co 2 R Y ¹, C 0 4 -alkil-or Y, C 0 4 -alkil-c(o)nr Y R Z ¹, C 0 4 -alkil-nr Y C(O)R Z ¹, C(O)NR Z OR Y ¹, C alkil-nr Y C(O)CH 2 OR Y ¹, C 0 4 -alkil- NR Y C(O)CH 2 C(O)R Y ¹, C 0 4 -alkil-nr Y CO 2 R Y ¹, C 0 4 -alkil-nr Y C(O)NR Y R Z ¹, C 0 4 -alkil- NR Y C(S)NR Y R Z ¹, NR Y C(O)CO 2 R Y ¹, NR Y R Z ¹, C 0 4 -alkil-nr W SO 2 R Y ¹, 1,3-dihidroindol-2-on-1- il¹, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on-1-il¹, tetrazol-- il¹, 1¹R Y -1H¹tetrazol--il¹, R Y -triazolil¹, 2¹R Y - 2H¹tetrazol--il¹, pirrolidin-2-tion-1-il¹, piperidin-2- tion-1-il¹, C 0 4 -alkil-c(o)n(r Y )(SO 2 R Y )¹, C 0 4 -alkil-n(r Y )(SO 2 )NR Y R Y ¹, C 0 4 -alkil- N(R Y )(SO 2 )NR Y CO 2 R Y ¹, halogéncsoport,,,,és ; ii) Het-R c képletû ¹7 tagú heterociklusos gyûrû, amely Het-R c képletû ¹7 tagú heterociklusos gyûrû egy további heteroatomtaggal rendelkezik, amely el van választva a kapcsolódást biztosító nitrogénatomtól legalább egy széntaggal, ahol a további heteroatomtag az O¹atomot, S(=O) 0 2 ¹ és >NR M -csoportot tartalmazó csoportból választott, továbbá amely Het-R c képletû ¹7 tagú heterociklusos gyûrû 0 vagy 1 karbonilcsoport-taggal rendelkezik, és 0, 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített ugyanazon vagy különbözõ szubsztitúciós széntagoknál, ahol a szubsztituensek az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: C(O) R Y ¹, CO 2 R Y ¹, C 3 4 -alkil-co 2 R Y -csoport és R Z ; 4

5 iii) az alábbiak egyike: imidazolidin-1-il¹, 2¹imidazolin-1-il¹, pirazol-1-il¹, imidazol-1-il¹, 2H¹tetrazol-2-il¹, 1H¹tetrazol-1-il¹, pirrol-1-il¹, 2¹pirrolin- 1-il- és 3¹pirrolin-1-il-csoport, ahol a 2H¹tetrazol- 2-il- és az 1H¹tetrazol-1-il-csoport mindegyike a szén-tagnál 0 vagy 1 C 0 4 -alkil-r Z ¹, C 0 4 -alkil- SR Y ¹, C 0 4 -alkil-co 2 R Y -csoporttal és Het-R a képletû szubsztituenssel helyettesített; és iv) az alábbiak egyike: 1,2,3,4-tetrahidrokinolin- 1-il¹, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il¹, indol-1-il¹, izoindol-2-il¹, indolin-1-il¹, benzimidazol-1-il¹, 2,8-diaza-spiro[4.]dekán-1-on-8-il¹, 4¹{[(2¹tercbutoxi-karbonil-amino-ciklobután-karbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-il¹, 4¹{[(2¹amino-ciklobután-karbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-il¹, 3,9- diaza-spiro[.]undekán-karbonsav-9-il-terc-butil-észter¹, 4¹oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-spiro- [4.]dec-8-il- és 4¹oxo-1,3,8-triaza-spiro- [4.]dec-8-il-csoport; amelyben Het-R a képletû szubsztituens egy 4¹7 tagú heterociklikus gyûrû, amely széntagú kapcsolódási ponttal rendelkezik, és heteroatomtagként egy >NR M -csoportot tartalmaz, és a heteroatomtag a széntagú kapcsolódási ponttól el van választva legalább egy további széntaggal; R K jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, C 1 4 -alkil¹, C 0 4 -alkil-r Ar -csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, R N képletû szubsztituenssel helyettesített; R L jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: CO 2 R S ¹ és C(O)NR S R S -csoport; R M jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: R Z, indol-7-il¹, SO 2 R Y ¹, C 3 4 -alkil-co 2 R Y ¹, CO 2 R Y ¹, C(O)NR Z OR Y ¹, C(O)R Y ¹, C(O)C 1 4 -alkil- OR Y ¹, C 0 4 -alkil-c(o)nr S R S ¹, C 0 4 -alkil-c(o)co 2 - R Y ¹, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on-1-il¹, tetrazol--il¹, 1¹R Y -1H¹tetrazol--il¹, R Y -triazolil¹, 2¹R Y -2H¹tetrazol-- il- és C 0 4 -alkil-c(o)n(r Y )(SO 2 R Y )-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, R N képletû szubsztituenssel helyettesített; R N jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: OCH 3 -csoport, Cl¹, F¹, Br¹, I¹atom, OH¹, NH 2 ¹, CN¹, CF 3 ¹, CH 3 ¹, OC(O)CH 3 ¹ésNO 2 -csoport; R P jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: R Y, C 2 4 -alkil-or Y -csoport, R Ar, C 1 2 -alkil- CO 2 R Y ¹, C 1 2 -alkil-conr S R S ¹, indol-7-il- és SO 2 C 1 4 -alkil-csoport; R Q jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: fluor¹, klór¹, bróm¹, jód¹, trifluor-metil¹, triklórmetil¹, CN¹, C 1 4 -alkil¹, C 0 4 -alkil-r Ar ¹, C 0 4 -alkil- R Ar ¹, C 0 4 -alkil-or Y ¹, C 0 4 -alkil-co 2 R Y ¹, C 0 4 -alkil- NR Y R Z ¹, C 0 4 -alkil-nr Y COR Y ¹, C 0 4 -alkil- NR Y CONR Y R Z ¹, C 0 4 -alkil-nr Y SO 2 R Y ¹ és C 0 4 -alkil-sr Y -csoport; R S és R S jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, C 1 4 -alkil¹, C 1 4 -alkil-fenil-csoport; alternatív megoldásként R S ¹t és R S ¹t együtt tekintjük azzal a nitrogéntaggal, amelyhez R S és R S kapcsolódik, hogy egy olyan ¹7 tagú heterociklikus gyûrût alkosson, amely 0 vagy 1, az O¹atomot, S¹atomot és >NR Y -csoportot tartalmazó csoportból választott további heteroatomtaggal rendelkezik, feltéve, hogy a további heteroatomtagot legalább két széntag választja el a nitrogéntagtól, amelyhez R S és R S kapcsolódik, és feltéve hogy ahol R Y jelentése C 0 4 -alkil-r Ar -csoport, akkor ott R Ar nem helyettesített R L -lel; R W jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: R Y és C 3 7 -cikloalkil-csoport; R X jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: OR Y ¹, NR Y R Z ¹, C 1 4 -alkil- és C 0 4 -alkil- R Ar -csoport; R Y jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, C 1 4 -alkil¹, C 0 4 -alkil-r Ar ¹, és C 0 4 -alkil-r Ar -csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, R N képletû szubsztituenssel helyettesített; R Z jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: R Y, C 2 4 -alkil-or Y ¹, C 1 2 -alkil-co 2 R Y ¹, C 1 2 -alkil-c(o)nr S R S ¹és C 2 4 -alkil-nr S R S -csoport; amikor R Y és R Z egy nitrogéntaghoz kapcsolódik, R Y és R Z a fentiek szerint választott, vagy R Y ¹t és R Z ¹t együtt tekintjük az R Y -hoz és R Z -hez kapcsolt nitrogén-taggal, hogy egy Het-R d képletû 4¹7 tagú heterociklikus gyûrût alkosson, amely 0 vagy 1, az O¹atomot, S¹atomot és >NR M -csoportot tartalmazó csoportból választott további heteroatomtaggal rendelkezik, ahol a Het-R d képletû 4¹7 tagú heterociklikus gyûrû 0 vagy 1 karbonil-taggal rendelkezik, és a Het-R d képletû 4¹7 tagú heterociklikus gyûrû 0 vagy 1, vegyérték által megengedett olyan széntaggal rendelkezik, amely az R M, CO 2 H- és C 0 1 -alkil- OR Y -csoport legalább egyikével helyettesített; R Ar jelentése egy széntagú kapcsolódási ponttal rendelkezõ csoport, és amely csoport a fenil¹, piridil¹, pirimidil- és pirazinilcsoportot tartalmazó csoportból választott, amelyben mindegyik csoportban mindegyik vegyérték által megengedett széntag egymástól függetlenül a 0, 1, 2 vagy 3 R N,és0vagy1R L legalább egyikével helyettesített; R Ar jelentése egy 3¹8 tagú gyûrû, amely az O¹, S¹, N¹atomot és >NR Y -csoportot tartalmazó csoportból választott 0, 1 vagy 2 heteroatomtaggal, 0, 1 vagy 2 telítetlen kötéssel, 0 vagy 1 karboniltaggal rendelkezik, amelyben mindegyik vegyérték által megengedett tag mindegyik gyûrûben egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2R K -val helyettesített; és R f jelentése egy egyenes láncú, 3¹ tagú szénhidrogéncsoport, amely 0 vagy 1 telítetlen szén-szén kötéssel és 0 vagy 1 karboniltaggal rendelkezik. A találmány szerinti kiviteli alakok olyan új vegyületeket tartalmaznak, amelyek az LTA4H enzim inhibitorai, és (II) általános képlettel rendelkeznek: (II)

6 vagy annak egy enantiomere, diasztereomere, racém módosulata, tautomere, hidrátja, szolvátja, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy amidja, amelyben R 4,R 6, X és Y jelentése az (I) képlet szerinti vegyületnél megadottakkal, R 2 jelentése az (I) képlet szerinti vegyületnél R 2 -ként megadottal és R 3 jelentése az (I) képlet szerinti vegyületnél R 3 -ként megadottal egyezik, feltéve, hogy (a) R 2 és R 3 kielégíti továbbá a következõ feltételeket: (e1): R 2 és R 3 nem mindketten H¹atomot jelentenek, amikor Y jelentése O¹atom és X jelentése S¹atom; (e2): amikor Y jelentése CH 2 -csoport, X jelentése N¹atom, valamint R 2 és R 3 egy primer vagy szekunder aminocsoport részei, akkor R 2 és R 3 nem a H¹atomot és metilcsoportot tartalmazó csoportból választott, (például R 2 jelentéseként H¹atom, és R 3 jelentéseként metilcsoport választása ezáltal nem megengedett; R 2 jelentéseként metilcsoport, és R 3 jelentéseként H¹atom választása ezáltal nem megengedett; R 2 jelentéseként H¹atom, és R 3 jelentéseként H¹atom választása ezáltal nem megengedett; de R 2 jelentéseként metilcsoport, és R 3 jelentéseként metilcsoport választása ezáltal megengedett); (e3): az említett R 2 és R 3, amelyeket együtt tekintünk azzal a nitrogén-taggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak piperazincsoportot, amikor X jelentése O¹atom, és Y jelentése O¹atom és CH 2 -csoport közül az egyik; (e4): az említett R 2 és R 3, amelyeket együtt tekintünk azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak olyan piperidincsoportot, amely egy telített 6 tagú gyûrûs csoporttal egyszeresen helyettesített, amikor X jelentése O¹atom, és Y jelentése O¹atom és CH 2 -csoport közül az egyik; és (e): az említett R 2 és R 3 együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak sem olyan helyettesített piperidincsoportot sem olyan helyettesített piperazincsoportot, amelyekben a helyettesített piperidincsoport vagy helyettesített piperazincsoport a 4¹es helyzetben egy XG képletû szubsztituenssel helyettesített, amely XG képletû szubsztituens szerkezete az alábbi ábra szerinti (XG) amelyben n=0, 1 és amikor ne=1, akkor XL jelentése egy C 1 6 -alkil-csoport, OSG jelentése O¹atom vagy S¹atom, és XR 1 és XR 2, együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin¹, egy piperazin¹, egy morfolin¹, egy tiomorfolin- és egy pirrolidincsoport egyikét alkotják, vagy XR 1 és XR 2 mindegyike egymástól függetlenül az alábbiak egyike: H¹atom, C 1 6 -alkil¹, aril¹, aralkil¹, C cikloalkil¹, C 3 8 -cikloalkil-c 1 6 -alkil¹, heteroalkil¹, heteroaril-c 1 6 -alkil¹, heterocikloalkil- és heterocikloalkil-c 1 6 -alkil-csoport; amelyben az aril¹, aralkil¹, cikloalkil¹, heteroaril- vagy heterocikloalkil-csoport adott esetben a halogén¹, hidroxi¹, C 1 6 -alkil¹, C alkoxi¹, halogénezett C 1 6 -alkil¹, halogénezett C alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, C 1 4 -alkil-amino¹, di¹c 1 4 -alkil-amino¹, heteroaril- vagy heterocikloalkilcsoport közül egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített lehet; és (b) feltéve továbbá, hogy amikor X jelentése S¹atom, és Y jelentése O¹atom, akkor R 2 és R 3 közül az egyik jelentése nem XCG, amikor a másik jelentése C 1 6 -alkil-csoport, ahol XCG jelentése az alábbi ábra szerinti csoport (XCG) amelyben HC16 jelentése a H¹atom, az C 1 6 -alkil¹, a halo-c 1 6 -alkil¹, az allil¹, és a C 1 6 -alkoxi-metil-csoport közül az egyik, és GO jelentése olyan széntag által kapcsolt csoport, amely egy O szubsztituenssel rendelkezik, amely egy [>N C(O) ] amidocsoportot alkot azzal a nitrogéntaggal, amelyhez a GO¹csoport kapcsolódik. Az (I) és (II) képlet szerinti vegyületek izomer alakjait, és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, amidjait és észtereit felöleli a találmány, és a leírásban ilyen izomer alakok egyikére történõ hivatkozás úgy értendõ, mint ilyen izomer alakok legalább egyikére történõ hivatkozás. A szakmában szokásos jártasságú szakember felismeri, hogy a találmány szerinti vegyületek létezhetnek például egyszerû izomer alakban, míg más vegyületek létezhetnek regioizomer keverék alakjában. Akár kijelentjük nyíltan akár nem a leírás és az igénypontok bármely részében, magától értetõdik, hogy minden egyes szubsztituenshez és taghoz történõ hozzárendelést a találmány szerinti értelemben bármely más taghoz és szubsztituenshez történõ hozzárendeléstõl függetlenül végzünk, hacsak másképpen nem nyilatkozunk róla. A szubsztituensek meghatározására vonatkozó elsõ példaként, ha S 1 example szubsztituens jelentése S 1 és S 2 közül az egyik, és S 2 example szubsztituens jelentése S 3 és S 4 közül az egyik, akkor ezek a hozzárendelések a találmány olyan kiviteli alakjaira utalnak, amelyeket az alábbi választások szerint kapunk: S 1 example jelentése S 1 és S 2 example jelentése S 3 ; S 1 example jelentése S 1 és S 2 example jelentése S 4 ;S 1 example jelentése S 2 és S 2 example jelentése S 3 ; 6

7 S 1 example jelentése S 2 és S 2 example jelentése S 4 ; és ilyen választások mindegyikével egyenértékû választások. A rövidebb, S 1 example jelentése S 1 és S 2 közül az egyik, és S 2 example jelentése S 3 és S 4 közül az egyik meghatározást ennek megfelelõen alkalmazzuk a leírásban a rövidség kedvéért, de nem korlátozásként. Az elõbb említett, szubsztituensek meghatározására vonatkozó elsõ példa, amelyet általános kifejezésekkel fogalmaztunk meg, különféle, a leírásban megadott R jelû szubsztituenshez történõ hozzárendelések magyarázatát szolgálja. A szubsztituensekre itt megadott elõbbi szabály kiterjed, amikor alkalmazható, olyan tagokra, mint például X, Y, Z és W, és az n indexre. Továbbá, amikor egynél több hozzárendelés van megadva bármely taghoz vagy szubsztituenshez, a találmány szerinti kiviteli alakok magukban foglalják a felsorolt hozzárendelésekbõl egymástól függetlenül készíthetõ különféle összeállításokat, és azok egyenértékû összeállításait. A szubsztituensek meghatározására vonatkozó második példaként, ha a leírásban az van megadva, hogy S example szubsztituens jelentése S 1,S 2 és S 3 közül az egyik, ez a felsorolás a találmány olyan kiviteli alakjaira utal, amelyeknél S example jelentése S 1 ; S example jelentése S 2 ;S example jelentése S 3 ;S example jelentése S 1 és S 2 közül az egyik; S example jelentése S 1 és S 3 közül az egyik; S example jelentése S 2 és S 3 közül az egyik; S example jelentése S 1, S 2 és S 3 közül az egyik; és S example jelentése ezen választások mindegyikével bármilyen egyenértékû választás. A rövidebb, S example jelentése S 1,S 2 és S 3 közül az egyik meghatározást ennek megfelelõen alkalmazzuk a leírásban a rövidség kedvéért, de nem korlátozásként. Az elõbb említett, szubsztituensek meghatározására vonatkozó második példa, amelyet általános kifejezésekkel fogalmaztunk meg, különféle, a leírásban megadott R jelû szubsztituenshez történõ hozzárendelések magyarázatát szolgálja. A szubsztituensekre itt megadott elõbbi szabály kiterjed, amikor alkalmazható, olyan tagokra, mint például X, Y, Z és W, és az n indexre. A C i j szaknyelvi elnevezés j>i mellett a szubsztituensek egy osztályára alkalmazva a leírásban a találmány olyan kiviteli alakjaira történõ utalást jelent, amelyek esetén a széntagok kivétel nélkül mindegyik száma i¹tõl j¹ig, i¹t és j¹t is beleértve, egymástól függetlenül érvényes. ként a C 1 3 kifejezés egymástól függetlenül utal egy szén-taggal rendelkezõ kiviteli alakokra (C 1 ), két széntaggal rendelkezõ kiviteli alakokra (C 2 ) és három széntaggal rendelkezõ kiviteli alakokra (C 3 ). AC n m alkilcsoport kifejezés egy alifás láncra utal, legyen az akár egyenes akár elágazó, a láncban található széntagok N¹el jelölt teljes száma mellett, amely kielégíti az n N m összefüggést m>n esetén. Amikor bármely szubsztituensre, vegyülettagra vagy indexre utaló változó egynél többször fordul elõ, a hozzárendelések teljes tartománya alkalmazandó mindegyik esetre függetlenül az ilyen változó bármely más esethez történõ adott hozzárendelésétõl/hozzárendeléseitõl Az elõbb említett, a hozzárendelésekkel és szaknyelvi elnevezésekkel kapcsolatos magyarázó szempontok szerint magától értetõdik, hogy a leírásban egy halmazra történõ nyílt hivatkozás magában foglalja, ahol kémiailag értelmes és hacsak nincs másképpen feltüntetve, az ilyen halmaz kiviteli alakjaira történõ független hivatkozást, és a nyíltan hivatkozott halmaz részhalmazainak kivétel nélkül mindegyik lehetséges kiviteli alakjaira történõ hivatkozást. A találmányt az LTA4H enzim aktivitásának ilyen vegyületekkel történõ gátlását szolgáló eljárások, és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények, valamint az ilyen készítmények LTA4H enzim aktivitása által mediált állapotok kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállításában történõ alkalmazásának eljárásai is jellemzik. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti vegyületek legalább egyikét tartalmazzák. Ha egy készítmény egynél több ilyen vegyület tartalmaz, a gyógyászatilag hatásos mennyiség egy együttes hatásos mennyiség lehet. Mint az LTA4H enzim ilyen inhibitorai, a találmány szerinti vegyületek és készítmények hasznosak gyulladás megelõzésében, gátlásában vagy kezelésében. A találmányt egy olyan, betegben LTA4H által mediált állapot kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszerészeti készítmény is jellemzi, amely legalább egy, az elõzõ képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H modulátor gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. Azonkívül a találmányt egy olyan, betegben gyulladásos válasz gátlását szolgáló gyógyszerészeti készítmény jellemzi, amely legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H inhibitor gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. A találmányt továbbá egy gyulladásellenes készítmény jellemzi, amely legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott gyulladásellenes vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. A találmányt legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott gyulladásellenes vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása jellemzi egy betegben gyulladás kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállításában. A találmányt legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H modulátor gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása is jellemzi egy betegben LTA4H által mediált állapot kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállításában. Továbbá a találmányt legalább egy, a (II) képletek sze- 7

8 rinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H inhibitor gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása jellemzi egy betegben gyulladás gátlására szolgáló gyógyszer elõállításában. A találmányt olyan állapotok kezelésére megelõzésére és/vagy gátlására szolgáló, a fentiekben leírt alkalmazások jellemzik, amelyek gyulladással kapcsolatosak és/vagy gyulladást okoznak, mint például a következõ állapotok bármelyike közül egy vagy több: asztma, idült obstruktív tüdõbetegség (COPD), érelmeszesedés, reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegségek (beleértve a Chron-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást), vagy pikkelysömör, amelyek mindegyikét súlyos vagy hosszan tartó gyulladás jellemez a betegség valamely szakaszában. A találmány további jellemzõi és elõnyei nyilvánvalóak lesznek az alábbi részletes, a példákat és a mellékelt igénypontokat tartalmazó leírásból. A továbbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A találmány a leírásban meghatározott (II) képlet szerinti vegyületekre, azok enantiomereire, diasztereomereire, racemátjaira, azok gyógyszerészetileg elfogadható sóira, amidjaira és észtereire, ilyen vegyületek legalább egyikét tartalmazó gyógyszerészeti készítményekre, állapotok, úgymint az LTA4H által mediáltak kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló gyógyszerek elõállításához ilyen vegyületek alkalmazására, és ilyen gyógyszerészeti készítmények készítésének eljárásaira irányul. A következõ szakkifejezéseket az alábbiakban és a feltárás minden részében történõ alkalmazásukon keresztül határozzuk meg. Az alkilcsoport kifejezés magában foglalja az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogéneket, amelyeknél legalább egy hidrogénatom eltávolításra került, hogy gyököt képezzenek. Az alkilcsoportok közé tartozik a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, t¹butil¹, 1¹metilpropil¹, pentil¹, izopentil¹, sec-pentil¹, hexil¹, heptil¹, oktilcsoport stb. Az alkilcsoport nem foglalja magában a cikloalkilcsoportot. Az alkenilcsoport kifejezés magában foglalja az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogéngyököket mint fent, legalább egy szén-szén kettõs kötéssel (sp2). Hacsak nincs másképpen feltüntetve a széntagok számát jelzõ prefixummal, az alkenilcsoportok közé tartoznak az etenil- (vagy vinil¹), prop-1-enil¹, prop-2-enil- (vagy allil¹), izopropenil- (vagy 1¹metilvinil¹), but-1-enil¹, but-2-enil-csoport, a butadienil¹, pentenilcsoportok, a hexa-2,4-dienil-csoport stb. Az alkinilcsoport kifejezés magában foglalja az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogéngyököket mint fent, legalább egy szén-szén hármas kötéssel (sp). Hacsak nincs másképpen feltüntetve a széntagok számát jelzõ prefixummal, az alkinilcsoportok közé tartoznak az etinilcsoport, a propinil¹, butinil¹, és pentinilcsoportok. Az olyan szénhidrogéngyököket, amelyek kettõs és hármas kötések keverékével rendelkeznek, mint például a 2¹pentén-4-inil, a leírásban az alkinilcsoportok közé soroljuk. Az alkoxicsoport kifejezés egy egyenes láncú vagy egy elágazó láncú alkilcsoportot foglal magában egy véghelyzetû oxigénatommal, amely az alkilcsoportot a molekula maradékához köti. Az alkoxicsoportok közé tartoznak a metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, t¹butoxi¹, pentoxicsoportok stb. Az amino-alkil¹, tioalkil¹ és szulfonil-alkil-csoport kifejezések analógok az alkoxicsoporttal, az alkoxicsoport véghelyzetû oxigénatomját külön-külön NH¹ (vagy NR¹) csoporttal, S¹atommal és SO 2 -csoporttal helyettesítve. Hacsak nincs másképpen feltüntetve a széntagok számát jelzõ prefixummal, a cikloalkilcsoport kifejezés magában foglalja a ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil¹, ciklooktilcsoportok stb. Hacsak nincs másképpen feltüntetve a gyûrûs szerkezetben a tagok számát jelzõ prefixummal, a heterociklikus, heterociklusos vagy heterogyûrûs kifejezés jelentése egy 3¹8 tagú aromás, telített, vagy részlegesen telített egyszerû vagy kondenzált, szénatomokat tartalmazó gyûrûrendszer, amelyben a heteroatomok az N¹atom, O¹atom és S¹atom közül választottak. A heterociklikus csoportokra vonatkozó példák közé tartozik a tiazoilil¹, furil¹, piranil¹, izobenzo-furanil¹, pirrolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, izotiazolil¹, izoxazolil¹, piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, indolizinil¹, izoindolil¹, indolil¹, indazolil¹, purinil¹, kinolil¹, furazanil¹, pirrolidinil¹, pirrolinil¹, imidazolidinil¹, imidazolinil¹, pirazolidinil¹, pirazolinil¹, piperidil¹, piperazinil¹, indolinil- és morfolinilcsoport. Például elõnyös heterociklikus vagy heterociklusos gyökök közé tartoznak a morfolinil¹, piperazinil¹, pirrolidinil¹, piridil¹, ciklohexil-imino¹, cikloheptil-iminoés elõnyösebben a piperidilcsoport. A szubsztitúciós helyekre a megszokott kifejezésekkel hivatkozunk. Például a piperidin- és piperazincsoport szubsztitúciós helyeit az alábbiak szerint számozzuk: A széngyûrû kifejezés jelentése cikloalkilcsoport vagy részlegesen telített cikloalkicsoport, amely nem benzocsoport Az arilcsoport kifejezés magában foglalja a fenil¹, naftil¹, bifenilil¹, tetrahidronaftilcsoportot stb., amelyek bármelyike adott esetben helyettesített lehet. Az arilcsoport magában foglalja az aril-alkil-csoportokat is, úgymint a benzil¹, fenetil- és fenil-propil-csoportot. Az arilcsoport egy, adott esetben 6 tagú karbociklusos aromás gyûrût tartalmazó gyûrûrendszert foglal magában, amely rendszer lehet biciklikus, hídkötésû és/vagy 8

9 kondenzált. A rendszer olyan gyûrûket foglalhat magában amelyek aromásak, vagy részlegesen vagy teljesen telítettek. A gyûrûrendszerekre vonatkozó példák közé tartozik az indenil¹, pentalenil¹, 1¹4-dihidronaftil¹, indanil¹, benzimidazolil¹, benzo-tiofenil¹; indolil¹, benzofuranil¹, izokinolinil-csoport stb. Heteroaril-csoportot bemutató példák a tienil¹, furanil¹, pirrolil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, benzo-tienil¹, benzo-furanil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzo-tiazolil-csoport. A halogéncsoport kifejezés magában foglalja a fluor¹, klór¹, bróm- és jódcsoportot, és elõnyösen fluorvagy klórcsoportot jelent. A karbonilcsoport kifejezés egy >C=O csoportra utal oly módon, hogy amikor ezt a kifejezést egy láncvagy gyûrûs szerkezet részére vonatkoztatva írjuk le, akkor a karbonilcsoportban a szén-tagot úgy vesszük, mint az ilyen lánc- vagy gyûrûszerkezet szén-tagjainak egyikét. A szabványos kémiai szaknyelvet követve a fenilcsoportra a leírásban fenil -ként vagy f¹ként utalunk. Magától értetõdik, hogy a leírásban említett helyettesítések és helyettesítések kombinációi, akár kijelentjük nyíltan akár nem, olyan helyettesítésekre utalnak, amelyek megfelelnek a helyettesített tag vegyértékének. Az olyan kifejezéseket, mint a vegyérték által megengedett hely, vegyérték által megengedett tag és ezek morfológiai változatait ebben az értelemben alkalmazzuk a leírásban. Például amikor a vegyérték által megengedett kifejezést egy széntagra alkalmazzuk, akkor az a C¹atom négyvegyértékûségére utal; amikor egy nitrogéntagra alkalmazzuk, akkor a N¹atom háromvegyértékûségére utal; és egy olyan nitrogéntag négy kötésére utal, amelyet szokásosan pozitív elektromos töltés jellemez. A vegyérték által megengedett választási lehetõségek a szakmabeli általános jártasság részét képezik. A páciens vagy beteg kifejezés emlõsöket foglal magában, úgymint embereket és állatokat (pl. kutyákat, macskákat, lovakat, patkányokat, nyulakat, egereket, nem humán fõemlõsöket), amelyeknek az adott betegséggel vagy állapottal kapcsolatos megfigyelésre, kísérletezésre, kezelésre vagy megelõzésre van szüksége. Elõnyösen a páciens ember. A készítmény kifejezés olyan terméket foglal magában, amely a meghatározott alkotórészeket a meghatározott mennyiségekben a hatásos mennyiségeket is beleértve tartalmazza, valamint bármely olyan terméket is magában foglal, amely a meghatározott mennyiségû meghatározott alkotórészek kombinációiból közvetlenül vagy közvetett módon származik. A gyógyászatilag hatásos mennyiség vagy hatásos mennyiség és a nyelvtanilag rokon kifejezések az aktív vegyületnek vagy gyógyszerészeti hatóanyagnak azt a mennyiségét jelentik, amely kiváltja a biológiai vagy gyógyhatású választ egy kutató, állatorvos, orvos vagy más klinikai orvos kutatása tárgyát képezõ állati vagy emberi szövetrendszerben, ami magában foglalja a kezelt betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhítését Betûszavak táblázata Kifejezés Betûszó tetrahidrofurán THF N,N-dimetil-formamid DMF N,N-dimetil-acetamid DMA dimetil-szulfoxid DMSO terc-butil-karbamoil BOC marha-szérumalbumin BSA nagynyomású folyadékkromatográfia HPLC vékonyréteg-kromatográfia TLC A (II) képlet szerinti vegyületek olyan vegyületeket foglalnak magukban, amelyek kielégítik a leírásban megadott meghatározások kombinációinak bármelyikét és az azokkal egyenértékû meghatározásokat. Magától értetõdik, hogy a leírásban néhány hivatkozott vegyület királis és/vagy geometriai izomer középponttal rendelkezik, például E¹ és Z¹izomerek. A találmány minden ilyen optikai izomert felölel, köztük a diasztereoizomereket és a racém elegyeket, és az olyan geometriai izomereket, amelyek azzal az aktivitással rendelkeznek, amely jellemzi a találmány szerinti vegyületeket. Azonkívül bizonyos, a leírásban hivatkozott vegyületek létezhetnek szolvatált, valamint szolvatálatlan formákban. Magától értetõdik, hogy a találmány felölel minden ilyen szolvatált és szolvatálatlan formát, amelyek azzal az aktivitással rendelkeznek, amely jellemzi a találmány szerinti vegyületeket. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyeket azért módosítottak, hogy valamely analitikai eljárás által detektálhatóak legyenek, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen vegyületekre példa egy izotóposán jelzett vegyület, úgymint egy 18 F-izotóppal jelzett vegyület, amelyet nyomjelzõként alkalmazhatnak detektálásban és/vagy képalkotó eljárásokban, úgymint a pozitronemissziós tomográfiában (PET) és az egyfotonemissziós számítógépes tomográfiában (SPECT). Ilyen vegyületekre vonatkozó másik példa egy izotóposán jelzett vegyület, úgymint egy deutériummal és/vagy tríciummal jelzett vegyület, amely reakciókinetikai vizsgálatokban alkalmazható. Magától értetõdik, hogy a leírásban említett helyettesítések és helyettesítések kombinációi, akár kijelentjük nyíltan akár nem, olyan helyettesítésekre utalnak, amelyek megfelelnek a helyettesített tag vegyértékének. Például egy széntagra alkalmazott helyettesítés a C¹atom négyvegyértékûségére utal; a N¹atom háromvegyértékûségére utal, amikor egy nitrogéntagra alkalmazzuk; és egy olyan nitrogéntag négy kötésére utal, amelyet szokásosan pozitív elektromos töltés jellemez. A vegyérték által megengedett választási lehetõségek a szakmabeli általános jártasság részét képezik. Az azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és/vagy észterei kifejezés a találmány szerinti vegyületek azon sóira, amidjaira és észteres alakjaira utal, amelyek a gyógyszervegyész számára nyilvánvalóak, vagyis azokra, amelyek nem mérgezõek, és kedvezõen befolyásolják a találmány szerinti vegyületek farmakológiai jellemzõit. Azok a kedvezõ farmakológiai jellemzõkkel rendelkezõ vegyületek nyilvánvalóak a gyógyszervegyész számára, vagyis azok, amelyek 9

10 1 2 nem mérgezõek, és olyan farmakológiai jellemzõkkel rendelkeznek, hogy elegendõ ízletességet, felszívódást, eloszlást, metabolizmust és kiválasztódást biztosítsanak. Más, gyakorlatiasabb természetû tényezõk, amelyek szintén fontosak a kiválasztásban a következõk: nyersanyagok költsége, kristályosodási készség, kihozatal, stabilitás, higroszkóposság és a kapott gyógyszeralapanyag folyóképessége. Gyógyszerészetileg elfogadható sók elõállításában alkalmazható jellemzõ savak és bázisok közé tartoznak a következõk: savak, köztük az ecetsav, a 2,2-diklór-tejsav, az acilezett aminosavak, az adipinsav, az alginsav, az aszkorbinsav, az L¹aszparaginsav, a benzol-szulfonsav, a benzoesav, a 4¹acetamido-benzoesav, a (+)-kámforsav, a kámforszulfonsav, a (+)-(1S)-kámfor--szulfonsav, a kaprinsav, a kapronsav, a kaprilsav, a fahéjsav, a citromsav, a ciklaminsav, a dodecil-kénsav, az etán-1,2-diszulfonsav, az etánkénsav, a 2¹hidroxi-etánszulfonsav, a hangyasav, a fumársav, a galaktársav, a 2,-dihidroxibenzoesav (gentistinsav), a glükoheptonsav, a D¹glükonsav, a D¹glükuronsav, az L¹glutaminsav, az ¹oxoglutársav, a glikolsav, a hippursav, a bróm-hidrogénsav, a sósav, a (+)-L-tejsav, a (±)-DL-tejsav, a laktobionsav, a maleinsav, a ( )-L-almasav, a malonsav, a (±)-DL-mandulasav, a metánszulfonsav, a naftalin-2-szulfonsav, a naftalin-1,-diszulfonsav, az 1¹hidroxi-naftoesav, a nikotinsav, a salétromsav, az olajsav, az orotinsav, az oxálsav, a palmitinsav, a pamoátsav, a foszforsav, az L¹piroglutaminsav, a szalicilsav, a 4¹amino-szalicilsav, a szebacinsav, a sztearinsav, a borostyánkõsav, a kénsav, a csersav, a (+)-L-borkõsav, a tiociánsav, a p¹toluolszulfonsav és az undecilénsav; és bázisok, köztük az ammónia, az L¹arginin, az N¹benzil-2-fenetil-amin (benetamine), a benzatin, a kalcium-hidroxid, a kolin, a dimetil-etanol-amin, a dietanolamin, a dietil-amin, a 2¹(dietil-amino)-etanol, az etanolamin, az etilén-diamin, az N¹metil-glükamin, a hidrabamin, az 1H¹imidazol, az L¹lizin, a magnézium-hidroxid, a 4¹(2¹hidroxi-etil)-morfolin, a piperazin, a kálium-hidroxid, az 1¹(2¹hidroxi-etil)-pirrolidin, a szekunder amin, a nátrium-hidroxid, a trietanol-amin, a trometamin és a cink-hidroxid. Lásd például az S. M. Berge és mtsai., Pharmaceutical Salts, Gyógyszerészeti sók, J. Pharm. Sci., 66, 1 19, (1977) szakirodalmi publikációt, amely referenciaként a kitanítás részét képezi. A megfelelõ észterekre vonatkozó példák közé tartoznak a C 1 7 -alkil¹, a C 7 -cikloalkil¹, a fenil¹, a helyettesített fenil- és a fenil- C 1 6 -alkil-észter. Elõnyös észterek közé tartoznak a metil-észterek. A találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek prodrogjai. Általában az ilyen prodrogok funckionális származékai azoknak a vegyületeknek, amelyek könnyen átalakíthatók in vivo a kívánt vegyületté. Tehát a találmány szerinti kezelési eljárásokban a gyógyszerbeadás kifejezés felöleli a leírt különféle rendellenességeknek a kifejezetten ismertetett vegyülettel történõ, vagy egy olyan vegyülettel történõ kezelését, amely esetleg nincs kifejezetten ismertetve, de amely a meghatározott vegyületté alakul in vivo a páciensnek való beadás után. A megfelelõ prodrogszármazékok kiválasztására és elõállítására vonatkozó hagyományos eljárásokat leírták például a Design of Prodrugs, Prodrogok tervezése, szerk.: H. Bundgaard, kiad.: Elsevier, (198) szakirodalmi helyen. A találmány A D és F L sémákban vázolt szintetikus eljárások szerint készült kiviteli alakjai, ahol X jelentése O¹atom, LTA4H-gátló aktivitást mutattak, és az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: A találmány más, az A G és I L sémákban vázolt szintetikus eljárások szerint készült kiviteli alakjai, ahol X jelentése S¹atom, LTA4H-gátló aktivitást mutattak, és az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: Vegyület. 1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-pirrolidin-2¹on (2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 23. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2-hidroxi-acetamid (2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-etil)-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on. 2. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-metánszulfonamid {4¹[4¹(1H-Tetrazol-¹il)-piperidin-1-il-metil]-fenoxi}-benzo-tiazol {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2-hidroxi-etanon. 28. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-metánszulfonamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxazolidin-2¹on {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-morfolin-3¹on (4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-oxazol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklohexil-etil-amin [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-metil-propil-amin [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsavamid.

11 HU T2 Táblázat (folytatás) Vegyület [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]¹[1,4 ]bipiperidinil-2¹on {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-piridin-3-il-metanon {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbaminsav-terc-butil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbaminsav-metil-észter N-{C¹[[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il]-metil-amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-szulfamid-hidroklorid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-acetamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-ecetsav Ecetsav-({1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamoil)-metil-észter [2¹({1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamoil)-ciklobutil]-karbaminsav-terc-butil-észter Amino-ciklobutánkarbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-amid-dihidroklorid (4¹Pirrolidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol {[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}-etanol {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-2¹il}-etanol {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-etanon [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-2,8-diaza-spiro[4.]dekán-1¹on Spiro[izobenzo-furán-1(3H),4-piperidin]-3-on-1 -[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil] (R)-1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-pirrolidin-3¹ol [4¹(2¹Metil-piperidin-1-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-dietil-amin. 29. [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-butil-metil-amin {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-etanol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹ol {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-2¹il}-metanol (R)-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-pirrolidin-2¹il}-metanol (4¹Azetidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]¹[1,4]diazepan-¹on. 2. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-3¹il}-metanol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-3-karbonsavamid [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-3,9-diaza-spiro[.]undekán-3-karbonsav-terc-butil-észter.. 2-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-3¹il}-etanol (4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-4-fenil-piperidin-4¹ol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹ol. 3. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metanol N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metánszulfonamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2-hidroxi-acetamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-metil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamid. 36. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2,2,2-trifluor-acetamid [4¹(4¹Metánszulfonil-piperazin-1-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2,2,2-trifluor-etanon (4¹Morfolin-4-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-fenil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-benzeneszulfonamid. 11

12 HU T2 Táblázat (folytatás) Vegyület [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav-etil-észter [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav {3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propil}-pirrolidin-2¹on (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-izopropil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amin N-1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropil-propán-1,3-diamin. 4. N-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-izobutiramid (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-3-izopropil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-izopropil-karbamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalaminsav-metil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-izobutiramid. 44. Tetrahidrofurán-2-karbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalaminsav.. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2-hidroxi-acetamid. 41. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2,2,2-trifluor-acetamid [4¹(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol. 43. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter. 44. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-acetamid. 4. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}¹N,N-dimetil-szulfamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-tiokarbamid. 48. Propán-1-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid. 49. Propán-2-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid. 4. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-szulfamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-formamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-etil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-propionamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-butiramid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-propil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-propil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-metil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1,3-dimetil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1-metil-karbamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-acetamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbaminsav-metil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav-metil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav. 47. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-hidroxi-guanidin {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-izopropil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1,1-dimetil-karbamid. 12

13 Táblázat (folytatás) Vegyület 478. Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-karbamoil}-metil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-tiokarbamid. A találmány további, az A C, F, G és J L sémákban vázolt szintetikus eljárások szerint készült kiviteli alakjai ahol X jelentése NR -csoport, miközben R jelentése H¹atom és CH 3 -csoport közül az egyik LTA4H-gátló aktivitást mutattak, és az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: A találmánnyal összefüggésben felismert néhány elõnyös vegyület közé tartoznak a következõk: (4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-oxazol.. 1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-pirrolidin-2¹on (2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 23. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2-hidroxi-acetamid (2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-etil)-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on. 2. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-metánszulfonamid {4¹[4¹(1H-Tetrazol-¹il)-piperidin-1-il-metil]-fenoxi}-benzo-tiazol {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2-hidroxi-etanon. 28. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-metánszulfonamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxazolidin-2¹on {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-morfolin-3¹on (4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-4-fenil-piperidin-4¹ol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹ol. 3. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metanol N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metánszulfonamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2-hidroxi-acetamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-metil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamid. 36. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2,2,2-trifluor-acetamid {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-ecetsav [4¹(4¹Metánszulfonil-piperazin-1-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2,2,2-trifluor-etanon (4¹Morfolin-4-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-fenil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-benzolszulfonamid [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav-etil-észter [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav {3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propil}-pirrolidin-2¹on (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-izopropil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amin N-1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropil-propán-1,3-diamin. 4. N-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-izobutiramid (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-3-izopropil-karbamid. 13

14 Táblázat (folytatás) {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-izopropil-karbamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalaminsav-metil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-izobutiramid. 44. Tetrahidrofurán-2-karbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalamid-acid.. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2-hidroxi-acetamid. 41. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2,2,2-trifluor-acetamid [4¹(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol. 43. N-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter. 44. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-acetamid. 4. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}¹N,N-dimetil-szulfamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-tiokarbamid. 48. Propán-1-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid. 49. Propán-2-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid. 4. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-szulfamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-formamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-etil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-propionamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-butiramid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-propil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-propil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-metil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1,3-dimetil-karbamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1-metil-karbamid N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-acetamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbaminsav-metil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav-metil-észter N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav. 47. N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N -hidroxi-guanidin {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-izopropil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1,1-dimetil-karbamid Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-karbamoil}-metil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-tiokarbamid (4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-1H-benzo-imidazol.. 1-[4¹(1H-Benzo-imidazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav. Az elõbb említett vegyületeket vagy elkészítettük, ahogy a leírásban nyíltan ismertetjük, vagy olyanok, amelyeket nem kísér annak nyílt ismertetése, hogy hogyan készültek; ez utóbbiak elkészítése a leírásban ismertetett szemléltetõ elkészítési módok azon változatait követte, amelyek a leírás figyelembevételével a szakmában való átlagos jártassággal együtt elvégezhetõk. A találmány szerinti vegyületek elkészíthetõk az alábbiakban ismertetett reakciósémák alapján. A sémák két alapvetõ megoldást ábrázolnak a vegyületek szintézisének célbavételére, mindkettõ egyenes láncú alakot követ a molekula kettõ közül bármelyik végérõl kezdve. A szakemberek felismerik, hogy bizonyos vegyületek elõállítása egyik séma szerint elõnyösebb, mint egy másik szerint. 14

15 1 Ahhoz, hogy a különféle leírás szerinti vegyületeket megkapjuk, olyan kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyek úgy viszik végig az elsõsorban kívánt szubsztituenseket a reakciósémán védéssel vagy anélkül, ahogy az helyénvaló. A kiindulási anyagok kereskedelmi forrásokból beszerezhetõk, vagy szakember számára ismert eljárásokkal szintetizáltak lehetnek. Adott esetben az elsõsorban kívánt szubsztituens helyett egy megfelelõ csoport alkalmazása válhat szükségessé, amelyet úgy végig lehet vinni a reakciósémán, és helyettesíteni lehet ahogy az helyénvaló a kívánt szubsztituenssel. Bármely termék, amely egy királis középpontot tartalmaz, hagyományos eljárásokkal szétválasztható az enantiomereire. A leírásban szemléltetett folyamatok kiviteli megvalósításai magukban foglalnak, amikor kémiailag értelmes, egy vagy több lépést, úgymint hidrolízist, halogénezést, védést és védelem eltávolítását. Ezek a lépések a leírásban biztosított feltárás és átlagos szakmai jártasság figyelembevételével végrehajthatók. A találmány szerinti vegyületek elkészítésére szolgáló folyamatok bármelyike alatt szükséges és/vagy kívánatos lehet, hogy megvédjük a szóban forgó molekulák bármelyikén az érzékeny vagy reakcióképes csoportokat. Azonkívül a találmány szerinti vegyületek módosíthatók védõcsoportok alkalmazásával; ilyen vegyületek, prekurzorok vagy prodrogok szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ez elérhetõ hagyományos védõcsoportok segítségével, úgymint amelyeket a Protective Groups in Organic Chemistry, Védõcsoportok a szerves kémiában, szerk.: J. F. W. McOmie, kiad.: Plenum Press, (1973); és a T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Védõcsoportok a szerves szintézisben. 3. kiadás, kiad.: John Wiley & Sons, (1999) szakirodalmi helyeken ismertetnek. A védõcsoportok eltávolíthatók egy alkalmas rákövetkezõ lépésben a szakmában ismert eljárások alkalmazásával. A séma A1 A2 A3 A4 A A6 4 0 Az A séma vonatkozásában: n jelentése 1 vagy 2; a kereskedelemben beszerezhetõ A1 4¹benzil-oxi-fenolt A2 amino-alkil-halogenidekkel alkilezzük; számos amino-alkil-klorid kereskedelemben beszerezhetõ. A reakciók széles hõmérsékleti tartományban lejátszódhatnak, köztük szobahõmérsékleten és magasabb hõmérsékleteken, egy szervetlen bázis jelenlétében, amelyrõl tudott, hogy megkönnyíti az O¹alkilezést, úgymint a K 2 CO 3,Cs 2 CO 3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre [J. Med. Chem.,, , (1997)]. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a DMF, nem korlátozva azonban erre. A benzilcsoport eltávolítása az A3 vegyületen megvalósítható katalitikus hidrogénezési feltételek alkalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert [Greene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, Védõcsoportok a szerves szintézisben. 3. kiadás, kiad.: John Wiley & Sons, New York, (1999)]. Megfelelõ katalizátorok közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a Pd szénhordozón (Pd/C), olyan oldószerekben, mint az etil-acetát, alkoholok és ezek keverékei. Az alkoholokra vonatkozó példák közé tartoznak a CH 3 OH, az etanol, az i¹proh, nem korlátozva azonban ezekre. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoport eltávolítása az A3 vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban oldott fémekkel történõ redukciók vagy transzfer hidrogénezési feltételek alkalmazásával megfelelõ hõmérsékleteken. Például az oldott fémekkel történõ redukciókat jellemzõen szobahõmérsékletnél alacsonyabb hõmérsékleteken ( 33 C) hajtják végre. Az A4 vegyület reakciója az A aromás kétgyûrûs rendszerrel, amely, ha az 1

16 helyénvaló, megfelelõen védett, megvalósítható hõmérsékletek széles tartományában, köztük szobahõmérsékleten és magasabb hõmérsékleteken, egy megfelelõ bázis jelenlétében, beleértve a fentiekben meghatározott amint vagy szervetlen bázist, nem korlátozva azonban ezekre. A megfelelõ aminbázisok közé tartoznak a trietilamin (TEA), az N,N-diizopropil-etil-amin, az 1,8-diaza-biciklo[.4.0]undec-7¹én (DBU), a gyantakötésû aminbázisok és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Amikor X jelentése oxigénatom vagy kénatom, akkor a védõcsoportok nem alkalmazhatók. A megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a CH 3 N, az aceton és azok keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Amikor X jelentése NR -csoport, és R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, úgymint a SEM (trimetil-szilil-etoxi-metil), akkor az NR -csoporton a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása megvalósítható a szakemberek számára jól ismert feltételek alkalmazásával (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). A jellemzõ reakciófeltételek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a tetrabutil-ammónium-fluorid (TBAF) alkalmazása megfelelõ oldószerekben, úgymint a THF-ben, megemelt hõmérsékleteken. B séma A1 B1 B2 B3 A3 A4 A A6 A B séma vonatkozásában: a kereskedelemben beszerezhetõ A1 4¹benzil-oxi-fenolt B1 dihalogén-alkánokkal, elõnyösen dibróm-alkánokkal, úgymint a kereskedelemben beszerezhetõ 1,2-dibróm-etánnal és 1,3-dibróm-propánnal alkilezzük hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken [Zhou, Z.¹L. és mtsai., J. Med. Chem., 42, , (1999)]. A reakciókat egy olyan szervetlen bázis jelenlétében vezetjük le, amelyrõl tudott, hogy megkönnyíti az O¹alkilezést, úgymint a K 2 CO 3,a Cs 2 CO 3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban 4 0 ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. A B2 szerkezetû vegyületeket B3 aminokkal kezeljük vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN, a CH 2 Cl 2 és a DMF. A kapott, A3 szerkezetû termékek további átalakítása az A6 szerkezetû vegyületekké úgy történik, amint azt a fentiekben részleteztük az A séma esetén. C séma B2 C1 B3 16

17 A A4 1 A6 A C séma vonatkozásában: a B2 szerkezetû vegyületek benzilcsoportja eltávolítható katalitikus hidrogénezési feltételek alkalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). Megfelelõ katalizátorok közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a Pd/C, olyan oldószerekben, mint a THF és a THF/etanol keverékek. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoport eltávolítása a B2 vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban transzfer hidrogénezési feltételek alkalmazásával megfelelõ oldószerekkel és megfelelõ hõmérsékleteken. A C1 általános szerkezetû vegyületeket B3 szerkezetû aminokkal kezeljük vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN,aCH 2 Cl 2 és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. A kapott, A4 termékek további átalakítása A6 vegyületekké úgy történik, amint azt a fentiekben részleteztük az A séma esetén. D séma A C1 D1 B3 A6 4 A D séma vonatkozásában: az A6 szerkezetû vegyületeket el lehet készíteni a C1 szerkezetû vegyületek A aromás kétgyûrûs vegyületekkel történõ kezelésével is, ahol X jelentése S¹atom és O¹atom, egy, a fentiekben meghatározott megfelelõ szervetlen bázis jelenlétében, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a CH 3 CN és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. A D1 szerkezetû vegyületek átalakítása A6 szerkezetû vegyületekké megvalósítható B3 szerkezetû vegyületekkel történõ kezeléssel. Ezek a reakciók végrehajthatók hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, vagy az alábbiak jelenlétében vagy anélkül: egy, a fentiekben meghatározott megfelelõ aminbázis, vagy egy szervetlen bázis, úgymint a fentiekben leírt K 2 CO 3, Cs 2 CO 3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN és a DMF. Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR -csoport, és R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá elõre látjuk, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint). E séma A E1 E2 17

18 E3 B3 E E4 1 2 Az E séma vonatkozásában: E1 szerkezetû vegyületek kezelése A aromás kétgyûrûs vegyületekkel, ahol X jelentése S¹atom és miért ne lehetne O¹atom is egy, a fentiekben meghatározott megfelelõ szervetlen bázis jelenlétében, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a CH 3 CN és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Az E2 szerkezetû vegyületek átalakíthatók E3 szerkezetû vegyületekké jellemzõ brómozási feltételek alkalmazásával, melyek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a PBr 3 alkalmazása megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a benzol, nem korlátozva azonban erre. Az E2 szerkezetû vegyületek átalakíthatók E4 szerkezetû vegyületekké is a szulfonilezés szabványos feltételeinek alkalmazásával, amelyek szakemberek számára jól ismertek. Ezek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a TsCl alkalmazása tozilátok elkészítéséhez, amint azt a sémán jelöltük, egy aminbázis jelenlétében szobahõmérsékleten, CH 2 Cl 2 -ben. Az E3 szerkezetû vegyületek E szerkezetû vegyületekké történõ átalakítása megvalósítható B3 szerkezetû vegyületekkel való kezeléssel. Ezek a reakciók végrehajthatók hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, vagy az alábbiak jelenlétében vagy anélkül: egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis, vagy egy szervetlen bázis, úgymint a K 2 CO 3, a Cs 2 CO 3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. Az E4 szerkezetû vegyületek átalakíthatók az E szerkezetû vegyületekké B3 szerkezetû vegyületekkel történõ kezeléssel. Ezek a reakciók végrehajthatók vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR -csoport, és R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá érthetõ, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint). F séma E1 F1 B3 F2 Az F séma vonatkozásában: kereskedelemben beszerezhetõ 4¹(2¹hidroxi-etil)-fenolt és 4¹(2¹hidroxi-propil)-fenolt alakítunk át a megfelelõ F1 alkilhalogenidekké, ahol HAL jelentése klorid- vagy bromidcsoport, jellemzõ brómozási vagy klórozási feltételek alkalmazásával. Ezek közé a feltételek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a 48%¹os HBr-oldatokkal történõ kezelés megemelt hõmérsékleteken. A kapott, F1 A F3 szerkezetû bróm-fenolokat azután B3 szerkezetû aminokkal kezelhetjük vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. Az F2 vegyület reakciója az A aromás kétgyûrûs gyûrûrendszerrel, amely, ha az helyénvaló, megfelelõen védett, megvalósítható hõmérsékletek szé- 18

19 les tartományában, köztük szobahõmérsékleten és magasabb hõmérsékleteken, egy megfelelõ, a fentiekben meghatározott amin vagy szervetlen bázis jelenlétében. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a CH 3 CN, az aceton és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Amikor X jelentése O¹ vagy S¹atom, akkor védõcsoportok nem alkalmazhatók. Amikor X jelentése NR -csoport, és R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, úgymint a SEM (trimetil-szilil-etoximetil), akkor az NR -csoporton a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása megvalósítható a szakemberek számára jól ismert feltételek alkalmazásával (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). A jellemzõ reakciófeltételek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a TBAF alkalmazása megfelelõ oldószerekben, úgymint a THF-ben, megemelt hõmérsékleteken. G séma G1 B3 G2 F2 A F3 4 A G séma vonatkozásában: a G1 vegyületek, amelyekben n jelentése 0 vagy 2, és HAL jelentése klorid- vagy bromidcsoport, kereskedelemben beszerezhetõ anyagok, vagy **¹bõl megkaphatók, és olyan G1 vegyületek, amelyekben n jelentése 1, elõre látjuk, hogy elérhetõk szabványos alkilezési feltételek alkalmazásával 4¹(2¹hidroxi-etil)-fenolból és benzil-bromidból kiindulva. A benzilcsoport a G1 vegyületben védõcsoportként szolgál. Más, szakember számára ismert, kompatibilis védõcsoportok alkalmazhatók ebben a szekvenciában. A G2 általános szerkezetû vegyületek megkaphatók a B3 általános szerkezetû aminokkal történõ kezeléssel vagy egy megfelelõ, a fentiekben meghatározott aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN és a DM F, nem korlátozva azonban ezekre. A benzilcsoport eltávolítása megvalósítható katalitikus hidrogénezési feltételek alkalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). Megfelelõ katalizátorok közé tartozik a Pd/C, nem korlátozva azonban erre, olyan oldószerekben, mint például az etil-acetát, alkoholok, és ezek keverékei. Az alkoholokra vonatkozó példák közé tartozik a CH 3 OH, az etanol, az i¹proh, nem korlátozva azonban ezekre. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoportok eltávolítása a G2 vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban transzfer hidrogénezési feltételek alkalmazásával megfelelõ hõmérsékleteken. A kapott F2 termékek további átalakítása a végsõ F3 célvegyületekké a fentiekben részletezett F séma szerint történik. H séma A1 H1 H2 19

20 B3 H3 A H4 H A H séma vonatkozásában: a kereskedelemben beszerezhetõ A1 4¹benzil-oxi-fenolt a kereskedelemben szintén beszerezhetõ H1 epiklórhidrinnel kezeljük. A reakció-hõmérsékletek széles tartományában lefolytatható, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, egy szervetlen bázis, úgymint a következõk jelenlétében: K 2 CO 3,Cs 2 CO 3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a DMF, nem korlátozva azonban erre. A H 2 szerkezetû vegyületek átalakítása H 3 szerkezetû vegyületekké megvalósítható B3 általános szerkezetû aminokkal történõ kezeléssel hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, vagy az alábbiak jelenlétében vagy anélkül: egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis, vagy egy szervetlen bázis, úgymint a K 2 CO 3,aCS 2 CO 3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH 3 CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. A benzilcsoport eltávolítása a H 3 vegyületen megvalósítható katalitikus hidrogénezési feltételek alkalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). Megfelelõ katalizátorok közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a Pd/C, olyan oldószerekben, mint 2 például az etil-acetát, alkoholok, és ezek keverékei. Az alkoholokra vonatkozó példák közé tartozik az etanol, ach 3 OH, az i¹proh. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoportok eltávolítása a B2 vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban transzfer hidrogénezési feltételek alkalmazásával megfelelõ oldószerekkel és hõmérsékleteken. A H4 szerkezetû vegyületek átalakítása a végsõ H célvegyületekké megvalósítható az A aromás kétgyûrûs gyûrûrendszerrel történõ kezeléssel, amelyben X jelentése O¹atom, egy megfelelõ szervetlen bázis jelenlétében, amint azt a fentiekben meghatároztuk, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen alacsonyabb hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartozik az aceton, nem korlátozva azonban erre. Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR -csoport, és R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá érthetõ, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint). I séma I1 I2 I3 B1 I4 B3 I Az I séma vonatkozásában: az I típusú vegyületeket úgy készítjük, hogy a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹hidroxi-fenil-ecetsavat, ha X jelentése S¹atom, akkor 2¹amino-tiofenollal, ha X jelentése O¹atom, akkor 2¹amino-fenollal együtt melegítjük. A két kiindulási anyagot oldószer jelenléte nélkül melegítjük, és a kapott I3 fenolokat dihalogén-alkánokkal, elõnyösen dibrómalkánokkal, úgymint a kereskedelemben beszerezhetõ B1 1,2-dibróm-etánnal és 1,3-dibróm-propánnal kezeljük hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen