(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Nem szteroidvegyületek mint glükokortikoid receptor modulátorok

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1831 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1831 B (1) Int. Cl.: C07D 471/04 (06.01) A61K 31/1 (06.01) A61P 29/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 06/0906 () Elsõbbségi adatok: EP (72) Feltalálók: PLATE, Ralf, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); ZAMAN, Guido Jenny Rudolf, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); HERMKENS, Pedro Harold Han, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); JANS, Christiaan Gerardus Johannes Maria, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); BUIJSMAN, Rogier Christian, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); DE MAN, Adrianus, Petrus, Antonius, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); CONTI, Paolo Giovanni Martino, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); LUSHER, Scott James, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL); DOKTER, Willem Hendrik Abraham, N. V. Organon, NL-3 BH Oss (NL) (73) Jogosult: N. V. Organon, 349 AB Oss (NL) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Nem szteroidvegyületek mint glükokortikoid receptor modulátorok (7) Kivonat HU T2 A jelen találmány glükokortikoid receptort moduláló vegyületekre, valamint ezeknek a gyógyászatban, közelebbrõl a reumatológiában, hematológiában, tüdõgyógyászatban, dermatológiában, gasztroenterológiában, endokrinológiában, neurológiában vagy nefrológiában való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta. (I)

2 képletében R 1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R 2 jelentése C(O)R vagy S(O) 2 R képletû csoport; R 3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy OR 16 képletû csoport; R 4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy OR 16 képletû csoport; R 6 jelentése hidrogénatom vagy C(H)NOR 16 képletû csoport; R 7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport; vagy pedig adott esetben szubsztituált alkil¹, alkenil- vagy alkinilcsoport; vagy pedig C(H)NOR 16, OR 16, C(O)R 16 vagy C(O)OR 16 képletû csoport; R 8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano- vagy nitrocsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkil¹, alkenil¹, alkinil- vagy alkoxicsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; vagy továbbá C(H)NOR 16, C(O)NR 17, C(O)R 18, C(O)OR 19, NHC(O)R, NHS(O) 2 R 21 vagy CalkilNOR 21 képletû csoport; R 9 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport, vagy pedig adott esetben szubsztituált alkilcsoport; R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R 11 jelentése hidrogénatom; R 12 jelentése hidrogénatom vagy ciano- vagy alkilcsoport; R 13 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil- vagy alkilcsoport; R 14 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, alkil¹, alkenil¹, C(O)R 21 vagy (hetero)arilcsoport; R jelentése hidrogénatom; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkil¹, alkenil¹, alkinil¹, alkoxi¹, alkenil-oxi- vagy alkinil-oxi-csoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; vagy továbbá amino¹, dialkil-amino¹, tartalmazó alkil-alkoxi-amino¹, alkiltio-alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport; mindegyik R 16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil¹, alkenil- vagy alkinilcsoport; R 17 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi- vagy cikloalkilcsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkilcsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; R 18 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, C(O)R 21, alkiltio- vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport; R 19 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport; R jelentése hidrogénatom; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkil- vagy alkenilcsoport; vagy továbbá (3 6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil¹, (1 6 szénatomot tartalmazó)alkoxivagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; és mindegyik R 21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport. A jelen találmány glükokortikoid receptort moduláló vegyületekre, valamint ezeknek a gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik. Az intracelluláris, azaz sejten belüli receptorok a génfehérjék szabályozásában részt vevõ, szerkezetileg rokon fehérjék egyik osztályát alkotják. Az ebbe az osztályba tartozó receptorok egyik alcsoportját alkotják a szteroid receptorok, beleértve a glükokortikoid receptort (GR), progeszteron receptort (PR), androgénreceptort (AR), ösztrogénreceptort (ER) és a mineralokortikoid receptort (MR). Egy génnek ilyen receptorok vagy faktorok általi szabályozása igényli az intracelluláris receptort és egy megfelelõ ligandumot, amely képes szelektíven kötõdni a receptorhoz olyan módon, hogy befolyásolja a géntranszkripciót. A jelenleg ismert szteroidszerû glükokortikoid receptor modulátorok (glükokortikoidok), például a prednizolon igen hatékony gyulladásgátló ágensek, amelyeket jelenleg használnak olyan megbetegedés kezelésére, mint például a reumás ízületi gyulladás (angolul Rheumatoid Arthritis, rövidítve RA), gyulladásos bélbetegség (angolul: Inflammatory Bowel Disease, rövidítve IBD), bõrtuberkolózis, allergiák, asztma, övsömör és egy transzplantátum kilökõdésének megelõzése [Baxter, J. D.: Advances in Internal Medicine,, (00)]. Az említett vegyületek gyulladásgátló hatásait vélhetõen a gyulladáskeltõ közvetítõ anyagok, például adhéziós molekulák, citokinek, chemokinek és enzimek expresszálásának gátlása közvetíti olyan mechanizmus alapján, amely magában foglalja a ligandumhoz kötött GR transzkripciós faktorokkal való kölcsönhatását. Ezt a mechanizmust mint transzrepressziót említik [Karin, M.: Cell, 93, (1998)]. A jelenleg használatos szteroidszerû glükokortikoidok alkalmazása metabolikus és egyéb mellékhatásokkal (például cukorbetegséggel, magas vérnyomással, oszteoporózissal és izomsorvadással) jár együtt. E mellékhatások egy részét vélhetõen a ligandumhoz kötött GR és az úgynevezett glükokortikoid reszponziv elemek (angolszász rövidítéssel: GRE¹k) közvetlen kölcsönhatása közvetíti a megcélzott gének dezoxiribonukleinsavjához és a génexpresszió ezt követõ kiváltása útján [Baxter, J. D.: Advances in Internal Medicine, ; (00); Karin, M.: Cell, 93, (1998)]. E mellékhatások egy másik részét vélhetõen más szteroid receptorokkal, így például mineralokortikoid receptorral (MR) vagy progeszteron receptorral (PR) mutatott kölcsönös reaktivitás okozhatja. A nem szteroid glükokortikoidoknak nincs molekuláris szerkezeti hasonlóságuk a szteroidokhoz és ezért 2

3 várhatóan fizikokémiai tulajdonságaik, farmakokinetikai (PK) paramétereik és szöveteloszlásuk (például a központi idegrendszer és a periferiális idegrendszer közötti eloszlásuk) különbözik, és még fontosabban a nem szteroid glükokortikoidok egyáltalán nem vagy kevesebb keresztreaktivitást mutatnak más szteroid receptorokhoz, vagy nem vagy csak kismértékben okoznak metabolikus vagy más mellékhatásokat. A jelen találmány olyan nem szteroidvegyületekre vonatkozik, amelyek módosítják a glükokortikoid receptor aktivitást. Közelebbrõl a jelen találmány olyan, a GR kötés vonatkozásában nagy affinitást mutató nem szteroidvegyületekre vonatkozik, amelyek gyulladásgátló hatásokat mutatnak mind in vitro, mind in vivo. A jelen találmány tehát az alábbi (I) általános képletû vegyületekre vagy ezek prodrugjaira, vagy pedig mindezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Más szavakkal, a jelen találmány nem szteroidvegyületekre vonatkozik, amelyek modulálják a glükokortikoid receptor aktivitást, közelebbrõl olyan nagy affinitású nem szteroidvegyületekre, amelyek agonista, részleges agonista vagy antagonista hatásúak a glükokortikoid receptoron. Így a találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletû vegyületek (I) 2 3 vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Ebben a képletben az R csoportok az alábbi jelentésûek: R 1 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R 2 jelentése C(O)R vagy S(O) 2 R képletû csoport; R 3 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy OR 16 képletû csoport; R 4 jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy OR 16 képletû csoport; R 6 jelentése hidrogénatom vagy C(H)NOR 16 képletû csoport; R 7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport; vagy pedig 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilvagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet amino- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy pedig C(H)NOR 16, OR 16, C(O)R 16 vagy C(O)OR 16 képletû csoport; R 8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano- vagy nitrocsoport; vagy továbbá 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilvagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet amino- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy ciano¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal; vagy továbbá C(H)NOR 16, C(O)NR 17, C(O)R 18, C(O)OR 19, NHC(O)R, NHS(O) 2 R 21 vagy C(1 4 szénatomot tartalmazó)alkilnor 21 képletû csoport; R 9 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport, vagy pedig halogénatommal adott esetben szubsztituált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R 11 jelentése hidrogénatom; R 12 jelentése hidrogénatom vagy ciano- vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R 13 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil- vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R 14 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, COR 21 vagy (hetero)arilcsoport; R jelentése hidrogénatom; vagy továbbá 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkinil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxi-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal vagy hidroxil¹, ciano- vagy (hetero)arilcsoporttal; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, ciano¹, nitrovagy aminocsoporttal; vagy továbbá amino¹, az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó dialkilamino¹, az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkil-alkoxi-amino¹, az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkil- vagy az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxialkil-csoport; mindegyik R 16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; R 17 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 3 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; vagy továbbá halogénatommal adott esetben szubsztituált 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy továbbá halogénatommal vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicso- 3

4 2 3 porttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; R 18 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, COR 21 vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkiltio-csoport; vagy továbbá halogénatommal vagy hidroxil- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R 19 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és az utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; R jelentése hidrogénatom; vagy továbbá 1 6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, vagy (hetero)arilcsoporttal, és az utóbbi adott esetben maga is szubsztituálva lehet 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy továbbá (3 6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil¹, (1 6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, amino¹, az alkilrészben 1 6 szénatomot tartalmazó monoalkilamino- vagy (hetero)aril-amino-csoporttal; és mindegyik R 21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Azt találtuk tehát, hogy az (I) képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik elõbb ismertetett csoportja glükokortikoid receptor moduláló aktivitású. Az 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában egyenes vagy elágazó láncú, 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentil- és hexilcsoportot értjük. Elõnyösek az 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok. Az 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában egyenes vagy elágazó láncú, 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, szek-butil- és terc-butil-csoportot értjük. Elõnyös a metil- és etilcsoport. A leginkább elõnyös a metilcsoport. A 3 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport kifejezés alatt 3 6 szénatomot tartalmazó gyûrûs alkilcsoportokat értünk. A halogénatom kifejezés alatt a fluor¹, klór¹, brómvagy jódatomot értjük. A 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat, így például az etenil¹, 2¹butenil¹, pentenil- és hexenilcsoportot értjük. Elõnyösek a 2 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok. A 2 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat, így például az etenil- és 2¹butenilcsoportot értjük. A 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat, így például az etinil¹, propinil¹, butinil¹, pentinil- és hexinilcsoportot értjük. Elõnyös a 2 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport. A 2 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat, így például az etinil- és propinilcsoportot értjük. Az 1 6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél az 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelentése a korábban megadott. A 2 6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél a 2 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport jelentése az elõzõekben megadott. A 2 6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxi-csoport kifejezés alatt olyan alkinil-oxi-csoportokat értünk, amelyeknél a 2 6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport jelentése az elõzõekben megadott. Az 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport kifejezés alatt olyan alkoxicsoportokat értünk, amelyeknél az alkilrész jelentése az elõzõekben megadott. Elõnyösek az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok. Az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, ahol 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport kapcsolódik 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporthoz, és mindkét csoport jelentése az elõzõekben megadott. A di(1 4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport kifejezés alatt olyan aminorészt értünk, amelynél legalább egy, adott esetben kettõ hidrogénatom helyett az elõzõekben definiált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kapcsolódik az aminocsoporthoz. Az 1 4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelynél az 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelentése az elõzõekben megadott. Az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkiltio-alkil-csoport kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelynél alkil-tio-csoport kapcsolódik egy alkilcsoporthoz, és mindkét csoport jelentése az elõzõekben megadott. Az arilcsoport kifejezés alatt 6 tagú aromás gyûrûrendszert értünk. A heteroarilcsoport kifejezés alatt vagy 6 tagú, legalább egy heteroatomot, éspedig nitrogén¹, oxigénés kénatomok közül megválasztott heteroatomot tagú gyûrûben és nitrogénatomot 6 tagú gyûrûben tartalmazó aromás gyûrûrendszert értünk, így például a piridil¹, pirimidil¹, tetrazolil- vagy tiadiazolilcsoportot. A (hetero)arilcsoport kifejezés alatt a fentiekben definiált aril- vagy heteroarilcsoportot értjük. A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyek az orvosi megítélés sze- 4

5 2 3 rint alkalmasak emberek és kisebb méretû állatok szöveteivel való érintkezésre anélkül, hogy nemkívánatos toxicitást, irritációt vagy allergiás választ okoznának, és megfelelnek egy elfogadható elõny/kockázat aránynak. A gyógyászatilag elfogadható sók a szakirodalomból jól ismertek. Elõállíthatók úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket utolsó lépésként elkülönítjük és tisztítjuk, vagy külön lépésben e vegyületek szabad bázisos funkcióját egy megfelelõ ásványi savval, így például sósavval, foszforsavval vagy kénsavval, vagy pedig egy szerves savval, így például aszkorbinsavval, citromsavval, borkõsavval, tejsavval, maleinsavval, malonsavval, fumársavval, glikolsavval, borostyánkõsavval, propionsavval, ecetsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk. A savas funkció reagáltatható egy szerves vagy ásványi bázissal, így például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal. A találmány szerinti vegyületek legalább kettõ királis szénatomot tartalmaznak és ezért elõállíthatók mint tiszta enantiomerek, vagy mint enantiomerek keverékei, vagy mint diasztereomerek keverékei. A tiszta enantiomerek elõállítására módszerek a szakirodalomból jól ismertek, ilyen például optikailag aktív savakból és a racém keverékbõl elõállított sók kristályosítása, vagy királis oszlopok alkalmazásával végzett kromatografálás. A diasztereomerek szétválasztására egyenes vagy fordított fázisú oszlopokat használhatunk. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R 7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy OR 16 képletû csoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R 2 jelentése C(O)R képletû csoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R 7 jelentése hidrogénatom. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R jelentése metilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R 4 jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R 16 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R 14 jelentése 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R jelentése halogénatommal vagy ciano¹, nitro- vagy aminocsoporttal adott esetben szubsztituált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R jelentése halogénatommal adott esetben szubsztituált 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R jelentése trifluor-metil-csoport vagy 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R 21 jelentése 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R 8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, nitro¹, C(O)R 18 vagy NHC(O)R csoport; vagy továbbá ciano¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy (hetero)arilcsoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R 8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, nitro¹, C(O)R 18 vagy NHC(O)R csoport; vagy továbbá ciano¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy az alkilrészekben 1 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R 8 jelentése hidrogénatom vagy ciano¹, piridil- vagy nitrocsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R 8 jelentése cianocsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R 1,R 3, R 4,R 6,R 7,R 9,R 11,R 12,R 13 és R 14 hidrogénatomot jelentenek. Egy még további aspektusában a találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyekben az R 1 és R 2 helyettesítõkben az összes korábban specifikált definíciók kombinálva vannak az (I) képletû vegyületben. A találmány azokban az (I) képletû vegyületekben is rejlik, amelyek nagymértékben specifikusak a glükokortikoid receptor vonatkozásában. A specifikusság meghatározható úgy, hogy a kísérleti vegyületet a késõbbiekben ismertetésre kerülõ módon a glükokortikoid receptor vonatkozásában teszteljük egy másik jól ismert receptorral, így például progeszteron receptorral, androgénreceptorral, mineralokortikoid receptorral vagy ösztrogénreceptorral együtt. Szintézis A találmány szerinti vegyületek szintetizálására alkalmas reakciólépések sorozatát az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületek elõállíthatók úgy, hogy elõször 1 képletû 2¹halogén-nitroaril-származékokat a képletben X jelentése korábban a halogénekre megadott (N¹alkil)-anilin-származékokkal kondenzálunk. Az említett reakciót jellegzetesen megemelt hõmérsékleteken kálium-karbonát jelenlétében, adott esetben egy szerves oldószer használatával hajtjuk végre. Az 1 képletû 2¹halogén-nitroaril-származékok kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk vagy egyszerûen elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert szintézismódszerekkel. Ezt a reakciót Rewcastle, G. W. és munka-

6 társai ismertetik a J. Med. Chem.,, 843 (1987) szakirodalmi helyen. Alternatív módon ezek a reagáltatások végrehajthatók cézium-karbonát, palládium-acetát és BINAP jelenlétében, analóg terméket adva. 1. reakcióvázlat A 2 képletû vegyületek ezután redukálhatók, 3 képletû vegyületeket adva. A redukálást jellegzetesen a környezet hõmérsékletén ón(ii)-klorid és egy szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre, majd a reakcióelegyet egy hidroxiddal kezeljük. A 3 képletû vegyületek ezután N¹formilezésnek vethetõk alá, 4 képletû vegyületeket adva. Az említett reakciót jellegzetesen visszafolyató hûtõ alkalmazásával forrásban tartott hangyasavban hajtjuk végre, bármiféle szerves oldószer használata nélkül. A 4 képletû vegyületek ezután gyûrûzárásnak vethetõk alá a C gyûrû kialakítása céljából, az képletû triciklusos vegyületeket adva. Ez a reagáltatás jellegzetesen a környezet hõmérsékletén foszfor-pentaklorid jelenlétében, egy szerves oldószer használatával hajtható végre. Alternatív módon ez a reagáltatás végrehajtható polifoszforsav és foszfor(v)-triklorid-oxid jelenlétében szerves oldószer használata nélkül, az elõállítani kívánt vegyületet adva. Az képletû vegyületek ezután reagáltathatók Hetero Diels Alder-reakció szerint a piperingyûrû kialakítása és így tetraciklusos vegyületek elõállítása céljából. Az utóbbiak azután in situ 6 képletû tetraciklusos alkoholokká redukálhatók, amelyek fõleg transzkonfigurációban képzõdnek. 3 A Diels Alder-reakciót jellegzetesen csökkentett hõmérsékleten trimetil-[(1¹metilén-2-propenil)-oxi]-szilán, trimetil-[(1¹metilén-2-butenil)-oxi]-szilán vagy [(3¹metoxi-1-metilén-2-propenil)-oxi]-trimetil-szilán (Danishefsky-féle dién) és itterbium-trifluor-metánszulfonát jelenlétében hajtjuk végre egy szerves oldószer használatával. Az így kapott nyerstermékeket ezután redukáljuk a környezet hõmérsékletén nátriumbór-hidrid jelenlétében, egy szerves oldószer használatával. A 6 képletû vegyületek ezután a Mitsunobu-reakció körülményei között reagáltathatók, 7 képletû azidszármazékokat adva. Ezt a reagáltatást jellegzetesen a környezet hõmérsékletén trifenil-foszfin, diizopropil-azodikarboxilát és difenil-foszforilazid jelenlétében hajtjuk végre, egy szerves oldószer használatával. A 7 képletû vegyületeket ezután redukáljuk, megfelelõ 8 képletû szabad aminszármazékokat kapva. Ezt a reagáltatást jellegzetesen a környezet hõmérsékletén trifenil-foszfin és víz jelenlétében hajtjuk végre, szerves oldószer használatával. Az így kapott vegyületek ezután általánosságban ismert módszerekkel kondenzálhatók karbonsavszármazékokkal (savakkal, sav-kloridokkal vagy észterekkel, 9 képletû amidokat adva termékként. 6

7 A 6, 8 és 9 képletû vegyületek kulcsfontosságú köztitermékek az itt ismertetett további vegyületek elõállításában. Ezeknek a kulcsfontosságú köztitermékeknek a funkcionalitása elérhetõ megfelelõ kiindulási anyagok megválasztásával, vagy pedig például halogénezéssel, nitrálással vagy formilezéssel, és ezután további, a szakirodalomból (Buchwald, Suzuki, Stille) jól ismert módosítással, például aromás szubsztitúcióval, amikor a kívánt 9 képletû vegyületeket kapjuk a kívánt ciszsztereokémiával. A jelen találmány szerinti vegyületek legalább kettõ sztereogén szénatommal rendelkeznek és ezért elõállíthatók tiszta enantiomerekként vagy enantiomerek keverékeként, vagy diasztereomerek keverékeként. Általában a találmány szerinti vegyületeket mint enantiomerek elegyét izoláljuk. A diasztereomerek szétválasztására egyenes vagy fordított fázisú oszlopokat hasznosító kromatografálás használható. A tiszta enantiomerek elõállítására ismert módszerek a szakirodalomból jól ismertek, például királis oszlopokat alkalmazó kromatografálással. 2 3 Biológiai aktivitás A szakirodalomból jól ismertek módszerek a találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitásának meghatározására, illetve a receptor kötési tulajdonságok in vitro és in vivo meghatározására. Általában az expresszált receptort a vizsgálni kívánt vegyülettel kezeljük, majd mérjük a kötõdést, stimulálást vagy egy funkcionális válasz gátlását. A kötés mérése céljából az expresszált GR¹t tartalmazó izolált citoszólt használhatjuk. Használhatunk továbbá radioaktív úton vagy fluoreszcens módon jelzett vegyületeket. Referenciavegyületként természetes hormont vagy más, a receptorhoz kötõdõ vegyületeket használhatunk. Alternatív módon végrehajthatunk egy úgynevezett kompetitív megkötési vizsgálatot. Ezek a megkötési vizsgálatok kifejleszthetõk házilag vagy megvásárolhatók mint kereskedelmi forgalomban lévõ kötési tesztek (kitek). A kötési affinitás meghatározására kísérleti módszerek a szakirodalomból jól ismertek. A GR modulátorok szelektálása céljából a vegyületeknek a receptorhoz M értéknél kisebb affinitással kell kötõdni. Még elõnyösebben a kötési affinitás kisebb, mint 7 M, és a leginkább elõnyösen a kötési affinitás kisebb, mint 8 M. Egy funkcionális válasz mérése céljából a glükokortikoid receptor gént, elõnyösen a humán receptort kódoló izolált dezoxiribonukleinsavat expresszáltatjuk egy megfelelõ gazdasejtben, így például humán csontképzõ US sejtekben. Rekombináns glükokortikoid receptorexpresszáló sejtvonalak felépítésére módszerek a szakirodalomból jól ismertek. A receptor expresszálása biztosítható a kívánt fehérjét kódoló dezoxiribonukleinsav expresszálása útján. Ma már a szakirodalomból jól ismertek módszerek célirányos mutagenezis, járulékos szekvenciák ligálása, PCR és megfelelõ expressziós rendszerek felépítése céljából. A kívánt fehérjét kódoló teljes dezoxiribonukleinsav részei szintetikusan kialakíthatók szokásos szilárd fázisú módszerekkel, elõnyösen a ligálás könnyítése céljából restrikciós helyek beépítésével. A dezoxiribonukleinsavat kódoló szekvenciák el lehetnek látva a transzkriptáláshoz és a beiktatandó kódolószekvencia transzlációjához szükséges ellenõrzõ elemekkel. Miként ez jól ismert, jelenleg hozzáférhetõk olyan expressziós rendszerek, amelyek kompatibilisek gazdaszervezetekkel, beleértve prokariotikus gazdaszervezeteket, így például baktériumokat és eukariotikus gazdaszervezeteket, így például élesztõket, növényi sejteket, rovarsejteket, emlõssejteket és szárnyasok sejtjeit. In vitro a gyulladás utánozható egy humán sejtvonalban, amely stabilan transzfektált humán GR dezoxiribonukleinsavval, és az utóbbi stimulálva van arra, hogy kiválasszon citokineket, chemokineket és más gyulladásközvetítõket. A vegyületek gyulladásgátló hatása kvantitatív módon megállapítható úgy, hogy ebben a sejtvonalban a gyulladásos válasz gátlását mérjük. A teljes dózisú válaszgörbék tesztelésével az EC -értékek kiszámíthatók mind a találmány szerinti vegyületekre, mind a referenciavegyületekre, így például a prednizolonra. Az EC -értékek összehasonlíthatók a prednizolonra kapott EC -értékekkel ugyanabban a sejtrendszerben. Az elõnyös vegyületek EC - értéke azonos nagyságrendû a prednizolonnal kapott EC -értékkel. Még elõnyösebben az EC -értékek kisebbek, mint a prednizolonnal kapott érték. Az adott területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a kívánatos EC -értékek a vizsgált vegyülettõl függenek. Így például egy M értéknél kisebb EC -értékû vegyületet általában gyógyszerszelektálásnál megfelelõ jelöltnek tekintenek. Elõnyösen ez az érték kisebb, mint 7 M. Ha azonban egy vegyületnek nagyobb az EC -értéke, de egy adott receptor vonatkozásában szelektív, akkor még lehet egy jó jelölt. In vivo a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatása vizsgálható olyan egereken, amelyeket a lipopoliszachariddal (LPS) kezelünk. A vegyületeket szisztemikusan adjuk be az LPS-kezeléssel egyidejûleg vagy azt megelõzõen. A gyulladásgátló hatások mennyiségileg mérhetõk az LPS-kiváltott TMF gátlása útján az egerek vérszérumában, vagy bármely más gyulladásgátló citokin vagy chemokin gátlásával [Hide, S. R. & McCallum, R. E.: Infection and Immunity,, (1992)]. Az ízületi gyulladás gátlásában kifejtett hatékonyság vizsgálható úgynevezett II típusú kollagénnel egéren kiváltott ízületi gyulladás (arthritis) modellen (angolszász rövidítéssel: CIA) mint a mancs duzzadás gátlásában kifejtett képesség [Trentam, D. E. és munkatársai: J. Exp. Med., 146, (1977)], vagy más ízületi gyulladási modellen. A találmány így tehát olyan gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely hatóanyagként valamely (I) képletû vegyületet vagy ennek sóját tartalmazza. Így a találmány szerinti (I) képletû vegyületek terápiásan hasznosíthatók. Az (I) általános képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik amelyeket ezután mint ha- 7

8 2 3 tóanyagokat említünk beadhatók célszerûen például intramuszkuláris injekciók, szubkután injekciók, intravénás injekciók vagy intraperitoneális injekciók formájában, vagy orális és intranazális úton. Elõnyösen a hatóanyagokat orálisan adjuk be. A hatóanyag vagy az ezt tartalmazó gyógyászati készítmény pontos dózisa és beadásának módja szükségszerûen függ az elérni kívánt terápiás hatástól (például asztma, RA vagy IBD. kezelése esetén) és továbbá függeni fog a konkrét vegyülettõl, a beadás módjától, és a kezelt egyed korától és állapotától. Általában a terápiásan hatásos napi dózis testtömeg-kg-onként mintegy 0,001 mg és mintegy mg közötti valamelyik találmány szerinti vegyületbõl; elõnyösen naponta testtömeg-kg-onként mintegy 0,1 mg és mintegy mg, még elõnyösebben mintegy 0,1 mg és mintegy 1, mg közötti. Rutinszerû dózisoptimalizálás bizonyos mértékben szükséges lehet az optimális dózisszint és beadási rend meghatározása céljából. A találmány egy további aspektusában az (I) képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik alkalmazhatók mindazon gyógyászati készítmények elõállítására, amelyekkel olyan tünetek kezelhetõk, amelyeknél a glükokortikoid receptort modulálni kell, azaz a reumatológiában, hematológiában, tüdõgyógyászatban, dermatológiában, gasztroenterológiában, endokrinológiában, neurológiában vagy nefrológiában, ahol jelenleg szteroid típusú glükokortikoidokkal, például prednizolonnal kezelnek. A leginkább elõnyös a reumatológia esete, közelebbrõl például a reumás ízületi gyulladás. A találmány szerinti vegyületek tehát módosítják a glükokortikoid receptor aktivitást. Így ezek a vegyületek felhasználhatók immunológiai és gyulladásos megbetegedések kezelésében. Közelebbrõl a vegyületek felhasználhatók reumatikus megbetegedések, így például reumás ízületi gyulladás, fiatalkori ízületi gyulladás és ízületmerevedéses csigolyagyulladás (ankylosing spondilitis); dermatológiai megbetegedések, beleértve az övsömört és a pemphigust; allergiás rendellenességek, így például allergiás nátha, atopikus bõrgyulladás és kontakt bõrgyulladás; tüdõbetegségek, beleértve az asztmát és a krónikus elzáródásos tüdõbajt; és más immun- és gyulladásos megbetegedések beleértve a Chron-kórt, fekélyes vastagbélgyulladást, szervezeti bõrfarkast, autoimmun krónikus aktív májgyulladást (hepatitis), csontízületi gyulladást (osteoarthritis), Achilles¹ín gyulladását (tendonitis) és nyálkatömlõgyulladást (bursitis) kezelésére. Továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szervátültetés után a szervek kilökõdésének megelõzésére. Közelebbrõl a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók reumás ízületi gyulladás, övsömör, asztma és krónikus elzáródásos tüdõbetegség, továbbá Crohn-kór vagy fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére, valamint szervátültetés után a szervek kilökõdésének megelõzésére. A találmány szerinti vegyületek tehát hasznosíthatók ezeknek a megbetegedéseknek a kezelésére, azaz minden olyan megbetegedés kezelésére, ahol a betegnek szüksége van a glükokortikoid receptor modulálására. Példák A példákban a számozás az 1. reakcióvázlatra utal, ahol R 1, R 3, R 4, R 6 R 9 hidrogénatomot, R metilcsoportot és R 11 R 14 hidrogénatomot jelent, ha csak másképpen nem jelezzük. 1. példa, cisz-2,2,2-trifluor-n-(8¹formil- 1 2,3,4,,14b-hexahidro--metildibenzo[b,f]pirido[1 2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid R 2 =C(O)CF 3 ;R 8 =CHO) Keverés közben 1 g (1, mol) (1) 2¹bróm-nitrobenzol és 176, g (1,6 mol) N¹metil-anilin 2, l toluollal készült oldatát légmentesítettük úgy, hogy percen át nitrogéngázt buborékoltattunk át rajta. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben 37 g (1,6 mol) cézium-karbonátot, 976 mg (4,3 mmol) Pd(OAc) 2 vegyületet és,1 g (24,3 mmol) rac-binap vegyületet adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet 8 C hõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten tartottuk órán át. Ezután a reakciót leállítottuk víz adagolása útján, majd a szerves részt 6 M sósavoldattal, ezt követõen vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, 341 g (99%) mennyiségben a (2) vegyületet kapva. Azonosítási adatok: (m/z)=229 (M+H) +. Keverés közben 0 g (0, mol) (2) vegyület 1 l etanollal készült oldatához hozzáadtunk 1 g (2,0 mol) ón(ii)-klorid-dihidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén egy éjszakán át kevertük. Az etanolos oldatot ezután négy részre felosztottuk, majd mindegyik részt beleöntöttük M vizes nátrium-hidroxid-oldatba. A kapott keveréket ezután addig kevertük, míg az oldat színtelenné nem vált, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szerves fázist ezután csökkentett nyomáson koncentráltuk, majd a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá. Így 78 g (79%) mennyiségben a (3) vegyületet kaptuk. Azonosítási adatok: (m/z)=199 (M+H) g (0,39 mol) (3) vegyület 0 ml hangyasavval készült oldatát visszafolyató hûtõ alkalmazásával felforraltuk, majd órán át így tartottuk. A hangyasavat ezután csökkentett nyomáson eltávolítottuk, majd a kapott olajat etil-acetátban feloldottuk. A szerves fázist ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, 61 g (69%) mennyiségben a (4) vegyületet kapva. Azonosítási adatok: (m/z)=227 (M+H) +. Keverés közben 61 g (270 mmol) (4) vegyület 0 ml DCM-nal készült oldatához hozzáadtunk 6,3 g 8

9 (270 mmol) foszfor-pentakloridot kis adagokban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén egy órán át kevertük, majd 1 l vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. A reakcióelegy ph¹értékét ezután szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal beállítottuk bázikusra litmuspapír jelenlétében. A szerves fázist elválasztottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott olajat dietil-éterben feloldottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 6 M vizes sósavoldatot és az így kapott rendszert percen át kevertük. Ezután a vizes fázist elválasztottuk, majd a szerves fázist kétszer 6 M vizes sósavoldattal mostuk. A vizes frakciókat egyesítettük, majd dietil-éterrel mostuk és ezután semlegesítettük. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor g (4%) mennyiségben az () vegyületet kaptuk. Azonosítási adatok: (m/z)=9 (M+H) +. g (144 mmol) () vegyület 3 ml toluollal készült oldatát keverés közben 0 C hõmérsékletre lehûtöttük, majd hozzáadtunk 24,8 g (144 mmol) Danishefsky-féle diént és 4,47 g (7,2 mmol) Yb(OTf) 3 vegyületet. Az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletére felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük. A reakciót 0,1 M vizes sósavoldattal állítottuk le, majd vizet adagoltunk és a terméket tartalmazó reakcióelegyet toluollal extraháltuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, amikor 47 g mennyiségben nyers,14b-dihidro-- metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2(1h)ont kaptunk. Ezt a vegyületet 1 l etanolban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz 21,8 g (76 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk. A reakcióelegyet 8 órán át a környezet hõmérsékletén kevertük, majd a szerves fázist csökkentett nyomáson részben elpárologtattuk és a kapott szuszpenziót telített vizes ammónium-kloridoldatba öntöttük. Ezután a terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 23,4 g (8%) mennyiségben (6) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=281 (M+H) +. Keverés közben,1 g (3,7 mmol) (6) vegyület és 12,2 g (46,4 mmol) trifenil-foszfin 1 ml vízmentes THF-nal készült oldatát 0 C hõmérsékletre lehûtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 9,2 ml (46,4 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot. Ezután ugyancsak cseppenként,0 ml (46,4 mmol) difenil-foszforil-azidot adagoltunk, majd a hûtõfürdõt eltávolítottuk. A reakcióelegyet a környezet hõmérsékletére felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, majd a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 13,1 g (0%) mennyiségben (7) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=6 (M+H) Keverés közben,9 g (3,7 mmol) (7) vegyület és 13,4 g (1,1 mmol) trifenil-foszfin 1 ml THF-nal készült oldatához 2 ml vizet adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 24 órán át kevertük és ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, amikor 3 g mennyiségben nyers (8) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=280 (M+H) +. A (8) nyers vegyületet 0 ml metanollal felvettük keverés közben, majd az oldathoz 19,4 ml (1 mmol) trietil-amint és,9 ml (17 mmol) etil-trifluor-acetátot adtunk. Az így kapott reakcióelegyet C hõmérsékletre felmelegítettük, majd ezen a hõmérsékleten tartottuk három órán át. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, amikor cisz-2,2,2-trifluor-n-(1 2,3,4,,14b-hexahidro--metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot R 2 =COCF 3 ) kaptunk,7 g (a két lépésre 8%) mennyiségben. Azonosítási adatok: (m/z)=376 (M+H) +. Keverés közben 0 C hõmérsékleten 0, ml DMFhoz cseppenként, óvatosan hozzáadtunk 43 l ( mmol) oxalil-kloridot, majd az így kapott keveréket 0 C hõmérsékleten tartottuk 2 percen át. Ezután a kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk 0 mg (1,07 mmol) cisz-2,2,2-trifluor-n¹(1,2,3,4,,14bhexahidro--metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid R 2 =COCF 3 ) 2 ml DMF-dal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 80 C hõmérsékletre felmelegítettük és másfél órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet ezután a környezet hõmérsékletére lehûtöttük, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat cseppenkénti adagolása útján leállítottuk. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, amikor cisz-2,2,2-trifluor-n-(8¹formil- 1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot R 2 =COCF 3 ; R 8 =CHO) kaptunk 1 mg (%) mennyiségben. Azonosítási adatok: (m/z)=4 (M+H) +. [Az oszlopkromatografáláskor ugyancsak cisz-2,2,2-trifluor-n-(6¹formil- 1 2,3,4,,14b-hexahidro--metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot R 2 =COCF 3 ; R 6 =CHO) kaptunk mg (%) mennyiségben. Azonosítási adatok: (m/z)=4 (M+H) +.] 2. példa, cisz-2,2,2-trifluor-n-(1 2,3,4,,14bhexahidro--metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid R 2 =COCF 3 ;R 8 =NO 2 ) Keverés közben 188 l (1,33 mmol) TFAA és 6 mg (1,33 mmol) TBAN ml DCM-nal készült oldatát 0 C hõmérsékletre lehûtöttük, majd percen át kevertük, ezt követõen pedig hozzáadtuk cseppenként 2 mg (0,67 mmol) R 2 =COCF 3 ) vegyület ml DCM-nal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át 0 C hõmérsékleten kevertük, majd ugyanezen a hõmérsékleten a reakciót vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat adagolásával leállítottuk. 9

10 A szerves részt ezután elválasztottuk, majd vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, PE¹szûrõn szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk, amikor 1 mg (42%) mennyiségben cisz- 2,2,2-trifluor-N¹(1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil-8- nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot R 2 =COCF 3 ;R 8 =NO 2 ) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=421 (M+H) példa, cisz-n-(8¹ciano-1 2,3,4,,14bhexahidro--metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2- trifluor-acetamid R 2 =COCF 3 ;R 8 =CN) Keverés közben 12,7 g (,4 mmol) (6) vegyület 17 ml acetonnal készült oldatát lehûtöttük 0 C hõmérsékletre, majd kis adagokban hozzáadtunk,4 g (8,4 mmol) N¹bróm-szukcinimidet. Az így kapott oldatot ezután a környezet hõmérsékletére felmelegedni hagytuk, majd három órán át kevertük. A reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján leállítottuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 11,0 g (67%) mennyiségben (6: R 8 =Br) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=3 (M+H) +. A (7: R 8 =Br) vegyületet az 1. példában ismertetett módszerhez analóg módon állítottuk elõ. A terméket nem tisztítottuk, hanem nyersen felhasználtuk a következõ reakciólépésben. Azonosítási adatok: (m/z)=38 (M+H) +. A R 2 =COCF 3 ;R 8 =Br) vegyületet az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ (3 lépésre a hozam 3%). Azonosítási adatok: (m/z)= (M+H) +. 2 g (4,4 mmol) 9 (R 2 =COCF 3 ;R 8 =Br) vegyület és 1 g (11 mmol) réz(i)-cianid oldatát légmentesítettük úgy, hogy félórán át nitrogéngázt buborékoltattunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet 0 C hõmérsékletre felmelegítettük, majd négy órán át keverés közben ezen a hõmérsékleten tartottuk. Ezt követõen a reakciót vizes ammónium-hidroxid-oldattal leállítottuk, majd szûrést végeztünk. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves extraktumot vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 1,1 g (62%) mennyiségben cisz-n-(8¹ciano-1 2,3,4,,14b-hexahidro--metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluoracetamidot R 2 =COCF 3 ;R 8 =CN) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=1 (M+H) példa, cisz-1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil-n- fenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamid R 2 =COCF 3 ;R 8 =C 7 N 6 NO) Keverés közben 900 mg (2,2 mmol) cisz-n-(8¹ciano-1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil-dibenzo[b,f]piri- do[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamid R 2 =COCF 3 ;R 8 = CN) ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk ml 6 N kálium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 C hõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten tartottuk másfél órán át 1 W teljesítményû mikrohullámú berendezést használva. A reakcióelegyet ezután a környezet hõmérsékletére lehûtöttük, majd 2 M vizes sósavoldattal semlegesítettük és az oldószereket fagyasztva szárítással eltávolítottuk. A nyersterméket felvettük ml metanollal, majd a kapott oldathoz 1, ml (,8 mmol) trietil-amint és 1,4 ml (11,7 mmol) etil-trifluor-acetátot adtunk. A reakcióelegyet C hõmérsékletre felmelegítettük, ezen a hõmérsékleten tartottuk három órán át és végül a környezet hõmérsékletére lehûtöttük. A terméket savas-lúgos extrahálással elkülönítettük, majd a szerves fázist vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Így 737 mg (két lépésre 78%) mennyiségben nyers 9 (R 2 =COCF 3 ; R 8 =CO 2 H) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=4 (M+H) +. Keverés közben mg (0,72 mmol) 9 (R 2 =COCF 3 ; R 8 =CO 2 H) vegyületet 1 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadtunk 34, mg (0,8 mmol) TBTU vegyületet és 68,3 l (0,3 mmol) DIPEA vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet percen át kevertük. Ezt követõen 7,2 l (0,792 mmol) anilint adagoltunk, majd a reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 70 órán át kevertük. Ezután a reakciót vizes nátrium-klorid-oldattal leállítottuk, majd a terméket DCM-nal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 2 mg (70%) mennyiségben cisz-1,2,3,4,,14b-hexahidro- -metil-n-fenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamidot R 2 =COCF 3 ; R 8 =C 7 H 6 NO) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=49 (M+H) +.. példa, cisz-2,2-diklór-n-(8¹ciano-1 2,3,4,,14bhexahidro--metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid R 2 =COCCl 2 ;R 8 =CN) Keverés közben 900 mg (2,2 mmol) cisz-n-(8¹ciano-1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamid R 2 =COCF 3 ;R 8 =CN) ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 12 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén három órán át kevertük és ezután a terméket savas-lúgos extrakcióval izoláltuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Így 687 mg (0%) mennyiségben nyers 8 (R 8 =CN) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)= (M+H) +. Keverés közben mg (0,066 mmol) 8 (R 8 =CN) vegyület és,7 l (0,069 mmol) trietil-amin 0, ml DCM-nal készült oldatát 0 C hõmérsékletre lehûtöttük,

11 majd cseppenként hozzáadtunk 6 l (0,069 mmol) diklór-acetil-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük, majd a reakciót vizes nátrium-klorid-oldat adagolása útján leállítottuk és a terméket DCM-nal extraháltuk. A kapott szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor mg (81%) mennyiségben cisz-2,2-diklór-n-(8¹ciano-1,2,3,4,,14b-hexahidro--metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot R 2 =COCCl 2 ;R 8 =CN) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=4 (M+H) példa, cisz-n¹[1,2,3,4,,14b-hexahidro-- metil-n¹(2,2,2-trifluor-acetil- amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-2- metil-propánamid R 2 =COCF 3 ;R 8 =C 4 H 8 NO) Keverés közben,16 g (11,36 mmol) 9 (R 2 =COCF 3 ;R 8 =Br) vegyület, 0,1 g Pd 2 (dba) 3, 0,2 g 2¹(di-terc-butil-foszfino)-bifenil és 2,18 g (22,7 mmol) nátrium-terc-butilát 1 ml DME-rel készült oldatához hozzáadtunk 2,48 ml (22,7 mmol) benzil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 7 C hõmérsékletre felmelegítettük és órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet ezután a környezet hõmérsékletére lehûtöttük, majd a reakciót megszakítottuk etilacetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján. A szerves fázist ezután elválasztottuk, majd vízzel, ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 4,1 g (83%) mennyiségben 9 (R 2 =COCF 3 ;R 8 =C 7 H 8 N) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=481 (M+H) +. Keverés közben 2,00 g (4,16 mmol) 9 (R 2 =COCF 3 ; R 8 =C 7 H 8 N) vegyület 3 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 0,2 ml (22,7 mmol) %¹os szénhordozós palládiumkatalizátor-szuszpenziót és 1 ml, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngázzal háromszor átöblítettük. A reakcióelegyet ezután 2 bar hidrogéngáz nyomás alatt órán át kevertük, ezt követõen a reakciót etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján leállítottuk. Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen végzett szûrés után a szerves fázist elkülönítettük, majd vízzel, ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 1,39 g (80%) mennyiségben 9 (R 2 =COCF 3 ;R 8 =NH 2 ) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=391 (M+H) +. Keverés közben 2 mg (0,643 mmol) 9 (R 2 =COCF 3 ;R 8 =NH 2 ) vegyület és 9 l (0,67 mmol) trietil-amin 7, ml DCM-nal készült oldatát 0 C hõmérsékletre lehûtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 70 l (0,67 mmol) izobutiril-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át 0 C hõmérsékleten kevertük, majd a reakciót leállítottuk etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján. A szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 8 mg (70%) mennyiségben cisz-n¹[1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil- N¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-2-metil-propánamidot R 2 =COCF 3 ;R 8 =C 4 H 8 NO) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=461 (M+H) példa, cisz-n¹[1,2,3,4,,14b-hexahidro-- metil-n-fenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-4-metil- 1,2,3-tiadiazol--karboxamid R 2 =COCF 3 ; R 8 =C 4 H 4 N 3 OS) A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett R 8 =NH 2 ) vegyületbõl, amikor cisz-n¹[1,2,3,4,,14bhexahidro--metil-n-fenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol--karboxamidot R 2 =COCF 3 ; R 8 =C 4 H 4 N 3 OS) kaptunk 43%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=17 (M+H) példa, etil-cisz-1 2,3,4,,14b-hexahidro-- metil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)- dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxilát R 2 =COCF 3 ;R 8 =C 3 H O 2 ) Keverés közben 0 mg (1, mmol) 9 (R 2 =COCF 3 ;R 8 =Br) vegyület ml vízmentes THF-nal készült oldatát 78 C hõmérsékletre lehûtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 1,44 ml (2, mmol) n¹butillítiumot. perc elteltével cseppenként 22 l (, mmol) klór-hangyasav-etil-észtert adagoltunk, majd a reakcióelegyet 7 C hõmérsékleten másfél órán át kevertük. Ezután a reakciót víz cseppenkénti adagolásával leállítottuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 7 mg (%) mennyiségben etil-cisz-1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxilátot R 2 =COCF 3 ; R 8 =C 3 H O 2 ) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=448 (M+H) példa, cisz-n-(7¹klór-8-ciano-1,2,3,4,,14bhexahidro--metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2- trifluor-acetamid R 2 =COCF 3 ;R 7 =Cl; R 8 =CN) A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R 7 =Cl; R 8 =Br) vegyületbõl, amikor cisz-n-(7¹klór-8-ciano- 1,2,3,4,,14b-hexahidro--metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamidot R 2 =COCF 3 ;R 7 =Cl; R 8 =CN) kaptunk %¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=43 (M+H) +. 11