(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/6 (06.01) A61P 3/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/NL 03/0013 () Elsõbbségi adatok: EP EP (72) Feltalálók: Coelingh Bennink, Herman Jan Tijmen, Driebergen (NL); Bunschoten, Evert Johannes, Heesch (NL) (73) Jogosult: Pantarhei Bioscience B. V., AL Zeist (NL) (74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Ösztetrolt tartalmazó gyógyászati készítmény rákterápiában történõ alkalmazásra (7) Kivonat HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal A találmány tárgya az alábbi ösztrogénszerû komponens alkalmazása gyógyászati készítmény gyártására, ösztrogénérzékeny daganat emlõsben történõ kezelésére vagy megelõzésére alkalmas eljárásban történõ alkalmazásra, az alábbiak alkotta csoportból választva: az (I) képlettel meghatározott anyagok, amely képletben R 1,R 2,R 3,R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, a hidroxilcsoport vagy 1 szénatomszámú alkoxicsoport; a fenti képlet szerinti anyag felszabadítására képes prekurzorok, amikor a találmány szerinti eljárásban vannak alkalmazva; vagy a fenti anyagok és/vagy prekurzorok közül egy vagy több keveréke. A találmány szerinti ösztrogénszerû komponensnek nincsenek nemkívánatos proliferatív hatásai az emlõ- és/vagy endometriális szövetre, és elegendõ ösztrogenicitást mutat annak megelõzésére, hogy a beadása hipoösztrogenizmushoz és/vagy klimaxos panaszokhoz vezessen. A találmány más aspektusainak tárgya gyógyászati készítmény, gyógyszerbejuttatási rendszer és a fenti ösztrogénszerû komponenst ösztrogénszuppresszánssal együtt tartalmazó készletek. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta. (I)

2 A találmány tárgya eljárás ösztrogénérzékeny daganatok kezelésére és megelõzésére emlõsben speciális ösztrogénszerû komponens hatásos mennyiségének az emlõsnek történõ beadásával. Az eljárás különösen alkalmas emlõrák és endometriális rák kezelésére vagy megelõzésére. A találmány háttere Az emlõrák a rákos halálozás egyik vezetõ oka a nyugati nõk között, és azt jósolják, hogy vezetõ halálokká válik a közeljövõben a keleti nõk között is olyan országokban, mint például Japán. Az American Cancer Society úgy becsüli, hogy 9 nõ közül 1 szembesül az élete során a betegség kockázatával, ami halálos lesz a betegség által érintettek körülbelül egynegyedénél. Az emlõrákok, valamint néhány más daganat (mint például méhrák, petefészekrák, endometriózis, uterin fibroidok, jóindulatú prosztatahiperplázia és melanoma) ismert módon ösztrogénérzékenyek, ami azt jelenti, hogy az ilyen daganatok kialakulását és növekedését stimulálják az ösztrogének, mint például a 17 -ösztradiol. A 17 -ösztradiol egy endogén ösztrogén az emberi szervezetben, és megtalálható mind nõkben, mind férfiakban. Az ösztrogének ismert módon növelik például az emlõ- és endometriális daganatok kockázatát, az emlõ és endometriális sejtosztódás (proliferáció) ösztrogénreceptor közvetített növekedésének az indukálásával. A sejtosztódás esszenciális a humán rák kialakulásnak komplex folyamatában, mivel önmagában növeli a genetikai hibák kockázatát, különösen a daganatszuppresszáló gének inaktiválásának a genetikai hibáit. Az ösztrogénérzékeny daganatok kezelésének fontos eleme bizonyos ösztrogénindukált hatások szuppresszálása, és ha lehetséges, megszüntetése. Erre a célra kívánatos az ösztrogének által stimulált receptorhelyek blokkolása és/vagy az ezeken a helyeken hatni képes ösztrogén mennyiségének csökkentése. A receptorhelyek blokkolására gyakran alkalmazott terápia antiösztrogén beadását foglalja magában. Az antiösztrogének olyan kémiai anyagok, amelyek gátolják az ösztrogéneket a teljes hatásuk kifejtésében a célszövetekben. Az ösztrogénérzékeny rákok kemoterápiájában jelenleg alkalmazott antiösztrogén vegyület a tamoxifen. A tamoxifen egy úgynevezett szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM), ami azt jelenti, hogy az anyag egyaránt mutat ösztrogénantagonista és ¹agonista tulajdonságokat. Habár az ilyen kevert agonista/antagonistáknak vannak jótékony hatásaik ezen rákok kezelésében, az ösztrogénszerû mellékhatások ismert módon stimuláló hatásúak bizonyos ráksejt-populációkra a méhben, és ezáltal ellenjavalltak bizonyos esetekben. Ismertek olyan SERM¹ek is a szakterületen, amelyek látszólag nem mutatnak bizonyos uterinagonista hatásokat (például raloxifen), de az a hátrányuk, hogy klimaxos panaszokat indukálhatnak, mint például hõhullámokat és izzadást. Ezenfelül az ilyen SERM-eket kapcsolatba hozták vénás tromboembólia fokozott kockázatával, ami egy másik agonista ösztrogénszerû hatás Az ösztrogénkoncentráció vérszérumbeli csökkentését el lehet érni mûtétileg (ovariektómia, adrenalektómia, hipofizektómia) vagy gyógyszeresen, progesztogén, GnRH-analóg vagy szteroidútvonal-inhibitorok magas dózisának beadásával. Azonban az endogén ösztrogéntermelés hosszú távú szuppressziója hipoösztrogenizmushoz vezet. Ezenfelül megfigyelték, hogy az ivari szteroidok akár teljes hiányában is aktiválódhatnak bizonyos receptorok [lásd Simard és Labrie, Keoxifene shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotrophs, Mol: Cell. Endocrinol. 39: old., (198), különösen a 144. old.]. A számú amerikai szabadalmi irat (Lemon) eljárást ismertet emlõrák megelõzésére nõnemû emlõsökben, amely szerint az (1) 4¹OH-ösztradiol; (2) d¹equilenin és (3) 17 -etinilösztradiol drogok alkotta csoportból választott vegyületet adnak be. Bemutatnak egy általános képletet az (1) típusú vegyületekre, beleértve a 4¹OH-ösztradiolt. A képlet magában foglalja az ösztrogénhez hasonló vegyületek óriási csoportját, beleértve olyan anyagokat is, amelyek 4 vagy több hidroxilcsoportot tartalmaznak. A 4¹OH-ösztradiol kivételével nem tárgyalják az anyagok ezen nagy csoportjának más képviselõit. Az 3 84 számú amerikai szabadalmi irat (Spicer és munkatársai) eljárást ismertet fogamzás megakadályozására vagy jóindulatú nõgyógyászati rendellenességek kezelésére, amely szerint GnRH-készítményt adnak be egy elsõ idõszakban a petefészekbeli ösztrogén- és progeszterontermelés szuppresszálására hatásos mennyiségben, egyidejûleg ösztrogénszerû készítmény olyan mennyiségének beadásával, amely hatásos az ösztrogénhiány tüneteinek megelõzésére, és egyidejûleg progesztogén olyan mennyiségének beadásával, amely hatásos a progesztogén olyan szérumszintjének fenntartására, amely hatásos az endometriális sejtproliferáció csökkentésére. Az amerikai szabadalmi irat elsõsorban a lassú felszabadulású kiszerelésekkel foglalkozik, amelyek legalább körülbelül két hónapon keresztül hatásosak. Az igényelt találmány szerint alkalmazható ösztrogének hosszú listájában említik az ösztetrolt is. A WO 94/267 számú nemzetközi közzétételi irat és 3 8 számú amerikai szabadalmi irat eljárást ismertet jóindulatú nõgyógyászati rendellenességek kezelésére olyan páciensekben, akikben az endometriális stimuláció kockázata ösztrogénszerû készítménnyel minimalizált vagy hiányzik, és amely az alábbi lépéseket tartalmazza: gonadotropinhormont felszabadító hormonkészítményt adnak be egy elsõ idõszakon keresztül olyan mennyiségben, amely hatásos a gonadotropinhormont felszabadító hormonkészítmény szérumszintjének fenntartására nõnemû emlõsben olyan szinten, amely hatásos a petefészek ösztrogén- és progeszterontermelésének szuppresszálására egy idõszakon keresztül; és egyidejûleg ösztrogénszerû készítményt is beadnak olyan mennyiségben, amely hatásos az ösztrogénszerû készítmény szérumszintjének fenn- 2

3 tartására az említett elsõ idõszakban ahhoz, hogy megakadályozza az ösztrogénhiány jeleit és tüneteit. Mind a WO 94/267 számú nemzetközi közzétételi irat és az 3 8 számú amerikai szabadalmi irat említi az ösztetrolt példaként olyan ösztrogénszerû készítményként, amely alkalmazható a fenti eljárásban. A WO 02/ számú nemzetközi közzétételi irat, amelyet a jelen bejelentés bejelentési napja után tettek közzé, ismerteti ösztetrol alkalmazását hipoösztrogenizmus kezelésére és megelõzésére. A. oldal 19. sorában és az. igénypontban említik, hogy a kezelést alkalmas módon alkalmazhatjuk emlõrák kezelése miatt kialakult hipoösztrogenizmus kezelésére vagy megelõzésére is. Az emlõrák kezelését azonban sehol sem említik. A WO 02/3 számú nemzetközi közzétételi irat (Kragie) eljárást ismertet káros mellékhatások enyhítésére és/vagy aromatázinhibitor jótékony hatásának fokozására egy alanyban, ahol az eljárás egy vagy több aromatázinhibitor és egy vagy több ösztrogénfunkciót helyettesítõ (EFR, estrogen function replacement) szer kombinációjának beadását tartalmazza. EFR¹ek széles körét említik a bejelentésben, beleértve ösztrogéneket is. Az ösztrogének listájában említik az ösztetrolt is. Az igényelt eljárásról azt állítják, hogy jótékony hatású nagyszámú betegség és klinikai indikáció esetében terápiás szerként aromatázinhibitort tartalmazó készítmények mellékhatásaitól és csökkentett terápiás hatásától szenvedõ alanyok kezelésére. Az emlõrákkal kapcsolatban, amelyet betegség példájaként említenek, megjegyzik, hogy az aromatázinhibitort alkalmaznak az ösztrogének termelésének csökkentésére a rákos emlõszövet helyén. Azt mondják, hogy a szelektív EFR-szerek, mint például raloxifen- és ösztradiolmetabolitok jótékony hatású EFR-szerek rákterápiában. Az ösztradiolmetabolitok vonatkozásában idézik az alábbi cikket: Lippert, T. H. és munkatársai, Steroids 6, old. (00). Az említett cikk beszámol egy vizsgálat eredményérõl, amelyet az ösztradiol A¹gyûrûs és D¹gyûrûs metabolitjainak, köztük az ösztetrol vizsgálatára végeztek a vaszkuláris endoteliális sejtekben. Az eredmények azt mutatják, hogy bizonyos A¹gyûrûs metabolitok képesek a humán köldökzsinórvéna tenyésztett endoteliális sejtjeinek proliferációjának gátlására. Nem figyeltek meg szignifikáns hatást ösztetrollal. Az ösztrogénantagonisták általában jobb terápiás hatást érnek el, mint az olyan terápia, amely csak az ösztrogéntermelést gátolja, például GnRH-analógok, aromatázinhibitorok és/vagy progesztogének. Ennek következtében továbbra is szükség van olyan gyógyszerre, amely agonista és antagonista (vagy nem agonista) tulajdonságok kedvezõbb kombinációját mutatja, mint a jelenleg elérhetõ antiösztrogének és/vagy SERM¹ek. Közelebbrõl, szükség van olyan gyógyszerre, amelynek nincsenek nemkívánatos proliferatív hatásai az emlõés/vagy endometriális szövetre, és amelyek ugyanakkor elegendõ ösztrogenitást mutatnak ahhoz, hogy megakadályozzák, hogy a beadásuk hipoösztrogenizmushoz és/vagy klimaxos panaszokhoz vezessen A találmány összefoglalása A feltalálók váratlanul azt találták, hogy ezeknek a követelményeknek megfelelnek az olyan ösztrogénszerû anyagok, amelyeket az alábbi általános képlet ír le: amely képletben R 1,R 2,R 3,R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, a hidroxilcsoport vagy 1 szénatomszámú alkoxicsoport. Az ösztrogénszerû anyagok ezen csoportjának egy ismert képviselõje az 1,3, ()-ösztratrién-3, 1,16,17 -tetrol, amelyet esztetrol, ösztetrol és 1 hidroxiösztriol neveken is ismernek. Az ösztetrol olyan ösztrogén, amelyet a magzati máj termel az emberi terhesség alatt. A konjugálatlan ösztetrol koncentrációja az anyai plazmában körülbelül 1,2 ng/ml értéknél éri el a csúcsot terhesség végén, és körülbelül 12¹szer magasabb a magzati, mint az anyai plazmában (Tulchinsky és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab.,, 67. old., 197). Nagyon meglepõ az, hogy a találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok elõnyösen alkalmazhatók ösztrogénérzékeny daganatok kezelésében, minthogy a szakember arra számítana, hogy az ösztrogénszerû anyagok fokozzák az ilyen daganatok kialakulását és növekedését. Mivel a találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok látszólag nem mutatnak ösztrogénantagonista tulajdonságokat, ez a felismerés valóban váratlan. Habár a feltalálók nem kívánják magukat elméletileg korlátozni, úgy tûnik, hogy a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens (EC) kedvezõ hatását egy olyan elsõdleges mechanizmus okozza, amely szerint a komponens verseng más ösztrogénekkel a citoplazmatikus ösztrogénreceptorokért (ER). A kapott ER¹EC komplexrõl úgy tûnik, hogy az endogén ösztrogén sok aktivitását gátolja a daganatsejtekben. Az endogén ösztrogének, mint például 17 -ösztradiol, kötõdnek az ER¹ekhez, hogy elõsegítsék a celluláris aktivitást, mint például ösztrogén/er közvetített géntranszkripció, DNS-szintézis, ráksejtnövekedés, és az autokrin polipeptidek, mint például transzformáló növekedési-faktor-alfa, epidermális növekedési faktor, II¹es inzulinszerû növekedési faktor és más növekedési faktorok szintjének növelése, amelyek szerepet játszhatnak a sejtproliferációban. Az endogén ösztrogén ER¹ekhez történõ kötõdésének kompetitív gátlása a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens által csökkenti vagy meg- 3

4 akadályozza az ilyen rákos növekedést, beleértve az endogén ösztrogének celluláris aktivitását. A proliferatív hatás (például emlõszövetre) hiánya miatt, a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens megakadályozza az emlõrákos sejtek átalakulását a sejtciklus korai G1¹fázisból a középsõ G1¹fázisba, és citosztatikus hatást fejt ki az emlõrákos sejtekre. A találmány szerinti ösztrogénszerû anyagokról azt találtuk, hogy viszonylag magas affinitást mutatnak az ER -receptorhoz, vagy ellenkezõleg, viszonylag alacsony affinitást az ER -receptorhoz. Úgy tûnik, hogy ez a receptorspecifitás valahogyan kapcsolatos a találmány szerinti anyagok magas hatásosságával ösztrogénérzékeny daganatok kezelésében. Azonban azok a mechanizmusok, amelyek az ezen hatásosságért felelõs ER¹jeltovábbítási útvonalakat szabályozza, még csak kevéssé ismertek, a területen folyó számottevõ tudományos erõfeszítések ellenére. Ismert, hogy a legtöbb ösztrogén kötõdik mindkét ER¹hez, amelyek a szövetspecifikus koaktivátorok és/vagy korepresszorok jelenlétében kötõdnek a gének szabályozórégiójában található ösztrogénválasz-elemhez vagy más transzkripciós faktorokhoz. Az ER¹jeltovábbítás komplexitását figyelembe véve, az ER és ER és azok kofaktorainak specifikus expressziójával együtt, felismerhetõ, hogy az ER¹ligandumok szövetspecifikus ösztrogénagonistaként vagy akár ösztrogénantagonistaként hathatnak. Az is ismert már, hogy az ösztrogén génexpresszión keresztül modulálja a celluláris farmakológiát, és hogy az ösztrogénhatást az ösztrogénreceptorok közvetítik. Az ösztrogénreceptor hatását a génszabályozásra az ER közvetlen kötése közvetítheti az ösztrogénválasz-elemhez, vagy az ER kötõdése más transzkripciós faktorokhoz, mint például NF¹ B, C/EBP, és nem genomiális, ioncsatorna-receptorokat magában foglaló hatásokon keresztül. Az elmúlt néhány év haladása azt mutatta, hogy az ER koaktivátorokhoz (például SRC 1, CBP és SRA) és korepresszorokhoz (például SMRT és N CoR) kötõdik, amelyek szintén modulálják az ER transzkripciós aktivitását szövetspecifikus és ligandumspecifikus módon. Emellett új bizonyítékok arra utalnak, hogy az ösztrogénszabályozott gének többségének nincs klasszikus ösztrogénválasz-eleme. Ilyen esetekben az ER az ezen gének szabályozásához kritikus transzkripciós faktorokkal lép kölcsönhatásba. Az ER által ismert módon modulálható aktivitású transzkripciós faktorok közé tartozik például az P 1, NF¹ B, C/EBP és Sp 1. Az ER¹jeltovábbítás komplexitását, valamint az ER¹t és kofaktorait expresszáló különféle szövettípusokat figyelembe véve, általánosan úgy vélik, hogy az ER¹ligandumokat nem lehet tovább egyszerûen tisztán antagonistáknak vagy agonistáknak kategorizálni. Ezt a nézetet alátámasztják Paech és munkatársai eredményei (Science 277, 8 1. old., 1997), akik arról számoltak be, hogy a 17 -ösztradiol egy AP 1 helyet aktivál az ER jelenlétében, de gátolja ugyanazt a helyet ER jelenlétében. Ezzel ellentétben a raloxifen ER¹ligandum (Eli Lilly & Co.) és tamoxifen és ICI ,780 (Zeneca Pharmaceuticals) stimulálják az AP 1 helyet az ER ¹n keresztül, de gátolják a helyet ER jelenlétében. Az ER és ER ismert módon átfedõ és különbözõ szöveti eloszlással rendelkezik, amint azt elsõsorban RT¹PCR vagy in situ hibridizációval analizálták. Nagyon gyakran a szövetek egyaránt expresszálják ER ¹t és ER ¹t, de a receptorok különbözõ sejttípusokban helyezkednek el. Összefoglalva, habár azok a mechanizmusok, amelyekkel a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens kifejti a kedvezõ hatását, ismeretlenek még, nyilvánvaló, hogy az ösztrogénszerû komponens különbözik olyan ösztrogénszerû anyagoktól, mint például 17 -ösztradiol és etinilösztradiol, amennyiben viszonylag magas affinitást mutat az ER -receptor iránt, összehasonlítva az ER -receptorral. Az is nyilvánvaló a fentiekbõl, hogy ez a specifitás lehet felelõs a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens váratlan hatékonyságáért ösztrogénérzékeny daganatok kezelésében vagy megelõzésében. Hasonlóképpen a SERM-ekhez, mint például a tamoxifen, a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens olyan ösztrogénszerû hatásokat mutat, amelyek lehetõvé teszik a hosszú távú beadást klimaxos panaszok elõfordulása nélkül. A tamoxifennek azonban nemkívánatos hatásai vannak a méh szöveteire, és kapcsolatba hozták endometriális hiperpláziával és karcinómával. A tamoxifen hosszú távú alkalmazását kapcsolatba hozzák endometriális rák megnövekedett kockázatával, akár ötszörös relatív plusz kockázattal olyan nõkhöz viszonyítva, akiket nem kezeltek tamoxifenterápiával. Tehát a tamoxifen alkalmazása emlõrák hosszú távú megelõzésre és emlõrák hosszú távú kezelésére szignifikáns kapcsolódó kockázatokkal jár. A tamoxifennel kapcsolatos egy másik hátrány premenopauzális nõkben a petefészek hiperstimulációja, ami ösztrogén túlzott szekréciójához vezet. Nyilvánvaló, hogy az ösztrogénszérumszint így kapott emelkedése nagyon nemkívánatos ösztrogénérzékeny daganatos páciensekben. Ezért van az, hogy gyakran alkalmaznak ovariektómiát tamoxifennel kezelt premenopauzális páciensekben. Nem tûnik úgy, hogy a találmány szerinti ösztrogénszerû komponensnek ilyen nemkívánatos hatása lenne a méhszövetekre, és nem indukál petefészek-hiperstimulációt sem, mert valójában gátolja a follikulusok növekedését és ovulációját. A találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok egy másik elõnye azok relatív érzéketlenségébõl származik más gyógyszerekkel való kölcsönhatásra (drog-drog kölcsönhatások). Jól ismert, hogy bizonyos gyógyszerek csökkenthetik az ösztrogének hatékonyságát, és más gyógyszerek fokozhatják azok aktivitását, ami lehetséges megnövekedett mellékhatásokat eredményezhet. Hasonlóképpen az ösztrogének zavarhatják más drogok anyagcseréjét. Általában más gyógyszerek ösztrogénekre gyakorolt hatása azoknak az ösztrogének abszorpciójának, anyagcseréjének vagy kiválasztásának megzavarása miatt van, míg az ösztrogé- 4

5 nek hatása más gyógyszerekre az anyagcsere-útvonalakért való versengés miatt van. Az ösztrogén-drog kölcsönhatások klinikailag legfontosabb csoportja olyan drogokkal fordul elõ, amelyek hepatikus mikroszomális enzimeket indukálhatnak, amelyek a terápiás szint alá csökkenthetik az ösztrogén plazmaszintjét (például görcsoldó szerek; fenitoin, primidon, barbiturátok, karbamazepin, etosuximid és metosuximid; TBC-ellenes szerek, mint például rifampin; gombaellenes gyógyszerek, mint például griseofulvin). A találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok kevésbé függenek a mikroszomális májenzimek (például P¹k) serkentésétõl és gátlásától, és kevésbé érzékenyek más P-szubsztrátokkal való versengésre is. Hasonlóképpen nem zavarják szignifikánsan más gyógyszerek anyagcseréjét sem. A legtöbb ösztrogén konjugátumai, amint a májban keletkeznek, az epébe választódnak ki, és a bélbaktériumok bonthatják le azokat a vastagbélben, hogy felszabadítsák az aktív hormont, amely azután reabszorbeálódhat (enterohepatikus recirkuláció). Vannak klinikai vizsgálatok, amelyek alátámasztják azt a nézetet, hogy az ösztrogének enterohepatikus recirkulációja csökken azokban a nõkben, akik antibiotikumokat szednek, mint például ampicillint, tetraciklint stb. A találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok konjugált formái alig választódnak ki az epébe, ami azt jelenti, hogy lényegében érzéketlenek olyan drogokra, amelyek befolyásolják a többi ösztrogén enterohepatikus recirkulációját. A fenti megállapítások magyarázatul szolgálnak arra, hogy a találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok miért különösen alkalmasak ösztrogénérzékeny daganatok kezelésére vagy megelõzésére. A találmány részletes leírása Ennek megfelelõen a találmány tárgya ösztrogénszerû komponens alkalmazása ösztrogénérzékeny daganatot emlõsben kezelõ vagy megelõzõ eljárásban, amely eljárás ösztrogénszerû komponens terápiásan hatásos mennyiségének beadását tartalmazza az emlõsnek, és nem tartalmazza GnRH-készítmény beadását, ahol az ösztrogénszerû komponens az alábbiakat tartalmazó csoportból van választva: a következõ képlettel meghatározott anyagok amely képletben R 1, R 2, R 3, R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, a hidroxilcsoport vagy 1 szénatomszámú alkoxicsoport; a fenti képlet szerinti anyag felszabadítására képes prekurzorok, amikor a találmány szerinti eljárásban vannak alkalmazva, amely prekurzorok a találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok származékai, ahol a hidroxilcsoportok legalább egyikének a hidrogénatomja szubsztituálva lett 1 2 szénatomszámú szénhidrogén karboxil, szulfonsav vagy szulfámsav acilgyökével; tetrahidrofuranillal; tetrahidropiranillal; vagy oldallánconként 1 glikozidegységet tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú glikozidoldallánccal; a fenti anyagok és/vagy prekurzorok közül egy vagy több keveréke; és az ösztrogénérzékeny daganat az emlõrák, méhrák, petefészekrák, endometriózis, uterin fibroidok, jóindulatú prosztatahiperplázia és melanoma által alkotott csoportból van választva. A leírás szerinti értelemben a daganat kifejezés alatt szövet új növekedését értjük, amelyben a sejtek osztódása szabályozatlan és progresszív. A daganat kifejezés alatt egyaránt értünk rosszindulatú és jóindulatú daganatokat. Az ösztrogénérzékeny daganat kifejezés alatt olyan daganatot értünk, amelynek kialakulását és növekedését a találmány szerinti ösztrogénszerû komponensektõl különbözõ ösztrogének stimulálják, különösen a 17 -ösztradiol, etinilösztradiol, valamint ezek prekurzorai és metabolitjai. A rák kifejezés alatt olyan sejteket értünk, amelyek rosszindulatú transzformáción mentek keresztül, amely azokat a gazdaszervezet számára patológiássá teszik. A találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok megkülönböztethetõk a gyógyászati kiszerelésekben szokásosan alkalmazott biogenikus és szintetikus ösztrogénektõl annyiban, hogy szteroidváz öttagú gyûrûje 3 hidroxilszubsztitutenst tartalmaz, nem pedig 0 2¹t. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint az R 1,R 2,R 3 és R 4 közül legalább egy jelentése hidroxilcsoport, ami azt jelenti, hogy az ösztrogénszerû anyag legalább 4 hidroxilcsoportot tartalmaz. Elõnyösen a találmány szerinti készítményben hatóanyagként alkalmazott ösztrogénszerû komponens úgynevezett biogenikus ösztrogén, azaz olyan ösztrogén, amely a természetben elõfordul az emberi szervezetben, biogenikus ösztrogénprekurzora vagy ezek keveréke. Mivel a biogenikus ösztrogének a természetben elõfordulnak a magzati és nõi szervezetben, nem várható, hogy mellékhatások fordulnának elõ, különösen nem, ha az ilyen ösztrogének exogén beadásából származó szérumkoncentráció lényegében nem haladja meg a természetben elõforduló koncentrációkat. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint az ösztrogénszerû anyag 4 hidroxilcsoportot tartalmaz. Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint az R 1,R 2,R 3,R 4 közül nem több mint 3¹nak a jelentése hidrogénatom. Továbbá a fenti képletben R 1 jelentése elõnyösen hidrogénatom. A képletben elõnyösen legalább 2, elõnyösebben az R 1,R 2,R 3 és R 4 csoportok közül legalább 3¹nak a jelentése hidrogénatom.

6 A képlet szerinti ösztrogénszerû anyagok közé tartoznak különbözõ enantiomerek, mivel a hidroxilszubsztitutenseket hordozó szénatomok királisan aktívak. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti ösztrogénszerû anyag 1 -hidroxilszubsztitutált. Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint az anyag 16 -hidroxilszubsztitutált. Egy még másik elõnyös megvalósítási mód szerint az anyag 17 -hidroxilszubsztitutált. Legelõnyösebben a ösztrogénszerû anyagok 1 ¹, 16 ¹, 17 -trihidroxiszubsztituáltak. A találmány szerinti ösztrogénszerû komponensek szteroidvázának többi királisan aktív szénatomja elõnyösen ugyanolyan konfigurációjú, mint a 17 -ösztradiol és más biogenikus ösztrogének megfelelõ szénatomjai. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint R 3 jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport. Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint az R 1, R 2 és R 4 csoportok jelentése hidrogénatom, amely esetben az anyag 1,3,()-ösztatrién-3,1,16,17-tetrol. Ez utóbbi anyag egy elõnyös izomerje 1,3,()- ösztatrién-3,1,16,17 -tetrol (ösztetrol). A találmány tárgykörébe tartozik a találmány szerinti eljárásban aktív komponenst jelentõ ösztrogénszerû anyagok prekurzorainak az alkalmazása. Ezek a prekurzorok képesek a fenti ösztrogénszerû anyagok felszabadítására, amikor a találmány szerinti eljárásban vannak alkalmazva, például metabolikus átalakítás eredményeképpen. Ezek a prekurzorok a találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok származékainak csoportjából vannak választva, amelyekben legalább egy hidroxilcsoport hidrogénatomja szubsztituálva lett 1 2 szénatomszámú szénhidrogén karboxil, szulfonsav vagy szulfámsav acilgyökével; tetrahidrofuranillal; tetrahidropiranillal; vagy oldallánconként 1 glikozidegységet tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú glikozidoldallánccal. A találmány szerint megfelelõ módon alkalmazható prekurzorok tipikus példái olyan észterek, amelyeket az ösztrogénszerû anyagok hidroxilcsoportjainak reagáltatásával nyerhetünk olyan anyagokkal, amelyek egy vagy több karboxil (M + OOC )- csoportot tartalmaznak, ahol M + jelentése hidrogén vagy (alkáli)fémkation. Ily módon egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint a prekurzorok az ösztrogénszerû anyagok olyan származékai, amelyekben a képletben szereplõ legalább egy hidroxilcsoport hidrogénatomja szubsztituálva lett CO R csoporttal, ahol R jelentése a 1 2 szénatomot tartalmazó szénhidrogéngyök. Elõnyösen R jelentése hidrogén- vagy alkil¹, alkenil¹, vagy arilgyök, amely 1 szénatomot tartalmaz. A találmány szerinti eljárás megfelelõ módon alkalmazható emlõsök, mint például szarvasmarha, hobbiállatok és különösen emberek kezelésére. Az eljárás alkalmazható mind nõk és férfiak (például prosztatahiperplázia) kezelésére, de a legjobb eredményeket nõkben érjük el. Az eljárás elõnyösen alkalmazható premenopauzális, perimenopauzális és posztmenopauzális nõkben. Mivel a találmány szerinti eljárás ellentétben a SERM-ekkel, mint például tamoxifen nem kapcsolatos petefészek-hiperstimuláció kockázatával, különösen alkalmas pre- és perimenopauzális nõk kezelésére. A találmány szerinti eljárás elõnyösen alkalmazható ösztrogénérzékeny daganatok kezelésére és ilyen daganatok elõfordulásának megelõzésére. A találmány szerinti eljárás különösen hatásos amikor a beadást hosszú idõn keresztül folytatjuk. Általában az eljárás szerint az ösztrogénszerû komponenst megszakítás nélkül alkalmazzuk legalább napon keresztül. Elõnyösen a megszakítás nélküli beadást legalább napon keresztül, elõnyösebben legalább 90 napon keresztül folytatjuk. A találmány szerinti eljárás megfelelõen alkalmazhatja az ösztrogénszerû komponens enterális vagy parenterális beadását. A parenterális beadás kifejezés alatt a leírás szerinti értelemben transzdermális, intravénás, intranazális, intravaginális, pulmonáris, bukkális, szubkután, intramuszkuláris és intrauterin beadást értünk. Az enterális beadás kifejezés alatt orális, valamint rektális beadást értünk. Elõnyösen a beadás módja az orális, transzdermális, intravénás, intranazális, intravaginális, pulmonáris, rektális, bukkális, szubkután, intramuszkuláris vagy intrauterin beadás által alkotott csoportból van választva. Elõnyösebben a beadás módja az orális, transzdermális, intravénás, szubkután, intranazális, pulmonáris és vaginális beadás által alkotott csoportból van választva. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti eljárás orális, transzdermális, intranazális vagy szubkután beadást alkalmaz. Még elõnyösebben a találmány szerinti eljárás orális vagy transzdermális beadást alkalmaz. Az orális, intravénás, szubkután, intramuszkuláris, intranazális, rektális, bukkális és pulmonáris beadás ideálisan megfelel a (legalább) naponta egyszeri beadáshoz. A transzdermális beadás elõnyösen alkalmazható napi egyszeri és havi egyszeri beadási gyakoriságok között. Az intravaginális és intrauterin beadás elõnyösen heti egyszeri és havi egyszeri beadási gyakoriság között alkalmazható. A szubkután és intramuszkuláris beadás szintén elõnyösen megvalósítható depóinjekciók formájában 1 hét és 6 hónap közötti intervallumokkal, elõnyösen 4 hét és 3 hónap közötti intervallumokkal. Kényelmi szempontok miatt a találmány szerinti eljárás elõnyösen 1 nap, 1 hét vagy 1 hónapos beadási intervallumokat alkalmaz. A naponta egyszeri orális, szubkután, intravénás vagy intranazális beadást, hetente egyszeri transzdermális beadást vagy havonta egyszeri intravaginális vagy szubkután beadást alkalmazó beadási rendek különösen elõnyösek. Habár a találmány szerinti eljárás alkalmazhat olyan lassú felszabadulású kiszereléseket, mint amilyeneket az 3 84 számú amerikai szabadalmi iratban ismertetnek, elõnyös nem alkalmazni olyan lassú felszabadulású kiszereléseket, amelyek legalább körülbelül egy hónapnál hosszabb idõszakon keresztül hatásosak. A beadás módjától függetlenül az ösztrogénszerû komponenst elõnyösen legalább 1 nanogramm/liter, 6

7 elõnyösebben legalább nanogramm/liter, legelõnyösebben legalább 0 nanogramm/liter vérszérum-koncentráció elérésére hatásos mennyiségben adjuk be. Általában az ösztrogénszerû komponens kapott vérszérum-koncentrációja nem haladja meg a 0 g per litert, elõnyösen nem haladja meg az 0 g per litert, elõnyösebben nem haladja meg a 2 g per litert. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint az ösztrogénszerû komponenst olyan mennyiségben adjuk be, amely nyilvánvalóan meghaladja azt a mennyiséget, amely az ösztrogénszerû komponens szérumszintjének az ösztrogénhiány tüneteinek megelõzésére hatásos szint fenntartásához szükséges, amint azt az 3 84 számú amerikai szabadalmi irat tanítja. Még elõnyösebben az ösztrogénszerû komponenst olyan mennyiségben adjuk be, amely elegendõ az ösztrogénszerû komponens szérumszintjének több mint 0 pg/ml, legelõnyösebben több mint 1 pg/ml ösztradiol szérumszinttel ekvivalens szinten tartásához. A találmány szerinti eljárás szerint az ösztrogénszerû komponenst általában kevesebb mint 1 mg per testtömegkilogramm per nap, elõnyösen kevesebb mint 0,4 mg per testtömegkilogramm per nap mennyiségben adjuk be. Az ösztrogénszerû komponens beadásától szignifikáns hatás eléréséhez javasolt legalább 1 g per testtömegkilogramm per nap mennyiség beadása. Elõnyösen a beadott mennyiség legalább g per testtömegkilogramm per nap. Az aktív komponens orális beadását elõnyösen kevesebb mint 0 g per testtömegkilogramm per nap, elõnyösen kevesebb mint 0 g per testtömegkilogramm per nap mennyiségben végezzük. Az aktív komponens beadásától szignifikáns hatás eléréséhez javasolt legalább 2 g per testtömegkilogramm per nap mennyiség orális beadása. Elõnyösen az orálisan beadott mennyiség legalább g per testtömegkilogramm per nap. A találmány szerinti eljárásban különösen amikor emberben alkalmazzuk az ösztrogénszerû komponenst általában legalább 0,0 mg per nap, legalább 0,1 mg per nap átlagos dózisban alkalmazzuk. A maximális dózis normálisan mg per nap alatti, elõnyösen mg per nap alatti. A találmány szerinti kezelési eljárás szerint az ösztrogénszerû komponens hatásos mennyiségét beadjuk ilyen terápiára szoruló emlõsnek. A hatásossághoz szükséges mennyiség változhat egyénrõl egyénre, és olyan faktorok határozzák meg, mint például az egyén neme, testtömege, beadás útja, és az adott alkalmazott ösztrogénszerû komponens. A találmány szerinti eljárásban különösen amikor emberben alkalmazzuk az ösztrogénszerû komponenst általában orálisan alkalmazzuk 0,01 és mg per nap közötti, elõnyösen 0,0 és mg per nap közötti átlagos dózisban. Hasonlóképpen, a parenterális dózis elõnyösen legalább 0,0, elõnyösen legalább 0,1 mg per nap. Az átlagos maximális parenterális dózis normálisan mg per nap alatti, elõnyösen mg per nap alatti. A találmány egy különösen elõnyös megvalósítási módja szerint az eljárásban az aktív ösztrogénszerû komponens orális beadását alkalmazzuk. Az orális beadás kifejezés alatt a leírás szerinti értelemben értjük az orális szondás beadást is. A feltalálók azt találták, hogy az alacsony hatásossága ellenére az ösztetrol és az azzal rokon ösztrogénszerû komponensek elõnyösen beadhatók orálisan. Habár a feltalálók nem kívánják magukat elméletileg korlátozni, úgy vélik, hogy az orálisan beadott ösztetrolszerû anyagok hatásossága az anyagok speciális farmakokinetikai (ADME) és farmakodinamikai tulajdonságainak kombinációja miatt van. A feltalálók felismerték, hogy az ösztetrolszerû anyagok orális bioelérhetõsége rendkívül magas, és hogy az in vivo féléletidejük jelentõsen hosszabb, mint az általánosan alkalmazott biogén ösztrogéneké. Ily módon, habár az ösztetrol- és ösztetrolszerû anyagoknak viszonylag alacsony az ösztrogénszerû hatásossága, azokat hatásosan be lehet adni orálisan, mivel a kívánt hatás eléréshez szükséges orális dózisok hasonlóak a már használtakéhoz például az 17 -ösztradiol esetében. Egy másik fontos elõnye az ösztetrol- és ösztetrolszerû anyagok orális beadásának abban a tényben rejlik, hogy ezen anyagok hepatikus hatásait minimálisnak tartják, mivel azok alig metabolizálnak az úgynevezett elsõ lépésben. Az orálisan beadott gyógyszerek elsõ lépés -hatása a gyógyszer máj általi lebontásának folyamatára utal a gyógyszer kezdeti lenyelésétõl a vérárami keringésbe való átjutása folyamán. A bél üregébõl történõ reszorpció után az orálisan alkalmazott alkotórészek a májon keresztül lépnek be a szervezetbe. Ez a tény különösen fontos ösztrogénszerû szerek esetében, mivel a máj az ösztrogének célszerve; az ösztrogének orális bevitele erõs ösztrogénszerû hatásokat eredményez a májban. Az általánosan alkalmazott biogén ösztrogének terápiásan hatásos dózisai amikor orálisan vannak alkalmazva a hepatikus paraméterek egyértelmû válaszait eredményezik, mint például az SHBG, CBG és angiotenzinogén emelkedését. Ezek a hepatikus hatások akkor is megfigyelhetõk, amikor lóeredetû ösztrogénkiszereléseket (úgynevezett konjugált ösztrogéneket) alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást különféle ösztrogénérzékeny daganatok, azaz emlõrák, méhrák, petefészekrák, endometriózis, uterin fibroidok, jóindulatú prosztatahiperplázia és melanoma (profilaktikus) kezelésére alkalmazzuk. A méhrák kifejezés alatt értendõ az endometriális rák és méhnyakrák. A találmány szerinti eljárást különösen alkalmasnak tartjuk emlõrák és endometriális rák kezelésére vagy megelõzésére. A találmány szerinti eljárást legelõnyösebben emlõrák kezelésére vagy megelõzésére alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás hatásosságának további fokozására javasolt lehet olyan gyógyászati készítmény együttes beadása, amely képes az endogén ösztrogének vérszérumszintjének szuppresszálására. Elõnyösen egy vagy több ilyen ösztrogénszuppresszánst együtt adunk be hatásos mennyiségben a 17 -ösztradiol vérszérumszintjének pg/ml alá, még elõnyösebben pg/ml alá, legelõnyösebben 1 pg/ml alá való szuppresszálására. A találmány szerinti öszt- 7

8 rogénszerû komponenssel együtt beadható ösztrogénszuppresszánsok példái közé tartoznak progesztogének, aromatázinhibitorok, ciklo-oxigenáz¹2 (COX 2) inhibitorok és 1¹es típusú 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz (1¹es típusú 17 -HSD)-inhibitorok. Elõnyösen a találmány szerinti eljárás az enziminhibitorok elõbb említett csoportjából választott ösztrogénszuppresszáns együttes beadását tartalmazza. Ezek az enziminhibitorok azt az elõnyt biztosítják, hogy lehetõvé teszik az endogén ösztrogéntermelés szelektív szuppresszálását anélkül, hogy közvetlenül befolyásolnánk más szteroidok és/vagy gonadotropinok termelését. Az enziminhibitorok, mint például aromatázinhibitorok, COX 2 inhibitorok és 1¹es típusú 17 -HSD-inhibitorok képesek azon bioszintetikus útvonalak blokkolására, amelyek részt vesznek a legfontosabb endogén ösztrogén, az 17 -ösztradiol endogén termelésében. Ezeket az útvonalakat a következõ módon szemléltethetjük: Amint nyilvánvaló a fenti diagramból, az aromatáz és 1¹es típusú 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz kulcsenzimek a 17 -ösztradiol endogén termelésében. Ennek következtében az aromatáz és 1¹es típusú 17 hidroxiszteroid-dehidrogenáz gátlása automatikusan csökkentheti a 17 -ösztradiol endogén termelõdését, ami pedig zavarja az ösztrogénindukált proliferációt. A diagram azt is mutatja, hogy a PGE2 prosztaglandin képes stimulálni az aromatáz aktivitását. Ennek következtében a ciklo-oxigenáz¹2 (COX 2) amely enzim felelõs a PGE2 endogén termeléséért arachidonsavból gátlása automatikusan az aromatázaktivitás csökkenését és az ösztrogénindukált proliferáció ennek megfelelõ csökkenését eredményezi. Ily módon levonható a következtetés, hogy aromatázinhibitorok, ciklo-oxigenáz¹2 (COX 2) inhibitorok, valamint 1¹es típusú 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz alkalmasak lehetnek ösztrogének endogén termelésének, különösen a 17 -ösztradiol endogén termelésének a megzavarására. Az aromatáz a P enzimek egyike. A szteroidváz A¹gyûrûjének aromatizálását katalizálja a szteroid bioszintetikus útvonalon, amely a koleszterin oldalláncának lehasításával kezdõdik. Pontosabban az aromatáz az androszténdion ösztronná történõ átalakítását, valamint a tesztoszteron ösztradiollá történõ átalakítását katalizálja. Ily módon az aromatáz sebességmeghatározó enzim a késõbbi ösztrogének bioszintézisében. Az aromatázinhibitorok olyan anyagok, amelyek képesek gátolni az aromatáz katalitikus aktivitását. A találmány szerinti értelemben az aromatázinhibitorok olyan anyagok, amelyek beadhatók állatoknak, és különösen embereknek nem toxikus dózisokban, hogy gátoljuk az ösztrogén-bioszintézist. Jelenleg számos aromatázinhibitor áll rendelkezésre, amelyek közé olyan anyagok tartoznak, mint például aminoglutetimid, anasztrozol, exemesztán, vorozol, letrozol, fadrozol, rogletimid, atamesztán, formesztán, liarozol, YM 11, TZA-2237, CGS 16949A és MEN 166. Az aromatázinhibitorokat elsõsorban emlõrák kezelésére szolgáló eljárásokban alkalmazzák. Azt is javasolták, hogy az aromatázinhibitorok alkalmazhatók lehetnek endometriózis kezelésében. Takayama és munkatársai (Fertility Sterility 69 (4); old., 1998) sikeresen kezelték aromatázinhibitorral egy szokatlanul agresszív visszatérõ posztmenopauzális endometriózis egy esetét. Mindegyik létezõ aromatázinhibitorral végzett terápia orális vagy intramuszkuláris beadáson alapszik. A ciklo-oxigenáz (COX), más néven prosztaglandin G/H szintáz, egy membránkötött enzim, amely az arachidonsav prosztaglandinokká történõ oxidálásáért felelõs, és amelyet elõször több mint évvel ezelõtt azonosítottak. Az utóbbi évtizedben azonban több elõrelépés történt a ciklooxigenázenzimek szerepének megértésében a különféle patofiziológiás állapotokban. Két ciklooxigenázizoformát azonosítottak, és ezeket COX 1 és COX 2 néven nevezik. A COX 1 enzim konstitutívan expresszálódik és számos háztartási funkciót szabályoz, mint például vaszkuláris hemosztázis és a gyomor védelme, míg a COX 2 indukálható (azaz gyulladásos helyeken) számos közvetítõanyag által, mint például növekedési faktorok, citokinek és endotoxinok. Az 1¹es típusú 17 -hidroxiszteroid-dehidrogenáz inhibitorok (1¹es típusú 17 -HSD-inhibitorok) közé tartozik: N¹butil,N-metil, 9¹[3 17 béta-(dihidroxi)¹1,3, ( )- ösztratién-16alfa¹il]-7-brómnonamid; N¹butil,N-metil,7- [3,17 béta-dihidroxi¹1,3, ( )-ösztratién-6 béta¹il]-7- tiaheptánamid. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti eljárás aromatázinhibitor együttes beadását tartalmazza az endogén ösztrogéntermelés szuppresszálására hatásos mennyiségben. Az aromatázinhibitorok megfelelõ módon alkalmazhatók súlyos mellékhatások nélkül az endogén ösztrogéntermelés nagyon szignifikáns csökkenésének elérésére. Az aromatázinhibitorokkal, valamint az endogén ösztrogéntermelés más szuppresszánsaival szokásosan kapcsolatba hozott fontos mellékhatás, azaz a hipoösztrogenizmus, hatékonyan semlegesíthetõ a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens együttes beadásával. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti eljárás progesztogén együttes be- 8

9 adását tartalmazza az endogén ösztrogéntermelés szuppresszálására hatásos mennyiségben. A progesztogének együttes beadása azzal a további elõnnyel jár, hogy a progesztogének ismert módon gátolják az ösztrogéneknek az endometriumra gyakorolt proliferatív hatását. Habár a találmány szerinti ösztrogénszerû komponensek ellentétben a SERM-ekkel látszólag nem rendelkeznek az endometriumra gyakorolt kifejezett proliferatív hatással, progesztogén együttes beadása javasolt lehet bármilyen potenciális kockázat kiküszöbölésére. A találmány szerint megfelelõen alkalmazható progesztogének példái közé tartoznak: progeszteron, levonorgesztrel, norgesztimát, noretiszteron, didrogeszteron, drospirenon, 3¹béta-hidroxidesogesztrel, 3¹keto-dezogesztrel (=etonogesztrel), 17¹deacetil-norgesztimát, 19¹norprogeszteron, acetoxipregnenolon, allilesztrenol, anageszton, klormadinon, ciproteron, demegeszton, dezogesztrel, dienogeszt, dihidrogeszteron, dimetiszteron, etiszteron, etinodiol-diacetát, flurogeszton-acetát, gasztrinon, gesztodén, gesztrinon, hidroxi-metilprogeszteron, hidroxiprogeszteron, linesztrenol (=linoösztrenol), medrogeszton, medroxiprogeszteron, megesztrol, melengesztrol, nomegesztrol, noretindron (=noretiszteron), noretinodrel, norgesztrel (beleértve a d¹norgesztrelt és d1¹norgesztrelt), norgesztrienon, normetiszteron, progeszteron, quingesztanol, (17alfa)-17-hidroxi-11-metilén-19-norpregna-4,1-dién--in-3¹on, tibolon, trimegeszton, algeszton-acetofenid, nesztoron, promegeszton, 17¹hidroxiprogeszteron-észterek, 19¹nor-17-hidroxiprogeszteron, 17alfa-etinil-tesztoszteron, 17alfa-etinil- 19-nor-tesztoszteron, d¹17béta-acetoxi-13béta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-on-oxim, és ezen vegyületek prekurzorai, amelyek képesek ezen progesztogéneket felszabadítani in vivo, amikor a találmány szerinti eljárásban vannak alkalmazva. Elõnyösen a találmány szerinti alkalmazott progesztogének közé tartozik a progeszteron, dezogesztrel, etonogesztrel, gesztodén, dienogeszt, levonorgesztrel, norgesztimát, noretiszteron, drospirenon, trimegeszton, didrogeszteron, ezen progesztogének prekurzorai, vagy ezek keverékei. A találmány egy másik aspektusának tárgya gyógyászati készítmény, amely tartalmaz: legalább 0,01 mg aromatázinhibitort; legalább 0,0 mg ösztrogénszerû komponenst, amint fentebb definiáltuk; és gyógyászatilag elfogadható excipienst. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti gyógyászati készítmény aromatázinhibitort tartalmaz olyan mennyiségben, amely ekvivalens legalább 0,0 mg anasztrozol orális dózisával. A találmány tárgykörébe tartozik gyógyszer-bejuttatási rendszer is, amely fent definiált gyógyászati készítményt tartalmaz, és a gyógyszer-bejuttatási rendszer az orális dózisegység; injektálható folyadék, kúp, pesszárium, gél és krém alkotta csoportból van választva. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint a gyógyszer-bejuttatási rendszer az orális dózisegység, kúp, pesszárium, gél és krém által alkotott csoportból van választva. Legelõnyösebben a gyógyszer-bejuttatási rendszer orális dózisegység A találmány egy további aspektusának tárgya gyógyászati készlet, amely egy vagy több olyan dózisegységet tartalmaz, amely legalább 0,0 mg találmány szerinti ösztrogénszerû komponenst és gyógyászatilag elfogadható excipienst tartalmaz; és egy vagy több olyan dózisegységet tartalmaz, amely legalább 0,01 mg aromatázinhibitort és gyógyászatilag elfogadható excipienst tartalmaz. Elõnyösen a dózisegységek az ösztrogénszerû komponenst kombinálva tartalmazzák a fent említett aromatázinhibitorral. Az ösztrogénszerû komponenst és az ösztrogénszuppresszánst különálló dózisegységek formájában alkalmazhatjuk a találmány szerinti készletben. Azonban az is lehetséges, és valójában nagyon kényelmes, hogy kombináljuk a két komponenst egyetlen dózisegységben. A gyógyászati készlet elõnyösen orális, transzdermális, intravénás, intranazális, intravaginális, pulmonáris, rektális, bukkális, szubkután, intramuszkuláris és/vagy intrauterin beadásra alkalmas dózisegységeket tartalmaz. Elõnyösebben a dózisegységek orális, transzdermális, intravénás, intranazális, szubkután, intranazális, pulmonáris és/vagy vaginális beadásra vannak tervezve. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti készlet orális, transzdermális, intranazális és/vagy szubkután beadásra alkalmas dózisegységeket tartalmaz. Legelõnyösebben a dózisegységek orális dózisegységek. A találmány szerinti ösztrogénszerû komponens megfelelõ módon beadható a szakterületen ismert bármilyen gyógyászati kiszerelés formájában. A gyógyászati kiszerelés lehet szilárd vagy félszilárd dózisalak, mint például tabletta, kapszula, ostya, pirula, pilula, por és granulátum, valamint folyékony dózisalak, mint például oldat, emulzió, szuszpenzió, kenõcs, paszta, krém, gél, zselé és hab. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható orális dózisegységek példái közé tartoznak szilárd és félszilárd dózisalakok, mint például tabletták, kapszulák, ostyák, pirulák, pilulák, porok és granulátumok. A szilárd vagy félszilárd dózisalak kifejezés alatt értendõk folyadékot, például olajat tartalmazó kapszulák is, amelyekben a találmány szerinti ösztrogénszerû komponens fel van oldva vagy diszpergálva van. A tabletták vagy ekvivalens szilárd vagy félszilárd dózisalakok megfelelõen olyan anyagokat tartalmazhatnak, mint például kötõanyagok (például hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinilpirrolidin), egyéb cellulózos anyagok és keményítõ), oldószerek (például laktóz és egyéb cukrok, keményítõ, dikalcium-foszfát és cellulózos anyagok), dezintegráló szerek (például keményítõpolimerek és cellulózos anyagok) és kenõanyagok (például sztearátok és talkum). Alkalmas transzdermális bejuttatórendszerek közé tartoznak tapaszok, gélek, szalagok és krémek, és ezek tartalmazhatnak excipienseket, mint például szolubilizálószereket, permeációt fokozó szereket (például zsírsavak, zsírsav-észterek, zsíralkoholok és aminosavak), hidrofil polimereket [például polikarbofil és poli(vinil-pirrolidin)] és ragasztókat és tapasztószereket (például poliizobutilének, szilikonalapú ragasztók, akrilátok 9

10 és polibutén). A transzmukozális (nevezetesen rektális és intravaginális) bejuttatórendszerek példái közé tartoznak tapaszok, tabletták, kúpok, pesszáriumok, gélek, krémek, és ezek olyan excipienseket tartalmazhatnak, mint például szolubilizálószerek és enhanszerek (például propilénglikol, epesók és aminosavak), és egyéb hordozók (például polietilénglikol, zsírsav-észterek és származékaik, és hidrofil polimerek mint például hidroxi-propil-metil-cellulóz és hialuronsav). Injektálható vagy implantálható depókészítmények injektálható folyadékok és implantációs tabletták alakjában lehetnek. A megfelelõ folyadékhordozó komponensek fiziológiailag kompatibilis oldószerek, amelyekben a hatóanyagok feloldhatók, szuszpendálhatók. Oldószer egy példája a víz, elektrolit sók vagy sûrítõanyagok hozzáadásával vagy anélkül. Ily módon a depókiszerelés lehet például vizes mikrokristályos szuszpenzió. Az olajok különösen alkalmasak oldószerként, szolubilizálószer, felületaktív anyag vagy szuszpenziós, vagy emulgeálószer hozzáadásával vagy azok nélkül. Megfelelõ olajok példái közé tartozik az arachidinolaj, mogyoróolaj, gyapotmagolaj, szójaolaj, ricinusolaj és szezámolaj. Szolubilizálószerek példái közé tartozik a benzil-alkohol és benzil-benzoát. A depókészítmények elõnyösek, mert egyetlen injekció vagy implantáció elegendõ egy vagy több hónapra. A depóhatás hossza függ az ösztrogénszerû komponens természetétõl (az észter prekurzor elõnyös, mivel lassabb felszabadulást mutat), az ösztrogénszerû komponens mennyiségétõl, valamint a hatóanyagot felszabadító hordozóanyag típusától. Általában az idõtartam a nap tartományban lehet, de hosszabb vagy rövidebb idõk is elérhetõk. A találmány szerinti ösztrogénszerû komponens beadására alkalmazható egyéb bejuttatási rendszerek közé tartoznak az intranazális és pulmonáris bejuttatási rendszerek, mint például spray¹k és mikrorészecskék. A találmányt részletesebben is bemutatjuk az alábbi példákban. Szabadalmi példák példa Létezõ kompetitívszteroid-kötési vizsgálati eljárásokat alkalmaztunk az ösztetrol (E4) relatív kötési affinitásnak meghatározására, összehasonlítva 17 -etinilösztradiollal (EE) és 17 -ösztradiollal (E2), humán ösztrogénreceptor (ER) ¹ és ¹formáihoz. Az alkalmazott eljárást a tudományos szakirodalomból adaptáltuk, amit részletesen Osbourn és munkatársai (1993, Biochemistry, 32, old.) ismertetnek. Rekombináns humán ER - éser -fehérjéket tisztítottunk transzfektált Sf9-sejtekbõl. Az in vitro vizsgálati eljárás vagy ER - vagy ER -fehérje és jelzett ligandumként [ 3 H]E2 alkalmazását foglalta magában (0, nm rögzített koncentrációban). Rekombináns humán ER - vagy ER -fehérjét oldottunk fel kötési pufferben ( mm Tris-HCL, ph=7,, % glicerin, 1 mm DTT, 1 mg/ml BSA) és azután két párhuzamos aliquot¹ot inkubáltunk [ 3 H]E2-vel 0, nm végkoncentrációban, hordozókontrollal (0,4% DMSO) együtt, vagy ugyanolyan mennyiségû hordozóval, amely jelöletlen szteroidligandumok növekvõ koncentrációit tartalmazta kompetítorként. 2 óra inkubálás után 2 C¹on a nem megkötõdött ligandumot eltávolítottuk, és megmértük az ER - vagy ER -fehérjéhez kötõdött [ 3 H]E2 mennyiségét. Az ER - vagy ER -fehérjéhez kötõdött [ 3 H]E2 átlagos mennyiségét alkalmaztuk mindegyik kompetítorkoncentrációnál inhibíciós görbék felvételéhez. Azt követõen meghatároztuk az IC 0 -értékeket nem lineáris legkisebb négyzetes regressziós elemzéssel. Az inhibíciós állandókat (Ki) Cheng és Prusoff egyenletével számítottuk ki (Cheng és munkatársai, 1973, Biochem. Pharmacol., 22, old.), a tesztelt vegyületek esetében mért IC 0 -érték, a vizsgálati eljárásban alkalmazott radioligandum koncentrációja és a radioligandum történeti Kd¹értékei alkalmazásával, amely 0,2 nm és 0,13 nm volt az ER vagy ER esetében. Az E4 esetében a biokémiai mérések eredményét a specifikus kötõdés százalékos gátlásaként fejezzük ki három különálló kísérletbõl (1. táblázat). Az E4, EE és E2 humán ER - vagy ER -fehérjékhez való kötési affinitásának összehasonlításához a kísérletesen megfigyelt Ki¹értékeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Összehasonlítva az EE¹vel és E2¹vel, az E4 egyedi kötési profilt mutat, erõs preferenciával (0%) az ER -fehérjéhez való kötõdésre (2. táblázat). Ezzel szemben az ER -fehérje Ki¹értékei kifejezettebbek az EE és E2 szteroidligandumok esetében (2. táblázat). 1. táblázat Specifikus kötõdés százalékos gátlása ER - éser -fehérjéhez E4 alkalmazásával jelöletlen szteroid-ligandumként és 0, nm [ 3 H] E2¹vel jelzett kompetitorként. Három különálló kísérlet eredményét mutatjuk be E4 végkoncentráció ER -szteroid-kötési eljárás Specifikus kötõdés százalékos gátlása ER -szteroid-kötési eljárás teszt 1 teszt 2 teszt 3 teszt 1 teszt 2 teszt 3 1, M 98 nd nd ,3 M

11 1. táblázat (folytatás) E4 végkoncentráció ER -szteroid-kötési eljárás Specifikus kötõdés százalékos gátlása ER -szteroid-kötési eljárás teszt 1 teszt 2 teszt 3 teszt 1 teszt 2 teszt 3 0,1 M ,03 M ,nM nd nd nd 3,nM nd nd nd nd: nem határoztuk meg 2. táblázat Az ösztetrol (E4), 17 -etinilösztradiol (EE) és 17 ösztradiol (E2) kísérletesen meghatározott inhibíciós állandói (Ki) humán ER - éser -fehérjékhez. Az ER -fehérjéhez való relatív kötési preferenciát is bemutatjuk Szteroidligandum Ki ER (nm) Ki ER (nm) Relatív ER /ER preferencia (%) EE 0,23 0,02 11 E2 0,21 0,01 7 E4 4, példa Az ösztetrol embereknek történõ orális adagolása utáni bioelérhetõsége és eltávolítási féléletideje meghatározására egy egyedi emelkedõ dózisú adagolási vizsgálatot végeztünk egészséges posztmenopauzális nõkkel. Önkénteseket (n=6) véletlenszerûen 0,1, 1 vagy mg ösztetrolcsoportba osztottunk, és vérmintákat (önkéntesenként 18¹at) vettünk egy 72 órás idõszakon keresztül. A plazmaminták felolvasztása után folyadék-folyadék extrakciót (hexán és dietil-éter) alkalmaztunk az ösztetrolt tartalmazó plazmaminták elõállítására HPLC elemzéshez (Perkin Elmer 0) és tandem tömegspektrometriához PE Sciex 00 tandem tömegspektrométer és APCI interfész alkalmazásával. Mindegyik mintakészlettel egy 6 kalibrátort tartalmazó kalibrációs görbét is felvettünk. A kalibrációs görbét lineáris regresszióval (korrelációs koefficiens >0,98) számítottuk ki, amely lehetõvé tette a plazmakoncentrációk mennyiségi meghatározását. Jó tolerálhatóságot figyeltünk meg, amikor az orális ösztetrol dózist 0,1-rõl 1 és tovább mg¹ra emeltük. Az AUC-értékek jó dózislinearitást mutattak, azt jelezve, hogy az orálisan beadott ösztetrol jól abszorbeálódott az egész dózistartományban. Érdekes módon az ösztetrol hosszú eltávolítási féléletidõt mutatott több mint órát, azaz 0 órát posztmenopauzás humán alanyokban példa A találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok daganatellenes hatékonyságának megállapítása érdekében ösztetrolt teszteltünk a 7,12-dimetil-benz(a)antracén (DMBA)-indukált daganatmodellben patkányokban. Ezt a modellt amelyet Huggins és munkatársai fejlesztettek ki 1961-ben (Nature, 19, 4 7. old.) széles körben alkalmazták, és általánosan elfogadott modell, amelynek elõrejelzõ értéke van daganatellenes szerek hatására emberekben. A DMBA-indukált daganatok növekedése függ az endogén módon termelt ösztradiol vagy exogén úton beadott ösztrogének és prolaktin mennyiségétõl (Sylvester és munkatársai, Cancer Research, 42, old., 1982). Petefészek-eltávolítás (Hollingsworth és munkatársai, Breast Cancer Research and Treatment, 47, old., 1998), androgének (Dauvois és munkatársai, Breast Cancer Treatment, 14, old., 1989), tamoxifen (Hollingsworth és munkatársai, Breast Cancer Research and Treatment, 47, old., 1998), progesztogének (Kelly és munkatársai Eur. J. Cancer, old., 1979; Russo és munkatársai, Lab. Invest. 7, old., 1987) és GnRH-analógok (Hollingsworth és munkatársai Breast Cancer Research and Treatment, 47, old., 1998) mindegyikérõl kimutatták, hogy hatásos daganatellenes kezelésekben a DMBA-modellben. Nyolcvannégy nõstény Sprague Dawley-patkányt (Harlan, The Netherlands) csoportokban tartottunk 12 órás világos/sötét környezetben, és Soya Free Diet (SDS England) és vízzel tápláltunk ad libitum. Az állatok tömegét hetente mértük. Egy héttel az emlõkarcinóma indukálását megelõzõen 12 állatot (43 naposak) mûtétileg ivartalanítottunk a petefészkek eltávolításával. 0 napos korban az összes állatnak 16 mg DMBA orális dózisát adtuk be a daganat fejlõdésének indukálására. Az állatokat azt követõen hét csoport (n=12) egyikébe osztottuk szét, amelyek placebót vagy kezelést kaptak az alábbiak szerint: 1. csoport az állatok orális placebokezelést kaptak 3,0 ml/kg/nap hordozóval ( tömegszázalék hidroxi-propil-béta-ciklodextrin vizes oldata) 2. csoport a mûtétileg ivartalanított állatok placebokezelést kaptak 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 11

12 3. csoport az állatok tamoxifenantiösztrogént kaptak orálisan egyetlen 3 mg/kg¹os napi dózisban; 4. csoport az állatok etinilösztradiolt (EE) kaptak orálisan egyetlen 0,02 mg/kg¹os napi dózisban;. csoport az állatok etinilösztradiolt (EE) kaptak orálisan egyetlen 0,12 mg/kg¹os napi dózisban; 6. csoport az állatok ösztetrolt (E4) kaptak orálisan egyetlen 0, mg/kg¹os napi dózisban; és 7. csoport az állatok ösztetrolt (E4) kaptak orálisan egyetlen 2, mg/kg¹os napi dózisban. Az EE és E4 dózisai korábbi vizsgálatokon alapultak, amelyek 0,02 mg/kg/nap EE és 0, mg/kg/nap E4 azonos hatását mutatták agonisztikus modellekben csontfelszívódás megakadályozására, hõhullám és vaginális elszarusodás megakadályozására. Hasonlóképpen, 0,12 mg/kg/nap EE és 2, mg/kg/nap E4 dózisok azonos hatást mutattak in vivo ösztrogenicitásban csontfelszívódás megakadályozására, hõhullám és vaginális elszarusodás megakadályozására. A nyolchetes kezelési idõszak folyamán hetente meghatároztuk kitapintható daganatok megjelenését és a daganatok számát. A nyolcadik héten a boncolásnál végsõ méréseket végeztünk. A daganatok számát boncoláskor az 1. ábrán mutatjuk be. 1. ábra: Emlõdaganatok száma kezelési csoportonként (n=12). 1. csoport orális kezelés 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 2. csoport mûtétileg ivartalanított állatok placebokezelése 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 3. csoport tamoxifen 3 mg/kg/nap orálisan; 4. csoport etinilösztradiol (EE) 0,02 mg/kg/nap orálisan;. csoport EE 0,12 mg/kg/nap orálisan; 6. csoport ösztetrol (E4) 0, mg/kg/nap orálisan; 7. csoport E4 2, mg/kg/nap orálisan. Amint nyilvánvalóan mutatja a daganatok hiánya az eltávolított petefészkû állatokban (2. csoport), a DMBAindukált emlõdaganatok kialakulása ösztrogénfüggõ. Amint vártuk, a tamoxifen is daganatellenes tulajdonságokat mutatott, az emlõdaganatok kialakulásának gátlása révén ebben a modellben. Meglepõ módon, és ellentétben 0,12 mg/kg/nap EE dózissal, az E4 azonos hatású 2, mg/kg/nap agonisztikus dózisban kifejezetten szuppresszálta az emlõdaganat kialakulását. Ezenfelül az E4 ezen meghatározott dózisa ugyanolyan hatásos volt, mint a tamoxifen a DMBA-indukált daganatok növekedésének megakadályozásában példa Az ösztetrolt és tamoxifent azután teszteltük egy második DMBA-vizsgálatban patkányokban a dózisfüggõ kapcsolat értékelésére a patkányok emlõdaganatainak kialakulásának megelõzésében. A 3. példában ismertetett kísérleti eljárást alkalmaztuk prevenciós vizsgálatban az állatok (12 állat csoportonként) 8 egymás utáni héten a daganat indukálása után ösztetrol vagy tamoxifen orális adagolásával. A DMBA-nak kitett patkányokat véletlenszerûen kezelési csoportokba osztottuk, és az alábbiak szerint orális kezelést kaptak: 1. csoport az állatok orális placebokezelést kaptak 3,0 ml/kg/nap hordozó ( tömegszázalék hidroxi-propil-béta-ciklodextrin vizes oldata) napi egyetlen dózisával 2. csoport az állatok tamoxifent kaptak orálisan egyetlen 1 mg/kg¹os napi dózisban; 3. csoport az állatok tamoxifent kaptak orálisan egyetlen 2 mg/kg¹os napi dózisban; 4. csoport az állatok tamoxifent kaptak orálisan egyetlen 3 mg/kg¹os napi dózisban;. csoport az állatok ösztetrolt kaptak orálisan egyetlen 0, mg/kg¹os napi dózisban; 6. csoport az állatok ösztetrolt kaptak orálisan egyetlen 1,0 mg/kg¹os napi dózisban; 7. csoport az állatok ösztetrolt kaptak orálisan egyetlen 1, mg/kg¹os napi dózisban; 8. csoport az állatok ösztetrolt kaptak orálisan egyetlen 2,0 mg/kg¹os napi dózisban; 12

13 9. csoport az állatok ösztetrolt kaptak orálisan egyetlen 2, mg/kg¹os napi dózisban; és. csoport az állatok ösztetrolt kaptak orálisan egyetlen 3,0 mg/kg¹os napi dózisban. A nyolchetes kezelési idõszak folyamán hetente meghatároztuk kitapintható daganatok megjelenését és a daganatok számát. Az emlõdaganatok számát boncoláskor a 2. ábrán mutatjuk be. Amint vártuk, a tamoxifen antiproliferatív hatást mutatott az emlõdaganatok kialakulására ebben a prevenciós vizsgálatban. Egyik tamoxifen-csoportban (1, 2 és 3 mg/kg/day) sem alakultak ki kitapintható daganatok. Az orális ösztetrolkezelés (0, 3,0 mg/kg/nap) szintén az emlõdaganat kialakulásának dózisfüggõ gátlását mutatta, tovább megerõsítve annak antiproliferatív hatását a daganatok növekedésében. Ezenfelül és amint tamoxifen esetében megfigyeltük a kezelés 2, és 3,0 mg/kg/nap ösztetrollal teljesen megvédte a patkányokat a daganatok kialakulásától. 2. ábra: Emlõdaganatok száma kezelési csoportonként (n=12). 1. csoport orális kezelés 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 2. csoport tamoxifen 1 mg/kg/nap orálisan; 3. csoport tamoxifen 2 mg/kg/nap orálisan; 4. csoport tamoxifen 3 mg/kg/nap orálisan;. csoport ösztetrol (E4) 0, mg/kg/nap orálisan; 6. csoport E4 1,0 mg/kg/nap orálisan; 7. csoport E4 1, mg/kg/nap orálisan; 8. csoport E4 2,0 mg/kg/nap orálisan; 9. csoport E4 2, mg/kg/nap orálisan;. csoport E4 3,0 mg/kg/nap orálisan.. példa Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk az ösztetrol hatékonyságát már létezõ daganatok számának és méretének csökkentésére, az ösztetrolt a patkány 7,12-dimetil-benz(a)antracén (DMBA)-indukált daganatmodell módosított változatában (terápiás modell) teszteltük. Amint a 3. példában ismertettük, nõstény Sprague Dawley-patkányoknak 16 mg DMBA¹t adtunk 0 napos korban. Engedtük az emlõdaganatok kialakulását 8 hétig a DMBA-kezelés után. Az állatokat azután hat csoport egyikébe osztottuk be, amelyek 4 héten keresztül napi orális kezelést kaptak placebóval, tamoxifennel vagy ösztetrollal az alábbiak szerint: 1. csoport az állatok placebokezelést kaptak 3,0 ml/kg/nap hordozó ( tömegszázalék hidroxi-propil-béta-ciklodextrin vizes oldata) napi egyetlen dózisával 2. csoport az állatokat mûtétileg ivartalanítottuk, és placebokezelést kaptak 3,0 ml/kg/nap hordozóval; csoport az állatok tamoxifent kaptak 1 mg/kg¹os dózisban; 4. csoport az állatok ösztetrolt kaptak 1,0 mg/kg¹os dózisban;. csoport az állatok ösztetrolt kaptak 3,0 mg/kg¹os dózisban; 6. csoport az állatok ösztetrolt kaptak,0 mg/kg¹os dózisban. Az ösztetrol és tamoxifen orális dózisát a korábbi eredmények alapján választottuk meg, amely a DMBAmodell prevenciós módozatában az emlõdaganat kialakulásának részleges vagy teljes szuppresszióját okozta (lásd a 3. és 4. példát). A terápia folyamán a kitapintható daganatok elõrehaladását vagy eltûnését és a daganatok méretét hetente meghatároztuk. A boncoláskor a daganatokat leszámoltuk, megmértük és kiszámítottuk az eltérést a kezeléskezdeti alapvonaltól. A hordozóval kezelt állatokban (n=9) a daganatszám meredeken emelkedett, a kezeléskezdeti 16¹ról 3¹re négy hét terápia alatt. Az ovariektomizált patkányok (n=8) 3%¹os csökkenést mutattak a daganatszámban a kezeléskezdeti 1¹rõl 7¹re a boncoláskor. Annak ellenére, hogy hatásos az emlõdaganat kialakulásának megelõzésére közvetlenül a daganat DMBAval történõ indukálása után, a tamoxifen 1 mg/kg/nap dózisban nem akadályozta meg a daganatok számának további növekedését, amikor 8 héttel a DMBA-indukálás adtuk be. A tamoxifennel kezelt patkányokban (n=8) a daganatok száma tovább emelkedett, a kezeléskezdeti 1¹rõl 19¹re a boncoláskor. Érdekes módon 13

14 az ösztetrol dózisfüggõ módon csökkentette a már meglévõ emlõdaganatok számát a 4 hetes terápiás vizsgálat folyamán. Az 1 mg/kg/nap dózisú ösztetrollal kezelt patkányokban (n=9) az ösztetrol kismértékben volt hatásos, amint azt a daganatok növekedése jelezte, a kezeléskezdeti 16¹ról 23¹ra a boncoláskor. A 3 mg/kg/nap ösztetrollal kezelt patkányokban (n=9) a daganatszám kissé csökkent, a kezeléskezdeti 16¹ról 1¹re a boncoláskor. Ezenfelül a mg/kg/nap ösztetrollal kezelt patkányokban (n=) a daganatszám a kezeléskezdeti 18¹ról 7¹re csökkent a boncoláskor. Ily módon az emlõdaganatok nettó eltûnésének elemzésébõl nyilvánvaló, hogy az ösztetrol hatásossága összemérhetõ az ovariektómiáéval. A tamoxifen az emlõdaganatok kinövésének megelõzésére hatásos dózisban hatástalan volt a modell késõbbi stádiumaiban az emlõdaganatok további kialakulásának és elõrehaladásának ellensúlyozására. A daganatszámot a kezeléskezdeti alapvonaltól vett százalékos változásban kifejezve (3. ábra), egyértelmûen nyilvánvaló az ösztetrol erõteljes terápiás hatásossága. 3. ábra: Már meglévõ emlõdaganatok reagálása ovariektómiára vagy négyhetes orális kezelésre tamoxifennel vagy ösztetrollal csoport orális kezelés 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 2. csoport mûtétileg ivartalanított állatok placebokezelése 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 3. csoport tamoxifen 1 mg/kg/nap orálisan; 4. csoport ösztetrol 1 mg/kg/nap orálisan;. csoport ösztetrol 3 mg/kg/nap orálisan; 6. csoport ösztetrol mg/kg/nap orálisan. Hasonlóképpen, a daganatméretet az alapvonaltól vett százalékos változásban kifejezve, az ösztetrolkezelés (mint az ovariektómia) hatásosnak mutatkozott dózisfüggõ kifejezett daganatméret-csökkenés okozásában nettó csoporthatásként (4. ábra). Habár a daganatméret csökkenését egyedi patkányoknál figyeltük meg, az állatok tamoxifennel történõ kezelésének nettó egyenlege kevésbé volt kedvezõ, megnövekedett daganatméretet mutatva nettó csoporthatásként. 4. ábra: Emlõdaganat-terhelés állatonként (fehér oszlopok) és csoportonként (fekete oszlopok) ovariektómia vagy négyhetes orális tamixofen- vagy ösztetrolkezelés hatására. 14

15 1. csoport orális kezelés 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 2. csoport mûtétileg ivartalanított állatok placebokezelése 3,0 ml/kg/nap hordozóval; 3. csoport tamoxifen 1 mg/kg/nap orálisan; 4. csoport ösztetrol 1 mg/kg/nap orálisan;. csoport ösztetrol 3 mg/kg/nap orálisan; 6. csoport ösztetrol mg/kg/nap orálisan. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Ösztrogénszerû komponens alkalmazása, amely az alábbiakat tartalmazó csoportból van választva: a következõ képlettel meghatározott anyagok amely képletben R 1,R 2,R 3,R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, a hidroxilcsoport vagy 1 szénatomszámú alkoxicsoport; a találmány szerinti eljárásban alkalmazva a fenti képlet szerinti anyag felszabadítására képes prekurzorok, amely prekurzorok a találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok származékai, ahol a hidroxilcsoportok legalább egyikének a hidrogénatomja szubsztituálva lett 1 2 szénatomszámú szénhidrogén-karboxil, szulfonsav vagy szulfámsav acilgyökével; tetrahidrofuranillal; tetrahidropiranillal; vagy oldallánconként 1 glikozidegységet tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú glikozidoldallánccal; és a fenti anyagok és/vagy prekurzorok közül egy vagy több keveréke; ösztrogénérzékeny daganat emlõsben történõ kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban alkalmazandó gyógyászati készítmény gyártására, ahol az ösztrogénérzékeny daganat emlõrák, méhrák, petefészekrák, endometriózis, uterin fibroidok, jóindulatú prosztatahiperplázia és melanoma alkotta csoportból van választva; és az eljárás tartalmazza az ösztrogénszerû komponens terápiásan hatásos mennyiségének beadását az állatnak, és nem tartalmazza GnRH-készítmény beadását. 2. Az 1. igénypontban definiált ösztrogénszerû komponens alkalmazása ösztrogénérzékeny daganat emlõsben kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban alkalmazandó gyógyászati készítmény gyártására, ahol az ösztrogénérzékeny daganat emlõrák, méhrák, petefészekrák, endometriózis, uterin fibroidok, jóindulatú prosztatahiperplázia és melanoma alkotta csoportból van választva; és az eljárás tartalmazza az ösztrogénszerû komponens terápiásan hatásos mennyiségének aromatázinhibitorral kombinált beadását az állatnak. 3. Az 1. igénypontban definiált ösztrogénszerû komponens alkalmazása ösztrogénérzékeny daganat emlõsben kezelésére vagy megelõzésére szolgáló eljárásban alkalmazandó gyógyászati készítmény gyártására, ahol az ösztrogénérzékeny daganat emlõrák, méhrák, petefészekrák, endometriózis, uterin fibroidok, jóindulatú prosztatahiperplázia és melanoma alkotta csoportból van választva; és az eljárás tartalmazza az ösztrogénszerû komponens terápiásan hatásos mennyiségének beadását az állatnak. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az R 1,R 2,R 3,R 4 közül nem több mint 3 hidrogénatom.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R 3 jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport. 6. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol R 1,R 2,R 3 és R 4 csoportok közül legalább három jelentése hidrogénatom. 7. Az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az eljárás tartalmazza az ösztrogénszerû komponens megszakítás nélküli beadását legalább napon keresztül, elõnyösen legalább napon keresztül. 8. Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol az eljárás az ösztrogénszerû komponens orális, transzdermális, intravénás vagy szubkután beadását tartalmazza. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az eljárás orális beadást tartalmaz.. Az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ösztrogénszerû komponens legalább 1 g per testtömegkilogramm per nap, elõnyösen legalább g per testtömegkilogramm per nap mennyiségben van beadva. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az ösztrogénérzékeny daganat az emlõrák és méhrák alkotta csoportból van választva. 12. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az aromatázinhibitor a 17 -ösztradiol vérszérumszintjének pg/ml alá, elõnyösebben pg/ml alá, legelõnyösebben 1 pg/ml alá való szuppresszálására hatásos mennyiségben van beadva. 13. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az eljárás tartalmazza egy aromatázinhibitor együttes beadását is. 14. Gyógyászati készítmény, amely a következõket tartalmazza: a) legalább 0,01 mg aromatázinhibitor; b) legalább 0,0 mg ösztrogénszerû komponens, az alábbiak alkotta csoportból választva: a következõ képlettel meghatározott anyagok 1

16 1 2 amely képletben R 1,R 2,R 3,R 4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, a hidroxilcsoport vagy 1 szénatomszámú alkoxicsoport; a találmány szerinti eljárásban alkalmazva a fenti képlet szerinti anyag felszabadítására képes prekurzorok, amely prekurzorok a találmány szerinti ösztrogénszerû anyagok származékai, ahol a hidroxilcsoportok legalább egyikének a hidrogénatomja szubsztituálva lett 1 2 szénatomszámú szénhidrogén karboxil, szulfonsav vagy szulfámsav acilgyökével; tetrahidrofuranillal; tetrahidropiranillal; vagy oldallánconként 1 glikozidegységet tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú glikozidoldallánccal; és a fenti anyagok és/vagy prekurzorok közül egy vagy több keveréke; és c) gyógyászatilag elfogadható excipiens. 1. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az R 1, R 2, R 3, R 4 közül nem több mint 3 hidrogénatom. 16. A 14. vagy 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R 3 jelentése hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport. 17. A igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol R 1,R 2,R 3 és R 4 csoportok közül legalább három jelentése hidrogénatom. 18. A igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a készítmény legalább 0,0 mg anasztrozol orális dózisával ekvivalens mennyiségû aromatázinhibitort tartalmaz. 19. Gyógyszer-bejuttatási rendszer, amely igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményt tartalmaz, és a gyógyszer-bejuttatási rendszer az orális dózisegység; injektálható folyadék; kúp; pesszárium; gél és krém alkotta csoportból van választva.. Gyógyászati készlet, amely az alábbiakat tartalmazza: az 1. igénypontban definiált ösztrogénszerû komponens legalább 0,0 mg¹ját és gyógyászatilag elfogadható excipienst tartalmazó egy vagy több dózisegység; és legalább 0,01 mg aromatázinhibitort és gyógyászatilag elfogadható excipienst tartalmazó egy vagy több dózisegység. 21. A. igénypont szerinti gyógyászati készlet, ahol a dózisegység orális dózisegység. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004661T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 661 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 778425 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000005334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 829382 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004474T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 799742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: G07D 11/00 (2006.01) 2. ábra !HU000003702T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 702 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 004986 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01) !HU000005259T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 022434 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 463 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B65D 1/16 (2006.01) !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 463 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7064 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004485T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783825 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003621T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 717071 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 207 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 207 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008207T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 207 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 031077 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73966 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006687T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 292408 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007013T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 74139 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra !HU00000248T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 248 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 774803 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008402T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783960 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 830025 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008618T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 792205 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel !HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000111T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 111 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2919 (22) A bejelentés napja: 2006..

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára !HU000004091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 813208 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B29C 45/27 (2006.01) 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B29C 45/27 (2006.01) 1. ábra !HU000006609T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 609 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 021562 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006749T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 818248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008100T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 846052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 190 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H02H 9/08 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 190 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H02H 9/08 (2006.01) !HU000006190T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 190 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 29081 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000004338T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 746324 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 331 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 331 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007331T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 331 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 002063 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 579 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 579 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 79 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 790990 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000636T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 36 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 748062 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004607T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 011519 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003829T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 82032 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01) !HU000007517T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 022648 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU00000398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 98 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764184 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004901T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 763266 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007688T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 688 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 81138 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1/33 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 1 mg-os filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg prukaloprid filmtablettánként (prukaloprid-szukcinát formájában).

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 557 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 026690 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008649T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 010447 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 562 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 562 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000462T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 62 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 10202 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004471T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 471 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7662 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004026T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 112946 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007545T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 08 021581 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000007276T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 023139 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 292 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 292 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006292T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 292 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 771124 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 001 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 001 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006001T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 001 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 007556 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000399T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 99 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 71434 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 770 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 727304 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 809 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 809 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004809T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 809 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 742918 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Szteránvázas vegyületek csoportosítása

Szteránvázas vegyületek csoportosítása Nemi hormonok Szteránvázas vegyületek csoportosítása a, szterinek b, epesavak c, szívre ható glikozidok d, kortikoidok e, nemi hormonok 1, ösztrogének 2, androgének 3, gesztagének 4, antiösztrogének 5,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004582T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 582 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 803194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben