(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelent napja: (96) Az európai bejelent bejelenti száma: EP 0726 (97) Az európai bejelent közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdeti adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/4184 (06.01) C07D 1/ (06.01) C07D 3/ (06.01) A61P 2/00 (06.01) C07D 417/ (06.01) C07D 417/14 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 06/ () Elsõbbségi adatok: DK P US (72) Feltalálók: LARSEN, Janus S., DK-270 Ballerup (DK); TEUBER, Lene, DK-0 Vaerlose (DK); AHRING, Philip K., DK-270 Ballerup (DK); NIELSEN, Elsebet?stergaard, DK-270 Ballerup (DK); MIRZA, Naheed, DK-270 Ballerup (DK) (73) Jogosult: NEUROSEARCH A/S, 270 Ballerup (DK) (74) Képviselõ: dr. Palágyi Tivadar, DANUBIA Szabadalmi Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Benzimidazolszármazékok alkalmazásuk a GABA A receptor-komplex szabályozására HU T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 Mûszaki terület Ez a találmány új benzimidazolszármazékokra ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati kzítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek hasznosak a központi idegrendszer betegségeinek rendellenességeinek a kezelében, amelyek érzékenyen reagálnak a GABA A receptor-komplex szabályozására, különösen hasznosak a szorongás rokon betegségek leküzdében. A technika állása A GABA A receptor-komplex szabályozó helyei, mint például a benzodiazepin kötõhelye, célpontját képezik a szorongásoldó gyógyszereknek, mint amilyenek a hagyományos szorongásoldó benzodiazepinek. Ezek azonban számos nemkívánatos vonást mutatnak. A GABA A receptor többszörös izoformái léteznek; minden egyes receptor egy pentamer komplex, amely az 1 6 ¹, 1 3 ¹, 1 3 ¹, ¹. ¹ ¹alegység izoformok közül vett alegységeket tartalmaz. A hagyományos szorongásoldó benzodiazepinek nem mutatnak altípusszelektivitást; azt javasolták, hogy a hagyományos benzodiazepinek hátrányainak (amilyen a szedálás, a függ a kognitív hanyatlás) egyik kulcseleme a GABA A receptorok 1-alegységével függ össze. Így az várható, hogy azok a vegyületek, amelyek szelektivitása nagyobb az 2- az 3-alegység miatt, mint az 1-alegység miatt, megjavult mellékhatásprofilt mutatnak. Így még mindig komoly szükség mutatkozik optimalizált farmakológiai profilú vegyületek iránt. Továbbá nagymértékben szükséges olyan hatásos vegyületeket találni, amelyek nem mutatják a régebbi vegyületeknél mutatkozó nemkívánatos mellékhatásokat. A találmány összefoglalása A találmány elsõ szempontja szerint (I) képletû vegyületeket vagy azok N¹oxidjait, izomerjeit vagy izomerjeinek elegyeit vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit szolgáltatja, ahol R a,r b,r c R d jelente az alábbi meghatározás szerinti. Második szempontja szerint a találmány gyógyászati kzítményeket szolgáltat, amelyek a találmány szerinti vegyület vagy annak N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerjeinek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, segédanyaggal vagy hígítószerrel együtt. (I) Egy további szempont szerint a találmány egy találmány szerinti vegyület vagy annak N¹oxidja bármelyik izomerje vagy izomerjeinek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazására vonatkozik egy gyógyászati kzítmény elõállításához, amely emlõs, ideértve az embert, betegségének vagy rendellenességének vagy állapotának a kezelére, megelõzére vagy könnyítére szolgál, amely betegség, rendellenesség vagy állapot érzékenyen reagál a központi idegrendszerben a GABA A receptor-komplex modulálására. A bejelentben kinyilvánítunk egy módszert egy élõ emberi szervezet, ideértve az emberi szervezetet is, betegségének vagy rendellenességének vagy állapotának a kezelére, megelõzére vagy könnyítére, amely rendellenesség, betegség vagy állapot érzékenyen reagál a központi idegrendszerben a GABA A receptorkomplex modulálására, amely módszer azt a lépt foglalja magában, hogy az ilyen élõ állati szervezetnek, amely ezt igényli, a találmány szerinti vegyület vagy annak N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatékony mennyiségét adagoljuk. A találmány rzletes ismertete Szubsztituált benzimidazolszármazékok Elsõ szempontja szerint a találmány (I) általános képletû vegyületeket szolgáltat vagy azok N¹oxidját, bármelyik izomerjét vagy azok bármelyik elegyét vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol R a,r b R c jelente egymástól függetlenül hidrogén, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil, alkinil, hidroxi, alkoxi, alkoxi-alkil, aril-alkil, formil, alkil-karbonil vagy alkoxi-alkil-karbonil; R d jelente heteroarilcsoport; amely heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van az alábbi csoportból egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel: halogén, hidroxi, R R N, R R N-alkil, ciano, nitro, trifluor-metil, trifluor-metoxi, hidrazino, alkoxi, cikloalkoxi, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil alkinil; ahol R R jelente egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil. Egy megvalósítási mód szerint R a jelente hidrogén, alkil vagy aralkil. Egy további megvalósítási mód szerint R a jelente hidrogén vagy alkil. Egy különleges megvalósítási mód szerint R a jelente hidrogén. Egy további megvalósítási mód szerint R a jelente al- (I) 2

3 kil, így metil vagy etil. Egy még további megvalósítási mód szerint R a jelente aralkil, így fenil-alkil, például benzil. Egy további megvalósítási mód szerint R b jelente hidrogén, alkil, alkoxi, aril-alkil, formil vagy alkilkarbonil. Egy még további megvalósítási mód szerint R b jelente hidrogén, alkil, formil vagy alkil-karbonil. Egy sajátos megvalósítási mód szerint R b jelente hidrogén. Egy további megvalósítási mód szerint R b jelente alkil, így metil vagy etil. Egy még további megvalósítási mód szerint R b jelente aril-alkil, így fenil-alkil, például benzil. Egy további megvalósítási mód szerint R b jelente formil vagy alkil-karbonil, így acetil. Egy még további megvalósítási mód szerint R b jelente alkoxi, így metoxi. Egy még további megvalósítási mód szerint R c jelente hidrogén vagy alkil. Egy sajátos megvalósítási mód szerint R c jelente hidrogén. Egy további megvalósítási mód szerint R c jelente alkil, így metil. Egy további megvalósítási mód szerint R d jelente heteroarilcsoport a következõk közül választva: tiazolil, piridil, pirimidil pirazinil; ahol a heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, amely egymástól függetlenül van választva az alábbi csoportból: halogén, hidrazino alkoxi. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente adott esetben szubsztituált tiazolil. Egy további megvalósítási mód szerint R d jelente tiazolil, így tiazol-2¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente halogén-tiazolil, így klór-tiazolil, például ¹klór-tiazol-2¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente adott esetben szubsztituált piridil. Egy további megvalósítási mód szerint R d jelente piridil, így piridin-2¹il vagy piridin-3¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente halopiridil, így fluoro-piridil, mint például 6¹fluor-piridin-3¹il vagy 2¹fluor-piridin-3¹il. Egy további megvalósítási mód szerint R d jelente hidrazino-piridil, így 6¹hidrazino-piridin-3¹il. Egy további megvalósítási mód szerint R d jelente alkoxi-piridil, így metoxi-piridil, például 2¹metoxi-piridin-3¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente adott esetben szubsztituált pirimidil. Egy további megvalósítási mód szerint R d jelente pirimidil, így pirimidin-¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente dialkoxi-pirimidil, így dimetoxi-pirimidil, így 2,4-dimetoxi-pirimidin-¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente adott esetben szubsztituált pirazinil. Egy további megvalósítási mód szerint R d jelente pirazinil, így pirazin-2¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint R a,r b R c egymástól függetlenül hidrogént, alkilt, cikloalkilt, cikloalkil-alkilt, alkenilt, alkinilt, hidroxit, alkoxit, alkoxialkilt, formilt, alkil-karbonilt vagy alkoxi-alkil-karbonilt jelent. Egy még további megvalósítási mód szerint R d jelente heteroarilcsoport; ez a heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, amelyek egymástól függetlenül vannak választva az alábbi csoportból: halogén, hidroxi, R R N, R R N-alkil, ciano, nitro, trifluor-metil, trifluor-metoxi, alkoxi, cikloalkoxi, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil alkinil; ahol R R jelente egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil. Különleges megvalósítás esetén a találmány szerinti kémiai vegyület C¹[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹[6¹fluor-piridin-3¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol- ¹il]-metil-amin; C¹[1¹(3¹[piridin-2¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-metilamin; 1¹[1¹(3¹pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etilamin; 1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etilamin; 1¹{1¹[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol- ¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(6¹hidrazino-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-¹il}-etil-amin; 1¹[1¹(3¹pirimidin--il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etilamin; N¹[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol--il-metil]- acetamid; N¹[1¹(3¹piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol--il-metil]- acetamid; N¹(1¹{1¹(3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-¹il}-etil)-formamid; N¹(1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-¹il}-etil)-formamid; N¹(1¹{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-¹il}-etil)-formamid; 1¹{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol- ¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol- ¹il}-etil-amin; metil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1h-benzoimidazol--ilmetil]-amin; dimetil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1h-benzo-imidazol--ilmetil]-amin; benzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1h-benzo-imidazol- ¹il]-etil)-amin; dibenzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil}-1h-benzo-imidazol- ¹il]-etil}-amin; metil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1h-benzo-imidazol--ilmetil]-amin; dimetil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1h-benzo-imidazol--ilmetil]-amin; etil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1h-benzo-imidazol--il-metil]- amin; dietil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1h-benzo-imidazol--ilmetil]-amin; 3

4 benzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1h-benzo-imidazol--ilmetil]-amin; dibenzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1h-benzo-imidazol--ilmetil]-amin; O¹metil-N-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol- ¹il]-etil}-hidroxil-amin; N¹{1¹[3¹tiazol-2-il-fenil]-1H-benzo-imidazol--il-metil}- formamid; 1¹{1¹[3¹(¹klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-¹il}- etil-amin; vagy azok N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója. Egy további sajátos megvalósítási mód esetén a találmány szerinti kémiai vegyület 1¹{1¹[3¹(¹klór-tiazol- 2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-¹il}-etanol vagy annak egy N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója. A fentebb leírt egy vagy több megvalósítási mód bármilyen kombinációját a találmány oltalmi körébe esõnek tekintjük A szubsztituensek meghatározása E találmány szövegében a halogén fluort, klórt, brómot vagy jódot jelent. E találmány szövegében egy alkilcsoport egy egyértékû telített, egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot jelent. A szénhidrogénlánc elõnyösen 1 6 szénatomot (C 1 6 -alkil) tartalmaz, ideértve a pentilt, az izopentilt, a neopentilt, a tercier pentilt, a hexilt az izohexilt. Egy elõnyös megvalósítás esetén az alkil C 1 4 -alkilcsoportot jelent, ideértve a butilt, az izobutilt, a szekunder butilt a tercier butilt. A találmány egy másik elõnyös megvalósítása esetén az alkil C 1 3 -alkilcsoportot jelent, amely különösen lehet metil, etil, propil vagy izopropil. A jelen találmány szövegében egy alkenilcsoport egy vagy több kettõs kött tartalmazó szénláncot jelöl, ideértve a diéneket, a triéneket poliéneket. Egy elõnyös megvalósítás esetén a találmány szerinti alkenilcsoport kettõtõl hat szénatomot (C 2 6 -alkenil) ölel fel, ideértve legalább egy kettõs kött. Legelõnyösebb megvalósítás esetén a találmány szerinti alkenilcsoport etenil; 1¹ vagy 2¹propenil; 1¹, 2¹ vagy 3¹butenil, vagy 1,3-butadienil; 1¹, 2¹, 3¹, 4¹ vagy ¹hexenil, vagy 1,3- hexadienil vagy 1,3,-hexatrienil. A találmány szövegösszefüggében egy alkinilcsoport egy vagy több hármas kött tartalmazó szénláncot jelöl, ideértve a diineket, a triineket a poliineket. Egy elõnyös megvalósítás esetén a találmány szerinti alkinilcsoport kettõtõl hat szénatomot (C 2 6 -alkinil) ölel fel, ideértve legalább egy hármas kött. Legelõnyösebb megvalósítása esetén a találmány szerinti alkinilcsoport etinil; 1¹ vagy 2¹propinil; 1¹, 2¹ vagy 3¹butinil, vagy 1,3-butadiinil; 1¹, 2¹, 3¹ vagy 4¹pentinil, vagy 1,3-pentadiinil; 1¹, 2¹, 3¹, 4¹ vagy ¹hexinil vagy 1,3-hexadiinil vagy 1,3,-hexatriinil. E találmány összefüggében egy cikloalkilcsoport egy gyûrûs alkilcsoportot jelent, amely elõnyösen háromtól hét szénatomot (C 3 7 -cikloalkil) tartalmaz, ideértve a ciklopropilt, a ciklobutilt, a ciklopentilt, a ciklohexilt a cikloheptilt. Az alkoxi O¹alkilt jelent, ahol az alkil a fenti meghatározás szerinti. Az alkoxi-alkil a fenti alkoxit a fenti alkilt jelenti, például metoxi-metilt jelent. A cikloalkoxi O¹cikloalkilt jelent, ahol cikloalkil jelente a fenti meghatározás szerinti. A cikloalkil-alkil a fenti cikloalkilt a fenti alkilt jelenti, például ciklopropil-metilt jelent. A találmány szerinti szövegösszefüggben egy heteroarilcsoport egy aromás mono- vagy biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amely gyûrûszerkezetében egy vagy több heteroatomot tartalmaz. Az elõnyös heteroatomok közé tartoznak a nitrogén (N), az oxigén (O) a kén (S). A találmány szerinti elõnyös monociklusos heteroarilcsoportok felölelik az aromás 6 tagú heterociklusos monociklusos csoportokat, ideértve például a korlátozás szándéka nélkül az oxazolilt, az izoxazolilt, a tiazolilt, az izotiazolilt, az 1,2,4-oxadiazolilt, az 1,2,4- tiadiazolilt, az 1,2,-oxadiazolilt, az 1,2,-tiadiazolilt, az imidazolilt, a pirrolilt, a pirazolilt, a furanilt, a tienilt, a piridilt, a pirimidilt, a piridazinilt vagy a pirazinilt. A találmány szerinti elõnyös biciklusos heteroarilcsoportok felölelik például a korlátozás szándéka nélkül az indolizinilt, az indolilt, az izoindolilt, az indazolilt, a benzo-furanilt, a benzo[b]tienilt, a benzimidazolilt, a benzoxazolilt, a benzo-tiazolilt, a benzo[d]izotiazolilt, a purinilt, a kinolinilt, az izokinolinilt, a cinnolinilt, a ftalazinilt, a kinazolinilt, a kinoxalinilt, az 1,8-naftiridinilt, a pteridinilt az indenilt. Gyógyászatilag elfogadható sók A találmány szerinti vegyületet bármilyen megfelelõ formában lehet adagolni a szándékolt célra. Megfelelõ formák közé tartoznak a gyógyászatilag (vagyis fiziológiailag) elfogadható sók a találmány szerinti kémiai vegyület pre- vagy prodrugjai. A gyógyászatilag elfogadható addíciós sók példáiként a korlátozás szándéka nélkül említjük a nem toxikus szervetlen szerves savaddíciós sókat, amilyen a hidroklorid, a hidrobromid, a nitrát, a perklorát, a foszfát, a szulfát, a formiát, az acetát, az akonát, az aszkorbát, a benzolszulfonát, a benzoát, a cinnamát, a citrát, az embonát, az enantát, a fumarát, a glutamát, a glikolát, a laktát, a maleát, a malonát, a mandelát, a metánszulfonát, a naftalin-2-szulfonát-származék, a ftalát, a szalicilát, a szorbát, a sztearát, a szukcinát, a tartarát, a toluol-p-szulfonát hasonlók. Az ilyen sókat a szakmában jól ismert leírt eljárásokkal lehet kialakítani. Egyéb savak, így az oxálsav, amelyet nem lehet gyógyászatilag elfogadhatónak tekinteni, hasznosak lehetnek olyan sók elõállításánál, amelyek közbülsõ vegyületekként lehetnek hasznosak a találmány szerinti kémiai vegyületek azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az elõállításánál. A találmány szerinti kémiai vegyület gyógyászatilag elfogadható kationos sóinak formái felölelik a korlátozás szándéka nélkül a nátrium¹, a kálium¹, a kalcium¹, 4

5 a magnézium¹, a cink¹, az alumínium¹, a lítium¹, a kolin¹, a lizinium- az ammóniumsóját egy anioncsoportot tartalmazó találmány szerinti kémiai vegyületnek. Az ilyen kationos sókat a szakmában jól ismert leírt eljárásokkal lehet kialakítani. A jelen találmány szövegösszefüggében az N¹tartalmú vegyületek óniumsóit szintén gyógyászatilag elfogadható sóknak tekintjük. Elõnyös óniumsók az alkil-ónium-sók, a cikloalkil-ónium-sók a cikloalkil-alkil-ónium-sók. A találmány szerinti kémiai vegyületek pre- vagy prodrug alakjainak példái felölelik a találmány szerinti anyagok megfelelõ prodrugjainak példáit, ideértve az olyan vegyületeket, amelyek az alapvegyület egy vagy több reakcióképes vagy derivatizálható csoportját módosítva tartalmazzák. Különösen érdekesek a karboxilcsoporton, a hidroxilcsoporton vagy az aminocsoporton módosított vegyületek. A megfelelõ származékok példái az zterek vagy az amidok. A találmány szerinti kémiai vegyület elõállítható oldható vagy oldhatatlan alakban, egy gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, így vízzel, etanollal hasonlóval együtt. Az oldható formák felölelhetik a hidratált formákat is, amilyen a monohidrát, a dihidrát, a hemihidrát, a trihidrát, a tetrahidrát hasonlók. Az oldható formákat általában a találmány céljára egyenértékûnek tekintjük az oldhatatlan formákkal. Sztereoizomerek A szakmában jártas személyek meg fogják érteni, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, az ilyen vegyületek különbözõ sztereoizomer alakokban ideértve az enantiomereket, a diasztereomereket a cisz-transz izomereket létezhetnek. A találmány felöleli az összes ilyen izomert azok bármilyen elegyek, ideértve a racém elegyeket. A szakmában jártasok számára ismert, az optikai izomerek rezolválására szolgáló módszerek felhasználhatók, azok nyilvánvalók lesnek a szakmában járatos átlagos szakember számára. Az ilyen módszerek felölelik azokat, amelyeket J. Jacques, A. Collet S. Wilen tárgyalnak Enantiomers, Racemates, and Resolutions c. munkájukban [John Wiley and Sons, New York (1981)]. Az optikailag aktív kiindulási anyagokból optikailag aktív vegyületeket is elõ lehet állítani N¹Oxidok E találmány szövegösszefüggében egy N¹oxid egy nitrogéntartalmú vegyület egy oxidszármazékát jelenti, például ilyen N¹oxidok képzére alkalmas N¹tartalmú heterociklusos vegyületeket egy vagy több aminocsoportot hordozó vegyületeket jelöl. Például a piridilt tartalmazó vegyületek N¹oxidja lehet 1¹oxi-piridin¹2¹, ¹3¹ vagy ¹4¹il-származék. A találmány szerinti vegyületek N¹oxidjait a megfelelõ nitrogénbázis oxidálásával lehet elõállítani, szokásos oxidálószereket, így például hidrogén-peroxidot használva egy sav, így ecetsav jelenlétében emelt hõmérsékleten, vagy egy persav, így perecetsav reagáltatásával megfelelõ oldószerben, például diklór-metánban, etil-acetátban vagy metil-acetátban, vagy kloroformban vagy diklór-metánban 3¹klór-peroxid-benzoesavval. Jelzett vegyületek A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók jelzett vagy jelzetlen alakban. E találmány szövegösszefüggében a jelzett vegyület egy vagy több olyan atomot tartalmaz, amelyet olyan atom helyettesít, amelynek atomtömege vagy tömegszáma eltér a termzetben általánosan talált atomtömegtõl vagy atomszámtól. A jelz lehetõvé teszi az említett vegyület könnyû mennyiségi kimutatását. A találmány szerinti jelzett vegyületek felhasználhatók diagnosztikai eszközökként, radionyomjelzõkként vagy nyomkövetõ anyagokként különbözõ diagnosztikai módszerekben, valamint in vivo receptor-képalkotóként. A találmány szerinti jelzett izomer elõnyösen legalább egy radionuklidot tartalmaz nyomjelzõként. A pozitronkibocsátó radionuklidok valamennyien jelöltek ilyen használatra. E találmány szövegösszefüggében a radionuklid elõnyösen az alábbiak közül van választva: 2 H (deutérium), 3 H (trícium), 13 C, 14 C, 131 I, 12 I, 123 I 18 F. A jelen találmány szerinti jelzett izomer kimutatására szolgáló fizikai módszer az alábbiak közül választható: pozícióemissziós tomográfia (PET), egyfotonos képalkotó számítógépes tomográfia (SPECT), mágneses rezonanciaspektroszkópia (MRS), mágneses rezonancia képalkotás (MRI) számítógépes axiális röntgensugaras tomográfia (CAT) vagy azok kombinációi. Elõállítási módszerek A találmány szerinti kémiai vegyületek a kémiai szintézis szokásos módszereivel állíthatók elõ, például a kiviteli példákban leírtakkal. A jelen bejelentben leírt eljárások kiindulási anyagai ismertek vagy könnyen elõállíthatók kereskedelmileg elérhetõ vegyi anyagokból a szokásos módszerekkel. Az itt leírt reakciók végtermékeit szokásos technikákkal, például extrahálással, kristályosítással, desztillálással, kromatografálással stb. lehet elkülöníteni. A találmány szerinti vegyületek elõfordulnak mind szolvatálatlan, mind gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal hasonlókkal szolvatált alakban. A szolvatált alakokat általában egyenértékûnek tekintjük a szolvatálatlan alakokkal a találmány céljaira. Biológiai aktivitás A találmány szerinti vegyületek képesek modulálni a GABA A receptor-komplexet. Vizsgálhatók arra a képességükre, hogy megtudják¹e kötni a GABA A receptor-komplexet, ideértve annak sajátos alegységeit. A jelen találmány szerinti vegyületek, minthogy ligandumai a GABA A receptorokon a benzodiazepin-kötõhelyeknek, felhasználhatók a központi idegrendszer

6 különbözõ rendellenességeinek kezelére /vagy megelõzére. Így egy további szempont szerint a találmány szerinti vegyületeket hasznosnak tekintjük a központi idegrendszerben a GABA A receptor-komplex modulálásáért felelõs betegség, rendellenesség vagy állapot kezelére, megelõzére vagy könnyítére. Egy sajátos megvalósítási módszer szerint a találmány szerinti vegyületeket hasznosnak tekintjük az alábbiak kezelére, megelõzére vagy könnyítére: szorongási rendellenességek, így pánikbetegség agorafóbiával vagy a nélkül, ahol a fóbia pánikbetegség elõzmény nélkül, állati egyéb fóbiák, ideértve a szociális fóbiákat, a mániás-kompulzív rendellenességet az általános vagy tárgy által elõidézett szorongásos rendellenességet; stresszbetegségek, ideértve a poszttraumás az akut stressz-rendellenességeket; alvási rendellenességek; memória-rendellenességek; neurózisok; konvulziv rendellenességek, például epilepszia, rohamok, konvulziók vagy lázas gyermekbetegségek; migrén; kedélybetegségek; depressziós vagy bipoláris rendellenességek, például depresszió, egyszeri vagy visszatérõ depressziós betegség, disztémiás betegség, bipoláris betegség, I. bipoláris II. bipoláris mániás betegségek ciklotémiás rendellenesség; pszichotikus betegségek, ideértve a skizofréniát; agyi ischaemiából származó neurodegeneráció; figyelemhiányból származó hiperaktivitási rendellenesség; fájdalom nocicepció, például neuropátiás fájdalom; hányás, ideértve az akut, kleltetett megelõzõ hányást, különösen a kemoterápia vagy besugárzás által elõidézett hányást; mozgási betegség, mûtét utáni hányinger hányás; evi rendellenességek, ideértve az anorexia nervosát a bulimia nervosát; menstruáció elõtti szindróma; neuralgia, például trigenimális neuralgia; izomgörcs vagy görcsös állapot, például paraplégiás pácienseknél; anyaggal való visszaél vagy anyagfüggõség hatásai, ideértve az alkoholmegvonást; kognitív rendellenességek, amilyen az Alzheimer-betegség; agyi ischaemia, roham, fejsérül; tinnitusz; a biológiai ritmus rendellenességei, például olyan személyekben, akik az idõeltolódás vagy a mûszakváltós munka hatásaitól szenvednek. A találmány szerinti vegyületeket elõnyösen hasznosnak tekintjük szorongásos betegségek, így agorafóbiával együtt járó vagy a nélküli pánikbetegség, pánikbetegség-elõzmény nélküli agorafóbia, állati egyéb fóbiák, ideértve a szociális fóbiákat, mániáskompulzív rendellenesség, valamint általános vagy tárgy által elõidézett szorongásos betegség kezelére, megelõzére vagy könnyítére. Továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók radioligandumokként próbákban, amelyek arra szolgálnak, hogy kimutassunk a humán GABA A receptor megkötére képes vegyületeket. Jelenleg úgy gondoljuk, hogy az aktív gyógyászati alkotórz (active pharmaceutical ingredient, API) megfelelõ dózisa naponta körülbelül 0,1 mg¹tól körülbelül 00 mg¹ig, elõnyösebben körülbelül 01 mg¹tól körülbelül 00 mg¹ig, legelõnyösebben körülbelül mg¹tól 0 mg¹ig terjedõ mennyiségû API, a pontos adagolási módtól, az adagolás alakjától, a figyelembe vett indikációtól, az alanytól különösen a kezelt alany testsúlyától, továbbá a kezelõ orvos vagy állatorvos referenciájától vagy tapasztalatától függõen. A találmány szerinti elõnyös vegyületek szubmikromoláris mikromoláris tartományban, vagyis 1 M alattitól kb. 0 M¹ig terjedõ tartományban mutatnak biológiai hatékonyságot. Gyógyászati kzítmények A találmány egy másik szempont szerint új gyógyászati kzítményeket szolgáltat, amelyek a találmány szerinti kémiai vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák. Bár a gyógyászatban való felhasználásra szolgáló, találmány szerinti kémiai vegyületet a nyers kémiai vegyület alakjában lehet adagolni, elõnyös a hatóanyagot adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható só alakjában egy gyógyászati kzítményben egy vagy több segédanyaggal, hordozóanyaggal, pufferrel, hígítószerrel /vagy egyéb szokásos gyógyászati segédanyagokkal együtt adagolni. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány olyan gyógyászati kzítményeket szolgáltat, amelyek a találmány szerinti vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy származékát egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal adott esetben a szakmában ismert felhasznált egyéb gyógyászati /vagy profilaktikus komponensekkel együtt tartalmazzák. A hordozó(k)nak elfogadhatónak kell lennie abban az értelemben, hogy a kzítmény egyéb alkotórzeivel kompatibilis(ek)nek kell lennie/lenniük, nem lehet(nek) károsak a befogadóra nézve. A találmány szerinti gyógyászati kzítmények alkalmasak lehetnek orális, rektális, bronchiális, nazális, pulmonális, topikális (ideértve a bukkális a szublingvális), transzdermális, vaginális vagy parenterális (ideértve a kután, szubkután, intramuszkuláris, intraperitoneális, intravénás, intraartériás, intracerebrális, intraokkuláris injektálást vagy infúziót) adagolásra alkalmasak, vagy alkalmasak lehetnek belégzsel vagy inszufflálással való adagolásra, ideértve a porokat a folyékony aeroszolos adagolást, vagy a kleltetett felszabadulású rendszerek útján történõ adagolást. A kleltetett felszabadulású rendszerek megfelelõ pél- 6

7 dáiként említjük a találmány szerinti vegyületet tartalmazó szilárd hidrofób polimerek féligáteresztõ matricáit, amelyek lehetnek formázott dolgok, például filmek vagy mikrokapszulák. Így a találmány szerinti kémiai vegyületet egy szokásos anyaggal, hordozóval vagy hígítószerrel együtt a gyógyászati kzítmény alakba annak egységdózisaiba helyezhetjük. Az ilyen formák lehetnek szilárdak, különösen tabletták, töltött kapszulák, porok golyók, továbbá folyadékok, különösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók, emulziók, elixírek ugyanazokkal töltött kapszulák, valamennyi orális felhasználásra, szuppozitóriumok rektális adagoláshoz, steril injektálható oldatok parenterális felhasználásra. Az ilyen gyógyászati kzítmények azok egységdózisai a szokásos arányokban szokásos alkotórzeket foglalhatnak magukban, további hatóanyagokkal vagy azok nélkül, az ilyen egységdózis alakok tartalmazhatják a hatóanyag bármilyen megfelelõ hatékony mennyiségét, amely összeegyeztethetõ az alkalmazni szándékolt napi dózistartománnyal. A találmány szerinti kémiai vegyületet az orális parenterális dózisalakok széles változataként adagolhatjuk. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az alábbi dózisformák hatóanyagként egy találmány szerinti kémiai vegyületet vagy pedig annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazhatják. A találmány szerinti kémiai vegyületbõl gyógyászati kzítmény elõállításához a gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd alakú kzítmények lehetnek porok, tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák, szuppozitóriumok diszpergálható szemcsék. Egy szilárd hordozó lehet egy vagy több anyag, amely hathat hígítószerként, ízesítõanyagként, oldódást elõsegítõ anyagként, csúsztatóanyagként, szuszpendálószerként, kötõanyagként, tartósítószerként, szétest elõsegítõ anyagként vagy kapszulázószerként. A porokban a hordozóanyag finoman eloszlatott szilárd anyag, amely el van keverve a finoman elosztott hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag a szükséges kötõképességû hordozóanyaggal megfelelõ arányban van keverve tömörítve a kívánt alakra méretre. A porok a tabletták a hatóanyagot elõnyösen öt tíz százaléktól hetven százalékig terjedõ mennyiségben tartalmazzák. Megfelelõ hordozóanyagok a magnézium-karbonát, a magnézium-sztearát, a talkum, a cukor, a laktóz, a pektin, a dextrin, a keményítõ, a zselatin, a tragakant, a metil-cellulóz, a nátrium-karboxi-metilcellulóz, az alacsony olvadáspontú viasz, a kókuszolaj hasonlók. A kzít kifejezsel a hatóanyagnak a kapszulázó anyaggal mint hordozóval való formulázását szándékozunk kifejezni, ahol a kapszulában a hatóanyag, hordozóval vagy a nélkül, körül van véve egy hordozóanyaggal, amely így vele társítva van. Hasonlóan beiktathatók pasztillák cukorkák. Tabletták, porok, kapszulák, pirulák, pasztillák cukorkák az orális adagoláshoz megfelelõ szilárd alakban használhatók. Szuppozitóriumok kzítéhez elõször megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gliceridet vagy kakaóvajat, a hatóanyagot abban keversel homogénen diszpergáljuk. A megolvasztott homogén elegyet ezután megfelelõ méretû formákba öntjük, hagyjuk lehûlni ezáltal megszilárdulni. A vaginális adagoláshoz alkalmas kompozíciók lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, pépek, habok vagy permetek, amelyek a hatóanyag mellett a szakmában megfelelõnek ismert hordozóanyagokat tartalmaznak. Folyékony kzítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók emulziók, például vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. Például a parenterális injekciós folyékony kzítmények kzíthetõk vizes polietilénglikol-oldattal kzített oldatokként. A találmány szerinti kémiai vegyületet tehát formulázhatjuk parenterális adagoláshoz (például injekció, például boluszinjekció vagy folytonos infúzió alakjában), elõállíthatjuk ampullákban egységdózis alakban, elõretöltött fecskendõkben, kis térfogatú infúzióként vagy sok adagot tartalmazó tartályokban hozzáadott tartósítószerrel. A kzítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagokkal, tartalmazhatnak formulázóanyagokat, így szuszpendáló¹, stabilizáló- /vagy diszpergálóanyagokat. Más változatként a hatóanyag lehet por alakban, amelyet úgy kapunk, hogy steril szilárd anyagot aszeptikusan elkülönítünk, vagy oldatból kzített liofilizátumot megfelelõ hordozóanyaggal, például steril, baktériummentes vízzel használat elõtt feloldunk. Az orális használathoz megfelelõ vizes oldatokat úgy állíthatjuk elõ, hogy a hatóanyagot vízben feloldjuk, a kívánt módon hozzáadunk megfelelõ színezõanyagokat, ízesítõanyagokat, stabilizálószereket sûrítõanyagokat. Az orális használatra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elõ, hogy a finoman elosztott hatóanyag komponenst diszpergáljuk vízben viszkózus anyaggal, így termzetes vagy szintetikus gumival, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal vagy egyéb jól ismert szuszpendálószerekkel. Idetartoznak a szilárd alakú kzítmények is, amelyek arra vannak szánva, hogy röviddel a használat elõtt orális adagolásra alkalmas folyékony alakú kzítményekké alakítsuk õket. Az ilyen folyékony alakok lehetnek oldatok, szuszpenziók emulziók. Az ilyen kzítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak színezõanyagokat, ízesítõanyagokat, stabilizátorokat, puffereket, mesterséges termzetes édesítõszereket, diszpergálószereket, sûrítõszereket, oldódást elõsegítõ anyagokat hasonlókat. A bõrön való helyi adagoláshoz a találmány szerinti kémiai vegyületet kenõcsként, krémként vagy transzdermális tapaszként formulázhatjuk. A kenõcsöket a krémeket például vizes vagy olajos alappal alakíthatjuk ki megfelelõ sûrítõszer /vagy gélesítõszer hozzáadásával. A testápolókat vizes vagy olajos alappal alakíthatjuk ki, ezek általában tartalmaznak egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálószert, sûrítõszert színezõanyagot. 7

8 A szájban helyi adagolásra szolgáló kzítmények lehetnek a hatóanyagot ízesített alakban, rendszerint szõlõcukorban akáciában vagy tragakantban tartalmazó pasztillák; a hatóanyagot közömbös alapban, így zselatinban glicerinben vagy szõlõcukorban akáciában tartalmazó pasztillák; a hatóanyagot megfelelõ folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek. Az oldatokat vagy szuszpenziókat közvetlenül alkalmazhatjuk az orrüregben szokásos eszközökkel, például csepegtetõvel, pipettával vagy permetezõvel. A kzítményeket egyszeri vagy sokszoros dózis alakban állíthatjuk elõ. A légzõszervekbe való adagolást elvégezhetjük olyan aeroszolkzítménnyel is, amelyben a hatóanyag túlnyomás alatt áll megfelelõ hajtóanyaggal, így klór-fluor-karbonnal (CFC), például diklór-difluormetánnal, triklór-fluor-metánnal vagy diklór-tetrafluoretánnal, szén-dioxiddal vagy egyéb megfelelõ gázzal. Az aeroszol célszerûen egy felületaktív anyagot, így lecitint is tartalmazhat. A gyógyszer dózisát fogyasztásmérõvel ellátott szeleppel ellenõrizhetjük. Egy másik változat szerint a hatóanyag száraz por alakjában lehet jelen, például olyan porkeverékként, amely a vegyületet megfelelõ por alapban, így laktózban, keményítõben, keményítõszármazékokban, amilyen a hidroxi-propil-metil-cellulóz a poli(vinil-pirrolidon) (PVP), tartalmazza. A por hordozó célszerûen gélt képez az orrüregben. A porkompozíciót egységdózis alakban lehet adagolni például zselatinkapszulákban vagy töltényekben vagy hólyagcsomagolásban, amelybõl a port inhalálókzülék segítségével lehet adagolni. A légzõrendszerbe való adagolásra szánt ideértve az intranazális kzítményekben a vegyület általában kis rzecskeméretû, például vagy kisebb nagyságrendû. Ilyen rzecskeméretet a szakmában ismert eszközökkel, például mikronizálással lehet kapni. Kívánt esetben alkalmazni lehet olyan kompozíciókat, amelyekben a hatóanyag hosszan tartó felszabadulása biztosított. A gyógyászati kzítmények elõnyösen egységdózis alakban vannak. Az ilyen alakban a kzítmény a hatóanyag megfelelõ mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra van felosztva. Az egységdózis alak csomagolt kzítmény lehet, ahol a csomag a kzítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza; ilyenek lehetnek a csomagolt tabletták, kapszulák porok, fiolákban vagy ampullákban. Az egységdózis alak is lehet kapszula, tabletta, cukorka vagy pasztilla, vagy ezeket megfelelõ számban tartalmazhatja csomagolt alakban. Elõnyös kzítmények a tabletták vagy kapszulák orális adagoláshoz folyadékok intravénás adagoláshoz folytonos infúzióhoz. A formulázási adagolási technika további rzleteit lehet megtalálni a Remington s Pharmaceutical Sciences legújabb kiadásában (Maack Publishing Co., Easton, PA). Egy gyógyászatilag hatékony dózis a hatóanyagnak arra a mennyiségére vonatkozik, amely javít a tüneteken vagy az állapoton. A gyógyászati hatékonyságot toxicitást, például az ED 0 ¹et az LD 0 ¹et sejttenyzetekben vagy kísérleti állatokban szabványos farmakológiai eljárásokkal lehet meghatározni. A terápiás a toxikus hatás közötti dózisarány a terápiás index, az LD 0 /ED 0 hányadossal lehet kifejezni. Elõnyösek a nagy terápiás indexet mutató kzítmények. Az adagolt dózist termzetesen gondosan hozzá kell igazítani a kezelendõ személy korához, súlyához állapotához, valamint termzetesen az orvosnak kell meghatároznia az adagolás útját, az adagolási formát rendet, valamint a kívánt hatást a pontos dózist. A tényleges dózis a kezelendõ betegség jellegétõl súlyosságától, valamint az orvos belátásától függ, a jelen találmány sajátos körülményeihez alkalmazott adagolási változatok szerint állapítható meg a kívánt gyógyászati hatás eléréhez. Jelenleg azonban úgy gondoljuk, hogy körülbelül 0,1 mg¹tól körülbelül 00 mg¹ig terjedõ mennyiségû, elõnyösen körülbelül 1 mg¹tól 0 mg¹ig terjedõ mennyiségû legelõnyösebben körülbelül 1 mg¹tól mg¹ig terjedõ mennyiségû egyéni dózist tartalmazó gyógyászati kzítmény alkalmas gyógyászati kezelekre. A hatóanyagot naponta egy vagy több dózisban lehet adagolni. Bizonyos körülmények között kielégítõ eredményt lehet kapni 0,1 g/kg iv. 1 g/kg po. alacsony dózissal. Jelenleg úgy gondoljuk, hogy a dózistartomány felsõ határa körülbelül mg/kg iv. 0 mg/kg po. Az elõnyös tartományok körülbelül 0,1 g/kg/naptól körülbelül mg/kg/napig terjednek iv. adagolás körülbelül 1 g/kg/naptól körülbelül 0 mg/kg/napig terjednek po. adagolás esetén. Terápiás módszerek Kinyilvánítunk egy érzõ állati test, ideértve az emberi testet is, betegségének vagy rendellenességének vagy állapotának a kezelére, megelõzére vagy könnyítére szolgáló módszert is, amely betegség, rendellenesség vagy állapot érzékenyen reagál a központi idegrendszerben a GABA A receptor-komplex változására, amely módszer abban áll, hogy egy ilyen rászoruló élõ állati testnek, ideértve az emberi testet is, a találmány szerinti kémiai vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. Jelenleg úgy gondoljuk, hogy a megfelelõ dózistartományok naponta 0,1 00 mg, naponta 00 mg, különösen naponta 0 mg, amelyek szokás szerint függnek az adagolás pontos módjától, az adagolás adagjától, az indikációtól, amelyre az adagolás irányítva van, a kezelt személytõl a kezelt személy testsúlyától, továbbá a kezelõ orvos vagy állatorvos megítélétõl tapasztalatától. Példák A találmányt tovább szemléltetjük a következõ példákra utalva. Általános megjegyz: Az összes reakciót, amely levegõre érzékeny reagensek vagy közbensõ termékek felhasználásával jár, nitrogénatmoszférában vízmentes oldószerekben hajtottuk végre. A feldolgozási eljárásokban szárítóanyagként magnézium-szulfátot vagy nátrium-szulfátot, használtunk, az oldószereket csökkentett nyomáson pároltuk le. 8

9 1. példa 3-Nitro-4-(3¹tiazol-2-il-fenil-amino)-benzoesav 3-Tiazol-2-il-fenil-amin (14,0 g, 79 mmol) vízmentes NMP-vel kzített oldatához 4¹fluor-3-nitro-benzoesavat (,0 g, 127 mmol) adtunk. Az így kapott elegyet éjjelen át kevertük 90 C¹on. A lehûlt reakciópogácsát vízben szuszpendáltuk, a szilárd anyagot leszûrtük, vízzel mostuk levegõn szárítottuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket (22, g, 83%). 3-Nitro-4-(3¹bróm-fenil-amino)-benzoesav Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 4¹fluor-3-nitro-benzoesavból 3¹bróm-anilinbõl. 3 [3¹Nitro-4-(3¹tiazol-2-il-fenil-amino)-fenil]- metanol A fenti terméket feloldottuk vízmentes THF-ben (0 ml) nitrogénatmoszférában. Az oldatot 0 C¹ra lehûtöttük, cseppenként kever közben hozzáadtuk borán-thf komplex 1 M tetrahidrofurános (132 ml) oldatát. A hozzáadás után a reakcióelegyet szobahõmérsékleten éjjelen át kevertettük. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot megosztottuk víz diklór-metán között. A szerves réteget magnéziumszulfát fölött szárítottuk szárazra pároltuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket (23,3 g, 77%). [3¹Nitro-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanol Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 3¹nitro-4-(3¹bróm-fenil-amino)-benzoesavból. [3¹Amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanol A fenti termék (17,8 g, 4,0 mmol) THF (0 ml) etanol (0 ml) elegyével kzített oldatához hidrazinhidrátot (11 ml, 217 mmol) katalitikus mennyiségû Raney-nikkelt adtunk. Az elegyet szobahõmérsékleten kevertük éjjelen át, majd celiten leszûrtük. A szûrletet szárazra pároltuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket (,8 g, 86%). [3¹Amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanol Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk [3¹nitro-4-3-bróm-fenil-amino)-fenil]-metanolból. 9

10 [1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- metanol A fenti termék (,8 g, 3,1 mmol) vízmentes THFfel (0 ml) kzített oldatához trietil-ortoformiátot (18 ml, 0,11 mol) katalitikus mennyiségû p¹toluolszulfonsavat adtunk. A kapott oldatot visszafolyató hûtõ alatt kevertük 3 órán át, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot megosztottuk vizes nátriumkarbonát, valamint etil-acetát metanol elegye között. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással dolgoztuk föl, az eluálást diklór-metán metanol elegyével végeztük. Így a kívánt terméket kaptuk (6, g, %). [1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzimidazol-¹il]-metanol Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ [3¹amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanolból. 2-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol--ilmetil]-izoindol-1,3-dion A fenti termék (6, g, 21,1 mmol), ftálimid (3,7 g, 2,4 mmol) vízmentes THF-hez (0 ml) adott trifenil-foszfin jéggel hûtött elegyéhez cseppenként, kever közben perc alatt dietil-azodikarboxilátot (4,2 g, 2,4 mmol) adtunk. A kevert percen át folytattuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot etil-acetáttal dörzsöltük, a kapott csapadékot leszûrtük, etil-acetáttal mostuk levegõn szárítottuk. Így a kívánt terméket kaptuk (7, g, 81%). 3 2-[1¹(3¹Brómo-fenil)-1H-benzimidazol--il-metil]- izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ [1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzimidazol-¹il]-metanolból. 2-{1¹[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etil}- izoindol-1,3-dion Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzimidazol-¹il]-etanolból. C-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- metil-amin A fenti termék (7, g, 17,2 mmol) absz. etanollal (0 ml) kzített szuszpenziójához hidrazin-hidrátot (3, ml, 68,7 mmol) adtunk. Az elegyet egy órán át kevertük visszafolyató hûtõ alatt, majd szobahõmérsékleten éjjelen át állni hagytuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot vízzel dörzsöltük. Az így kapott szilárd anyagot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-me-

11 tán metanol (9:1 v/v) elegyét használva. Így a kívánt terméket fehér, kristályos szilárd anyagként kaptuk (3,8 g, 71%). Op.: 99,7 C. C-[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- metil-amin Ezt a terméket hasonló módon kaptuk 2¹[1¹(3¹(piri- din-3¹il)-fenil)-1h-benzo-imidazol--il-metil]-izoindol- 1,3-dionból 26%¹os hozammal. Op: 7 1 C. C-[1¹(3¹[6¹Fluor-piridin-3¹il]-fenil)-1H-benzoimidazol-¹il]-metil-amin Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-- il-metil]-izoindol-1,3-dionból 2%¹os hozammal. Op.: C. C-[1¹(3¹Piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- metil-amin Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol--il-metil]-izoindol-1,3-dionból 18%¹os hozammal. Op.: C. C-[1¹(3¹Pirazin-2¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- metil-amin Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹(pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol--il-metil]-izoindol-1,3-dionból 22%¹os hozammal. Op C. 2 1-[1¹(3¹Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- etil-amin Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹[1¹(3¹(pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- etil]-izoindol-1,3-dionból. LC¹ESI-HRMS: [M+H]+ 316, Da. Számított: 316,622 Da, dev. (eltér) 3,9 ppm. 1-[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- etil-amin Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ ¹{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etil}- izoindol-1,3-dionból %¹os hozammal. LC¹ESI-HRMS: [M+H]+ 3,14 Da. Számított: 3,1971 Da, dev. 1,8 ppm. 1-{1¹[3¹(6¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-¹il}-etil-amin Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 2¹(1¹{1¹[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol- ¹il}-etil}-izoindol-1,3-dionból %¹os hozammal. LC¹ESI-HRMS: [M+H]+ 333,01 Da. Számított: 333,49 Da, dev. 4,3 ppm. Ennek a reakciónak a fõterméke (24%) 1- {1¹[3¹(6¹hidrazino-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol- ¹il}-etil-amin volt. Ezt a terméket hasonló módon állítjuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹pirimidin--il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- etil}-izoindol-1,3-dionból. 2. példa 4 0 N-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol--ilmetil]-acetamid C-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- metil-amin (0,70 g, 2,3 mmol) diklór-metánnal ( ml) kzített szuszpenziójához cseppenként, kever közben ecetsavanhidridet (2,4 ml, 2, mmol) adtunk. A hozzáadás után a kevert percen át folytattuk, majd a reakcióelegyet kétszer mostuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán, metanol ammónia (9:1:0,1 v/v/v) elegyét használva. Így a kívánt terméket kaptuk (0,2 g, 6%). Op. 6,4 C. N-[1¹(3¹Piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol--ilmetil]-acetamid Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ C¹[1¹(3¹[piridin-2¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol--il-metil]- aminból (0,06 g, 4%). LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 343,44 Da. Számított: 343,886 Da, dev. 4,3 ppm. 11

12 2-[1¹(3¹(Piridin-3¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol--ilmetil]-izoindol-1,3-dion 2-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzimidazol--il-metil]-izoindol-1,3-dion (1, g, 2,4 mmol), 3¹piridin-boronsav (0,47 g, 3,82 mmol), kálium-karbonát (1,06 g, 7,63 mmol), 1,3-propándiol (0,92 ml, 12,72 mmol) diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ii) (0,1 g) dimetoxi-etán ( ml) víz ( ml) elegyével kzített elegyét visszafolyató hûtõ alatt kevertük nitrogénatmoszférában percen át. Az így kapott elegyet lehûtöttük, az illékony anyagot vákuumban eltávolítottuk. A termék kicsapódott a visszamaradó oldószerbõl leszûrtük, vízzel mostuk levegõn szárítottuk. Így 0,6 g anyagot kaptunk. 2-[1¹(3¹(6¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil)-1H-benzoimidazol--il-metil]-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzimidazol--il-metil]-izoindol- 1,3-dionból (6¹fluor-3-piridin)-boronsavból. 2-{1¹[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- etil}-izoindol-1,3-dion Ezt a vegyületet analóg módon állítottuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etil}-izoindol-1,3-dion 3¹piridin-boronsavból. 2-(1¹{1¹[3¹(6¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-¹il}-etil)-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etil}-izoindol-1,3-dionból (6¹fluor-3-piridin)-boronsavból. 3. példa 2 2-{1¹[1¹(3¹Pirimidin--il-fenil)-1H-benzo-imidazol- ¹il]-etil}-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ ¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etil}-izoindol-1,3-dionból ¹pirimidin-boronsavból. 2-[1¹(3¹(Piridin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol--ilmetil]-izoindol-1,3-dion 2-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzimidazol--il-metil]-izoindol-1,3-dion (1,0 g, 2,31 mmol) vízmentes THF-fel ( ml) kzített oldatához 2¹tributil-sztannil-piridint (0,82 ml, 2,4 mmol) katalitikus mennyiségû tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t ( mg) adtunk, a kapott elegyet visszafolyató hûtõ alatt nitrogénatmoszférában kevertük 3 napon át. A reakcióelegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal lehûtöttük etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen át eluáltuk etil-acetáttal, így 0,24 g (24%) kívánt terméket kaptunk. 2-[1¹(3¹(Pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol--ilmetil]-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol--il-metil]-izoindol-1,3-dionból 2¹tributil-sztannil-pirazinból. 2-[1¹[1¹(3¹(Pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol- ¹il]-etil]-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etil}-izoindol-1,3-dionból 2¹tributil-sztannil-pirazinból [4¹(3¹Bróm-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanon 4-Fluor-3-nitro-acetofenon (16 g, 0,9 mol) NMPvel ( ml) kzített oldatához 3¹bróm-anilint (98 ml, 0,9 mol) metil-amint (12,4 ml, 0,9 mol) adtunk, a reakcióelegyet 80 C¹on 6 órán át kevertük, majd szobahõmérsékleten kever közben egy éjjelen át állni hagytuk. Az így kapott szuszpenziót jeges vízre öntöttük, a csapadékot leszûrtük, majd vízzel ezt követõen dietil-éterrel mostuk. Levegõn végzett szárítás után a kívánt terméket kaptuk (262 g, 87%). 1-{¹4-[3¹(¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]-3-nitrofenil}-etanon Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 4¹fluor- 3-nitro-acetofenonból 3¹tiazol-2-il-fenil-aminból 76%¹os hozammal. 12

13 1-[3¹Amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-etanon 1-[4¹(3¹Bróm-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanont (7 g, 0,22 mol) feloldottunk THF-ben ( ml), standard eljárással hidrogéneztük, katalizátorként Raney-nikkelt használva. Így a kívánt diamint kaptuk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk a következõ lépben. 1-{3¹Amino-4-[3¹(¹klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]- fenil}-etanon Ezt a vegyületet analóg módon állítottuk elõ 1¹{4¹[3¹(¹klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]-3-nitro-fenil}-etanonból. 1-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]- etanon Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon állítottuk elõ 1¹[3¹amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]- etanonból (86, g, 0,28 mol) trietil-ortoformiáttal THFben p¹toluolszulfonsav jelenlétében végzett kezelsel. 1-{1¹[3¹(¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol- ¹il}-etanon Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 1¹{3¹amino-4-[3¹(¹klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]-fenil}- etanonból. 1-{1¹[3¹(¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol- ¹il}-etanol 1-{1¹[3¹(¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-¹il}-etanon (6,3 g, 17,8 mmol) metanollal (7 ml) kzített oldatához nátrium-bór-hidridet (0,91 g, 23,9 mmol) adtunk, a kapott elegyet szobahõmérsékleten 7 napon át kevertük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet négy térfogat vízzel hígítottuk etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vizes 4. példa 2 konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk vákuumban bepároltuk. Így a kívánt terméket kaptuk (4,9 g, 78%). LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 36,063 Da. Számított: 36, Da, dev. 3 ppm. 1-[1¹(3¹Brómo-fenil)-1H-benzo-imidazol-¹il]-etanol Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 1¹[4¹(3¹bróm-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanonból. 13