(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 9/48 (06.01) C07D 3/ (06.01) C07D 239/4 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61K 31/ (06.01) A61K 31/6 (06.01) C07D / (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0261 PCT/EP 04/0319 () Elsõbbségi adatok: GB (72) Feltalálók: GAINES, Simon, GlaxoSmithKline, Stevenage, Hertfordshire SG1 2NY (GB); HOLMES, Ian, Peter, GlaxoSmithKline, Stevenage, Hertfordshire SG1 2NY (GB); MARTIN, Stephen, Lewis, GlaxoSmithKline, Stevenage, Hertfordshire SG1 2NY (GB); WATSON, Stephen, Paul, GlaxoSmithKline, Stevenage, Hertfordshire SG1 2NY (GB) (73) Jogosult: GLAXO GROUP LIMITED, Greenford, Middlesex UB6 0NN (GB) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Mátrix metalloproteináz inhibitorok (7) Kivonat HU T2 A találmány tárgyát az (I) képletû vegyületek képezik, A leírás terjedelme 18 oldal (I) ahol A jelentése kötés, C 1 6 alkil vagy CH=CH C 1 4 alkil; B jelentése kötés, O, S, SO, SO 2, CO, CR 7 R 8, CO 2 R 14, CONR 14 R, N(COR 14 )(COR ), N(SO 2 R 14 )(COR ) vagy NR 14 R ; D jelentése kötés vagy C 1 6 alkil; E jelentése szubsztituált aril vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril; Q jelentése adott esetben szubsztituált vagy 6 tagú aril- vagy heteroarilgyûrû; X jelentése O, S, SO, SO 2, CO, CNR, CNOR, CNNR R 6, NR 11 vagy CR 7 R 8 ; Y jelentése CR OR 11,CR SR 11, NOR,CR NR 6 R 11, SO, SO 2, CO, CNR, CNOR vagy CS; R 1 és R 1 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 2 jelentése CO 2 R 12, CH 2 OR 12 vagy CONR 12 R 13, CONR 12 OR 13, NR 12 COR 13, SR 12, PO(OH) 2, PONHR 12 vagy SONHR 12 ;R 3 jelentése H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 4 jelentése adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaril; Z jelentése a kötés; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, halogén, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 9 és R jelentése egymástól füg- Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 getlenül H, C 1 6 alkil, amely adott esetben szubsztituált halogénnel, ciano¹, OR 11 vagy NR 6 R 11 csoporttal, C 1 4 alkil-aril, amely adott esetben szubsztituált halogénnel, ciano¹, OR 11 vagy NR 6 R 11 csoporttal, OR 11, vagy együtt az N¹atommal, amelyhez kapcsolódnak, R 9 és R jelentése egy heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több további heteroatomot tartalmaz az O, N és S közül választva; R 11 jelentése H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy COR ;R 12 és R 13 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 3 alkil, C 1 3 alkil-aril vagy C 1 3 alkil-heteroaril, vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 12 és R 13 egy heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben egy vagy több további atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; és R 14 és R jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy C 1 4 alkil-heteroaril, vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 14 és R egy heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport, amely egy vagy több atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; és fiziológiailag funkcionális származékaik, továbbá eljárás a vegyületek elõállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és a fentiek alkalmazása mátrix metalloproteináz enzimek (MMP¹k) gátlására. A jelen találmány új kémiai vegyületekre vonatkozik, azok elõállítására, továbbá az azokat tartalmazó gyógyszerészeti készítményekre és a vegyületek terápiában való alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek a mátrix metalloproteináz enzim (MMPs) inhibitorai. A szövetközi metalloproteináz enzimek nagy szerepet játszanak a sejten kívüli szövetközi anyag alkotóelemeinek lebontásában és újjáalakításában. Az MMP¹k közé tartoznak az 1., 2. és 3. kollagenáz, az A és B zselatináz, az 1., 2. és 3. stromelizin, a matrilizin, makrofág metalloelasztáz, az enamelizin és a sejthártya típusú 1., 2., 3. és 4 MMP. Ezeket az enzimeket kötõszöveti sejtek és gyulladásos sejtek választják ki. Az enzimaktiváció nemcsak elindíthatja a szöveti károsodást, hanem a szövet gyulladásos sejtes beszûrõdését is fokozza, ami még több enzim termelõdéséhez és további szövetkárosodáshoz vezet. Például az MMP hatása következtében lebomlott elasztintöredékek vélhetõleg fokozzák a gyulladást, azáltal, hogy makrofágokat vonzanak az MMP-aktivitás helyére. Az MMP¹k gátlása eszközül szolgál arra, hogy olyan betegállapotokat kezelhessünk vele, amelyekben a nem megfelelõ metalloproteáz aktivitás a kötõszövet lebomlását eredményezi és gyulladást okoz. Egy szempontból a jelen találmány (Ia) és (Ib) képletû vegyületekre vonatkozik: (Ia) (Ib) ahol T hiányzik, vagy jelentése O, S, NR 16 vagy CR 16 R 17 ; --- jelentése adott esetben jelen lévõ kötések; G 1 és G 2 jelentése egymástól függetlenül CH vagy N; A jelentése kötés, C 1 6 alkil vagy CH=CH C 1 4 alkil; B jelentése kötés, O, S, SO, SO 2, CO, CR 7 R 8, CO 2 R 14, CONR 14 R, N(COR 14 )(COR ), N(SO 2 R 14 )(COR ), NR 14 R ; D jelentése kötés vagy C 1 6 alkil; E jelentése arilcsoport, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 -csoporttal szubsztituált, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûkkel, amelyek önmagukban szubsztituáltak lehetnek, például karbonilcsoportokkal; vagy szubsztituálatlan heteroaril; vagy heteroaril, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûkkel szubsztituált, amelyek önmagukban szubsztituáltak, például karbanoilcsoporttal, ahol a heteroaril jelentése mono- vagy biciklusos heterogyûrûs aromás csoport, amely 1 3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén¹, oxigén- és kénatom közül; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, halogénatom, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 14 és R jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy C 1 4 alkil-heteroaril vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 14 és R heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportot alkot, amely egy vagy több további atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; R 16 jelentése H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 17 jelentése H vagy C 1 6 alkil; R 18 és R 19 jelentése egymástól függetlenül halogén, ciano, nitro, OR 16, SR 16, COR 16, NR 17 COR 16, 2

3 CONR 16 R 17, adott esetben szubsztituált fenoxi vagy C 1 6 alkil, amely adott esetben OR 16 -tal szubsztituált, m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, 2 vagy 3 egész szám; és fiziológiailag funkcionális származékai, amelyeket a gyógyszerészetileg elfogadható észterek, amidok, karbamátok, sók és szolvátok közül választunk. Az aril kifejezés magában foglalja az egygyûrûs karbociklusos aromás gyûrûket (például a fenil) és a kétgyûrûs karbociklusos aromás gyûrûket (például a naftil), és a heteroaril magában foglalja az egy- vagy kétgyûrûs heterociklusos aromás gyûrûket, amelyek 1 3 heteroatomot tartalmaznak a nitrogén, oxigén és kén közül választva. A kétgyûrûs heterociklusos aromás csoportokban lehet egy vagy több heteroatom mindegyik gyûrûben vagy csak az egyik gyûrûben. Az egygyûrûs heterociklusos aromás gyûrûk közé tartozik a piridinil, pirimidinil, tiofenil, furanil, pirrolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, tiadiazolil, uracil vagy imidazolil, és a kétgyûrûs heterociklusos aromás gyûrûk közé tartozik a benzofuranil, benzimidazolil, kinolinil vagy indolil. Az alkil kifejezés magában foglalja mind az egyenes, mind az elágazó láncú alifás izomerjeit a megfelelõ alkilnak. Megjegyezzük, hogy az alkilén és alkoxi kifejezéseket hasonlóképpen kell interpretálni. Az (Ia) és (Ib) képletû vegyületekben A megfelelõ jelentése alkil, mint például C 1 4 alkil, például etil. B megfelelõ jelentése kötés. D megfelelõ jelentése kötés. A találmány szerinti vegyületek egyik alcsoportjában E jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan vagy 6 tagú heteroaril, mint egy nitrogéntartalmú heteroaromás csoport, mint például uracil. A találmány szerinti vegyületek egy további alcsoportjában E jelentése aril, mint például fenil, szubsztituálva egy kondenzált szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos gyûrûvel, mint egy nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrûvel. A találmány szerinti vegyületek ezen alcsoportjára példák azok, ahol E jelentése ftálimido. Megfelelõ esetben E jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril, mint nitrogéntartalmú heteroaril, például uracil, vagy E jelentése fenil szubsztituálva kondenzált szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklusos gyûrûvel, mint ftálimidóval. Elõnyösen n jelentése 0 és m jelentése 1. Elõnyösen R 18 jelentése egy paraszubsztituens, amint a következõk közül választott: NO 2,C 1 6 alkil, C 1 6 alkoxi, halogén, SC 1 6 alkil, CN és COC 1 6 alkil. Elõnyösen G 1 és G 2 jelentése egyformán CH vagy egyformán N. A találmány szerinti vegyületek további alcsoportját jelentik az (Ic) képletû vegyületek (Ic) ahol A jelentése kötés, C 1 6 alkil vagy CH=CH C 1 4 alkil; B jelentése kötés, O, S, SO, SO 2, CO, CR 7 R 8, CO 2 R 14, CONR 14 R, N(COR 14 )(COR ), N(SO 2 R 14 )(COR ), NR 14 R ; D jelentése kötés vagy C 1 6 alkil; E jelentése arilcsoport, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 8, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal szubsztituált, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûk, amelyek önmagukban szubsztituáltak lehetnek, például karbonilcsoportokkal; szubsztituálatlan heteroaril; vagy heteroaril, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûkkel szubsztituált, amelyek önmagukban szubsztituáltak, például karbonilcsoporttal, ahol a heteroaril jelentése mono- vagy biciklusos heterogyûrûs aromás csoport, amely 1 3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén¹, oxigén- és kénatom közül, R és R 6 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, halogénatom, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 14 és R jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy C 1 4 alkil-heteroaril vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 14 és R heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportot alkot, amely egy vagy több további atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; R 16 jelentése H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 17 jelentése H vagy C 1 6 alkil; R 18 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, OR 16, SR 16, COR 16,NR 17 COR 16, CONR 16 R 17, adott esetben szubsztituált fenoxi vagy C 1 6 alkil, amely adott esetben OR 16 -tal szubsztituált, m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, 2 vagy 3 egész szám; és fiziológiailag funkcionális származékaik, amelyeket a gyógyszerészetileg elfogadható észterek, amidok, karbamátok, sók és szolvátok közül választunk. Az (Ic) képletû vegyületekben A B D jelentése megfelelõ esetben CH 2 CH 2. Megfelelõ esetben m jelentése 0 vagy 1. Amennyiben m jelentése 1, R 18 megfelelõ jelentése egy paraszubsztituens, amit a következõk közül választunk: NO 2,C 1 6 alkil, C 1 6 alkoxi, halogén, SC 1 6 alkil, CN, OCF 3, vagy COC 1 6 alkil. A fiziológiailag funkcionális származék kifejezés jelentése az (Ia), (Ib) vagy (Ic) képletû vegyületek olyan kémiai származéka, amelyek ugyanazzal a fiziológiai funkcióval rendelkeznek, mint a szabad (Ia), (Ib) vagy (Ic) vegyület, például az (Ia), (Ib) vagy (Ic) képletû ve- 3

4 gyületek gyógyszerészetileg elfogadható észterei, amidjai és karbamátjai, sói és szolvátjai, amelyek a betegnek adagolva képesek (direkt vagy indirekt módon) a megfelelõ (Ia), (Ib) vagy (Ic) vegyületté vagy aktív metabolitjává vagy maradékává alakulni. A találmány szerinti vegyületek megfelelõ sói magukban foglalják fiziológiailag elfogadható sókat és azokat a fiziológiailag el nem fogadható sókat, amelyek hasznosak lehetnek az (Ia), (Ib) vagy (Ic) képletû vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik elõállításában. Amennyiben szükséges, a savaddíciós sókat származtathatjuk szervetlen vagy szerves savakból, így például lehetnek a következõk: hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, acetátok, benzoátok, citrátok, szukcinátok, laktátok, tartarátok, fumarátok, maleátok, 1¹hidroxi-2-naftoátok, palmoátok, metánszulfonátok, formiátok és trifluor-acetátok. A szolvátok példái közé tartoznak a hidrátok. Amennyiben az (Ia), (Ib) vagy (Ic) képletû vegyületek királis központot tartalmaznak, akkor a találmány kiterjed az enantiomerek keverékére (ideértve a racém keverékeket) és a diaszteromerekre, továbbá az egyes enantiomerekre. Általában elõnyös az (Ia), (Ib) vagy (Ic) képletû vegyületet egyes tisztított enantiomerek formájában alkalmazni. Az enantiomeriailag tiszta (Ia), (Ib) és (Ic) képletû vegyületeket elõállíthatjuk királis szelektív szintézissel vagy királis elválasztás útján. Az (Ia), (Ib) és (Ic) képletû vegyületeket és sóikat vagy szolvátjaikat elõállíthatjuk az alábbiakban leírt módszerekkel, amelyek a jelen találmány további aspektusát képezik. Elsõ eljárás (A) az (I) képletû vegyületek elõállítására, R 3 jelentése H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 4 jelentése adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaril; Z jelentése a kötés; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, halogén, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 9 és R jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil, amely adott esetben szubsztituált halogénnel, ciano¹, OR 11 vagy NR 6 R 11 csoporttal, C 1 4 alkil-aril, amely adott esetben szubsztituált halogénnel, ciano¹, OR 11 vagy NR 6 R 11 csoporttal, OR 11, vagy együtt az N¹atommal, amelyhez kapcsolódnak, R 9 és R jelentése egy heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több további heteroatomot tartalmaz az O, N és S közül választva; R 11 jelentése H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy COR ; R 12 és R 13 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 3 alkil, C 1 3 alkil-aril vagy C 1 3 alkil-heteroaril, vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 12 és R 13 egy heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben egy vagy több további atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; és R 14 és R jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy C 1 4 alkil-heteroaril, vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 14 és R egy heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoport, amely egy vagy több atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; amely eljárás magában foglalja egy (II) képletû vegyületnek (I) ahol A jelentése kötés, C 1 6 alkil vagy CH=CH C 1 4 alkil; B jelentése kötés, O, S, SO, SO 2, CO, CR 7 R 8, CO 2 R 14, CONR 14 R, N(COR 14 )(COR ), N(SO 2 R 14 )(COR ) vagy NR 14 R ; D jelentése kötés vagy C 1 6 alkil; E jelentése szubsztituált aril vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril; Q jelentése adott esetben szubsztituált vagy 6 tagú aril- vagy heteroarilgyûrû; X jelentése O, S, SO, SO 2, CO, CNR, CNOR, CNNR R 6,NR 11 vagy CR 7 R 8 ; Y jelentése CR OR 11, CR SR 11, NOR, CR NR 6 R 11, SO, SO 2, CO, CNR, CNOR vagy CS; R 1 és R 1 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 2 jelentése CO 2 R 12,CH 2 OR 12 vagy CONR 12 R 13, CONR 12 OR 13, NR 12 COR 13, SR 12, PO(OH) 2, PONHR 12 vagy SONHR 12 ; (II) ahol R 1,R 1,R 2,R 3,R 3, A, B, D, E, Q, X és Y jelentése az (I) képletnél korábbiakban definiáltakkal megegyezõ, és L jelentése távozócsoport, egy megfelelõ reagenssel való reagáltatását, amely beiktatja az R 4 csoportot, mint egy R 4 B(OH) 2 vegyülettel, megfelelõ esetben katalizátor jelenlétében, mint nemesfém-katalizátor, például palládium, és egy megfelelõ bázis, mint alkálifém-karbonát, például cézium-karbonát jelenlétében. A reakciót célszerûen egy megfelelõ oldószerben, mint egy poláros szerves oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. Az L jelentéseként szereplõ megfelelõ távozócsoportok magukban foglalják a halidokat, különösen a bromidot vagy a jodidot. Például egy találmány szerinti bifenilvegyület (adott esetben szubsztituált) elõállításakor (azaz Q és R 4 jelentése egyöntetûen fenil), egy fenil-bórsavat reagáltathatunk a [(4¹bróm-fenil)-(metil-szulfonil)-amino]-ecetsavval egy megfelelõ katalizátor jelenlétében: 4

5 Egy másik eljárás (B) az (I) képletû vegyületek elõállítására magában foglalja a (VII) képletû vegyület reagáltatását (VII) ahol Q, X, Y, R 1,R 1,R 2,R 3,R 4, A, B és D jelentése az (I) képletnél fentiekben megadottal egyezõ és Z jelentése kötés vagy Z, R 4 és Q együtt egy adott esetben szubsztituált kondenzált háromgyûrûs csoportot jelent, egy megfelelõ reagenssel az E csoport bevitelére, mint egy H E vegyülettel. A reakciót célszerûen egy megfelelõ oldószerben, mint egy aprotikus oldószerben, mint például dimetilformamidban, lúgos körülmények között, például egy bázis, mint kálium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. Az L jelentésében szereplõ megfelelõ távozócsoportok magukban foglalják a halidokat, mint a bromidot és jodidot, és a metil-szulfonil-oxi-csoportokat. A harmadik eljárás (C) tartalmazza az (A) és (B) eljárást, amit egy vagy több funkcionális csoport interkonverziója (molekulán belüli átalakítása) követi. Az interkonverziós eljárások magukban foglalják a következõket: oxidáció, redukció, szubsztitúció, védõcsoport-mentesítés stb., amelyek ismertek a szintetikus kémia területén. A (II) képletû vegyületek elõállíthatók a (VIII) képletû vegyületeknek, (VIII) ahol Q, X, Y, R 1,R 1,R 2,R 3, A, B és D jelentése a (I) képletû vegyületnél korábban megadottal megegyezõ és L 2 jelentése egy olyan távozócsoport, amely labilisabb, mint L, egy E H képletû vegyülettel vagy E M + képletû sójával végzett reakcióval. Az L 2 jelentésében szereplõ megfelelõ távozócsoportok közé tartoznak a halidok, mint a bromidok és jodidok, és a metilszulfonil-oxi-csoportok. Alternatív módon elõállíthatunk egy Mitsunobu-típusú L 2 aktivált távozócsoportot, amelyet a megfelelõ alkoholnak diizopropil-azo-dikarboxiláttal és trifenil-foszfinal való reakciójával kapunk; ezt a távozócsoportot aztán helyettesíthetjük egy E M + anionnal a termék elõállítása céljából. A (VIII) képletû vegyületeket elõállíthatjuk még a (IX) általános képletû vegyületnek, (IX) ahol Q, X, Y, R 1,R 1,R 2 és R 3 jelentése az (I) képletû vegyületnél a korábbiakban megadottal megegyezõ és L jelentése a (II) képletnél korábbiakban megadottal megegyezõ és L 3 jelentése egy távozócsoport, H A B D L 2 képletû vegyülettel végrehajtott reakciójával. A reakciót célszerûen egy megfelelõ oldószerben, mint egy aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban, egy megfelelõ katalizátor, például fémhidrid jelenlétében hajtjuk végre. A (IX) képletû vegyületeket elõállíthatjuk továbbá egy (X) képletû vegyületnek egy (XI) képletû vegyülettel végrehajtott reakciójával (X) (XI) ahol Q, X, Y, R 1,R 1,R 2 és R 3 jelentése az (I) képletû korábbiakban megadottakkal megegyezõ, L jelentése (II) képletnél korábbiakban megadottakkal megegyezõ, L 3 jelentése a (IX) képletnél korábbiakban megadottakkal megegyezõ és L 4 jelentése egy távozócsoport. A reakciót célszerûen egy megfelelõ oldószerben, mint egy aprotikus oldószerben, mint tetrahidrofuránban, egy megfelelõ katalizátor, például fém-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. Analóg módon a (VII) képletû vegyületeket elõállíthatjuk a (XII) képletû vegyületeknek, (XII) ahol Q, X, Y, R 1,R 1,R 2,R 3 és R 4 jelentése a (VII) képletnél korábbiakban megadottakkal megegyezõ és L 3 jelentése egy távozócsoport, H A B D L képletû vegyülettel végrehajtott reakcióval. A reakciót célszerûen egy megfelelõ oldószerben, mint egy aprotikus oldószerben, mint tetrahidrofuránban, egy megfelelõ katalizátor, például fém-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. A (XII) általános képletû vegyületeket elõállíthatjuk továbbá a (XIII) képletû vegyületeknek (XIV) képletû vegyületekkel végrehajtott reakciójával,

6 (XIII) (XIV) ahol Q, X, Y, R 1,R 1,R 2,R 3 és R 4 jelentése az (I) általános képletnél korábbiakban megadottakkal megegyezõ és L 3 jelentése a (XII) képletnél korábbiakban megadottakkal megegyezõ és L 4 jelentése egy távozócsoport. A reakciót célszerûen egy megfelelõ oldószerben, mint egy aprotikus oldószerben, mint tetrahidrofuránban, egy megfelelõ katalizátor, például fém-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. Az R 4 B(OH) 2, R 4 L, R 4 OH, R 4 CR R 6 L, R 4 CH 2 L, H E, H A B D L 2, (X), (XI), (XIII) és (XIV) képletû vegyületek ismertek vagy a szakterületen jártas személyek számára ismert vegyületekbõl elõállíthatók. Az X csoport, Y csoport, R 2,L,L 2,L 3 és L 4 csoport természetétõl függõen elõnyös lehet, ha egy vagy több ezek közül a csoportok közül védett az (I) képletû vegyületek szintézisének egy vagy több lépésében. A megfelelõ védõcsoportok ismertek a szakember számára. Védõcsoport lehet bármelyik szokásos védõcsoport, például a következõ mûben leírtak: Protective Groups in Organic Synthesis, szerzõk: Theodora Greene és Peter G. M. Wuts [John Wiley és Sons Inc. (1999)]. A találmány szerinti vegyületek enantiomerjét megkaphatjuk (a) a megfelelõ racém vegyületek megfelelõ elválasztásával, például királis kromatografálással, enzimatikus oldási eljárásokkal vagy a megfelelõ diasztereomerek elõállításával és elválasztásával, (b) a megfelelõ királis kiindulási anyagokból kiinduló direkt szintézisekkel, a fenti módszerek szerint, (c) a fentiekben leírt módszerekkel analóg módszerekkel, amelyekben királis reagenseket alkalmazunk. Az (I) képletû vegyület megfelelõ sóvá történõ adott esetben végrehajtandó konverzióját kivitelezhetjük a megfelelõ sav vagy bázis reakciójával. Az (I) képletû vegyület adott esetben végrehajtandó konverzióját a megfelelõ szolváttá vagy egyéb fiziológiai funkcionális származékká kivitelezhetjük a szakember számára ismert módszerekkel. Az (Ia), (Ib) és (Ic) szerkezeti képletû vegyületek hasznosak lehetnek mindazon állapotok kezelésében, amelyekben a mátrix metalloproteináz gátlása jótékony hatású szokott lenni, különösen a gyulladásos betegségek és az autoimmun rendellenességek kezelésében. A gyulladásos állapotok és autoimmun betegségek példái, amelyekben a jelen találmány jótékony vegyületei jótékony hatásúak lehetnek, magukban foglalják a légutak olyan betegségeit, amilyen az asztma (beleértve az allergén által keltett asztmaszerû reakciókat is); a cisztikus fibrózis; a hörgõgyulladás (bronchitis) (beleértve az idült bronchitist is); az idült, obstruktív tüdõbetegség (COPD); a felnõttkori légzõszervi disztresszszindróma (ARDS); az idült tüdõgyulladás; a nátha és felsõ légúti gyulladásos rendellenességek (URID); a ventilátor által okozott tüdõkárosodás; szilikózis; tüdõszarkoidózis; az ismeretlen eredetû tüdõfibrózis; a bronchopulmonális fejlõdési zavar; hasonlóképpen gyulladásos betegség az artritisz, például reumatoid arthritis, oszteoartritisz, gyulladásos artritisz, pszoriázissal járó artritisz, traumás artritisz, rubeolához társuló artritisz, Reiter-szindróma, köszvényes artritisz, az ízületi protézis körüli gyulladás; köszvény, a heveny szinovitisz, spondilitisz és nem ízületre terjedõ gyulladásos állapotok, például herniálódott (sérvesedett)/eltört/elõrecsúszott csigolyaközti porckorong szindróma; nyáktömlõgyulladás, íngyulladás, ínhüvelygyulladás és izomfájdalom; és más gyulladásos állapotok, melyek a szalagok feszülésével és helyi izom-csont (váz) túlterheléssel járnak; a gyomor-bél traktus gyulladásos betegségei, például a fekélyes vastagbélgyulladás, a divertikulitisz, a Crohn-betegség, a gyulladásos bélbetegség; az irritábilis bél szindróma, a gasztritisz; a sclerosis multiplex; a szisztémás lupus erythematodes; szkleroderma; az autoimmun exokrin betegség; az autoimmun enkefalomielitisz; a diabétesz, a tumoráttét és érújdonképzõdés; a rákbetegség (beleértve a mell¹, vastagbél¹, végbél¹, tüdõ¹, vese¹, petefészek¹, gyomor¹, méh¹, hasnyálmirigy¹, máj¹, szájüregi, gége¹, prosztatarákot; a melanómát; a heveny és idült leukémiát); ideértjük a periodontitiszt; a neurodegeneratív betegségeket, az Alzheimer-kórt; a Parkinson-kórt; az epilepsziát; az izomdegenerációt; a lágyéksérvet; a látóhártya degenerációját, a cukorbeteg-retinopátiát, a makuladegenerációt, a szemgyulladást, a csontritkulást, az egyéb csontritkulással járó betegségeket, az oszteopetrózist, az átültetett szerv reakcióját a befogadó szervezet ellen; az átültetett szövet kilökõdését; a szepszist, a vérben keringõ endotoxin hatását; a toxikus sokk szindrómát, a tuberkulózist, az általában sejtközi szövetben, alattomosan szervezõdõ tüdõgyulladást, a baktérium által okozott agyhártyagyulladást, a szisztémás kachexiát, a fertõzés vagy rosszindulatú daganat okozta kachexiát, a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) következtében kialakuló kachexiát; a maláriát; a leprát, a leismaniázist, a Lyme-kórt; a glomerulonefritiszt, a glomeruloszklerózist, a vese fibrózisát, a máj fibrózisát, a hasnyálmirigy-gyulladást, a májgyulladást, az endometriózist; a fájdalmat, amely például társulhat gyulladással vagy traumával; a bõr gyulladásos megbetegedéseit, például a dermatitiszt, a dermatózist, a bõr fekélyeit, a pszoriázist, az ekcémát, a szisztémás vasculitist (érgyulladás); az éreredetû demenciát, a trombózist, az érelmeszesedést, az erek kiújuló beszûkülését (restenosis), a helyreállított keringés okozta károsodást (reperfusion injury), az érbelhártyaplakk elmeszesedését; a szívizomgyulladást; az ütõér zsákszerû kitágulását; az agy keringési zavarát (stroke); a magas vérnyomást a tüdõverõérben; a bal kamra alakjának kóros átalakulását (remodeling) és a szívelégtelenséget. A fõ érdeklõdésre a COPD, a gyulladásos légúti és ízületi betegségek tarthatnak számot, valamint az érbetegségek. 6

7 Akik járatosak ezen a szakterületen, értékelni fogják, hogy ez a terápiás beszámoló nemcsak a már kialakult betegállapotok kezelésére terjed ki, hanem azok megelõzésére is. Így a találmány további szempontjának megfelelõen egy (Ia), (Ib) vagy (Ic) képletû vegyületet vagy annak élettanilag alkalmazható származékát szolgáltatja gyógyászati alkalmazásra. A találmány egy másik szempontjának megfelelõen egy (Ia), (Ib) vagy (Ic) szerkezeti képletû vegyület vagy annak élettanilag felhasználható származéka alkalmazását szolgáltatja gyógyszerek gyártására, gyulladásos betegállapotok vagy autoimmun rendellenességek kezelése céljából. A találmány szerinti vegyületeket az adagolásnak megfelelõ formába szerelhetjük ki bármely megfelelõ módszerrel, így a találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan gyógyászati készítmények, amelyek az (Ia), (Ib) vagy (Ic) szerkezeti képletû gyógyászatilag alkalmazható vegyületet vagy élettanilag elfogadható származékait tartalmazzák kívánt esetben egy vagy több élettanilag elfogadható vivõ- vagy hígítóanyaggal együtt. Egy gyógyászati készítmény elõállítására szolgáló eljárást is nyújtunk továbbá, amely tartalmazza a résztvevõk összekeverését. A találmány vegyületeit formulázhatjuk szájon keresztül való alkalmazásra, ami elõnyös alkalmazási forma, de alkalmazhatjuk azokat például belélegezhetõ, orron keresztül alkalmazható, helyileg alkalmazható, szájnyálkahártyáról felszívódó, parenterális vagy végbélbõl felszívódó formában is. A szájon át alkalmazható tabletták és kapszulák tartalmazhatnak alkalmas adalék anyagokat, amilyenek a kötõanyagok; például a szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragakant, keményítõnyák, cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); tartalmazhatnak töltelékanyagokat, amilyen például a tejcukor, a mikrokristályos cellulóz, a cukor, a kukoricakeményítõ, a kalcium-foszfát vagy a szorbit; tartalmazhatnak síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, polietilénéglikolt vagy szilikont; dezintegrálóanyagokat, például burgonyakeményítõt, kroszkarmellóz-nátriumot vagy nátrium-(keményítõ-glikolát)¹ot; vagy nedvesítõszereket, mint amilyen a nátrium-lauril-szulfát. A tablettákat bevonattal is elláthatjuk a szakmában jól ismert eljárások szerint. A szájon át alkalmazott folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy elkészíthetõk száraz formában is, melyet a használat elõtt vízzel vagy egyéb alkalmas vivõanyaggal kiegészítve állítunk elõ. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak szokásos adalék anyagokat; ilyenek a szuszpendálószerek, például a szorbitszirup, a metil-cellulóz, a glukóz/nádcukor szirup, a zselatin, a hidroxi-metil-cellulóz, az alumínium-sztearát-gél vagy a hidrogénezett étkezési zsírok; az emulgeálóanyagok, például a lecitin, a szorbitán-monooleát vagy az akácmézga; a nemvizes vivõanyagok (étkezési olajok is lehetnek), például a mandulaolaj, a frakcionált kókuszdióolaj, olajészterek, a propilénglikol vagy etil-alkohol; vagy konzerválóanyagok, például a metilvagy propil-p-hidroxi-benzoátok, vagy szorbinsav. A készítmények tartalmazhatnak puffersókat, ízesítõ¹, színezõ- és/vagy édesítõanyagokat is (például mannitot) szükség szerint. A találmány vegyületei helyi alkalmazás céljaira elkészíthetõk krém, gél, kenõcs, lemosószer (lotion) vagy transzdermális tapasz formájában is. Ilyen készítmények például kialakíthatók vizes vagy olajos alapú készítmény formájában is, az alkalmas sûrítõ¹, gélképzõ, emulgeáló¹, stabilizáló¹, diszpergáló¹, szuszpendáló- és/vagy színezõanyagok hozzáadásával. A lemosószerek kialakíthatók vizes vagy olajos alapú formában és rendszerint tartalmaznak egy vagy több emulgeáló¹, stabilizáló¹, diszpergáló¹, szuszpendáló¹, sûrítõ- vagy színezõanyagot is. Konzerválóanyagot is tartalmazhatnak. A szokásos módon kialakított tabletták vagy szopogatópasztillák formájában alkalmazhatjuk a készítményeket a szájnyálkahártyáról való felszívódás céljára. A vegyületeket kúpok formájában is elkészíthetjük, például a szokásos kúpalapanyagok, kakaóvaj vagy egyéb gliceridek felhasználásával. A találmány vegyületei parenterális alkalmazás céljára is kialakíthatók, egyszerre nagyobb adagban (bolus) vagy folyamatos infúzió formájában kiszerelve, továbbá adagolási egységekben, például ampullákban, üvegcsékben, kis köbtartalmú infúziók formájában vagy elõretöltött fecskendõkben vagy több adagot tartalmazó tartályokban (konzerválószerrel együtt). A gyógyászati készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók vagy emulziók vizes vagy nemvizes vivõanyagokban és tartalmazhatnak kiszerelõanyagokat, mint az antioxidánsok, pufferek, mikroba elleni szerek és/vagy állagot befolyásoló szerek. Alternatív módon a hatóanyag por formájában is kiszerelhetõ, ami felhasználás elõtt feloldható alkalmas vivõanyagban, például steril vízben. A száraz, szilárd készítményt elkészíthetjük úgy, hogy a steril port aszeptikus körülmények között töltjük az egyes steril tartályokba, vagy úgy, hogy steril oldatot töltünk aszeptikus körülmények között minden tartályba, és azokat fagyasztva szárítjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények más terápiás anyagokkal kombinálva is felhasználhatók, így például gyulladást gátló szerekkel, amilyenek a kortikoszteroidok (például flutikazon-propionát, beklometazon-dipropionát, mometazon-furoát, triamcinolon-acetonid, budeszonid) vagy NSAID-okkal (például amilyenek a nátrium-kromoglikát, a nedokromil-nátrium, a PDE 4 gátlószerei, a leukotrién antagonisták; a CCR 3 antagonisták, inos gátlószerei, triptáz- és elasztázgátló szerek, 2 integrin antagonisták és az adenozin 2a antagonisták), vagy béta-adrenerg hatóanyagokkal (mint a salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol vagy terbutalin és ezek sói) vagy fertõzés elleni gyógyszerekkel, (például antibiotikumok, vírusok elleni szerek). A jelen találmány szerinti vegyületek értékes tulajdonsága, hogy olyan más gyógyszerekkel kombinálhatók, amelyeket szokásosan orron keresztül szippantva vagy belélegezve alkalmazunk, az így nyert gyógyá- 7

8 szati készítmény szintén alkalmazható belélegezve vagy orron keresztül. A találmány vegyületeit alkalmazhatjuk pl. 0,01 0 mg/testsúly¹kg mennyiségben, elõnyösen 0,1 mg/testsúly¹kg adagban, még elõnyösebben 0,3 mg/testsúly¹kg mennyiségben. A vegyületeket naponta több adagra elosztva is adhatjuk a napi dózisnak megfelelõ összmennyiségben. A pontos adag természetesen függ a beteg korától, állapotától, az alkalmazás módjától, és ennek meghatározása végeredményben a kezelõorvos hatásköre. A találmány szerinti vegyületeket in vitro aktivitását az alábbi vizsgálatok segítségével tesztelhetjük: Az MMP 12 vizsgálatban a fluoreszcens peptidszubsztrát a FAM-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Phe-Ala-Arg- Lys(TAMRA), ahol FAM jelentése karboxi-fluoreszcein és TAMRA jelentése tetrametil-rodamin. Az MMP12 katalitikus fehérjerészek (6 268 csoportok) E. coliban voltak expresszálva oldhatatlan inklúziós testekként és tömény oldatban voltak tárolva denaturálókörülmények között (8 M guanidin-hidroklorid). Az enzim aktív formájának kibontását in situ hajtottuk végre a vizsgálati reakcióelegyekbe történõ közvetlen oldással. Az 1 l¹es térfogatban futtatott reakciókat NUNCtípusú fekete négyzetes lyukazatú 384 lyukas lemezeken hajtottuk végre, ahol minden egyes lyuk a következõket tartalmazta: 2 M szubsztrát, M enzim és 0,001 0 M inhibitor, mm HEPES-ben, ph=7,, 0 mm NaCl, mm CaCl 2, 1 M ZnAc, 0,6 mm CHAPS és 2% DMSO. A pozitív kontroll-lyukak nem tartalmaztak inhibitort. A negatív kontroll-lyukakat vagy elõre kimért EDTA lefojtóval kezeltük (lásd lejjebb) vagy elhagytuk az enzimet. A reakciókat környezeti hõmérsékleten inkubáltuk 1 percen át, majd lefojtottuk l 0 mm EDTA adagolásával. Az egyes lyukakban történõ termékkialakulást Molecular Devices Acquest készülékkel végzett fluoereszcenciaméréssel határoztuk meg. A gerjesztési hullámhossz 48 nm, míg az emissziós hullámhossz nm volt. Az így kapott IC -értékeket elõször százalékos gátlásként számítottuk ki (%I) minden egyes koncentrációnál [%I=0 (1 (I C2)/(C1 C2)], ahol C1 jelentése a pozitív kontrollok átlaga és C2 a negatív kontrollok átlaga], majd egyenest illesztettünk a %I és a gátlókoncentráció [I] adatokra a következõ egyenlet szerint: %I=A+((B A)/(1+((C/[I]^D))), ahol A jelentése az alsó aszimptóta és B jelentése a felsõ aszimptóta, C jelentése az IC -érték és D jelentése a lejtésfaktor. Ezen vizsgálat szerint tesztelve az 1. és 12. példa szerinti vegyületek IC -értéke 0 mol alatt volt. A találmányt a következõ példákkal mutatjuk be. Általános kísérleti körülmények Az LC/MS adatokat az alábbi körülmények között kaptuk Oszlop: 3,3 cm 4,6 mm ID, 3 m ABZ+PLUS. Folyási sebesség: 3 ml/perc. Injektálási térfogat: l. Hõmérséklet: szobahõmérséklet (rt). UV¹detekciós tartomány: 2 3 nm. Oldószerek A: 0,1%¹os hangyasav + mm ammónium-acetát. B: 9%¹os acetonitril + 0,0%¹os hangyasav Gradiens Idõ A% B% 0, , , 0 0, 0 0, 0 0 Az 1 H NMR-spektrumokat Bruker-Spekctrospin Ultrashield 0 spektrofotométeren mértük 0 MHz¹en. 1. példa: ¹Bifenil-4-il-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro- 2H-izoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxi-pentánsav Kálium-ftálimidet (8,8 mg, mol) adagoltunk egy részletben 1,1-dimetil-etil--(4¹bifenilil)-3-({[4¹(metil- oxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-{2¹[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}- pentanoáthoz (28,4 mg, mol) dimetil-formamidban (0, ml) kevert oldatához nitrogénatmoszféra alatt, szobahõmérsékleten. A kapott oldatot 80 C¹on melegítettük 1 óra percen át, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. Az illóanyagokat lepároltuk és a maradékot felvettük diklór-metánban (0, ml). Trifluor-ecetsavat (0, ml) adagoltunk egy részletben és a kapott oldatot egy órán át szobahõmérsékleten kevertük. Az illékony anyagokat lepároltuk és a maradékot tömegvezérelt autopreparatív HPLC módszerrel tisztítva kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (6,0 mg, 27%). LC/MS: 3,43 perc; z/e 444, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7,8 (2H), 7,70 (2H), 7, (1H), 7, (1H), 7, (2H), 7, (1H), 7, (4H), 3,8 (3H), 2,9 (1H), 2,7 (1H), 2, (1H), 2, (1H), 2,0 (1H), 1,90 (2H). 2. példa: ¹Bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,6- dioxo-3,6-dihidropirimidin-1-(2h¹il)-etil]-pentánsav A vegyületet az 1. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 2,96 perc; z/e 423, számított (M+1)

9 3. példa: ¹Bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,4- dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]-pentánsav A vegyületet a 4. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 2,27 perc; z/e 4, számított (M+1) példa: 3¹Hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]--[4 -(trifluor-metoxi)- bifenil-4¹il]-pentánsav A vegyületet az 1. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 2,98 perc; z/e 423, számított (M+1) példa: ¹(4 -Acetil-bifenil-4¹il)-3-hidroxi-2- [2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2H¹il)- etil]-pentánsav A vegyületet a 4. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 3,28 perc; z/e 6, számított (M+1) 6. 3-Hidroxi--(4¹jód-fenil)-2-[2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4- dihidro-1-(2h)-pirimidinil)-etil]-pentánsav ( mg, 21 mol) dimetil-formamidban (0, ml) készült oldatát adagoltunk egy részletben p¹acetil-benzol-bórsav (4,0 mg, mol) és fibrecat FC01 (2,71% Pd; 8,3 mg, 2,0 mol) keverékéhez egy Smith-típusú mikrohullámú reagáltatófiolában. Nátrium-karbonát vizes oldatát (1,0 M; 3 l, 3 mol) adagoltunk és a fiolákat lezártuk. A reakciókeveréket 0 C¹on percen át melegítettük Smith Synthesiser-típusú mikrohullámú reaktorban. A fiolát lehûtöttük, majd kinyitottuk, és a tartalmát Whatman-típusú M filtercsövön át szûrtük, a szûrõpogácsát metanollal mostuk (2 1 ml). A szûrletet bepároltuk és a maradékot tömegvezérelt autopreparatív fordított fázisú HPLC módszerrel kaptuk a cím szerinti vegyületet (6,0 mg, 61%) fehér szilárd anyag formájában. LC/MS: 2,82 perc; z/e 46, számított (M+1) H NMR (0 MHz: DMSO-d 6 ): 8,00 (2H), 7,80 (2H), 7, (4H), 7, (2H), 6,6 (1H), 3,70 (3H), 3, (3H), 2,80 (1H), 2, (2H), 2, (1H), 1,8 (2H), 1, (1H).. példa 3¹Hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]--(4¹pirimidin--ilfenil)-pentánsav 7. példa: ¹(4¹(1¹Benzo-furán-2¹il)-fenil]-2-[2¹(1,3- dioxo-1,3-dihidro-2h-izoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxipentánsav 2-[2¹(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol-2¹il)-etil]- 3-hidroxi--(4¹jód-fenil)-pentánsav ( mg, mol) dimetil-formamidban (1,0 ml) készült oldatát adagoltunk egy adagban benzo-furán-2-il-bórsav (11 mg, 70 mol) és fibrecat FC01 (2,71% Pd; mg,,0 mol) keverékéhez egy Smith-típusú mikrohullámú reagens fiolában. Cézium-karbonátot (41,0 M; 1 mol) adagoltunk és a fiolát lezártuk. A nyers reakciókeveréket 0 C¹on percen át melegítettük egy Smith Synthesiser-típusú mikrohullámú reaktorban. A fiolát lehûtöttük és kinyitottuk, és a tartalmát megoszlási egyensúlyba vittük metanol/diklór-metán (:90; ml) és vizes sósavoldat (2,0 M; ml) között. A szerves fázist elválasztottuk és Whatman-típusú M szûrõcsövön át szûrtük, és a szûrõpogácsát metanollal mostuk (2 1 ml). A szûrletet bepároltuk és a maradékot tömegvezérelt autopreparatív fordított fázisú HPLC módszerrel kaptuk a cím szerinti vegyületet (3,0 mg, 12%) sápadtsárga szilárd anyag formájában. LC/MS: 3,69 perc; z/e 484, számított (M+1) H NMR (0 MHz: DMSO-d 6 ): 7,80 (6H), 7,6 (2H), 7, (H), 3,6 (1H), 3, (2H), 2,7 (1H), 2, (1H), 2, (1H major), 2, (1H minor), 1,8 (2H), 1,6 (2H). 9

10 8. példa: 2¹[2¹(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol- 2¹il)-etil]-3-hidroxi--[4 -(trifluor-metoxi)-bifenil-4¹il]- pentánsav A vegyületet a 7. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 3,28 perc; z/e 486, számított (M+1) példa: 2¹[2¹(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol- 2¹il)-etil]-3-hidroxi--(4¹pirimidin--il-fenil)- pentánsav A vegyületet a 7. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 3,72 perc; z/e 28, számított (M+1) példa: 2¹[2¹(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol- 2¹il)-etil]-3-hidroxi--[4 -(metil-tio)-bifenil-4¹il]- pentánsav A vegyületet a 7. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 2,70 perc; z/e 446, számított (M+1) intermedier: 4¹Bróm-metil-bifenil A vegyületet a 7. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 3,61 perc; z/e 490, számított (M+1) példa: ¹(4 -Ciano-bifenil-4¹il)-2-[2¹(1,3-dioxo- 1,3-dihidro-2H-izoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxipentánsav Szén-tetrabromidot (8,99 g, 27,1 mmol) és trifenilfoszfint (7,11 g, 27,1 mmol) adagoltunk bifenil-4-il-metanol (,00 g, 27,1 mmol) diklór-metánban (0 ml) készült kevert oldatához szobahõmérsékleten. A keverést szobahõmérsékleten 1, órán át folytattuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepárlással eltávolítottuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (1: dietil-éter:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (6,37 g, 9%) fehér szilárd anyag formájában. 1 H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7,6 (4H), 7, (4H), 7, (1H), 4, (2H). 2. intermedier: ¹Bifenil-4-il-3-oxo-pentánsav-tercbutil-észter A vegyületet a 7. példában megadott reakcióúttal analóg módon állítottuk elõ. LC/MS: 3,34 perc; z/e 469, számított (M+1) példa: ¹(4 -Acetil-bifenil-4¹il)-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3- dihidro-2h-izoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxi-pentánsav t-butil-aceto-acetát (1,84 ml, 11,1 mmol) tetrahidrofuránban ( ml) készült oldatát adagoltunk nátriumhidrid (488 mg, 12,2 mmol) tetrahidrofuránban ( ml) készült kevert szuszpenziójához 0 C¹on nitrogénatmoszféra alatt. perces keverést követõen n¹butil-lítiumot (hexánokban készült 1,6 M oldat; 7,3 ml, 11,6 mmol) adagoltunk csepegtetve 2 perc alatt, majd a keverést további percen át folytattuk. 4¹Bróm-metil-bifenil (1. intermedier, 3,00 g, 12,2 mmol) tetrahidrofuránban (6 ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve perc alatt, és a kapott oldatot 0 C¹on 0,1 órán át ke-

11 vertük. 6 M sósavat ( ml) adagoltunk; ezt követõen a reakciókeveréket dietil-éterrel extraháltuk (3 ml). A szerves fázisokat egyesítettük, NaCl-oldattal ( ml) mostuk, szárítottuk (MgSO 4 ), majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (1: dietiléter:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (1,37 g, 38%) sárga szilárd anyagként. LC/MS: 3,78 perc; z/e 342, számított (M+NH 4 ) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 7, (2H), 7,43 (2H), 7,32 (1H), 7, (2H), 3,34 (2H), 2,9 (4H), 1, (9 H). 3. intermedier: terc-butil--bifenil-4-il-2-(2¹{[tercbutil-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)-3-oxo-pentanoát -Bifenil-4-il-3-oxo-pentánsav-terc-butil-észter (13,7 g, 42,4 mmol) dimetil-formamidban ( ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve percen át nátrium-hidrid (ásványi olajban készült %¹os szuszpenzió, (1,78 g, 44,4 mmol) dimetil-formamidban ( ml) készült kevert oldatához 0 C¹on nitrogénatmoszféra alatt. perces keverést követõen (2¹bróm-etoxi)-t¹butildimetil-szilánt (,0 g, 46,4 mmol) adagoltunk csepegtetve percen át 0 C¹on, majd a reakciókeveréket 2, órán át 70 C¹on melegítettük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a reakcióelegyet lefojtottuk víz ( ml) óvatos adagolásával, majd az illékony anyagokat lepároltuk. A maradékot megoszlási egyensúlyba vittük telített vizes ammónium-klorid-oldat (0 ml) és diklórmetán (0 ml) között, és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist diklór-metánnal mostuk (3 0 ml), majd a szerves fázisokat egyesítettük NaCl-oldattal (0 ml), szárítottuk (nátrium-szulfát) és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva (% dietiléter:ciklohexán) kaptuk a cím szerinti vegyületet (12,1 g, 9%) színtelen olaj formájában, amely a diasztereomer keverékét tartalmazta. LC/MS: 4,70 perc; z/e 483, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 7, (2H), 7, (2H), 7, (1H), 7, (2H), 3, (2H), 2,9 (3H), 2, (1H minor) 2,0 (1H major), 1, (1H), 1, (11H), 0,8 (9H), 0, (6H). 4. intermedier: terc-butil--bifenil-4-il-2-(2¹{[tercbutil-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)-3-hidroxi-pentanoát Nátrium-bór-hidridet (1,0 g, 27,7 mmol) adagoltunk részletekben terc-butil--bifenil-4-il-2-(2¹{[terc-butil-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)-3-oxo-pentanoát (12,1 g,,2 mmol) metanolban (80 ml) készült kevert oldatához 0 C¹on nitrogénatmoszféra alatt. Az adagolás befejeztét követõen a keverést 1, órán át folytattuk, majd a reakcióelegyet lefojtottuk telített vizes ammóniumklorid-oldattal (80 ml). A kapott keveréket dietil-éterrel extraháltuk (3 0 ml), majd a szerves rétegeket egyesítettük, NaCl-oldattal (0 ml) mostuk, szárítottuk (magnézium-szulfát) és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (% % dietiléter:ciklohexán) és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (8,47 g, 69%) színtelen olaj formájában, amely a diasztereomerek keverékét tartalmazta. LC/MS: 4,49 perc; z/e 48, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 7, (2H), 7, (2H), 3,90 (1H minor), 3,80 (1H minor), 3,70 (1H major), 3,6 (1H major), 3, (1H minor), 3,00 (1H major), 2,90 (1H), 2,7 (1H), 2, (1H major), 2, (1H minor), 1,90 (1H), 1,8 (2H), 1, ( H), 0,90 (9H), 0, (6H).. intermedier: 4¹Metoxi-benzil 2,2,2-triklór-etánimidoát 4-Metoxi-benzil-2,2,2-triklór-etán-imidoátot a következõ helyen megtalálható eljárás szerint állítottuk elõ: Smith, Amos B. Iii; Qiu, Yuping; Kaufman, Michael; Arimoto, Hirokazu; Jones, David R.; Kobayashi, Kaoru; Beauchamp, Thomas J. Preparation of intermediates for the synthesis of discodermolides és their polyhidroxi dienyl lactone derivatives for pharmaceutical use WO intermedier: 1,1-Dimetil-etil--(4¹bifenilil)-2- (2¹{[(1,1-dimetil-etil)-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)-3- ({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát Bór-trifluorid-éterátot (8,0 l, 6 mol) adagoltunk terc-butil--bifenil-4-il-2-(2¹{[terc-butil-(dimetil)-szilil]- oxi}-etil)-3-hidroxi-pentanoát (7,88 g, 16,3 mmol) és 11

12 4¹metoxi-benzil-2,2,2-triklór-etán-imidoát (6,88 g, 24, mmol) tetrahidrofuránban ( ml) készült kevert oldatához 0 C¹on, nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet engedtük szobahõmérsékletre melegedni miközben a keverést 2 órán át folytattuk. További adag bór-trifluorid-éterátot (8,0 l, 6 mol) adagoltunk, majd a keverést szobahõmérsékleten további 2 órán át folytattuk. Két további bór-trifluorid-éterátot (8,0 l, 6 mol) adagoltunk, majd a keverést szobahõmérsékleten 2 órán át folytattuk, mielõtt az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (%-tól %¹ig változó dietil-éter:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (3,39 g, 34%) sápadtsárga olaj formájában, amely a diasztereomerek keverékét tartalmazta. LC/MS: 4,81 perc; z/e, számított (M+1). 1 H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 7, (4H), 7, 6,80 (7H), 4, (2H), 3,80 (3H), 3, (3H), 2,9 (1H), 2,80 (1H), 2,6 (1H), 1,8 (4H), 1, (9H), 0,8 (9H), 0, (6H). 7. intermedier: 1,1-Dimetil-etil--(4¹bifenilil)-2- (2¹hidroxi-etil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)- pentanoát tetra-n-butil-ammónium-fluorid oldatát (THF-ben készült 1,0 M oldat; 6,2 ml, 6,2 mmol) adagoltunk csepegtetve perc alatt 1,1-dimetil-etil--(4¹bifenilil)-2- (2¹{[(1,1-dimetil-etil)-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát (3,39 g,,61 mmol) tetrahidrofuránban ( ml) készült kevert oldatához 0 C¹on, nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet engedtük szobahõmérsékletre melegedni, miközben a keverést 2 órán át folytattuk. Az illékony anyagokat lepároltuk és a maradékot megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát (0 ml) és víz (0 ml) között. A fázisokat elválasztottuk és a vizes réteget etil-acetáttal mostuk (3 0 ml). A szerves rétegeket egyesítettük, NaCl-oldattal mostuk (0 ml), szárítottuk (magnézium-szulfát) és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (%-tól 7%¹ig terjedõ dietil-éter:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (1,6 g, 8%) sárga olaj formájában, amely a diasztereomerek keverékét tartalmazta. LCIMS: 3,98 perc; z/e 491, számított (M+1) 491, 1 H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 7, (4H), 7, (H), 6,90 (2H), 4, (2H), 3,80 (3H), 3,6 (2H), 2,80 (2H), 2,6 (1H major), 2,0 (1H minor), 1,8 (3H), 1, 1, (11H). 8. intermedier: 1,1-Dimetil-etil--(4¹bifenilil)-3- ({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-{2¹[(metilszulfonil)-oxi]-etil}-pentanoát Metánszulfonil-kloridot (64 l, 0,83 mmol) adagoltunk egy részletben 1,1-dimetil-etil--(4¹bifenilil)-2- (2¹hidroxi-etil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát (368 mg, 0,71 mmol) és trietil-amin (,4 mg, 9 l, 1,2 mmol) diklór-metánban (2 ml) készült kevert oldatához szobahõmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. Szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük a nyers keveréket, amit aztán megoszlási egyensúlyba vittünk telített vizes citromsavoldat ( ml) és diklórmetán ( ml) között. A fázisokat elválasztottuk és a szerves réteget bepároltuk, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (9 mg, 79%) sárga olaj formájában, amely a diasztereomerek keverékét tartalmazta. LC/MS: 4,08 perc; z/e 86, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (6H), 7, (4H), 7, (1H), 6,90 (2H), 4, (2H), 4, (2H), 3,80 (3H), 3,7 (1H), 2,9 (3H), 2,90 2, (3H), 2,0 (2H), 1,9 1,6 (2H), 1, 1, (9H). 9. intermedier: ¹(4¹Jód-fenil)-3-oxo-pentánsavterc-butil-észter t¹butil-aceto-acetátot (1, ml, 9,2 mmol) adagoltunk csepegtetve 2 perc alatt nátrium-hidrid (ásványi olajban készült %¹os szuszpenzió; 0 mg,,0 mmol) tetrahidrofuránban készült kevert szuszpenziójához 0 C¹on, nitrogénatmoszféra alatt. perces keverést követõen n¹butil-lítium hexánban készült oldatát (1,6 M, 6,0 ml, 9,6 mmol) adagoltuk, majd a keverést további percen át folytattuk. A kapott oldatot 4¹jódbenzil-bromid (2,97 g,,0 mmol) tetrahidrofuránban (4 ml) készült oldatának csepegtetése mellett kevertük, majd az elegyet szobahõmérsékletre melegítettük. A reakcióelegyet percen át szobahõmérsékleten kevertük, majd lefojtottuk 6 M HCl-oldattal ( ml). A kapott keveréket dietil-éterrel extraháltuk (3 ml). A szerves fázisokat egyesítettük, NaCl-oldattal ( ml) mostuk és szárítottuk (MgSO 4 ), majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiásan tisztítottuk (1:-ig 1:¹ig változó etil-acetát/ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti ve- 12

13 gyületet (1,88 g, 4%) sárga olaj formájában. LC/MS: 3,66 perc; z/e 37, számított (M+1) H NMR (0 MHz; CDCl 3 ): 7,6 (2H), 6,93 (2H), 3,33 (2H), 2,8 (4H), 1, (9H).. intermedier: 1,1-Dimetil-etil 2¹(2¹{[(1,1-dimetiletil)-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)--(4¹jód-fenil)-3-oxopentanoát -(4¹Jód-fenil)-3-oxo-pentánsav-terc-butil-észter (,0 g, 26,7 mmol) dimetil-formamidban ( ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve perc alatt nátrium-hidrid (ásványi olajban készült %¹os szuszpenzió; 1,12 g, 28,0 mmol) dimetil-formamidban ( ml) készült kevert szuszpenziójához 0 C¹on, nitrogénatmoszféra alatt. perces keverést követõen (2¹brómetoxi)-t¹butil-dimetil-szilánt (7,03 g, 6,31 ml, 29,4 mmol) adagoltunk csepegtetve perc alatt 0 C¹on, majd a reakcióelegyet 70 C¹on 3, órán át melegítettük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a reakcióelegyet óvatosan lefojtottuk víz (2 ml) adagolásával, majd az illékony komponenseket lepároltuk. A maradékot megoszlási egyensúlyba vittük telített vizes ammónium-klorid-oldat (0 ml) és diklórmetán (0 ml) között, és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist diklór-metánnal (3 0 ml) mostuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, NaCl-oldattal (0 ml) mostuk, szárítottuk (nátrium-szulfát), majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (%¹os dietil-éter:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (,0 g, 70%) színtelen olaj formájában, amely a diasztereomerek keveréke volt. LC/MS: 4, perc; z/e 33, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 6,90 (2H), 3, (3H), 2,8 (4H), 2, (2H minor), 1,9 (2H major), 1, (9H), 0,8 (9H), 0, (6H). 11. intermedier: 1,1-Dimetil-etil-2-(2¹{[(1,1-dimetil- etil)-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)-3-hidroxi--(4¹jód-fenil)- pentanoát Nátrium-bór-hidridet (0,9 g,,6 mmol) adagoltunk részletekben 1,1-dimetil-etil-2-(2¹{[(1,1-dimetil- etil)-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)--(4¹jód-fenil)-3-oxo-pen- tanoát (7, g, 14,2 mmol) metanolban (0 ml) készült kevert oldatához 0 C¹on, nitrogénatmoszféra alatt. Az adagolás befejezte után a keverést 1, órán át folytattuk, majd a reakciót telített vizes ammóniumklorid-oldattal (0 ml) lefojtottuk. A maradék keveréket dietil-éterrel extraháltuk (3 0 ml), majd a szerves rétegeket egyesítettük, NaCl-oldattal (0 ml) mostuk, szárítottuk (nátrium-szulfát) és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (%-tól %¹ig változó dietil-éter:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (,14 g, 68%) színtelen olaj formájában, amely a diasztereomerek keveréke volt. LC/MS: 4,72 perc; z/e, számított (M+1). 1 H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 6,9 (2H), 3,8 3, (3H), 3, (1H minor), 3,00 (1H major), 2,80 (1H), 2,6 (1H), 2, (1H major), 2, (1H minor), 1,9 1,6 (4H), 1, (9H), 0,90 (9H), 0, (6H). 12. intermedier: 1,1-Dimetil-etil 2¹(2¹{[(1,1-dimetil- etil)-(dimetil)-szilil]-oxi}-etil)--(4¹jód-fenil)-3- ({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát Bór-trifluorid-éterátot (,0 l, 39 mol) adagoltunk 1,1-dimetil-etil-2-(2¹{[(1,1-dimetil-etil)-(dimetil)-szilil]- oxi}-etil)-3-hidroxi--(4¹jód-fenil)-pentanoát (,14 g, 9,63 mmol) és 4¹metoxi-benzil-2,2,2-triklór-etánimidát (4,0 g, 14,4 mmol) tetrahidrofuránban ( ml) kevert oldatához 0 C¹on, nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet engedtük szobahõmérsékletre melegedni 2 órán át folytatva a keverést. További adag bór-trifluorid-éterátot (,0 l, 39 mol) adagoltunk, majd a keverést további 2 órán át folytattuk szobahõmérsékleten. Két további bór-trifluorid-éterátot (,0 l, 39 mol) adagoltunk, és a keverést további 2 órán át folytattuk, mielõtt az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (0%-tól %¹ig változó dietiléter:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (4,14 g, 66%) sárga olaj formájában, amely a diasztereomerek keverékét tartalmazta. LC/MS: 4,78 perc; z/e 6, számított (M+1) 6. 1 H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 7, (2H), 6,90 (2H), 6,80 (2H), 4, (1H), 4, (1H), 3,80 (3H), 3,6 (1H), 3, (1H), 2,9 (1H major), 2,80 (1H minor), 2,70 (1H), 2, (1H), 1,9 1, (4H), 1, (9H), 0,8 (9H), 0, (6H). 13

14 13. intermedier: 1,1-Dimetil-etil-2-(2¹hidroxi-etil)-- (4¹jód-fenil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)- pentanoát amely a diasztereomerek keveréke volt. LC/MS: 4,00 perc; z/e 636, számított (M+18) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, 7, (4H), 6,90 6,7 (4H), 4, 4, (H), 3,80 (3H), 2,9 (3H), 2,90 2, (3H), 2, 1,70 (4H), 1, (9H).. intermedier: 1,1-Dimetil-etil-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3- dihidro-2h-izoindol-2¹il)-etil]--(4¹jód-fenil)-3- ({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát tetra-n-butil-ammónium-fluoridot (THF-ben készült 1,0 M, 7,0 mmol) adagoltunk csepegtetve perc alatt 1,1-dimetil-etil-2-(2¹{[(1,1-dimetil-etil)-(dimetil)-szilil]-oxi}- etil)--(4¹jód-fenil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát (4,14 g, 6,33 mmol) tetrahidrofuránban ( ml) készült kevert oldatához 0 C¹on, nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet engedtük szobahõmérsékletre melegedni a keverést 2 órán át folytatva. Az illékony anyagokat lepároltuk és a maradékot megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát (0 ml) és víz (0 ml) között. A fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal mostuk (3 0 ml). A szerves rétegeket egyesítettük NaCl-oldattal (0 ml) mostuk, szárítottuk (magnéziumszulfát) és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (%-tól %¹ig változó etil-acetát:ciklohexán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (2,87 g, 84%) sárga olaj formájában, amely a diasztereomerek keveréke volt. LC/MS: 3,86 perc; z/e 41, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, 7, (4H), 6,90 6,7 (4H), 4, 4, (2H), 3,80 (3H), 3,6 (3H), 2,90 2, (3H), 1,90 1, (4H), 1, (9H). 14. intermedier: 1,1-Dimetil-etil--(4¹jód-fenil)-3- ({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-{2¹[(metilszulfonil)-oxi]-etil}-pentanoát Kálium-ftálimidot (0,33 g, 2,2 mmol) adagoltunk egy részletben 1,1-dimetil-etil--(4¹jód-fenil)-3-({[4¹(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-(2¹[(metil-szulfonil)-oxi]-etil)-pentanoát (1, g, 1,86 mmol) dimetil-formamidban (6 ml) készült kevert oldatához szobahõmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. A kapott oldatot 80 C¹on 1 óra percen át melegítettük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. Az illékony anyagokat lepároltuk és a maradékot megoszlási egyensúlyba vittük diklór-metán ( ml) és víz ( ml) között. A rétegeket elválasztottuk és a szerves fázist szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva (% etil-acetát:ciklohexán) kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,26 g, 21%) sárga olaj formájában, amely a diasztereomerek keveréke volt. LC/MS: 4,29 perc; z/e 687, számított (M+18) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7,8 (2H), 7,70 (2H), 7, 7, (4H), 6,90 6,7 (4H), 4, 4, (2H), 3,80 (3H), 3,7 (1H), 3,6 (2H), 2,80 2, (3H), 2, 1, (4H), 1, (9H). 16. intermedier: 1,1-Dimetil-etil--(4¹jód-fenil)-2- [2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1-(2H-pirimidinil)- etil]-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát Metánszulfonil-kloridot (3 l,,91 mmol) adagoltunk egy részletben 1,1-dimetil-etil-2-(2¹hidroxi-etil)-- (4¹jód-fenil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-oxi)-pentanoát (2,00 g, 3,70 mmol) és trietil-amin (1,03 ml, 7,39 mmol) diklór-metánban ( ml) készült kevert oldatához szobahõmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. 1 órás keverést követõen a nyersterméket megoszlási egyensúlyba vittük telített vizes citromsavoldat ( ml) és diklór-metán ( ml) között. A fázisokat elválasztottuk és a szerves réteget bepárolva kaptuk a cím szerinti vegyületet (2,3 g, 0%) sárga olaj formájában, 3-Metil-2,4(1H,3H)-pirimidindiont (0,28 g, 2,2 mmol) adagoltunk egy részletben nátrium-hidrid (ásványi olaj- 14

15 ban készült %¹os szuszpenzió; 80 mg, 2,0 mmol) dimetil-formamidban (3 ml) készült kevert szuszpenziójához szobahõmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. A kapott szuszpenziót percen át kevertük, majd 1,1- dimetil-etil--(4¹jód-fenil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}- oxi)-2-{2¹[(metil-szulfonil)-oxi]-etil}-pentanoát (1, g, 1,86 mmol) dimetil-formamidban (3 ml) készült oldatát adagoltuk egy részletben. A kapott oldatot 80 C¹on 1 óra percen át melegítettük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. Az illékony anyagokat lepároltuk és a maradékot megoszlási egyensúlyba vittük diklór-metán ( ml) és víz ( ml) között. A rétegeket elválasztottuk és a szerves fázist szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk (%¹os metanol:diklór-metán), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,33 g, 27%) sárga olaj formájában, amely a diasztereomerek keveréke. LC/MS: 3,87 perc; z/e 649, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7, (2H), 7, (2H), 7, (1H), 6,90 6,7 (4H),,70 (1H), 4, (2H), 3,8 3, (6H), 3,7 2, (3H), 2,00 1,70 (4H), 1, (9H). 17. intermedier: 2¹[2¹(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2Hizoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxi--(4¹jód-fenil)-pentánsav Trifluor-ecetsavat ( ml) adagoltunk egy részletben 1,1-dimetil-etil-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H¹izoindol- 2¹il)-etil]--(4¹jód-fenil)-3-({[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}- oxi)-pentanoát (261 mg, 0,390 mmol) diklór-metánban ( ml) készült kevert oldatához szobahõmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. A kapott oldatot percen át kevertük, majd az illékony anyagokat lepárolva kaptuk a cím szerinti vegyületet (192 mg, 0%) amely diasztereomerek keveréke volt. LC/MS: 3,32 perc; z/e 493, számított (M+1) H NMR (0 MHz: CDCl 3 ): 7,8 (4H), 7, (2H), 6,9 (2H), 4,90 (1H), 3,80 3, (3H), 2,70 2, (3H), 1,8 (2H), 1, (2H). 18. intermedier: 3¹Hidroxi--(4¹jód-fenil)-2- [2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1-(2H)-pirimidinil)- etil]-pentánsav A 17. intermedier elõállításával analóg módon elõállítva. LC/MS: 2,8 perc; z/e 473, számított (M+1) 473. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (Ia) vagy (Ib) képletû vegyület: (Ia) (Ib) ahol T hiányzik, vagy jelentése O, S, NR 16 vagy CR 16 R 17 ; --- jelentése adott esetben jelen lévõ kötések; G 1 és G 2 jelentése egymástól függetlenül CH vagy N; A jelentése kötés, C 1 6 alkil vagy CH=CH C 1 4 alkil; B jelentése kötés, O, S, SO, SO 2, CO, CR 7 R 8, CO 2 R 14, CONR 14 R, N(COR 14 )(COR ), N(SO 2 R 14 )(COR ), NR 14 R ; D jelentése kötés vagy C 1 6 alkil; E jelentése arilcsoport, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 -csoporttal szubsztituált, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûkkel, amelyek önmagukban szubsztituáltak lehetnek, például karbonilcsoportokkal; vagy szubsztituálatlan heteroaril; vagy heteroaril, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûkkel szubsztituált, amelyek önmagukban lehetnek szubsztituáltak, például karbanoilcsoporttal, ahol a heteroaril jelentése mono- vagy biciklusos heterogyûrûs aromás csoport, amely 1 3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén¹, oxigén- és kénatom közül; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, halogénatom, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 14 és R jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy C 1 4 alkil-heteroaril vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 14 és R heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos

16 csoportot alkot, amely egy vagy több további atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; R 16 jelentése H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 17 jelentése H vagy C 1 6 alkil; R 18 és R 19 jelentése egymástól függetlenül halogén, ciano, nitro, OR 16, SR 16, COR 16, NR 17 COR 16, CONR 16 R 17, adott esetben szubsztituált fenoxi vagy C 1 6 alkil, amely adott esetben OR 16 -tal szubsztituált, m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, 2 vagy 3 egész szám; és fiziológiailag funkcionális származékai, amelyeket a gyógyszerészetileg elfogadható észterek, amidok, karbamátok, sók és szolvátok közül választunk. 2. (Ia) képletû vegyület az 1. igénypont szerint. 3. (Ia) képletû vegyület az 1. vagy 2. igénypont szerint, ahol T jelentés nélküli. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol n jelentése 0 és m jelentése 1.. (Ic) képletû vegyület: (lc) ahol A jelentése kötés, C 1 6 alkil vagy CH=CH C 1 4 alkil; B jelentése kötés, O, S, SO, SO 2, CO, CR 7 R 8, CO 2 R 14, CONR 14 R, N(COR 14 )(COR ), N(SO 2 R 14 )(COR ), NR 14 R ; D jelentése kötés vagy C 1 6 alkil; E jelentése arilcsoport, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 8 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 8, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûkkel szubsztituált, amelyek önmagukban szubsztituáltak lehetnek, például karbonilcsoportokkal; szubsztituálatlan heteroaril; vagy heteroaril, amely egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénatommal, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6, SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal, vagy kondenzált cikloalkil- vagy heterociklusos gyûrûkkel szubsztituált, amelyek önmagukban szubsztituáltak, például karbonilcsoporttal, ahol a heteroaril jelentése mono- vagy biciklusos heterogyûrûs aromás csoport, amely 1 3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén¹, oxigén- és kénatom közül, R és R 6 jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 7 és R 8 jelentése egymástól függetlenül H, halogénatom, C 1 6 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 14 és R jelentése egymástól függetlenül H, C 1 6 alkil, C 1 4 alkil-aril vagy C 1 4 alkil-heteroaril vagy együtt a funkcionalitással, amelyhez kapcsolódnak, R 14 és R heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos csoportot alkot, amely egy vagy több további atomot tartalmaz a C, O, N és S közül választva; R 16 jelentése H, C 1 8 alkil vagy C 1 4 alkil-aril; R 17 jelentése H vagy C 1 6 alkil; R 18 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, OR 16, SR 16, COR 16,NR 17 COR 16, CONR 16 R 17, adott esetben szubsztituált fenoxi vagy C 1 6 alkil, amely adott esetben OR 16 -tal szubsztituált, m és n jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, 2 vagy 3 egész szám; és fiziológiailag funkcionális származékaik, amelyeket a gyógyszerészetileg elfogadható észterek, amidok, karbamátok, sók és szolvátok közül választunk. 6. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol A B D jelentése CH 2 CH Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol E jelentése arilcsoport, amely szubsztituált egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénnel, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6 SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal vagy fuzionált cikloalkillal vagy heterociklusos gyûrûvel, amelyek önmagukban is szubsztituáltak lehetnek, például karbonilcsoportokkal. 8. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol E jelentése szubsztituálatlan heteroaril. 9. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol E jelentése heteroarilcsoport, amely szubsztituált egy vagy több C 1 6 alkil¹, C 2 6 alkenilcsoporttal, halogénnel, C 1 6 alkoxi¹, ciano¹, hidroxil¹, nitro¹, amino¹, N(CH 3 ) 2, NHCOC 1 6 alkil¹, OCF 3, CF 3, COOC 1 6 alkil¹, OCHCF 2, SCF 3, CONR R 6 SO 2 N(CH 3 ) 2, SO 2 CH 3 vagy SCH 3 csoporttal vagy fuzionált cikloalkillal vagy heterociklusos gyûrûvel, amelyek önmagukban is szubsztituáltak lehetnek, például karbonilcsoportokkal.. Vegyület a következõk közül választva: ¹bifenil-4-il-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol- 2¹il)-etil]-3-hidroxi-pentánsav; ¹bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,6-dioxo-3,6- dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]-pentánsav; ¹bifenil-4-il-3-hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]-pentánsav; ¹(4 -acetil-bifenil-4¹il)-3-hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,4- dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]-pentánsav; 3¹hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]--(4¹pirimidin--il-fenil)- pentánsav; 3¹hidroxi-2-[2¹(3¹metil-2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1-(2h)¹il)-etil]--[4 -(trifluor-metoxi)- bifenil-4¹il]-pentánsav; ¹[4¹(1¹benzo-furán-2¹i])-fenil]-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3- dihidro-2h-izoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxi-pentánsav; 2¹[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol-2¹il)-etil]-3- hidroxi--[4 -(trifluor-metoxi)-bifenil-4¹il]-pentánsav; 16

17 2¹[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H¹izoindol-2¹il)-etil]-3- hidroxi--[4 -(metil-tio)-bifenil-4¹il]-pentánsav; ¹(4 -ciano-bifenil-4¹il)-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro- 2H-izoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxi-pentánsav; ¹(4 -acetil-bifenil-4¹il)-2-[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro- 2H-izoindol-2¹il)-etil]-3-hidroxi-pentánsav; és 2¹[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-izoindol-2¹il)-etil]-3- hidroxi--(4¹pirimidin--il-fenil)-pentánsav; és fiziológiailag funkcionális származékaik, amelyeket a gyógyszerészetileg elfogadható észterek, amidok és karbamátok közül választunk, sóik és szolvátjaik. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra. 12. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer elõállítására, amely gyulladásos állapotok és autoimmun rendellenességek kezelésére használható. 13. Gyógyszerészeti készítmény, amely egy vagy több 1. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású szerrel. 14. Eljárás az (Ia) képletû vegyületek elõállítására, ahol T jelentés nélküli vagy (Ib) az 1. igénypont szerint meghatározva, amely eljárás tartalmazza a következõket: (A) (II) vegyület reagáltatása vagy (B) (VII) képletû vegyület reagáltatása, (VII) ahol Q, X, Y, R 1,R 1,R 2,R 3, A, B és D jelentése a (II) képletnél megadott, Z jelentése egy kötés, L jelentése egy távozócsoport és R 4 jelentése (II) ahol R 1,R 1,ésR 3 mindegyikének jelentése H; A, B, C, D, E jelentése az 1 4. igénypontokban az (Ia) és (Ib) képleteknél megadott; Q jelentése vagy X jelentése CH 2 ; Y jelentése CHOH; R 2 jelentése COOH és L jelentése egy távozócsoport, egy megfelelõ reagenssel, amely a következõ csoportok beépítésére alkalmas egy megfelelõ reagenssel, amely az E csoport beépítésére alkalmas; vagy (C) az (A) és (B) eljárások közül az egyik végrehajtása, amit egy vagy több funkciós csoport interkonverziója követ. 17

18 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest