(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MGYR KÖZTÁRSSÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPI SZDLOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁS (21) Magyar ügyszám: E (22) bejelentés napja: (96) z európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) z európai bejelentés közzétételi adatai: EP (97) z európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP (1) Int. Cl.: C07D 231/00 (06.01) (87) nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 0/ () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: PRMEE, Emma, R., Rahway, NJ (US); XIONG, Yusheng, Rahway, NJ (US); GUO, Jian, Rahway, NJ (US); LING, Rui, Rahway, NJ (US); ROCKUNIER, Linda, Rahway, NJ (US) (73) Jogosult: Merck & Co., Inc., Rahway, NJ (US) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DNUI Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., udapest (4) Pirazolszármazékok, az ilyen vegyületeket tartalmazó összetételek és vegyületek alkalmazása (7) Kivonat Naftilcsoportot tartalmazó pirazolokat írnak le. vegyületeket 2 típusú diabétesz és hasonló állapotok kezelésére használhatják. Gyógyszerkészítményekre és kezelési eljárásokra is kiterjed a leírás. HU T2 leírás terjedelme 46 oldal z európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 találmány tárgya pirazolszármazékok, a vegyületeket tartalmazó készítmények és különbözõ módszerek 2 típusú diabetes mellitus és hasonló állapotok kezelésére. diabétesz többszörös elõidézõ tényezõbõl származó betegség, amelyet a megemelkedett vércukorszint, azaz hiperglikémia jellemez éhomi állapotban, vagy egy orális glükóztolerancia-teszt folyamán a glükózadagolást követõen. Frank diabetes mellitus (például >126 mg/dl vércukorszint éhomi állapotban) kapcsolatos a megnövekedett és idõ elõtti szív¹ér rendszeri morbiditással és mortalitással és közvetve és közvetlenül különbözõ anyagcsere-állapotokkal kapcsolatos, ideértve a lipid, lipoprotein és apolipoprotein anyagcsere-változásokat. diabetes mellitusban szenvedõ páciensek körülbelül 9%¹át kitevõ nem inzulinfüggõ diabetes mellitusban, azaz 2 típusú diabetes mellitusban szenvedõ páciensek gyakran mutatnak megnövekedett vérlipidszintet, például koleszterin- és trigliceridszintet, gyenge a vérlipidprofiljuk és magas az LDL-koleszterin-szintjük és alacsony a HDL-koleszterin-szintjük. zon páciensek, akik 2 típusú diabetes mellitusban szenvednek, jobban ki vannak téve a makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris szövõdmények kifejlõdése rizikójának, ideértve a koszorúér-betegséget, a stroke¹ot, a perifériás érbetegséget, magas vérnyomást, például 1/80 mmhg-nél magasabb vérnyomást nyugalmi állapotban, nefropátiát, neuropátiát és retinopátiát. 2 típusú diabetes mellitusban szenvedõ páciensek jellegzetesen emelt plazmainzulinszintet mutatnak a nem diabéteszes páciensekkel összehasonlítva, ezeknél a pácienseknél rezisztencia fejlõdött ki az inzulin glükóz- és lipidanyagcserére gyakorolt stimulálóhatásával szemben a fõ inzulinra érzékeny szövetekben (izom, máj és adipóz szövetek). Így a 2 típusú diabétesz, legalább is a betegség korai természetes elõrehaladásának stádiumában, elsõdlegesen inkább inzulinrezisztenciával jellemezhetõ mint az inzulintermelés csökkenésével, és ez az izomban nem kielégítõ glükózfelvételt, oxidációt és tárolást, az adipóz szövetben nem megfelelõ lipolízis repressziót, valamint glükóz-túltermelést és a máj általi kiválasztást eredményez. z inzulinnal szemben mutatott csökkent érzékenység szintek nettó hatása az inzulin magas szintje, amely a vérben cirkulál a vércukorszint megfelelõ csökkenése nélkül (hiperglikémia). hiperinzulinémia a magas vérnyomás kifejlõdésének rizikófaktora és érbetegséghez is hozzájárulhat. glükagon mint fõ szabályozóhormon, csökkenti az inzulin hatását a máj glükoneogenezis gátlásában és rendszerint az alfa-sejtek választják ki a hasnyálmirigy-szigetekben a csökkenõ vércukorszintekre adott reakcióban. hormon a májsejtekben specifikus receptorokhoz kötõdik, mely glikogenolízist és a glükoneogenezis növekedését idézi elõ cmp-közvetítette eseményeken keresztül. Ezek a reakciók glükózt generálnak (például hepatikus glükóztermelést), hogy segítsék az euglikémia fenntartását azáltal, hogy megakadályozzák, hogy jelentõsen csökkenjen a vércukorszint. cirkuláló inzulin megnövekedett szintjein kívül a típusú diabetikusoknak magasabb a plazma glükagonszintje és a máj glükóztermelése is fokozott. glükagonantagonisták alkalmasak a májban az inzulinérzékenység javítására, továbbá a glükoneogenezis és glikogenolízis sebességének csökkentésére, valamint a máj glükóztermelés sebességének csökkentésére, és ezáltal csökken a plazma glükózszintje. WO 04/087, WO 04/092146, WO 04/06918 számú nemzetközi szabadalmi bejelentések [melyek az EPC európai szabadalmi törvény 4(3) paragrafusa szerint a technika állását képezik] és a WO 02/08188 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés különbözõ vegyületeket írnak le diabétesz kezelésére. találmány összegzése Jelen találmány tárgya (I) képletû vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, ahol mindegyik R 1 jelentése H vagy a következõ csoportokból választott csoport: 1. (a) halogénatom, OH, CO 2 R 4, CN, SO p R vagy NO 2, 2. (b) 1 6 szénatomos alkil- vagy O¹(1 6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következõ csoportokkal (1) 1 halogénatomtól egy perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO 2 R 4 ; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1 halogénatom, (ii) 1 CO 2 R 4, CN, S(O) p R, NO 2 vagy C(O)NR 6 R 7 csoport, (iii) szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, melyek mindegyike adott esetben szubsztituálva van 1 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig és 1 2 OH vagy CO 2 R 4 csoporttal; mindegyike R 2 jelentése a fent definiált R 1 csoport vagy 2 R 2 csoport együtt fuzionált 6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1 2 oxigénatomot és 1 2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1 2 fluoratommal szubsztituált; R 3 jelentése H vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport; R 4 jelentése H, 1 6 szénatomos alkilcsoport és R jelentése 1 szénatomos alkil¹, aril- vagy aril- (1 szénatomos)-alkil-csoport; R 6 és R 7 jelentése egymástól függetlenül H vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2. találmány részletes leírása találmányt részletesen leírjuk és a következõképpen definiált fogalmakat használjuk, egyéb megjegyzés hiányában. (I) 2

3 z alkil, valamint más alk elõtagú csoport, például alkoxi¹, alkanoilcsoport stb. jelenthet lineáris, egyenes vagy ciklusos szénláncot, vagy ezek kombinációit, amelyek a megadott számú szénatomokat tartalmazzák. Ha nincs szám megadva, akkor az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporton 1 szénatomos csoportot értünk. z alkilcsoport lehet például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, szek- és terc-butil¹, pentil¹, hexil¹, heptil¹, oktil- vagy nonilcsoport. cikloalkil egy alkilcsoport fajta, ha nem adunk meg atomszámot, akkor 3 szénatomot értünk, amelyek 1 3 karbociklusos gyûrût képeznek, amelyek fuzionáltak. cikloalkilcsoport lehet ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil¹, dekahidronaftilcsoport. z aril (r) jelentése mono- vagy biciklusos 6 12 szénatomos aromás gyûrû. z arilcsoport lehet fenil¹, naftil¹, indenilcsoport stb. z aril magában foglalja az arilcsoporttal fuzionált monociklusos gyûrûket is. Ilyenek például a tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport. halogén magában foglalja a fluor¹, klór¹, brómés jódatomot. Ha R 1 hidrogénatomtól eltérõ jelentésû, akkor bármelyik hozzáférhetõ kapcsolódási ponton kapcsolódhat a naftilcsoporthoz. Szélesebb értelemben a találmány (I) általános képletû vegyületre (I) vagy gyógyászatilag elfogadható sójára vagy szolvátjára vonatkozik, ahol mindegyik R 1 H vagy az alábbi csoport közül megválasztott csoport: 1. (a) halogénatom, OH, CO 2 R 4, CN, SO p R vagy NO 2, 2. (b) 1 6 szénatomos alkil- vagy O¹(1 6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: 1 halogénatom perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO 2 R 4 ; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1 halogénatom, (ii) 1 CO 2 R 4, CN, S(O) p R, NO 2 vagy C(O)NR 6 R 7 csoport, (iii) szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, melyek mindegyike adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: 1 halogénatom perhalogén-alkil-csoportig és 1 2 OH vagy CO 2 R 4 csoport; mindegyike R 2 jelentése a fent definiált R 1 csoportból lehet megválasztva vagy 2 R 2 csoport együtt fuzionált 6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1 2 oxigénatomot és 1 2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1 2 fluoratommal szubsztituált; R 3 jelentése H vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport; R 4 jelentése H, 1 6 szénatomos alkilcsoport és R jelentése 1 szénatomos alkil¹, aril- vagy aril- (1 szénatomos)-alkil-csoport; R 6 és R 7 jelentése egymástól függetlenül H vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2. találmány további érdekes vonatkozása olyan vegyület, amelyet fent leírtunk, és ahol az (I) általános képletben az egyik R 1 H és a másik H vagy a következõ csoportokból megválasztott csoport: 1. (a) halogénatom, OH, CO 2 R 4, CN, SO p R vagy NO 2, 2. (b) 1 6 szénatomos alkil- vagy O¹(1 6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: (1) 1 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO 2 R 4 ; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1 halogénatom, (ii) 1 CO 2 R 4, CN, S(O) p R, NO 2 vagy C(O)NR 6 R 7 csoport, (iii) szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet a következõ csoportokkal: 1 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig és 1 2 OH vagy CO 2 R 4 csoporttal. Még közelebbrõl a találmány egy másik érdekes vonatkozása olyan vegyület, amelyet fent leírtunk az (I) képlettel kapcsolatosan, ahol R 1 H és a másik H vagy (a) halogénatom vagy OH; és (b) 1 4 szénatomos alkilvagy O¹(1 4 szénatomos)-alkil-csoport, melyek mindegyike adott esetben 1 3 halogénatommal szubsztituált. találmány további érdekes vonatkozása olyan vegyület, amelyet fent leírtunk, és ahol mindegyik R 2 H vagy a következõ csoportok valamelyike: 1. (a) halogénatom, elõnyösen Cl vagy F, (b) 1 6 szénatomos alkil- vagy O¹(1 6 szénatomos)-alkilcsoport, amely adott esetben 1 3 halogénatommal szubsztituált, vagy 2 R 1 együtt fuzionált 6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1 2 oxigénatomot és 1 2 szénatomot tartalmaz, amelyek mindegyike adott esetben 1 2 fluoratommal szubsztituált. találmány további érdekes változata szerint a találmány egy olyan fent leírt (I) általános képletû vegyület, ahol R 3 jelentése H vagy metilcsoport. Közelebbrõl a találmány további érdekes vonatkozása a fent leírt (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol: egy R 1 jelentése H és a másik H vagy: 1. (a) halogénatom, OH, CO 2 R 4, CN, SO p R vagy NO 2, 2. (b) 1 6 szénatomos alkil- vagy O¹(1 6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: (1) 1 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO 2 R 4 ; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1 halogénatom, (ii) 1 CO 2 R 4, CN, S(O) p R, NO 2 vagy C(O)NR 6 R 7 csoport, (iii) szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva van 1 halogénatommal perhalogén-alkil-csoportig, és 1 2 OH vagy CO 2 R 4 csoporttal; mindegyik R 2 jelentése H vagy a következõ csoportokból választott csoport: (a) halogénatom, amely lehet 3

4 Cl vagy F, (b) 1 6 szénatomos alkil- vagy O¹(1 6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben 1 3 halogénatommal szubsztituált vagy két R 2 csoport együtt fuzionált 6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1 2 oxigénatomot és 1 2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1 2 fluoratommal szubsztituált; R 3 jelentése H vagy metilcsoport; R 4 jelentése H vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R jelentése 1 szénatomos alkil¹, aril- vagy r¹(1 szénatomos)-alkil-csoport; R 6 és R 7 jelentése egymástól függetlenül H vagy 1 3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2. Még közelebbrõl a találmány további tárgya olyan (I) általános képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai, ahol az egyik R hidrogénatom és a másik Cl, F, CF 3 vagy O¹(1 3 szénatomos)-alkil-csoport; és R 2 jelentése halogénatom, CF 3, O¹(1 3 szénatomos alkil)-csoport vagy OCF 3,ésR 3 H vagy metilcsoport. találmány további tárgya gyógyszerkészítmény, amely a fent leírt (I) képletû vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva tartalmazza. Leírunk egy eljárást is 2 típusú diabetes mellitus kezelésére a kezelést igénylõ emlõs páciens esetében, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk 2 típusú diabetes mellitus kezelésére hatékony mennyiségben. Leírunk továbbá egy eljárást a 2 típusú diabetes mellitus bekövetkeztének késleltetésére is a rászoruló emlõs páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet olyan mennyiségben adagoljuk, amely hatékonyan késlelteti a 2 típusú diabetes mellitus bekövetkeztét. Leírunk továbbá egy eljárást hiperglikémia, diabétesz vagy inzulinrezisztencia kezelésére a rászoruló emlõs páciens esetében, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet olyan mennyiségben adagoljuk, amely hatékony hiperglikémia, diabétesz vagy inzulinrezisztencia kezelésére. Leírunk továbbá egy eljárást nem inzulinfüggõ diabetes mellitus kezelésére rászoruló emlõs páciens esetében, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek antidiabetikus hatású mennyiségû, fent leírt (I) képletû vegyületet adagolunk. Leírunk továbbá egy eljárást rászoruló emlõs páciens elhízásának kezelésére, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk elhízás kezelésére hatékony mennyiségben. Leírunk továbbá egy eljárást X szindróma kezelésére a rászoruló emlõs páciensnél, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet X szindróma kezelésére hatékony mennyiségben adagoljuk. Szerepel továbbá egy eljárás lipid-rendellenesség kezelésére, ahol ez a rendellenesség lehet diszlipidémia, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia, alacsony HDL és magas LDL emlõs páciens esetében, aki erre a kezelésre rászorul, és a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk az említett lipid-rendellenesség kezelésére hatékony mennyiségben. Leírunk továbbá egy eljárást emlõs páciensnél atheroszklerózis kezelésére oly módon, hogy a rászoruló páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk atheroszklerózis kezelésére hatékony mennyiségben. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapotok kezelésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, () lipidrendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, () alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (1) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, () X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, ahol az inzulinrezisztencia a kezelésre szoruló emlõs páciens egyik tényezõje, oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk olyan mennyiségben, amellyel az említett állapotot kezeljük. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapotok bekövetkeztének késleltetésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, () lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, () alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (1) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, () X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, ahol az inzulinrezisztencia a kezelésre szoruló emlõs páciens egyik tényezõje, oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk olyan mennyiségben, amellyel az említett állapot bekövetkeztét késleltetjük. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapot kifejlõdése rizikójának csökkentésére (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, () lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, () alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (1) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, () X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, amelyeknél az inzulinrezisztencia a kezelésre szoruló emlõs páciens egyik tényezõje, oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk olyan mennyiségben, amellyel hatékonyan csökkentjük az említett állapot kifejlõdésének rizikóját. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapotok valamelyikének kezelésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, () lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigli- 4

5 ceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, () alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (1) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, () X szindróma és más állapotok és rendellenességek, amelyeknél az inzulinrezisztencia egy tényezõ a kezelésre szoruló emlõs páciensnél, oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy alábbi csoportból választott vegyületet adagolunk: (a) DPP¹IV inhibitorok, például az US számú szabadalmi leírásban (megadás 04. március 2.) szereplõ vegyületek; (b) inzulinszenzitizáló vegyületek, melyeket a következõ csoportból választunk: (i) PPR-agonisták és (ii) biguanidok; (c) inzulin és inzulinmimetikumok; (d) szulfonil-karbamidok és egyéb inzulinszekretagógok; (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok; (f) egyéb glükagonreceptor-antagonisták; (g) GLP 1, GLP 1 mimetikumok és GLP 1 receptor agonisták; (h) GIP, GIP mimetikumok, és GIP receptor agonisták; (i) PCP, PCP mimetikumok és PCP receptor 3 agonisták; (j) koleszterincsökkentõ szerek, melyek a következõk lehetnek: (i) HMG-Co reduktáz inhibitorok, (ii) szekvesztránsok, (iii) nikotinil-alkohol, nikotinsav és sói, (iv) PPR alfa agonisták, (v) PPR alfa/gamma duális agonisták, (vi) koleszterinfelszívódás-gátlók, (vii) acil-co:koleszterin aciltranszferáz-inhibitorok, (viii) antioxidánsok és (ix) LXR-modulátorok; (k) PPR delta agonisták; (1) elhízás elleni vegyületek; (m) ileum epesav transzporter inhibitor; (n) gyulladásgátló szerek, kivéve a glükokortikoidokat; (o) protein-tirozin-foszfatáz¹i (PTP¹I) inhibitorok, és (p) C1 antagonisták/inverz agonisták, például rimonabant és a WO 03/ iratban leírt 03. szeptember ¹én publikált és WO 0/ iratban leírt 0. január 6¹án publikált vegyületek, ezeket a vegyületeket olyan mennyiségben adagoljuk a páciensnek, amely az említett állapot kezelésére hatékony. bejelentésben leírunk egy módszert is a következõ állapotok kezelésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia, az ilyen kezelést igénylõ emlõs páciens esetében a módszer abból áll, hogy a páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk. Leírunk továbbá egy módszert a következõ állapotok kezelésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia olyan emlõs páciens esetében, aki ilyen kezelést igényel, a módszer abból áll, hogy a páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG- Co reduktáz inhibitor egy sztatin. Leírunk továbbá egy eljárást az alábbi állapotok kezelésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia a kezelést igénylõ emlõs páciensnél oly módon, hogy a páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-Co reduktáz inhibitor a következõ sztatinok valamelyike: lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, atorvasztatin, itavasztatin, ZD 422 és Leírunk továbbá egy eljárást a következõ állapotok kifejlõdése rizikójának csökkentésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia és az ilyen állapotok következményei, oly módon, hogy a kezelést igénylõ emlõs páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk. Leírunk továbbá egy eljárást az atheroszklerózis kifejlõdésének rizikójának csökkentésére vagy ennek beálltának késleltetésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk. Leírunk továbbá egy módszert az atheroszklerózis kifejlõdésének rizikójának csökkentésére vagy a bekövetkeztének késleltetésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében, a módszer abból áll, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-Co reduktáz inhibitor egy sztatin. Leírunk továbbá egy módszert az atheroszklerózis bekövetkeztének késleltetésére vagy a rizikó csökkentésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-Co reduktáz inhibitor egy sztatin, amelyet a következõk közül választunk ki: lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, atorvasztatin, itavasztatin, ZD 422 és rivasztatin. Leírunk továbbá egy módszert az atheroszklerózis bekövetkeztének késleltetésére vagy rizikójának csökkentésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-Co reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-Co reduktáz inhibitor szimvasztatin. Leírunk továbbá egy eljárást atheroszklerózis bekövetkeztének késleltetésére vagy a kifejlõdésének rizikójának csökkentésére a kezelést igénylõ humán páciensnél oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy koleszterinabszorpció-inhibitort adagolunk. Pontosabban, a találmány egy másik vonatkozása, amely érdekes, olyan módszerre vonatkozik, amellyel késleltetjük vagy csökkentjük az atheroszklerózis kialakulásának rizikóját a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy koleszterinfelszívó-

6 1 dás-gátlót adagolunk, ahol a koleszterinfelszívódás-inhibitor ezetimib. Leírunk továbbá egy eljárást más fent említett betegségek és állapotok bekövetkeztének késleltetésére vagy a betegség kifejlõdése rizikójának csökkentésére a kezelést igénylõ emlõs páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû (I) képletû fent leírt vegyületet és egy koleszterinfelszívódás-gátlót adagolunk. Leírunk továbbá egy eljárást más fent említett betegségek és állapotok kifejlõdése rizikójának csökkentésére vagy bekövetkeztének késleltetésére a kezelést igényelõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyület hatékony mennyiségét és egy koleszterinabszorpciót adagolunk, ahol a koleszterinabszorpció-inhibitor ezetimib. találmány további vonatkozása, amely érdekes, gyógyászati készítmény, amely a fent leírt (I) képletû vegyületet (1) és egy alábbi vegyületet (2) tartalmaz: (a) DPP¹IV inhibitorok, például amelyek leírása megtalálható a 04. március 2¹án megadott US számú szabadalmi leírásban; (b) inzulinszenzitizálók, amelyek lehetnek (i) PPR agonisták és (ii) biguanidok; (c) inzulin és inzulinmimetikumok; (d) szulfonil-karbamidok és egyéb inzulinszekretagógok; (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok; (f) egyéb glükagonreceptor-antagonisták; (g) GLP 1, GLP 1 mimetikumok és GLP 1 receptor agonisták; (h) GIP, GIP mimetikumok és GIP receptor agonisták; (i) PCP, PCP mimetikumok, és PCP receptor 3 agonisták; (j) koleszterincsökkentõ szerek, amelyek a következõk lehetnek: (i) HMG-Co reduktáz inhibitorok, (ii) szekvesztránsok, (iii) nikotinil-alkohol, nikotinsav vagy sója, (iv) PPR alfa agonisták, (v) PPR alfa/gamma kettõs agonisták, (vi) koleszterinfelszívódást gátlók, (vii) acil Co:koleszterin aciltranszferáz-inhibitorok, (viii) antioxidánsok és (ix) LXR-modulátorok; (k) PPR delta agonisták; (1) elhízásgátló vegyületek; (m) ileum epesav transzporter inhibitor; (n) gyulladásgátló szerek, amelyek nem glükokortikoidok; (o) protein-tirozin-foszfatáz¹1 (PTP¹1) inhibitorok; és (p) C1 antagonista/inverz agonisták, például rimonabant, valamint a 03. szeptember ¹én közzétett WO 03/ számú nemzetközi közzétételi iratban leírtak és a 0. január 6¹án közzétett WO 0/ számú nemzetközi közzétételi iratban leírtak, és (3) gyógyászatilag elfogadható hordozó. z elõnyös gyógyászati készítmény az itt leírt (I) képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy DPP¹IV inhibitorral kombinálva, mely inhibitor a következõ csoportból választható ki: vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza a gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. Különösen érdekes további gyógyászati készítmény egy itt leírt (I) képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy C1 receptor antagonista/inverz agonistával és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva. C1 antagonista/inverz agonisták különösen érdekes példái a találmány szerint a rimonabant, amelyek közül a következõket írják le a 03. szeptember ¹én közzétett WO 03/ közzétételi iratban: 1. (1) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (4¹klór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 0 2. (2) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (2¹piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 3. (3) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-(3¹piridil)-propil]- 2-(4¹klór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 4. (4) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]- 2¹(3,-difluor-fenil-oxi)-2-metil-propánamid;. () N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-fenil-1-metil-propil]- 2¹(3,-diklór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 6. (6) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (3¹klór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 7. (7) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2¹(3,-difluor-fenil)-1-metilpropil]-2-(2¹piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 8. (8) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (¹klór-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 6

7 9. (9) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (6¹metil-piridil-oxi)-2-metil-propánamid;. () N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 11. (11) N¹[(3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (¹trifluor-metil-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 12. (12) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹piridil)-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 13. (13) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 14. (14) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(¹klór-3-piridil)-1- metil-propil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 1. (1) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(¹metil-3-piridil)-1- metil-propil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 16. (16) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(¹ciano-3-piridil)-1- metil-propil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 17. (17) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹metil-fenil)-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 18. (18) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-fenil-1-metil-propil]-2- (4¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 19. (19) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-fenil-1-metil-propil]-2- (4¹trifluor-metil-2-pirimidil-oxi)-2-metil-propánamid;. () N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-(tiofen-3¹il)- propil]-2-(¹klór-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 21. (21) N¹[3¹(¹klór-2-piridil)-2-fenil-1-metil-propil]- 2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 22. (22) N¹[3¹(4¹metil-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2- (4¹trifluor-metil-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 23. (23) N¹[3¹(4¹fluor-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 24. (24) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(1¹indolil)-1-metil]- propil]-2-(¹trifluor-metil-2-oxipiridin-2¹il)-2-metilpropánamid;. () N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(7¹azaindol-N¹il)-1- metil)-propil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 26. (26) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(1¹indolinil)-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 27. (27) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(N¹metil-anilino)-1- metil-propil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 28. (28) N¹[3¹(4¹metoxi-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1- metil-propil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 29. (29) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(6¹trifluor-metil-4-pirimidil-oxi)-2-metilpropánamid;. () N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-1,4-dimetil-pentil]-2- (¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 31. (31) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(1¹oxido--ciano-3- piridil]-1-metil-propil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2- metil-propánamid; (32) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-3-ciklobutil-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 33. (33) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-1-metil-heptil]-2- (¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 34. (34) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-3-ciclopentil-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 3. (3) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-3-ciklohexil-1-metilpropil]-2-(¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; és a 0. január 6¹án közzétett WO 0/ közzétételi iratban leírt vegyületek közül a következõk: 3¹{1¹[bisz(4¹klór-fenil)-metil]-azetidin-3-ilidén}- 3¹(3,-difluor-fenil)-2,2-dimetil-propán-nitril; 1¹{1¹[1¹(4¹klór-fenil)-pentil]-azetidin-3¹il}-1¹(3,- difluor-fenil)-2-metil-propan-2¹ol; 3¹((S)-(4¹klór-fenil)-{3¹[(1S)-1¹(3,-difluor-fenil)-2- hidroxi-2-metil-propil]-azetidin-1¹il)}-metil)-benzonitril; 3¹((S)-(4¹klór-fenil)-{3¹[(1S)-1¹(3,-difluor-fenil)-2- fluor-2-metil-propil]-azetidin-1¹il}-metil)-benzonitril; 3¹((4¹klór-fenil)-{3¹[1¹(3,-difluor-fenil)-2,2-dimetilpropil]-azetidin-1¹il}-metil)-benzonitril; 3¹((1S)-1-{1¹[(S)-(3¹ciano-fenil)-(4¹ciano-fenil)- metil]-azetidin-3¹il}-2-fluor-2-metil-propil)--fluorbenzonitril; 3¹[(S)-(4¹klór-fenil)-(3¹{(1S)-2-fluor-1-[3¹fluor--(4H- 1,2,4-triazol-4¹il)-fenil]-2-metil-propil}-azetidin-1¹il)- metil]-benzonitril és ¹((4¹klór-fenil)-{3¹[(1S)-1¹(3,-difluor-fenil)-2-fluor- 2-metil-propil]-azetidin-1¹il}-metil)-tiofén-3-karbonitril, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva. Optikailag aktív izomerek diasztereomerek geometriai izomerek tautomerek Sok (I) képletû vegyület tartalmaz egy vagy több aszimmetrikus centrumot és így racemátok és racém elegyek, egyes enantiomerek, diasztereomerelegyek és egyes diasztereomerek formájában fordulnak elõ. jelen találmány magában foglalja a vegyületek valamennyi izomer formáját, tiszta formában, valamint elegyek formájában. z itt leírt vegyületek közül néhány olefines kettõs kötést tartalmaz, és egyéb megjelölés hiányában ideértjük mind az E, mind a Z geometriai izomereket is. z itt leírt vegyületek közül néhány különbözõ kapcsolódású pontú hidrogénatomot tartalmaz, ezek a tautomerek. Ilyen példa lehet egy keton és enol formája, amelyet ketoenol tautomerekként ismerünk. z (I) képletû vegyületek magukban foglalják az egyes tautomereket és ezek elegyeit is. Sók és szolvátok jelen találmányhoz tartoznak az (I) képletû vegyületek sói és szolvátjai. gyógyászatilag elfogadható só kifejezés gyógyászatilag elfogadható, lényegében nem toxikus bázisokból vagy savakból elõállított sókat jelent, ideértve a szervetlen vagy szerves bázisokat és 7

8 szervetlen vagy szerves savakat, valamint sókat, amelyeket gyógyászatilag elfogadható sókká lehet alakítani. szervetlen bázisokból származó sókhoz tartoznak az alumínium¹, ammónium¹, kalcium¹, réz¹, vas¹, vas(ii)¹, vas(iii)¹, lítium¹, magnézium¹, mangánsók, mangán(ii)¹, kálium¹, nátrium¹, cink- stb. sók. Különösen elõnyösek az ammónium¹, kalcium¹, magnézium¹, kálium- és nátriumsók. gyógyászatilag elfogadható szerves, nem toxikus bázisokból származó sókhoz tartoznak a primer, szekunder és tercier szubsztituált aminok sói, ideértve a természetes elõfordulású, szubsztituált aminokat, ciklusos aminokat és bázikus ioncserélõ gyantákat, például alginint, betaint, koffeint, kolint, N,N -dibenzil-etilén-diamint, dietil-amint, 2¹dietil-aminoetanolt, 2¹dimetil-ammo-etanolt, etanol-amint, etiléndiamint, N¹etil-morfolint, N¹etil-piperidint, glükamint, glükózamint, hisztidint, hidrabamint, izopropil-amint, lizint, metil-glükamint, morfolint, piperazint, piperidint, poliamingyantákat, prokaint, purinokat, teobromint, trietil-amint, trimetil-amint, tripropil-amint, trometamint stb. Ha a jelen találmány szerinti vegyület bázikus, akkor a sókat elõállíthatjuk gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savakból, ideértve a szervetlen és szerves savakat. Ilyen savakhoz tartozik az ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glutaminsav, hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, izetionsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, mucinsav, salétromsav, pamoesav, pantotensav, foszforsav, borostyánkõsav, kénsav, borkõsav, p¹toluolszulfonsav stb. Különösen elõnyös a citromsav, a hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, maleinsav, foszforsav, kénsav és borkõsav. szolvát ahogy itt használjuk (I) képletû vegyületre vagy sójára vonatkozik oldószerrel, például vízzel asszociációban. példaképpen említhetõk a hidrátok, hemihidrátok, trihidrátok stb. z (I) képletû vegyületekre történõ utalások szándékaink szerint magukban foglalják a gyógyászatilag elfogadható sókat és szolvátokat is. találmány kiterjed egy eljárásra a glükagon termelésének vagy aktivitásának gátlására vagy antagonizálására, és ezáltal a glükoneogenezis és glikogenolízis sebességének csökkentésére és a glükóz plazmában történõ koncentrálására. z (I) képletû vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyszer elõállítására emlõsök olyan betegségének megelõzésére vagy gyógykezelésére, amely megemelkedett glükózszinttel kapcsolatos, oly módon, hogy az (I) képletû vegyületet hordozóval kombinálva biztosítjuk a gyógyszert. Dózistartományok z (I) képletû vegyület megelõzõ vagy terápiás dózisa természetesen függ a kezelendõ állapot súlyosságától vagy természetétõl, a kiválasztott vegyülettõl és az adagolás módjától. Függ továbbá az egyes páciensek korától, testsúlyától és reakciójától. Általában a napi dózistartomány körülbelül 0,001 mg körülbelül 0 mg/testsúly¹kg, elõnyösen körülbelül 0,01 mg körülbelül 0 mg/kg, még elõnyösebben 0,1 mg/kg egyszeri vagy osztott dózisokban. Szükséges lehet bizonyos esetekben ezen határokon kívüli dózisok alkalmazása. hatékony mennyiség, az antidiabetikusan hatékony mennyiség és egyéb kifejezések, amelyek a leírásban találhatók, az alkalmazandó vegyület mennyiségére utalnak, és arra a dózistartományra, amely során figyelembe veszünk bármilyen tartományon kívüli szükséges variációt is, ahogy azt a szakember, az orvos meghatározza. z (I) képletû vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai reprezentatív dózisa felnõttek esetében körülbelül 0,1 mg körülbelül 1,0 g naponta, elõnyösen körülbelül 1 mg 00 mg, egyszeri vagy osztott dózisokban. vegyületek dózisait az (I) képletû vegyületekkel kombinálva ismerjük, és ezek meghatározása a szakember tudásához tartozik, figyelembe véve az itt leírt leírást is. Ha intravénás vagy orális adagolást alkalmazunk, akkor a reprezentatív dózistartomány az (I) képletû vegyületbõl körülbelül 0,001 mg körülbelül 0 mg (elõnyösen 0,01 mg körülbelül mg) testsúly-kg-onként naponta, és még elõnyösebben az (I) képletû vegyületbõl körülbelül 0,1 mg körülbelül mg testsúly-kg-onként naponta. Ha más szerekkel együtt kombinálva adagoljuk, akkor a glükagonantagonistára fent megadott dózisokat az egyéb gyógyszerezésnél használatos szokásos dózisnak megfelelõen adagoljuk. Így például az US számú szabadalmi leírásban leírt DPP¹IV inhibitort alkalmazva a DPP¹IV inhibitort körülbelül 1 mg¹tól egészen 00 mg¹ig, elõnyösen körülbelül 2, mg¹tól körülbelül 0 mg¹ig, és különösen körülbelül 0 mg¹tól körülbelül 0 mg¹ig adagoljuk egyszeri napi dózisokban vagy osztott dózisokban, szükség szerint. Hasonlóképpen, ha a glükagonantagonistát C1 antagonista/inverz agonistával kombinálva adagoljuk, akkor a C1 antagonista/inverz agonistát körülbelül 0,1 mg 00 mg, elõnyösebben körülbelül 1 mg 0 mg, még elõnyösebben 1,0 mg mg közötti tartományban adagoljuk egyszeri napi dózisokban vagy szükség szerint osztott dózisokban. C1 antagonista/inverz agonista dózisainak példái lehetnek 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg és mg. Gyógyszerkészítmények Mint fent említettük, a gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak. készítmény kifejezés magában foglalja a hatóanyagot és az inert komponens(eke)t (gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat), amelyek a hordozót jelentik, valamint bármilyen olyan terméket, amely közvetve vagy közvetlenül kombinációból, komplexképzésbõl vagy kettõ vagy több komponens aggregációjából, vagy egy vagy több komponens disszociációjából vagy más reakciótípusból 8

9 vagy komponensek kölcsönhatásából ered. készítmény elõnyösen (I) általános képletû vegyületet tartalmaz olyan mennyiségben, amellyel hatékonyan lehet a 2 típusú diabetes mellitust kezelni, megelõzni vagy a bekövetkeztét késleltetni gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. z emlõsöknél, különösen embernél alkalmazható alkalmas adagolási módszerrel a találmány szerinti vegyület hatékony dózisát adagoljuk. dagolhatjuk orálisan, rektálisan, topikálisan, parenterálisan, okulárisan, pulmonárisan, nazálisan stb. dózisformákhoz tartoznak például a tabletták, pasztillák, diszperziók, szuszpenziók, oldatok, kapszulák, krémek, kenõcsök, aeroszolok stb., elõnyösek az orális tabletták. z orális készítmények elõállításánál bármilyen gyógyászati közeget alkalmazhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítõszereket, konzerválószereket, színezõket stb., az orális folyadékok esetében például szuszpenziók, elixírek és oldatok esetében; vagy alkalmazhatunk olyan hordozókat mint keményítõk, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítóanyagok, granulálószerek, csúszást elõsegítõ szerek, kötõanyagok, szétesést elõsegítõ szerek stb., az orális szilárd anyagok esetében mint amilyenek a porok, kapszulák és tabletták. Elõnyösek a szilárd orális készítmények. z adagolás egyszerûsége miatt a legelõnyösebb orális dózisegységformák a tabletták és kapszulák. Kívánt esetben a tablettákat standard vizes vagy vízmentes módszerekkel bevonattal láthatjuk el. fent felsorolt szokásos dózisformákon kívül az (I) képletû vegyületeket adagolhatjuk szabályozott felszabadulást biztosító eszközök és/vagy szállítási eszközök segítségével, ezek leírása például megtalálható az 1 alábbi US szabadalmi leírásokban: ; ; ; ; 360 és jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek orális adagolásra alkalmasak, elõállíthatók különálló egységek formájában, ilyenek a kapszula, ostya vagy tabletta, amelyek mindegyike elõre meghatározott mennyiségû hatóanyagot tartalmaz por vagy granulátum, vagy vizes folyadékkal vagy vízmentes folyadékkal képezett olaj vagy szuszpenzió formájában, olaj a vízben vagy víz az olajban típusú folyékony emulziók formájában. z ilyen készítmények bármilyen elfogadható gyógyászati eljárással elõállíthatók. z ilyen módszerek mindegyike magában foglalja a hatóanyag(ok) hordozókomponensekkel történõ összekeverését. Általában a készítményeket homogén állapotban állítjuk elõ, és alaposan összekeverjük a hatóanyago(ka)t a folyékony vagy szilárd eloszlású szilárd hordozó komponenssel, majd szükség szerint a keveréket a kívánt termékformává alakítjuk. tablettát például préseléssel vagy olvasztással állíthatjuk elõ. préselt tablettákat úgy állítjuk elõ, hogy a hatóanyago(ka)t tartalmazó és adott esetben egy vagy több segédanyaggal, például kötõanyaggal, csúszást elõsegítõ szerrel, hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekevert szabadfolyású port vagy granulátumokat préseljük. z olvasztott tablettákat úgy állítjuk elõ, hogy inert folyadékkal nedvesített porított vegyületkeveréket megolvasztunk. Kívánt esetben minden tabletta, például körülbelül 0,1 körülbelül 1,0 g hatóanyagot tartalmaz és minden ostya vagy kapszula körülbelül 0,1 mg 00 mg közötti hatóanyagot tartalmaz. z (I) képletû vegyületet tartalmazó gyógyászati dózisformákra a következõ példákat adjuk meg: Injektálható szuszpenzió (im.) mg/ml Tabletta mg/tabletta (I) képletû vegyület,0 (I) képletû vegyület,0 Metil-cellulóz,0 Mikrokristályos cellulóz 41 Tween 80 0, Povidon 14,0 enzil-alkohol 9,0 Elõgélesített keményítõ 4,3 enzalkónium-klorid 1,0 Magnézium-sztearát 2, Injekciós víz t.d. 1,0 ml Összesen 00,mg Kapszula mg/kapszula eroszol Dobozonként (?) (I) képletû vegyület,0 (I) képletû vegyület 0,mg Latkóz 73 Lecitin, NF Liq. Konc. 1,2 mg Mg-sztearát 1, Triklór-metán, NF 4,0 g Összesen 0,mg Diklór-difluor-metán, NF 12,1 g Kombinációs terápia hogy már fent leírtuk, az (I) képletû vegyületeket más olyan gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk, amelyeket 2 típusú diabétesz, valamint más olyan betegségek és állapotok kezelésére, megelõzésére és bekövetkeztének késleltetésére lehet használni, amelyekre az (I) általános képletû vegyületek hasznosak. Más gyógyszereket adagolhatunk a szokásos módszerekkel és mennyiségben az (I) általános képletû vegyülettel egyidejûleg vagy azt követõen. Ha egyidejûleg használjuk az (I) általános képletû vegyületet egy vagy több más gyógyszerrel, akkor elõnyös az olyan gyógyá- 9

10 1 3 szati készítmény kombináció, amely az (I) általános képletû vegyületen kívül más gyógyszereket is tartalmaz. Ennek megfelelõen a találmány szerinti gyógyászati készítmény magában foglalja azokat a készítményeket, amelyek alternatív módon egy vagy több más hatóanyagot is tartalmaznak az (I) általános képletû vegyületen kívül. z (I) általános képletû vegyülettel kombinálható további hatóanyagokra amelyeket külön vagy ugyanabban a gyógyszerkészítményben adagolhatunk példaképpen adjuk meg a következõket: (a) biguanidok (például buformin, metformin, fenformin), (b) PPR-agonisták (például troglitazon, pioglitazon, roziglitazon), (c) inzulin, (d) szomatosztatin, (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok (például voglibóz, miglitol, akarbóz), (f) DPP¹IV inhibitorok, amelyek megtalálhatók például a 04. március 2¹án megadott US számú szabadalmi leírásban, (g) LXR modulátorok és (h) inzulinszekretagógok (például acetohexamid, karbutamid, klór-propamid, glibornurid, gliklazid, glimerpirid, glipizid, glikvuidin, glizoxepid, gliburid, glihexamid, glipinamid, fenbutamid, tolazamid, tolbutamid, tolciklamid, nateglinid és repaglinid) és C1 inhibitorok, például rimonabant és a WO 03/ iratban leírt vegyületek (publikálva 03. szeptember ¹én) és a 0. január 6¹án publikált WO 0/ számú közzétételi iratban leírt vegyületek. z (I) általános képletû vegyület és a második hatóanyag tömegaránya széles határokon belül változhat, és az egyes hatóanyagok hatékony dózisától függ. Általában mindegyikbõl hatékony dózist használunk. Így például ha az (I) képletû vegyületet PPR-agonistával kombináljuk, akkor az (I) képletû vegyület és a PPRagonista tömegaránya általában körülbelül 00:1 körülbelül 1:00 között van, elõnyösen körülbelül 0:1 körülbelül 1:0 között változhat. z (I) képletû vegyületek és az egyéb hatóanyagok kombinációja általában szintén a fent említett tartományon belül van, de minden esetben mindegyik hatóanyagot hatékony dózisban kell használni. kombinációs termékekhez az (I) képletû vegyületet bármilyen más hatóanyaggal kombinálhatjuk, majd hozzáadjuk a hordozóanyagokat és az összekeverés sorrendjét variálhatjuk. gyógyászati kombinációs készítmények példaképpen a következõket adjuk meg: (1) (I) képletû vegyület, (2) a következõ csoportból kiválasztott vegyület: (a) DPP¹IV inhibitorok; (b) inzulinszenzitizálók, amelyek lehetnek (i) PPR-agonisták és (ii) biguanidok; (c) inzulin és inzulinmimetikumok; (d) szulfonil-karbamidok és egyéb inzulinszekretagógok; (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok; (f) C1 receptorantagonisták/inverz agonisták; (g) GLP 1, GLP 1 mimetikumok és GLP 1 receptor agonisták; (h) GIP, GIP mimetikumok és GIP receptor agonisták; (i) PCP, PCP mimetikumok és P- CP receptor 3 agonisták; (j) koleszterincsökkentõ szerek, például (i) HMG-Co reduktáz inhibitorok, (ii) szekvesztránsok, (iii) nikotinil-alkohol, nikotinsav vagy sója, (iv) PPR alfa agonisták, (v) PPR alfa/gamma duális agonisták, (vi) koleszterin felszívódásgátlók, (vii) acil Co:koleszterin aciltranszferáz-inhibitorok, (viii) antioxidánsok és (ix) LXR-modulátorok; (k) PPR delta agonisták; (1) elhízásgátló vegyületek; (m) ileum epesav transzporter inhibitor; (n) gyulladásgátló szerek, amelyek nem glükokortikoidok és (o) protein-tirozinfoszfatáz¹1b (PTP¹1) inhibitorok; (p) C1 antagonista/inverz agonisták és (3) gyógyászatilag elfogadható hordozó. z (I) képletû vegyületeket az alább közölt általános reakcióvázlatok szerint szintetizálhatjuk figyelembe véve a késõbb megadott kiviteli példákat. reakcióvázlatokban a következõ jelentésû rövidítéseket használjuk egyéb megjelölés hiányában: u=butil, t¹u=t-butil OC, oc=t-butil-oxi-karbonil COD=ciklooktadién CDI=karbonil-diimidazol DCC=diciklohexil-karbodiimid DIE=diizopropil-etil-amin DMC=dimetil-acetamid DMF=N,N-dimetil-formamid EtOc=etil-acetát eq.=ekvivalens(ek) HOc=ecetsav HOT, HOt=hidroxi-benztriazol MeOH=metanol Me=metil PS=foszfátpuffersó Ph=fenil n és nzl=benzil CZ, Cbz=benzil-oxi-karbonil DCM=diklór-metán DID=diizopropil-azo-dikarboxilát DMP=4-dimetil-amino-piridin DMPU=1,3-dimetil-3,4,,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon EtOH=etanol F-mass spektrum=fast atom bombardment-tömegspektroszkópia HPLC=nagynyomású folyadékkromatográfia LH=lítium-alumínium-hidrid MTE=metil-t-butil-éter MeCN, CH 3 CN=acetonitril TF=trifluor-ecetsav NMe 2 =dimetil-amino 2ClPh=2-klór-fenil IP=izopropanol

11 Táblázat (folytatás) THF=tetrahidrofurán C 6 H 11 =ciklohexil ipr=izopropil 2,4-diClPh=2,4-diklór-fenil Py, Pyr=piridil ipc=izopropil-acetát RT=szobahõmérséklet találmány szerinti vegyületeket az alábbi reakcióvázlatokkal illusztrált módszerekkel állíthatjuk elõ. z egyik változat szerint (II) képletû intermedierekbõl indulunk ki (vide infra) ahol R 2 és R 3 jelentése a fenti és R alkilcsoportot jelent. (II) 1 (II) képletû vegyületeket úgy állíthatjuk elõ, hogy egy 1 képletû ¹ketoésztert és egy 2 képletû benzil-hidrazint kondenzálunk. z 1 képletû vegyületek a kereskedelemben beszerezhetõk, ismertek az irodalomból vagy könnyen elõállíthatók a szakember számára ismert módszerekkel. z egyik ilyen utat az 1. reakcióvázlat szemlélteti és Clay és munkatársai, Synthesis, 290 (1993) irodalomban írják le. 3 képletû savkloridot, amelyet a kereskedelembõl is beszerezhetünk vagy könnyen elõállíthatjuk a megfelelõ karbonsavból magas hõmérsékleten, tionil-kloridos kezeléssel vagy oxalil-klorid oldószeres, például metilén-kloridos oldatával katalitikus mennyiségû dimetil-formamid (DMF) jelenlétében szobahõmérsékleten, kálium-etil-malonáttal és magnézium-kloriddal kezeljük bázis, például trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például etil-acetátban 1 16 óra hosszat, és így kapjuk az 1 ketoésztert. 1. reakcióvázlat képletû benzil-hidrazint a megfelelõ karbonilanalógból állíthatjuk elõ terc-butil-karbazáttal kondenzálva ecetsav jelenlétében, apoláros oldószerben, például toluolban, magas hõmérsékleten óra alatt, 2. reakcióvázlat. 4 intermediert ezután hidrid redukálószerrel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel és 1 ekvivalens p¹toluolszulfonsavval redukáljuk, amelyet cseppenként adunk hozzá. Egy másik változat szerint ecetsavat társoldószerként is használhatunk toluolszulfonsav helyett. reakciót poláros aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) hajtjuk végre óra hosszat szobahõmérsékleten. vizes feldolgozást követõen a boránkomplexet felbontjuk azáltal, hogy lassan, nátrium-hidroxid vizes oldatát vagy más erõs bázist adunk hozzá, így kapjuk az képletû karbamátot [lásd Calabrette és munkatársai, Synthesis, 36 (1991)]. OC-védõcsoport eltávolítását úgy végezzük, hogy savval, például trifluor-ecetsavval kezeljük metilén-kloridban, szobahõmérsékleten, 0, 2 óra 4 0 hosszat, reakciót triizopropil-szilán hozzáadásával vagy anélkül hajtjuk végre. 2 képletû hidrazint trifluoracetátsója formájában használhatjuk közvetlenül a védõcsoport eltávolítása után, vagy a szabad bázist állíthatjuk elõ és az anyagot hidrokloridsója formájában izolálhatjuk vizes sósav hozzáadásával és az oldószer lepárlásával. Ha R 3 nem H, akkor az intermedier királis centrumot tartalmaz. z enantiomereket ezen a ponton kromatográfiásan homokirális stacionáris fázis alkalmazásával reszolválhatjuk. Egy másik változat szerint a 4 képletû hidrazint közvetlenül hidrogénnel redukálhatjuk és egy királis katalizátort, például ródium DuPHOS komplexet használunk, lásd urk és munkatársai Tetrahedron 0, 4399 (1994). reakcióhoz használt oldószer általában alkohol, például 2¹propanol és magasabb hidrogénnyomást használunk. Ebbõl a reakcióból dúsított enantioszelektivitású anyagot kapunk, amelyet a fent leírt módon királis kromatográfiásan tovább tisztíthatunk. 11

12 2. reakcióvázlat 4 2 z 1 képletû ¹ketoészter és a 2 képletû benzil-hidrazin 3. reakcióvázlatban leírt kondenzálását a két komponens oldószerben, például ecetsavban vagy acetonitrilben 1 8 óra hosszat történõ melegítésével végezzük, és így kapjuk a 6 képletû pirazolont. Ezen a ponton a 7 képletû ¹alanin-észterré történõ alakítást a 6 képletû észterbázissal, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxiddal poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében történõ elszappanosításával érhetjük el. 8 képletû béta-alanin-észter kondenzálását 1¹etil- 3-(3¹dimetil-amino-propil)-karbodiimid (EDC) és 1¹hidroxi-benzo-triazol (HOt) vagy benzo-triazol-1-il-oxi-triszpirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyOP) alkalmazásával és egy bázis használatával általában diizopropil-etil-amin alkalmazásával végezzük oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban (DMF) vagy metilénkloridban 3 48 óra alatt szobahõmérsékleten, és így a 7 képletû vegyületet kapjuk. 7 képletû pirazolont trifluorecetsavanhidriddel kezeljük poláros aprotikus oldószerben, például THF-ben bázis, például trietil-amin jelenlétében 78 C¹tól szobahõmérsékletig, és így kapjuk a (II) képletû intermediert. nemkívánatos melléktermékektõl a terméket megtisztítjuk átkristályosítás, eldörzsölés, preparatív vékonyréteg-kromatográfia, gyorskromatográfia (szilikagélen) módszerek segítségével, lásd W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC. z intermediert ugyanígy tisztítjuk. Ha a (II) képletû intermedier racém (azaz R 3 nem hidrogén), a vegyületet királis HPLC-vel reszolválhatjuk normális fázis vagy szuperkritikus fluid körülmények alkalmazásával. 3. reakcióvázlat II 7 z (I) végtermékeket ezután úgy állíthatjuk elõ, hogy egy (II) intermediert megfelelõ 9 naftil-boronsavval kondenzáljuk. Ezek a vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetõk vagy kereskedelemben hozzáférhetõ anyagokból állíthatók elõ. z egyik ilyen reakcióút a 4. reakcióvázlatban található, a képletû triciklusos intermediert Schlosser és munkatársai, Eur. J. Org. Chem., 3991 (01) szerint állítjuk elõ. Ezt azután nátrium-jodiddal aprotikus oldószerben, például acetonitrilben kezelve aromatizáljuk, majd trimetil-szilil-kloridot adunk 12

13 hozzá. reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1 óra hosszat keverve a 11 képletû bromidot kapjuk. Ezt boronsavvá alakíthatjuk bisz(pinakolato)-diboronnal, kálium-acetáttal és palládiumkatalizátorral, például palládium(ii)-kloriddal történõ kezeléssel és egy ligandummal, például difenil-foszfino-ferrocénnel (dppf). reakcióelegyet poláris aprotikus oldószerben, például DMSO-ban 1 óra hosszat melegítjük, majd a boronátésztert híg savval, például sósavval oldószerben, például acetonban hosszú ideig kezelve lehasítjuk, a boronsav másik reakcióútja abból áll, hogy a 11 képletû naftil-halogenidet erõs bázissal, például butil-lítiummal poláros aprotikus oldószerben, például THF-ben kezeljük alacsony hõmérsékleten, majd hozzáadunk trialkilborátot, például trimetil-borátot. reakcióelegyet további 1 óra hosszat melegítés közben, szobahõmérsékleten keverjük, majd híg savval, például híg sósavval fagyasztjuk be a 9 intermedier izolálása elõtt. 4. reakcióvázlat 11 9 (II) képletû aril-trifluor-acetátot 9 képletû boronsavval kondenzáljuk palládiumkatalizátor, például palládium-2-(dibutil-foszfino)-bifenil vagy trifenil-foszfin alkalmazásával. z oldószer általában dimetoxi-etán (DME), etanol vagy toluol és trietil-amin, cézium- vagy nátrium-karbonátot vagy kálium-fluoridot is adunk az reakcióelegyhez, amely szintén tartalmazhat vizet, és a hozzáadást magas hõmérsékleten végezzük, elvégezhetjük mikrohullámú reaktorban is [lásd Wang és munkatársai, Tet. Lett., 41, 4713 (00) hasonló térhálósítási reakciókhoz]. Ha R jelentése Me vagy Et, az észter eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy elszappanosítjuk bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, metanolban, etanolban vagy oldószerek elegyében. Ha R tercbutil-észter, akkor ennek eltávolítása könnyen végbemehet trifluor-ecetsav metilén-kloridban történõ kezelésével 0, 3 óra alatt szobahõmérsékleten. terméket megtisztítjuk a nemkívánatos mellékterméktõl, átkristályosítás, eldörzsölés, preparatív vékonyréteg-kromatográfia, gyorskromatográfia (szilikagél) útján [W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)] vagy HPLC-vel. z intermedierek tisztítását is ugyanígy végezzük, bizonyos esetekben a reakciókból származó termék a 4. reakcióvázlatban található és tovább módosul. Ezek a manipulációk magukban foglalhatja de nem kizárólag a redukciót, oxidációt, alkilezést, acilezést és hidrolízis reakciót, amelyek a szakember számára ismertek. z (I) képletû vegyületek, valamint a (III) általános képletû intermedier elõállításának alternatív útja (vide infra), (III) ahol R 1 és R 3 jelentése a fenti, és R jelentése alkilcsoport. (III) képletû vegyületeket úgy állíthatjuk elõ, hogy 12 képletû ¹ketoésztert és hidrazint kondenzálunk. 12 képletû vegyületeket külön elõállíthatjuk számos szakember számára ismert módszerrel. z egyik ilyen út az. reakcióvázlat szerinti. 13 képletû savkloridot, amely a kereskedelemben könnyen beszerezhetõ vagy elõállítható megfelelõ karbonsavból tionil-kloridos kezeléssel, magas hõmérsékleten vagy oxalil-klorid oldószerrel képezett elegyével, például metilén-kloriddal történõ kezelésével katalitikus mennyiségû dimetil-formamid (DMF) jelenlétében szobahõmérsékleten, kálium-etil-malonáttal és magnézium-kloriddal kezeljük bázis, például trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például etil-acetátban 1 16 óra hosszat, 12 képletû ketoészter elõállítására. 12 képletû ¹ketoésztert hidrazinnal kondenzáljuk oly módon, hogy a két komponenst oldószerben, például ecetsavban vagy acetonitrilben 1 8 óra hosszat melegítjük és a 13 1 képletû pirazolont kapjuk képletû pirazolont ezután poláris, aproti- 13

14 kus oldószerben, például THF-ben, bázis, például trietil-amin jelenlétében 78 C¹tól szobahõmérsékletig kezeljük trifluor-ecetsavval és 14 képletû trifluoracetátot kapunk.. reakcióvázlat Ezt ezután 1 képletû benzil-alkohollal alkilezzük, mely utóbbit a 16 képletû karbonilszármazékból állítjuk elõ az észter bázissal, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxiddal poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében történõ elszappanosítással. 8 képletû béta-alanint kondenzáljuk, és ezt úgy végezzük, hogy 1¹etil-3-(3¹dimetil-amino-propil)- karbodiimidet (EDC) és 1¹hidroxi-benzo-triazolt (HOt) vagy benzo-triazol-1-il-oxi-trisz-pirrolidino-foszfóniumhexafluor-foszfátot (PyOP) és egy bázist általában diizopropil-etil-aminban oldószerben, például N,Ndimetil-formamidban (DMF) vagy metilén-kloridban reagáltatunk 3 48 óra hosszat szobahõmérsékleten. ketoncsoport 1 képletû alkohollá történõ redukcióját úgy érjük el, hogy hidrid redukálószert, például nátrium-bór-hidridet használunk poláros, aprotikus oldószerben, például metanolban. 6. reakcióvázlat 16 1 III 17 1 képletû alkoholt 14 képletû trifluor-acetáttá kondenzáljuk és így a (III) képletû intermediert kapjuk kondenzálószerrel, például diizopropil-azo-dikarboxiláttal (DID) és trialkil-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal apoláros, aprotikus oldószerben, például metilénkloridban 0, 6 órát szobahõmérsékleten kezelve. izonyos esetekben regioizomerek elegyei képzõdnek, és ezeket elválaszthatjuk, hogy a vegyületet a nem kívánt melléktermékektõl átkristályosítással, eldörzsöléssel, preparatív vékonyréteg-kromatográfiával, gyorskromatográfiával (szilikagélen) elválasztjuk, megtisztítjuk lásd 0 W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC-vel. z intermediereket ugyanígy tisztítjuk. z (I) képletû végterméket ezután úgy állítjuk elõ, hogy a (III) képletû intermediert megfelelõ 17 képletû aril-boronsavval kondenzáljuk. izonyos esetekben hozzáférhetõk ezek a vegyületek a kereskedelemben, más esetekben szakember számára ismert módon elõállíthatók vide supra. kondenzálást úgy érjük el, hogy palládiumkatalizátort, például palládium-2-(di- t butil-foszfino)-bifenil vagy ¹trifenil-foszfint használunk. z oldószer általában dimetoxi-etán, etanol vagy toluol, trietil- 14

15 amin, cézium- vagy nátrium-karbonátot vagy káliumfluoridot is hozzáadunk a reakcióelegyhez, amely vizet is tartalmazhat, és mindezt emelt hõmérsékleten hajtjuk végre és mikrohullámú reaktorban is végezhetjük. Ha R jelentése Me vagy Et, akkor az észter eltávolítását elszappanosítással hajthatjuk végre bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében. Ha R jelentése terc-butil-észter-csoport, akkor ezt elõnyösen úgy távolítjuk el, hogy trifluor-ecetsavval kezeljük metilén-kloridban 0, 3 óráig szobahõmérsékleten. terméket a nem kívánt melléktermékektõl átkristályosítással, eldörzsöléssel, preparatív végkonyrétegkromatográfiásan (szilikagélen) gyorskromatográfiásan tisztítjuk meg lásd W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC-vel. z intermedierek tisztítását hasonlóan hajtjuk végre. Ha a termék racém (azaz R 3 nem hidrogénatom), akkor ezt a vegyületet királis HPLC-vel reszolválhatjuk, vagy normális fázis, vagy szuperkritikus folyadék körülmények között. izonyos esetekben a 6. reakcióvázlatnál leírt reakciók termékeit tovább módosítjuk. Ezek a módosítások tartalmazhatnak például szubsztitúciót, redukciót, oxidációt, alkilezést, acilezést és hidrolízis reakciót, ezek a szakember számára ismertek. Egy alternatíva szerint a 6 képletû pirazolon módosítását más sorrendben is végrehajthatjuk, 7. reakcióvázlat. 6 képletû pirazolont trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük poláros, aprotikus oldószerben, például THF-ben bázis, például trietil-amin jelenlétében 78 C¹on szobahõmérsékleten, és így a 18 intermediert kapjuk. megfelelõ 9 képletû naftil-boronsavval 1 végzett palládiummal katalizált kondenzálást ezen a ponton hajthatjuk végre a fent leírt módszerrel analóg eljárás segítségével. végsõ feldolgozást a 19 képletû észter elszappanosításával hajthatjuk végre bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében. 8 képletû béta-alanint 1¹etil-3- (3¹dimetil-amino-propil)-karbodiimiddel (EDC) és 1¹hidroxi-benzo-triazollal (HOt) vagy benzo-triazol-1-il-oxitrisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (Py- OP) kondenzálhatjuk és egy bázist is alkalmazunk, általában diizopropil-etil-amint, oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban 3 48 óra hosszat szobahõmérsékleten, és így (I) képletû végtermék észterét kapjuk. Ha R jelentése Me vagy Et, akkor az észter eltávolítását elszappanosítással hajtjuk végre egy bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében. Ha az R terc-butil-észter, akkor azt elõnyösen trifluorecetsavas kezeléssel metilén-kloridban távolítjuk el 0, 3 óra alatt szobahõmérsékleten. terméket a nem kívánt melléktermékektõl átkristályosítással, eldörzsöléssel, preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan, gyorskromatográfiásan, szilikagélen tisztítjuk meg, lásd W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC-vel. z intermedier tisztítását ugyanígy hajtjuk végre, ha az (I) képletû vegyület racém (azaz R 3 nem hidrogén), akkor a vegyületet királis HPLC-vel reszolválhatjuk normál fázis vagy szuper kritikus folyadékkörülmények alkalmazásával. 7. reakcióvázlat izonyos esetekben az (I) képletû terméket vagy a reakcióvázlatokban leírt reakciókból származó utolsó elõtti észtert tovább módosítjuk. Ezek a módosítások lehetnek például szubsztitúció, redukció, oxidálás, alkilezés, acilezés, hidrolízis, ezek általában a szakember számára ismertek. z egyik ilyen módosítás, amelyet itt illusztrálunk, ha az egyik R 2 csoport védett fenolcsoport mint a képletben (azaz R nem hidrogénatom), abból áll, hogy felszabadítjuk az alkoholt, majd éterezzük, lásd 8. reakcióvázlat. hidroxilcsoportot szilil-éterként védhetjük, ebben az esetben a reakcióhoz egy fluoridforrást, általában hidrogén-fluoridot vagy tetrabutil-ammónium-fluoridot használunk. metoxiéter-védõcsoport eltávolítását rendszerint úgy végezzük, hogy a vegyületet boron-tribromiddal kezeljük oldószerben, például metilén-kloridban 1 16 óra hosszat szobahõmérsékleten. Végül, ha az alkoholt allil-éter formájában védjük, akkor ezt dimetil-barbitursavval történõ kezeléssel és palládiumkatalizátorral, rendszerint trisz(dibenzilidén-aceton/dipalládium(0)-val távolítjuk el 1

16 egy ligandummal, például 1,4-bisz(difenil-foszfino)-butánnal aprotikus oldószerben, például metilénkloridban 1 perctõl 2 óráig. Lásd Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, kiadó Wiley and Sons. 8. reakcióvázlat 21 szabad hidroxilcsoportot ezután tovább módosíthatjuk, hogy étereket állítsunk elõ alkohol és kondenzálószer, például diizopropil-azo-dikarboxilát és trifenilfoszfin alkalmazásával egy apoláros oldószerben, például metilén-kloridban 0 40 C¹on 1 16 óra hosszat, 8. reakcióvázlat. 21 intermediert ezután a kívánt fent leírt termékekké alakíthatjuk vide supra. z (I) képletû vegyületek alternatív megközelítése magában foglalja a (IV) képletû pirazol alkilezését (vide infra) (IV) ahol R 1 és R 2 jelentése a fenti. (IV) képletû vegyületek ismertek az irodalomból vagy egyszerûen elõállíthatók a szakember számára 3 számos ismert módszer segítségével, melyek megtalálhatók a következõ irodalmi helyen: Katritsky és munkatársai, dvances in Heterocyclic Chemistry, 6. kötet, oldal. 9. reakcióvázlaton látható az egyik ilyen reakcióút. 22 képletû észtert, amelyet a kereskedelemben beszerezhetünk vagy könnyen elõállíthatunk a megfelelõ karbonsav észterezésével, például savat, például kénsavat tartalmazó metanollal vagy etanollal, 23 képletû metil-keton-anionnal kondenzáljuk és így 24 képletû diketont kapunk. reakciót bázis, például nátrium-hidrid alkalmazásával hajthatjuk végre poláros aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) 0 C¹on, óra hosszat, lásd March, dvanced Organic Chemistry, 3. kiadás, 439. oldal, és az ott idézett referenciákat. vegyületek, például a 23 képletû vegyület a kereskedelemben hozzáférhetõk vagy elõállíthatók a szakember számára ismert módszerekkel. 24 diketont ezután hidrazinnal poláros oldószerben, például metanolban kondenzáljuk, amely savat, például ecetsavat vagy sósavat tartalmazhat, a kondenzálást óra hosszat, 0 C¹on végezzük. 9. reakcióvázlat (IV) intermedierhez vezetõ alternatív út magában foglalja a képletû alkinil-keton kondenzálását hidrazinnal a 2. reakcióvázlat szerint, leírása megtalálható a következõ irodalomban Cabarrocas és munkatársai, Tetrahedron symmetry, 11. kötet, oldal (00) és az ott idézett irodalmakban. Általában úgy járunk el, hogy a reakciót poláros oldószerben, például dimetil-formamidban 0 C¹on órát végezzük. képletû intermediert úgy állítjuk elõ, hogy a 26 képletû alkint megfelelõ karbonsavszármazék Weinreb amidjával kondenzáljuk szterikusan gátolt bázis, például lítium-diizopropil-amid vagy butil-lítium alkalmazásával poláros aprotikus oldószerben, például THF-ben 78 C¹on. Ezt a reakciót részletesen leírtuk a Tetrahedron Lett., 22. kötet, 381. oldalán (1981). 26 képletû alkinok vagy a kereskedelemben hozzáférhetõk, vagy megfelelõ halogenidbõl és alkinil-magnézium-jodidból állíthatók elõ, lásd Negishi és munkatársai, J. Org. Chem., 62. kötet, oldal (1997) és Org. Lett. 3. kötet, oldal (01). 16

17 . reakcióvázlat 26 1 (IV) képletû intermediert ezt követõen a 11. reakcióvázlat szerint (I) általános képletû vegyületekké alakíthatjuk. (IV) képletû pirazol 4¹karboalkoxi-benzil-bromiddal történõ alkilezését a pirazol bázissal, például nátrium-hidriddel vagy cézium-karbonáttal poláros oldószerben általában dimetil-formamidban történõ deprotonálását követõen érhetjük el 0 C¹on 3 24 óra alatt. Egy másik változat szerint az alkilezést végezhetjük 1 képletû alkohollal is a 6. reakcióvázlat szerint vide supra. izonyos esetekben izomerek elegyét kapjuk. Ezeket általában átkristályosítással, eldörzsöléssel, preparatív vékonyréteg-kromatografálással, gyorskromatografálással szilikagélen választhatjuk szét W. C. Still és munkatársai J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) szerint vagy HPLC-vel. HPLC-vel tisztított vegyületeket a megfelelõ só formájában izolálhatjuk. Ezután a végtermékekké történõ átalakítást a 19 képletû észternél leírt módon hajthatjuk végre. izonyos esetekben a 3. reakcióvázlatnál leírt reakciókból kapott terméket tovább módosítjuk. Ezek a módosítások lehetnek például szubsztitúció, redukció, oxidálás, alkilezés, acilezés és hidrolízises reakciók, ezek a szakember számára jól ismertek. 11. reakcióvázlat IV 19 z (I) képletû vegyületekké történõ enantioszelektív reakciót leíró alternatív eljárás szerepel a 12. és 13. reakcióvázlatokban. 12. reakcióvázlat 4a a 2a 2. reakcióvázlatnál leírt 4a képletû vegyületet vide supra ródiumkatalizátorral rendszerint Rh(COD)2F4- gyel redukáljuk egy ligandum jelenlétében, mint például az alábbiakban bemutatva, izopropanolban, metanolban vagy etil-acetátban, és így a képletû vegyületet kapunk. 17

18 Ph2-F-C-P-tu2 Xyl-P-Phos Me-f-Ketalphos Ph2-F-C-P-tu2 egy Josiphos-katalizátor, melyet megtalálhatunk az US számú szabadalmi leírásban (Solvias) és a kereskedelemben Stremtõl szerezhetõ be. Xyl-P-Phos leírása az US számú szabadalmi leírásban (Synetix) szerepel, és a kereskedelemben Stremtõl szerezhetõ be. Me¹f-Ketalphos hasonlóan beszerezhetõ a kereskedelemben Chiral Questtõl. OC karbamátról a védõcsoportot savval, például benzol-szulfonsavval távolíthatjuk el lényegében vízmentes körülmények között, és így a védõcsoport nélküli 2a képletû intermediert kapjuk. 13. reakcióvázlat a 19a 29 1a reakcióvázlat szerint a kereskedelemben hozzáférhetõ 27 és 28 vegyületeket kondenzáljuk. 28 képletû vegyületet elõször kálium-t-butoxid THF¹es oldatával egyesítjük csökkentett hõmérsékleten, például ( ) C ( ) C¹on, így kapjuk az enolátot (nem mutatjuk be). 27 észtert körülbelül C¹ra történõ melegítés közben adjuk hozzá, és így 1a képletû diketont kapunk. z 1a képletû diketont megfelelõ oldószerben 2a képletû vegyülettel egyesítjük, a példák közé tartozik az EtOH, THF, HOc, DMF, IP, DMSO, DMc, DMPU, MeCN, toluol és IPc. vízmentes LiCl¹t hozzáadva a kívánt 19 képletû etil-észter intermediert kapjuk regioszelektív módon. z etil-észtert a 29 képletû pirazolsavvá alakítjuk hidrolitikus körülmények között, például THF és metanol elegyében nátrium-hidroxiddal szobahõmérsékleten. 29 képletû savat ezután izolálhatjuk például kristályosítás segítségével, a ph¹t semlegesre állítjuk, az el nem reagált anyagot és a melléktermékeket kicsaphatjuk és eltávolíthatjuk. Megfelelõ kristályosító oldószerek és oldószer elegyek az MTE/heptán és MeOH/víz. 29 képletû vegyületet ezután béta-alanin-etil-észter, HCl-sóval reagáltatjuk a savklorid képzésen ke- 18

19 resztül (nincs bemutatva), ezt oxalil- vagy tionil-klorid alkalmazásával állíthatjuk elõ, majd a sósavat desztillálással távolítjuk el. reakcióvázlatokban bemutatott módon egy másik változat szerint amidálást végezhetünk CDI mint aktiválószer alkalmazásával megfelelõ oldószerben, például THF-ben szobahõmérsékleten, majd hozzáadjuk a béta-alanint etil-észter, HCl só formájában 0 C¹on. ázist, például nátrium-hidroxidot adunk szobahõmérsékleten hozzá oldószerben, például metanolban az etil-észter hidrolizálására. Sósavval megsavanyítva kapjuk a terméket, amelyet ipc-cal extrahálhatunk és további acetonitril/víz elegyébõl kristályosítva izolálhatunk. Általános kísérlet: preparatív HPLC¹t hajtunk végre YMC-Pack Pro C18 oszlopon (10 mm i.d.) és ml/perc sebességgel eluáljuk 0 0% acetonitrillel vízben (0,% TF). következõ példák a találmány még teljesebb megértését szolgálják. z intermedierek elõállítását az alábbiakban írjuk le, ezeket használjuk az példák szintézisénél. ) Intermedier 1 8,11 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,3 (dd, J=1,1, 8,2 Hz, 1H); 8,8 (széles s, 1H). ) Intermedier ) lépés: 2¹róm-7-(trifluor-metoxi)-naftalin Ezt a vegyületet a fent leírt 2¹bróm-6-(trifluormetoxi)-naftalinnál megadott körülmények alapján állítjuk elõ. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,3 (dd, J=2,4, 8,9 Hz, 1H); 7,8 (széles s, 1H); 7,9 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,73 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1H). ) lépés: [7¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavnál. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,74 (dd, J=2,2, 8,9 Hz, 1H); 7,93 (széles s, 1H); 7,97 (d, J=8,9 Hz, 1H); 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,34 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8.8 (széles s, 1H). C) Intermedier ) lépést 2¹róm-6-(trifluor-metoxi)-naftalin 2-róm-6-(trifluor-metoxi)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftalint [Schlosser, M., Castgnetti, E., Eur. J. Org. Chem., (01)] (1,09 g, 3, mmol) és Nal (1,6 g,,7 mmol) feloldunk 40 ml vízmentes CH 3 CNben, majd hozzáadunk 1,3 ml (,7 mmol) TMSCl¹t. reakcióelegyet 2, órát keverjük, majd %¹os nátrium-szulfáttal befagyasztjuk és éterrel extraháljuk. z éteres oldatot %¹os nátrium-szulfittal telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, a nyersterméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk (hexán) és fehér kristály formájában 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)- naftalint kapunk. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,36 (dd, J=2,6, 9,0 Hz, 1H); 7, (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,63 (széles s, 1H); 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H). ) lépés: [6¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav 428 mg (1,47 mmol) 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)-naftalint 4 mg (1,62 mmol) bisz(pinakolato)-diboront és 433 mg (4,41 mmol) KOc¹t 12 ml DMSO-ban szuszpendálunk. z elegyet vákuum-nitrogén-feltöltéses ciklusokban oxigénmentesítjük, majd mg (2, mol%) PdCl 2 (dppf) katalizátort adunk hozzá. reakcióelegyet 80 C¹on 2 órát melegítjük nitrogénatmoszférában. z elegyet 0 ml hexánnal hígítjuk, vízzel telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. z oldószer lepárlása után a kapott maradékot ml acetonnal és ml 2 N sósavval 24 óráig kezeljük. nyers boronsavat reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk. [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavat kapunk fehér por formájában. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,44 (dd, J=2,3, 9,0 Hz, 1H); 7,74 (széles s, 1H); 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H); ) lépés: 2¹róm--(trifluor-metoxi)-naftalin Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)-naftalinnál. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,39 (pd, J=1,6, 7,8 Hz, 1H); 7,48 (t, J=8 Hz, 1H); 7,66 (dd, J=1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,01 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,0 (d, J=1,9 Hz, 1H). ) lépés: [¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy leírtuk fent a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,1 (dd, J=1,4, 7,6 Hz, 1H); 7, (t, J=8 Hz, 1H); 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H); 8,29 (d, J=8, Hz, 1H); 8,40 (dd, J=1,1, 8, Hz, 1H); 8,86 (széles s, 1H). D) Intermedier ) lépés: 2¹róm-8-(trifluor-metoxi)-naftalin Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)-naftalinra. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,41 (dd, J=1,9, 7,7 Hz, 1H); 7,47 (t, J=8 Hz, 1H); 7,64 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,7 (d, J=8,7 Hz, 2H); 8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H). ) lépés: [8¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,48 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,9 (t, J=7,9 Hz, 1H); 19

20 7,88 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,0 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,40 (dd, J=1,2, 8,2 Hz, 1H); 8,18 (s, 1H). E) Intermedier (2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzo-dioxin-6¹il)- boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,32 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,43 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,44 (s, 1H). F) Intermedier 1 (, mmol) 1¹klór-4-(trifluor-metoxi)-benzol 0 ml THF-fel készített és 0,42 ml (3 mmol) diizopropil-aminnal készített oldatához 78 C¹on. perc múlva hozzáadunk 8 ml (70 mmol) trimetil-borátot és az elegyet 2 órát keverjük 78 C¹on. hûtõfürdõt eltávolítjuk, az elegyet hagyjuk 1 2 órát szobahõmérsékletre melegedni, majd 40 ml 2N HCl-dal befagyasztjuk és egész éjjel keverjük. z oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot CH 3 CN H 2 O-dioxán elegyében feloldjuk. Reverz fázisú HPLC-vel kromatografálva liofilizálás után fehér por formájában [¹klór-2-(trifluormetoxi)-fenil]-boronsavat kapunk. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7, (dd, J=2,7, 8,8 Hz, 1H); 8, (d, J=2,7 Hz, 1H). I) Intermedier (2,2,3-Tetrafluor-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il)- boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy megadtuk fent a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7, (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,96 (d, J=1,4 Hz, 1H); 8,01 (dd, J=1,4, 8,2 Hz, 1H). G) Intermedier [3¹Fluor-4-(trifluor-metoxi)-fenil]-boronsav 1,0 g (3,9 mmol) 4¹bróm-2-fluor-1-(trifluor-metoxi)- benzolt ml THF-ben lassan hozzáadunk n¹uli (3 ml 1,6 M hexánban) ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 78 C¹on. perc múlva hozzáadunk 1,4 ml (12 mmol) trimetil-borátot és az elegyet 78 C¹on 2 órát keverjük. hûtõfürdõt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 1 2 órát szobahõmérsékletre. reakciót ezután ml 2 N sósavval befagyasztjuk és egész éjjel keverjük. z oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot CH 3 CN H 2 O-dixoán elegyében feloldjuk. Reverz fázisú HPLC kromatográfiásan liofilizálás után [3¹fluor-4-(trifluor-metoxi)- fenil]-boronsavat kapunk finom por formájában. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,47 (m, 1H); 7,99 (m, 2H). H) Intermedier [3¹Klór-4-(trifluor-metoxi)-fenil]-boronsav 2,4 g (33 mmol) NaNO 2 6 ml vízzel készített oldatát lassan hozzáadjuk ml 1%¹os HCl-hez 0 C¹on. szilárd anyagot leszûrjük, 2,4 g (22 mmol) NaF 4 1 ml vízzel készített oldatát összekeverjük a szûrlettel. szilárd anyagot leszûrjük. 40 C¹on szárítjuk. 2,62 g diazóniumsót kapunk. LC¹MS: egyetlen csúcs korrekt MS¹sel (223,6). fenti szilárd anyagot összekeverjük 2,14 g (8,4 mmol) bisz(pinakoláto)-diboronnal és 180 mg (2,%) PdCl 2 (dppf)-fel egy lombikban, vákuum nitrogén töltött ciklusok révén oxigénmentesítjük, majd nitrogénnel öblített metanolt adunk hozzá. z elegyet szobahõmérsékleten 2 órát keverjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot szilícium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk, 0 % hexános etil-acetát gradienssel eluáljuk. Olaj formájában kapjuk a borát-észtert. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 1,34 (s, 12H); 7,31 (qd, J=1,, 8,2 Hz, 1H); 7,71 (dd, J=1,, 8,2 Hz, 1H); 7,90 (d, J=1, Hz, 1H). borát-észtert aceton-hidrokloridban hidrolizáljuk, ahogy azt leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra, és így finom por formájában [3¹klór-4-(trifluormetoxi)-fenil]-boronsavat kapunk. NMR (00 MHz, CDCl 3 ) : 7,48 (qd, J=1,6, 8,1 Hz, 1H); 8,13 (dd, J=1,6, 8,1 Hz, 1H); 8, (d, J=1,6 Hz, 1H). J) Intermedier [¹Klór-2-(trifluor-metoxi)-fenil]-boronsav 17 ml n¹uli 1,6 M¹os hexános oldatát egy fecskendõ szivattyún keresztül 1 óra alatt hozzáadjuk g ) lépés: 6¹(Trifluor-metil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftalin 78 C¹on ml tetrahidrofuránhoz 13,9 ml (22,2 mmol) n¹butil-lítiumot adunk, majd hozzáadunk 3,1 ml (22,2 mmol) diizopropil-amint. kapott elegyet 78 C¹on percig keverjük, majd lassan hozzáadunk