(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 9/ (06.01) A61K 31/4 (06.01) A61P 1/18 (06.01) A61P /24 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 0/ () Elsõbbségi adatok: P US (72) Feltalálók: JIANG, Weiqin Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC, South Raritan, NJ (US); FIORDELISO, James, J. Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC, South Raritan, NJ (US); SUI, Zhihua Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC, South Raritan, NJ (US) (73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 23 Beerse (BE) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Progeszteronreceptorként alkalmazható indolszármazékok (7) Kivonat A találmány új indolszármazékokra, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint progeszteronreceptor-agonisták és -antagonisták által közvetített rendellenességek és betegségek kezelésre vagy megelõzésére való alkalmazására vonatkozik. Ezeknek a vegyületeknek a klinikai alkalmazása a fogamzásgátláshoz, valamint a szekunder menstruációkimaradás, rendellenes vérzés, méhsimaizom-daganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, az endometrium, petefészek, mell, vastagbél és prosztata kezeléséhez és/vagy megelõzéséhez vagy a ciklikus menstruációs vérzés mellékhatásainak minimalizálásához kapcsolódik. További felhasználási terület az élelmiszer-felvétel stimulálására való alkalmazás. HU T2 A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány szakterülete A találmány új indolszármazékokra, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint progeszteronreceptor-agonisták és antagonisták által közvetített rendellenességek és betegségek kezelésre vagy megelõzésére való alkalmazására vonatkozik. Ezeknek a vegyületeknek a klinikai alkalmazása a fogamzásgátláshoz, valamint a szekunder menstruációkimaradás, rendellenes vérzés, méhsimaizom-daganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, az endometrium, petefészek, mell, vastagbél és prosztata kezeléséhez és/vagy megelõzéséhez vagy a ciklikus menstruációs vérzés mellékhatásainak minimalizálásához kapcsolódik. További felhasználási terület az élelmiszer-felvétel stimulálására való alkalmazás. A találmány háttere Az intracelluláris receptorok a génfehérjék szabályozásában részt vevõ szerkezetileg rokon fehérjék csoportjához tartoznak. A szteroid receptorok, amelyek közé tartoznak a progeszteronreceptorok (PR), androgénreceptorok (AR), ösztrogénreceptorok (ER), glukokortikoidreceptorok (GR) és mineralkortikoidreceptorok (MR), az ilyen receptorok egy részét képezik. Egy gén ilyen faktorok által történõ szabályozásához az intracelluláris receptor és egy, a receptorhoz szelektíven és a génátírást befolyásoló módon kötõdõ, megfelelõ ligandum szükséges. Ismert, hogy a progeszteronreceptor-modulátorok (progesztagének) fontos szerepet játszanak az emlõsök fejlõdésében és homeosztázisában. A progeszteron közismerten a tejmirigy kifejlõdéséhez, a peteéréshez és a terhesség fenntartásához szükséges. Napjainkban a szteroid progesztinagonisták és antagonisták a fogamzásgátláshoz, hormonátültetési terápiához (HRT) és gyógyászati célú abortuszhoz alkalmazható, klinikailag jóváhagyott szerek. Ezen túlmenõen jó preklinikai és klinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre az endometriózis, jóindulatú méhizomdaganat (fibroidok), a rendellenes méhvérzés és a mellrák kezelésében használt progesztinantagonisták értékeléséhez. A jelenlegi szteroid progesztagének teljesen biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyultak. Némelykor azonban az akár önmagukban, akár ösztrogénvegyületekkel kombinálva használt a szteroid progesztagének alkalmazásánál mellékhatásokat (például mellkeményedést, fejfájást, depressziót és tömegnövekedést) figyeltek meg. Valamely receptorhoz kapcsolódó szteroid ligandumok gyakran mutatnak keresztreaktivitást más szteroid receptorokkal. Egyik példa, hogy számos progesztagén glukokortikoidreceptorhoz is kapcsolódik. A nem szteroid progesztagéneknek nincs molekuláris hasonlósága a szteroidokkal, ezért a fizikokémiai tulajdonságaikban, farmakokinetikus (PK) paramétereikben, szövetben való megoszlásukban (például CNS a perifériással szemben) is különbségek tételezhetõk fel, és ami még fontosabb, a nem szteroid progesztagének a többi szteroid receptorokkal vagy nem mutatnak vagy kisebb keresztreaktivitást mutatnak. Emiatt a nem szteroid progesztagének valószínûleg a belátható jövõben fõ szerepet játszanak majd a reproduktív farmakológiában. Már ismert volt, hogy a progeszteronreceptor két izoformában létezik. Az egyik a teljes hosszúságú progeszteronreceptor izoforma (PR¹B) és a rövidebb ellenpárja (PR¹A). Mostanában széles körû tanulmányokat folytatnak a progeszteronreceptortól megfosztott (knockout) egérmodellel (PRKO, amelyben a receptorok mind az A¹ mind a B¹formája hiányzik), illetve olyan egereken, amelyekben a knockout ¹ot specifikusan a PR¹A izoformára (PRAKO) és a PR¹B izoformára (PRBKO) végzik. A fiziológiai tanulmányokban a termékenység, ovulációs méh-fogékonyság, méhsejtburjánzás, tejmirigy-sejtburjánzás, nõstényegerek szexuális fogékonysága, hímegerek szexuális aktivitása, nõstényegerek újszülött megölési tendenciája vonatkozásában a PRKO, PRAKO és PRBKO különbözõ fenotípusait fedeztek fel. Ezek a felfedezések a szintetikus kémikusok számára hatalmas kihívást jelentenek nemcsak a szelektív progeszteronreceptor-modulátor (SPRM), hanem a PR¹A vagy PR¹B szelektív receptor modulátor megtervezésében is. A találmány összefoglalása A találmány tárgya új (I) általános képletû triszubsztituált tiofénvegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik: (I) ahol a képletben: X=S, S(O) vagy SO 2 ; R 1 jelentése a következõ csoportból választott: hidrogén, C 1 8 alkil¹, cikloalkil¹, aralkil- és heteroaril-alkilcsoport, amelyben a cikloalkil¹, aralkil- vagy heteroarilalkil-csoport adott esetben a következõ csoportból egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített: halogén, hidroxil¹, alkil¹, alkoxi¹, NO 2,CF 3,CNésCO 2 H csoport; R 2 jelentése C 1 8 alkil- vagy C 2 8 alkenil¹, amely adott esetben egy vagy több metil¹, hidroxil- vagy CH 2 OH csoporttal helyettesített, vagy R 2 jelentése arilcsoport, amely adott esetben CF 3, CN, NO 2,C 1 8 alkilvagy O(C 1 8 alkil)-csoporttal helyettesített, azzal a feltétellel, hogy ha az R 2 adott esetben szubsztituált C 1 8 alkil- vagy C 2 8 alkenilcsoport, akkor az R 4 és R jelentése nem lehet halogén; R 3 jelentése hidrogén, NO 2, halogén, C 1 8 alkilcsoport, CN vagy CF 3 ; R 4 jelentése halogén, NO 2 vagy CN; R jelentése halogén vagy CF 3 ; 2

3 azzal a feltétellel, hogy R 4 jelentése NO 2 vagy CN, ha R jelentése CF 3,ésR 4 jelentése halogén, ha R jelentése halogén. A találmány jellemzõ példája egy olyan gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és a fentiekben ismertetett vegyületek bármelyikét. A találmány másik jellemzõ példája egy gyógyszerkészítmény, amelyet a fentiekben ismertetett vegyületek bármelyikének és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak az összekeverésével állítunk elõ. További jellemzõ példa egy olyan eljárás gyógyszerkészítmény elõállítására, amelyben összekeverjük a fentiekben ismertetett vegyületek bármelyikét egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval. A találmány jellemzõ példája a fentiekben ismertetett vegyületek vagy gyógyszerkészítmények alkalmazása egy vagy több progeszteronreceptor által közvetített rendellenességek kezelésére. A találmány jellemzõ példája egy (I) általános képletû vegyület alkalmazása fogamzásgátlásra egy ösztrogénnel vagy ösztrogénantagonistával kombinálásával. A találmány további példája a leírásban ismertetett vegyületek alkalmazása a következõ betegségek kezelésére használható gyógyszerek elõállítására: a) rendellenes vérzés, b) endometriozis, c) jóindulatú méhizomdaganat, d) másodlagos menstruációkimaradás, e) policisztás ovárium szindróma, f) endometrium¹, ovary¹, mell¹, bél¹, prosztatakarcinómák és ¹adenokarcinómák, g) klinikai menstruációs vérzés mellékhatásainak csökkentése, h) fogamzásgátlás és i) a beteg tápanyag-felvételének szükség esetén történõ stimulálása. A találmány részletes ismertetése A találmány tárgya olyan (I) általános képletû vegyület: (I) ahol a képletben X, R 1,R 2,R 3,R 4 és R jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, amelyek egy progeszteronreceptor által közvetített rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. Még jellemzõbben a találmány szerinti vegyületek a progeszteron¹a és progeszteron¹b receptorok által közvetített rendellenességek kezelésére és megelõzésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek még elõnyösebben szövetszelektív progeszteronmodulátorok. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy egy ösztrogénnel vagy ösztrogénagonistával kombinálva a progeszteron csökkenéssel, hormonérzékeny rákos betegségekkel, endometriózissal, méhfibromával, csont-ízületi gyulladással kapcsolatos rendellenességek kezelésére, valamint fogamzásgátló szerként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy egy ösztrogénnel vagy ösztrogénagonistával kombinálva a progeszteron csökkenéssel, szekunder vérzéskimaradással, rendellenes vérzéssel, jóindulatú méhizomdaganattal, endometriózissal; policisztás méh szindrómával, endometrium¹, méh¹, mell¹, vastagbél¹, prosztatakarcinómával és ¹adenokarcinómával kapcsolatos rendellenességek kezelésére, valamint fogamzásgátló szerként alkalmazhatók. A találmány egyik tárgyát képezik az olyan (I) általános képletû vegyületek, amelyekben X jelentése S. Egy másik változatot képeznek az olyan (I) általános képletû vegyületek, amelyekben X jelentése SO 2. A találmány egyik elõnyös változatában az R 1 jelentése hidrogén, rövid szénláncú alkil- és aralkilcsoport, még elõnyösebben az R 1 jelentése hidrogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport. A találmány egy másik elõnyös változatában az R 1 jelentése hidrogén. A találmány egyik változatában az R 3 jelentése hidrogén vagy NO 2. A találmány egyik változatában az R 4 jelentése halogén, CN vagy nitrocsoport. A találmány egyik változatában az R jelentése halogén, CF 3 vagy halogén. A gyógyszerekben alkalmazható találmány szerinti vegyületek sói gyógyszerészetileg alkalmazható nem mérgezõ sókra vonatkoznak. Azonban a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik elõállításához más sók is alkalmazhatók. A vegyületek gyógyszerészetileg megfelelõen alkalmazható sói közé tartoznak a savas addíciós sók, amelyeket egy vegyület oldatának és egy gyógyszerészetileg elfogadható sav, például sósav, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, borkõsav, szénsav vagy foszforsav oldatának összekeverésével állítunk elõ. Ezen túlmenõen, ha a találmány szerinti vegyületek egy savcsoportot tartalmaznak, a gyógyszerészetileg elfogadható sóik lehetnek alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók; alkáliföldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók; és a megfelelõ szerves ligandumokkal alkotott sók, például kvaterner ammóniumsók. Ennek megfelelõen a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a következõk: acetát, benzolszulfonát, benzoát, bikarbonát, biszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalciumedetát, kamszilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, ediszilát, esztolát, eszilát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glikollilarzanilát, hexil-szorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftolát, jodid, izotianát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, mukát, napszilát, nitrát, N¹metil-glukamin-ammóniumsó, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicinát, sztearát, szulfát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietil-jodid és valerátvegyületek. 3

4 A találmány a tárgyköréhez tartozó vegyületeken belül a találmány szerinti vegyületek elõgyógyszer vegyületeit is magában foglalja. Ezek a vegyületek általában a vegyületek olyan funkcionális származékai, amelyek a kívánt vegyületté in vivo könnyen átalakíthatók. Ennek megfelelõen a találmány szerinti kezelési eljárásokban az alkalmazás kifejezésen a különbözõ rendellenességek specifikusan ismertetett vegyülettel vagy egy specifikusan nem ismertetett, de a betegnek való alkalmazás során in vivo a kívánt vegyületté átalakuló vegyülettel való kezelését értjük. A megfelelõ elõgyógyszerszármazékok hagyományos kiválasztási és elõállítási eljárásának ismertetését például Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 198. kiadványban találjuk. A leírásban alkalmazott progesztogénantagonista kifejezés a következõket foglalja magában: mifepriszton, J 867 (Jenapharm/TAP gyógyszerkészítmények), J 96 (Jenapharm/TAP gyógyszerkészítmények), ORG 317 (Organon), ORG (Organon), ORG (Organon), onapriszton és PRA248 (Wyeth). A leírásban alkalmazott halogén kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk klór, bróm, fluor és jód halogént jelent. A leírásban alkalmazott alkil kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk akár önmagában, akár egy helyettesítõ csoport részeként 1 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. Ide tartoznak például a következõ alkilcsoportok: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, tercbutil¹, pentilcsoport. Az alkilcsoport kifejezéssel együtt alkalmazott rövid láncú kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk 1 4 szénatomos alkilláncot jelent. Ehhez hasonlóan az ¹(alkil) 0 4 ¹ csoport kifejezés akár önmagában, akár egy nagy helyettesítõ csoport részeként alkalmazva az alkilcsoport hiányát vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport jelenlétét jelenti. Ilyen csoportok például a következõk: CH 2, CH 2 CH 2, CH 2 CH(CH 3 ), CH 2 CH 2 CH 2, CH 2 CH(CH 3 )CH 2, CH 2 CH 2 CH 2 CH 2. A leírásban alkalmazott alkoxi kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk a fenti egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok oxigén-éter-származékát jelenti. Ide tartoznak például a következõ alkoxicsoportok: metoxi¹, etoxi¹, n¹propoxi¹, szek-butoxi¹, terc-butoxi, n¹hexil-oxi-csoport. A leírásban alkalmazott aril kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk nem helyettesített aromás csoportot, például fenil- és naftilcsoportot jelent. A leírásban alkalmazott aralkil kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk bármilyen, arilcsoporttal, például fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportot jelent. Ezek megfelelõ képviselõi közé tartoznak például a következõ csoportok: benzil¹, fenil-etil¹, fenil-propil- és naftil-metil-csoport. A leírásban alkalmazott cikloalkil kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk bármilyen stabil, 38 tagú monociklikus telített gyûrûre, például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil- és ciklooktilgyûrûre vonatkozik A leírásban alkalmazott cikloalkil-alkil¹ kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk bármilyen, cikloalkilcsoporttal helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoportra vonatkozik. Ezek megfelelõ képviselõi közé tartoznak például a következõ csoportok: ciklohexil-metil¹, ciklopentil-metil- és ciklohexil-etil-csoport. A leírásban alkalmazott acil-oxi kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk egy olyan O C (O) R általános képletû reakciócsoportot jelent, amelyben R jelentése egy adott esetben helyettesített alkil¹, aril- vagy aralkilcsoport. A leírásban alkalmazott karboxilát kifejezés olyan, C (O)O R általános képletû reakciócsoportot jelent, amelyben R jelentése egy adott esetben helyettesített alkil¹, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az alkil¹, aril- vagy aralkilcsoport adott esetben helyettesített. A leírásban alkalmazott heteroaril¹ kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk bármilyen olyan, vagy 6 tagú egygyûrûs aromás gyûrûszerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl háromig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S; vagy egy kilenc- vagy tíztagú kétgyûrûs aromás gyûrûszerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl négyig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S. A heteroarilcsoport a gyûrû bármely heteroatomjánál vagy szénatomjánál kapcsolódhat úgy, hogy stabil szerkezetet eredményezzen. A megfelelõen alkalmazható heteroarilcsoportok jellemzõ képviselõi közé tartoznak például a következõk: pirrolil¹, furil¹, tienil¹, oxazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, triazolil¹, tiadiazolil¹, piridil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piranil¹, furazanil¹, indolizinil¹, indolil¹, izoindolinil¹, indazolil¹, benzo-furil¹, benzo-tienil¹, benzimidazolil¹, benztiazolil¹, purinil¹, kinolizinil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, izotiazolil¹, cinnolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, nafttiridinil- és pteridinilcsoport. A leírásban alkalmazott heterocikloalkil kifejezés kivéve, ha másképpen definiáljuk bármilyen olyan, 7 tagú, egygyûrûs, telített vagy részlegesen telítetlen gyûrûszerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl háromig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S; vagy egy kilenc- vagy tíztagú telített vagy részlegesen telítetlen aromás kétgyûrûs szerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl négyig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S. A heterocikloalkil gyûrû bármely heteroatomjánál vagy szénatomjánál kapcsolódhat úgy, hogy stabil szerkezetet eredményezzen. A megfelelõen alkalmazható heterocikloalkilcsoportok jellemzõ képviselõi közé tartoznak például a következõk: pirrolinil¹, pirrolidinil¹, dixalanil¹, imidazoli- 4

5 nil¹, pirazolinil¹, pirazolidinil¹, piperidinil¹, dioxanil¹, morfolinil¹, ditianil¹, tiomorfolinil¹, piperazinil¹, tritianil, indolinil¹, kromenil¹, 3,4-metilén-dioxi-fenil- és 2,3-dihidrobenzo-furil. A leírásban alkalmazott heterocikloalkil-alkil¹ kifejezés bármilyen olyan rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, amely egy heterocikloalkilcsoporttal helyettesített. A megfelelõen alkalmazható képviselõk például a következõk: piperidinil-metil¹, piperazinil-metil¹, piperazinil-etil- és morfolinil-metil-csoport. Ha egy adott csoport (például cikloalkil¹, aril¹, heteroaril¹, heterocikloalkilcsoport) helyettesített, ez a csoport egy vagy több, elõnyösen 1, még elõnyösebben 1 3 és a legelõnyösebben 1 2, a helyettesítõ csoportok listájáról egymástól függetlenül választott helyettesítõ csoportot tartalmazhat. Ezen túlmenõen ha az aralkil, heteroaril-alkil¹, heterocikloalkil-alkil-csoport vagy cikloalkil-alkil-helyettesített, a helyettesítõ csoport(ok) az adott csoport bármely részén (azaz az aril¹, heteroaril¹, heterocikloalkilcsoport, cikloalkil- vagy alkilrészén) lehet(nek). A helyettesítõ csoportok vonatkozásában az egymástól függetlenül kifejezés azt jelenti, hogy ha egynél több ilyen helyettesítõ csoport lehetséges, a helyettesítõ csoportok lehetnek azonosak vagy egymástól különbözõek. A leírásban alkalmazott standard nómenklatúráknak megfelelõen elõször az kijelölt oldallánczáró részét ismertetjük, majd a kapcsolódás irányában következõ szomszédos funkciós csoportot. Ennek megfelelõen 1 2 például a fenil-c 1 C 6 -alkil-amino-karbonil C 1 C 6 -alkil képlete a következõ: A leírásban elsõsorban a reakcióvázlatokban és példákban alkalmazott rövidítések a következõk: Ac= acetilcsoport [ C(O) CH 3 ] DMF= dimetil-formamid Et= etil (azaz CH 2 CH 3 ) EtOAc= etil-acetát FBS= magzati borjúszérum HPLC= nagynyomású folyadékkromatográfia HRT= hormoncsere kezelés ipr 2 NH= diizopropil-amin MeOH= metanol Ph= fenil TEA vagy Et 3 N= trietil-amin TBSOTf= terc-butil-dimetil-szilil-triflát DCM= diklór-metán THF= tetrahidrofurán Ts= toluolszulfonil Ms= metil-szulfonil DABCO= 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán TEA= trietil-amin A tipikus szerkezetek tipikus szintézisét a következõ reakcióvázlatban mutatjuk be: (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII)

6 (VIII) Még részletesebben: egy megfelelõen helyettesített (III) általános képletû vegyületet, amely ismert vagy ismert eljárásokkal elõállítható ahol R 4 és R jelentése NO 2,CF 3, CN vagy halogén (II) általános képletû, ismert vegyülettel reagáltatunk palládium (+2) katalizátor, például Pd(OAc) 2 avagy PPh 3, PdCl 2 (PPh 3 ) 2, PdCl 2 (dpdf) 2, valamint egy szerves bázis, például DI- PEA, TEA, DEBCO jelenlétében, egy szerves oldószerben, például 1,4-dioxánban, THF-ben, DME-ben, DMSO-ban, körülbelül 0 C¹tól C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így (IV) általános képletû vegyületet kapunk. A (II) és (III) általános képletû vegyületek reakcióját különbözõ kapcsoló reakciókkal, például Sonogashira reakcióval hathatjuk végre. A (IV) általános képletû vegyület protonmentesítését egy hasító reagenssel, például TBAF¹el vagy NaOMe-vel végezzük MeOH-ban, és így az (V) általános képletû vegyületet kapjuk. A (V) általános képletû vegyületet egy megfelelõen helyettesített (ArS) 2 általános képletû, ismert vegyülettel reagáltatjuk egy bázis, például NaH, KOtBu vagy KH jelenlétében, 0 C¹tól 0 C¹ig terjedõ hõmérsékleten, hogy így a megfelelõ (VI) általános képletû vegyületet kapjuk. A (VI) általános képletû vegyületet R 1 Q-val reagáltatjuk egy bázis, például EtN 3, piridin, DABCO vagy Na 2 CO 3,K 2 CO 3 jelenlétében, hogy így a (VII) általános képletû vegyületet ahol Q jelentése lehasadócsoport, például Cl, Br, J, Ts vagy Ms csoport állítsuk elõ. A (VII) általános képletû vegyületet peroxiddal, például H 2 O 2 -vel, m¹cpba-val, tbuooh-val oxidáljuk, hogy így a (VIII) általános képletû vegyületet kapjuk. A szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy fentiekben ismertetett eljárás bármelyik lépésében szükséges vagy kívánatos lehet az R 1,R 2, R 3,R 4 vagy R csoportok védelme. Ezt ismert védõcsoportokkal és ismert védõ- és mentesítõreagensekkel és ¹körülmények között, például a következõ irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal érhetjük el: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; és T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, A leírásban alkalmazott alany kifejezésen egy kezelésnek, megfigyelésnek vagy kísérletnek alávetett élõlényt, elsõsorban emlõst és még elõnyösebben embert értünk. A leírásban alkalmazott gyógyszerészetileg hatásos mennyiség kifejezés az alkalmazott hatóanyag vagy gyógyszer olyan mennyiségét jelenti, amely a szövetrendszerben, az állatban vagy emberben azt a biológiai vagy orvosi válaszreakciót váltja ki, amelyet a kutató, állatorvos, gyógyító orvos vagy más gyógyító szakember keres, és amellyel a kezelt betegség vagy rendellenesség tünetei csökkennek. Ha a találmány olyan együttes kezelésre irányul, amelyben egy vagy több (I) általános képletû vegyületet és progesztogént vagy progesztogénantagonistát alkalmazunk, a akkor a gyógyszerészetileg hatásos mennyiség hatóanyagok együttes mennyiségét jelenti, amely együttesen kiváltja a kívánt biológiai orvosi válaszreakciót. Így például egy (I) általános képletû vegyületet és progesztogént alkalmazó társkezelésben a gyógyszerészetileg hatásos mennyiség annyi (I) általános képletû vegyület és progesztogén mennyiséget jelent, amelyet együtt vagy egymás után alkalmazva gyógyszerészetileg hatásos kombinált hatást érünk el. Ezen túlmenõen a szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy az együttes kezelésben mint a fenti példában alkalmazott gyógyszerészetileg hatásos mennyiségû (I) általános képletû vegyület és/vagy a progesztogén vagy progesztogénantagonista mennyisége önmagában alkalmazva lehet gyógyszerészetileg hatásos vagy nem. A leírásban alkalmazott együttes kezelés kifejezés azt jelenti, hogy egy kezelés alatt álló alanynak szükség esetén egy vagy több (I) általános képletû vegyületet adunk egy progesztogénnel vagy progesztogénantagonistával, ahol a (I) általános képletû vegyülete(ke)t és a progesztogént vagy progesztogénantagonistát bármilyen megfelelõ eljárással, egyidejûleg vagy egymás után, külön-külön vagy egyetlen gyógyszerkészítményben alkalmazhatjuk. Ahol a (I) általános képletû vegyülete(ke)t és a progesztogént vagy progesztogénantagonistát külön adagban alkalmazzuk, a naponta alkalmazott adagok száma az összes vegyületnél lehet azonos vagy különbözõ. A (I) általános képletû vegyülete(k) és a progesztogén vagy progesztogénantagonista alkalmazását végezhetjük azonos vagy különbözõ eljárásokkal. A megfelelõ alkalmazási eljárások közé tartoznak például nem kizárólagos jelleggel az orális, intravénás (iv), intramuszkuláris (im), szubkután (sc), transzdermális és végbélen át történõ alkalmazások. A vegyületeket alkalmazhatjuk közvetlenül az idegrendszerbe, például nem kizárólagos jelleggel intracerebrális, intracraniális és/vagy intravertebrális tûk és/vagy katéterek segítségével, pumpák alkalmazásával vagy anélkül intracerbálisan, intraventrikulárisan, intracerboventrikulárisan, intratecálisan, intraciszternálisan, intraspinálisan és/vagy perispinálisan is alkalmazhatjuk. A (I) általános képletû vegyülete(k) és a progesztogén vagy progesztogénantagonista alkalmazását a kezelés során végezhetjük egyidejûleg vagy 6

7 felváltva, azonos vagy különbözõ idõben, és külön adagokkal vagy egyetlen adag formájában. A leírásban alkalmazott készítmény kifejezésen a meghatározott anyagokat a meghatározott mennyiségben tartalmazó terméket, valamint a meghatározott anyagokat a meghatározott mennyiségben tartalmazó kombinációkból közvetlenül vagy közvetve származó terméket értünk. 1. táblázat Példa X R 2 R 3 R 4 R MF 1. S H NO 2 CF 3 C 23 H 21 FN 2 O 3 S 2. S H NO 2 CF 3 C 23 H 21 ClN 2 O 3 S 3. S Ph 4-NO 2 F Cl C 23 H 21 N 3 O S 4. S 3-NO 2 CN CF 3 C 19 H 22 N 2 O 3 S. S Ph H F Cl C 23 H 22 N 2 O 3 S 6. S Ph 3-NO 2 F Cl C 24 H 24 N 2 O 4 S 7. SO 2 Ph 3-NO 2 F Cl C 26 H F 6 N 2 O 3 S 8. SO 2 Ph H F Cl C 24 H 24 N 2 O 4 S Szándékunk szerint bármely helyettesítõ csoport jelentése egy adott helyen a molekulában független más meghatározásaitól bárhol az adott molekulában. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületeken lévõ helyettesítõ csoportok és szubsztitúciós minták a szakemberek által könnyen meghatározhatók úgy, hogy az elõállítandó vegyületek kémiailag stabilak legyenek és ismert, valamint a leírásban ismertetett eljárásokkal elõállíthatók legyenek. További szándékunk szerint, ha m>1, a megfelelõ R 4 helyettesítõ csoportok lehetnek azonosak vagy eltérõek. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg vagy fiziológiailag elfogadható savakból vagy bázisokból származó sók formájában is alkalmazhatók. Ezek közé a sók közé tartoznak nem kizárólagos jelleggel a következõ savakkal alkotott sók: szervetlen savak, például sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, szerves savak, például ecetsav, oxálsav, borostyánkõsav és maleinsav. A további sók közé tartoznak az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal alkotott, észter¹, karbamát- és egyéb hagyományos elõgyógyszer formákban alkotott sók, amelyek ebben a formában alkalmazva in vivo a hatóanyaggá alakulnak át. A találmány tárgyát képezik az egy vagy több találmány szerinti vegyületet, és elõnyösen egy vagy több 0 gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és/vagy kötõanyagot tartalmazó tartozó gyógyszerészeti készítmények, valamint a fogamzásgátlással és a progeszteronreceptorokkal kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelõzésére alkalmazott eljárások, amelyekben kezelésre szoruló emlõsnek egy vagy több gyógyszerészetileg hatásos mennyiségû, fentiekben ismertetett vegyületet adunk, ahol a vegyületekben R jelentése alkil¹, aril¹, heteroaril- vagy alkil-aril-csoport. A találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonisták önmagukban vagy kombinációban alkalmazva fogamzásgátlási eljárásokban és jóindulatú vagy rosszindulatú daganatos betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények specifikus alkalmazásai közé tartoznak a következõ betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmazható eljárások: jóindulatú méhfibróma, endometriózis, jóindulatú prosztatahipertrófia; endometrium¹, petefészek¹, mell¹, vastagbél¹, prosztata¹, agyalapi mirigy¹, meningiómakarcinóma és adenokarcinóma és egyéb hormonfüggõ daganatok. A találmány szerinti progeszteronreceptorantagonisták további felhasználása a haszonállatok ivarszinkronizálására való alkalmazás. A találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonisták mennyisége fogamzásgátlásra való alkalmazása- 7

8 1 2 0 kor, folyamatos kezelésnél, önmagukban használva 0,1 00 mg/nap; vagy alkalmazhatjuk különbözõ adagolási rendben, amelyben egy 21 napig tartó progesztinkezelés után 2 4 napos progeszteronreceptor-antagonista kezelést alkalmazunk. Ebben az adagolási rendben 0,1 00 mg/nap progesztin (például levonorgesztrel, trimegeszton, gesztedén, noretisztron-acetát, norgesztimát vagy cipoteron) alkalmazást 0,1 00 mg/nap találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonista alkalmazásával folytatunk. A találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonista önmagában vagy kombinációban megvalósított alkalmazását használhatjuk fogamzásgátlásra és/vagy rendellenes vérzés, jóindulatú méhizomdaganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, endometrium¹, petefészek¹, mell¹, vastagbél¹, prosztatakarcinóma vagy ¹adenokarcinóma kezelésére és/vagy megelõzésére. A találmány további felhasználási területéhez tartozik az élelemfelvétel stimulálására való alkalmazás. Ha a találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonistát fogamzásgátlásra használjuk, elõnyösen kombinációban vagy egymás után egy ösztrogénantagonistával (például etinil-ösztradiollal) együtt alkalmazzuk. A progeszteronreceptor-antagonista elõnyösen alkalmazható dózisa 0,01 00 mg/nap. A találmány tárgyát képezik az egy vagy több találmány szerinti vegyületet, és elõnyösen egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy kötõanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ha a találmány szerinti vegyületeket a fentiekben ismertetettek szerint alkalmazzuk, a vegyületeket egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy kötõanyagokkal, például oldószerekkel, hígítószerekkel társíthatjuk, és az alkalmazást végezhetjük szájon át, például tabletta, kapszula, diszpergálható por, granulátum formában vagy például körülbelül 0,0 % szuszpendálószert tartalmazó szuszpenzióformában, például 0% cukrot tartalmazó szirupformában és elixírként, amely például körülbelül 0% etanolt tartalmaz; vagy parenterálisan, steril injektálható oldat- vagy szuszpenzióformában, amely egy izotóniás közegben körülbelül 0,0 % szuszpendáló szert tartalmaz. Az ilyen gyógyszerkészítmények például 2 90% és még általánosabban körülbelül tömeg % hatóanyagot tartalmaznak egy hordozóval társítva. Az alkalmazott hatóanyag mennyisége függ az adott alkalmazott komponenstõl, az alkalmazási eljárástól és a kezelt betegség állapotától. Általában azonban akkor kapunk kielégítõ eredményt, ha a találmány szerinti készítményeket a következõ napi adagban alkalmazzuk: körülbelül 0, 00 mg/kg testtömeg, amelyet elõnyösen kettõtõl négyig terjedõ alkalommal vagy hosszan tartó kibocsátással alkalmazunk. A legtöbb nagy emlõsnél a teljes napi adag körülbelül 1 0 mg, elõnyösen körülbelül 2 80 mg. A belsõ felhasználásra megfelelõen alkalmazható dózisformák körülbelül 0, 00 mg hatóanyagot tartalmaznak egy gyógyszerészetileg elfogadható szilárd vagy folyékony hordozóval belsõségesen társított elegyben. Ezt a dózisrendet szabályozhatjuk úgy, hogy az optimális gyógyhatást érjük el. Eljárhatunk például úgy, hogy naponta néhány részre osztott dózist alkalmazunk, vagy az adagot a gyógyászati szituáció által megkívánt mértékben arányosan csökkenthetjük. Ezeket a hatóanyagokat alkalmazhatjuk szájon át, valamint intravénásan, intramuszkulárisan vagy szubkután eljárással. Az alkalmazható szilárd hordozók közé tartoznak a következõ anyagok: keményítõ, laktóz, dikalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, szacharóz és kaolin; és az alkalmazható folyékony hordozók lehetnek például a következõk: steril víz, polietilénglikolok, nemionos felületaktív anyagok, étkezési olajok, például kukorica¹, mogyoró- és szezámolaj, amennyiben ezek a hatóanyag természetével és a kívánt alkalmazáshoz megkívánt formával összeegyeztethetõ anyagok. A gyógyszerkészítmények elõállításánál szokásosan használt hatásjavító anyagok, például ízesítõanyagok, színezõanyagok, konzerválószerek és antioxidánsok, például E¹vitamin, aszkorbinsav, BHT és BHA is elõnyösen alkalmazhatók. Az egyszerû elõállíthatóság és alkalmazás szempontjából elõnyösek a szilárd gyógyszerkészítmények, elsõsorban tabletták és a szilárd anyaggal vagy folyadékkal töltött kapszulák, elõnyösen a szájon át alkalmazható vegyületek. Ezeket a hatóanyagokat parenterálisan és intraperitoneálisan is alkalmazhatjuk. A hatóanyagok oldatait és szuszpenzióit szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóként egy felületaktív anyaggal, például hidroxil-propil-cellulózzal megfelelõen elkeverve vízben állíthatjuk elõ. Diszperziókat is elõállíthatunk glicerinben, folyadékban, polietilénglikolokban és ezek olajokban elõállított elegyében. A tárolás és felhasználás szokásos körülményei között ezek a készítmények a mikroorganizmusok elleni konzerválószereket is tartalmaznak. Az injektálható gyógyszerkészítmények közé tartoznak például a steril vizes oldatok vagy diszperziók, valamint a steril injektálható oldatok vagy diszperziók ideiglenes elõállításához használható steril porok. A kialakított formáknak minden esetben sterilnek és annyira folyékonynak kell lennie, hogy a fecskendõbõl könnyen kijöjjön. Az elõállítás és tárolás körülményei között stabilnak és a mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák ellen védettnek kell lenniük. A hordozó lehet oldószer vagy diszperziós közeg, amely például vizet, etanolt (például glicerint, propilénglikolt vagy folyékony polietilénglikolt) tartalmaz, ezek megfelelõ elegyei és növényi olajok. A következõ példákban a találmány szerinti vegyületek elõállítását és alkalmazását mutatjuk be nem korlátozó jelleggel. 1. példa 2-(¹Nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil-1H-indol- 2¹il)-propan-2¹ol 8

9 192 mg (0,667 mmol) 2¹(¹nitro-6-trifluor-metil-1Hindol-2¹il)-propán-2-ol¹t 4 ml DMF-ben összekevertünk 3 mg (1,467 mmol) (PhS) 2 -vel. 64 óra múlva a reakcióelegyet EtOAc/víz elegyben felvettük. A szerves réteget néhányszor telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves réteget szárítottuk, koncentráltuk, és szilikagél oszlopon tisztítottuk (EtOAc/hexán), és így 19 mg cím szerinti vegyületet kaptunk (az 0 mg kiindulási anyag %¹ot). 1 H NMR (CDCl 3 ) 9,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 7, (m, 1H), 6,9 (d, 2H, J=8,8 Hz), 1,81 (s, 6H); MS (m/z): 39 (MH ). HRMS: számított M + a C 18 H 1 F 3 N 2 O 3 S¹re 396,07, talált 396, példa 2-Izopropenil--nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil- 1H-indol 263 mg (0,6 mmol) 2¹(3¹jód--nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2¹il)-propán-2-olt és 3 mg (1,9 mmol) CuSPh¹t 2 ml DMF-ben kevertünk 16 órán át, 0 C¹on. A kapott anyagot normál vizes feldolgozás (EtOAc/víz) után szilikagélen tisztítottuk ( % EtOAc/hexán), és így 18 mg (8%) fehér szilárd cím szerinti terméket és egy másik terméket, mg (14%) 2¹(¹nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil-1H-indol-2¹il)- propán-2-olt kaptunk. 1 H NMR (CDCl 3 ) 8, (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,01 7,2 (m, H),,81 (s, 1H),,42 (s, 1H), 2,32 (s, 3H); MS (m/z): 377 (MH ); HRMS: számolt MH + a C 23 H 21 ClN 2 O 3 S vegyületre 378,0; talált 378, példa 6-Klór--fluor-3-(4¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil-1Hindol 1 ml DMF-ben 24 mg (0, mmol) 6¹klór--fluor-2- fenil-1h-indolt tartalmazó oldathoz 6 mg (0,1 mmol) NaH¹t (%¹os diszperzió ásványolajban) adtunk. Szobahõmérsékleten tartottuk percig, majd 0,8 ml THFben oldva 34 mg (0,11 mmol) 4¹nitro-fenil-diszulfidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra múlva ml vízzel mostuk. A szerves réteget 2 ml EtOAc-cal extraháltuk, majd MgSO 4 ¹en szárítottuk, és koncentráltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítottuk (% EtOAc/hexán), és így 36 mg (90%) cím szerinti vegyületet kaptunk H NMR (CDCl 3 ) 9,12 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=,0 Hz), 7,68 7, (m, H), 7,74 (m, 2H), 7,12 (d, 2H, J=,0 Hz). MS (m/z): 397 (MH + ). 4. példa 1A. terc-butil¹(1,1-dimetil-prop-2-inil-oxi)-dimetilszilán 0 ml DCM-ben 2, (26,2 mmol) 2¹metil-but-3-in- 2-olt kevertünk 9,1 ml (78,6 mmol) 2,6-lutadinnel. A reakcióelegyhez lassan 6,6 ml (28,8 mmol) TBSOTf¹t adtunk. 2 órán át tartottuk szobahõmérsékleten, és további 1, ml TBSOTf¹t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át tartottuk szobahõmérsékleten, és 0 ml %¹os HOAc vizes oldattal mostuk. A terméket 2 0 ml DCM¹el extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és koncentráltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítottuk (Foxy, 3:7 arányú EtOAc/hexán), és így színtelen folyadékként 4,12 g (80%) kívánt terméket kaptunk. 1 H NMR (CDCl 3 ) 2,8 (s, 1H), 0,82 (s, 6H). 1B. 2¹[1¹(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi)-1-metil-etil]- 6-trifluor-metil-1H-indol--karbonitril 1 ml DMF-ben 1,9 g (,00 mmol) N¹(4¹ciano-2- jód--trifluor-metil-fenil)-metánszulfonamidot, 992 mg (,0 mmol) terc-butil¹(1,1-dimetil-prop-2-inil-oxi)-dimetil-szilánt, 17 mg (0,2 mmol) PdCl 2 (PPh 3 ) 2 ¹t, 9 mg (0, mmol) Cul¹t, 1,4 ml (,0 mmol) NEt 3 ¹t kevertünk szobahõmérsékleten, 16 órán át. Az elegyhez vizet adtunk, és etil-acetáttal mostuk kétszer. A szerves réteget %¹os LiCl-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszûrtük, bepároltuk, és így egy barna olajat kaptunk. A barna olajat oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként 1, 3 és %¹os etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Így 6 mg (16%) fehér, szilárd terméket kaptunk. 1 H NMR (CDCl 3 ) 8,7 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,27 (d, J=1,2 Hz, 1H), 1,8 (s, 6H), 0,8 (s, 9H), 0,3 (s, 6H). MS (m/z): (MNa + ), 381 (MH ). C. 2¹[1¹(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi)-1-metil-etil]-3- (3¹nitro-fenil-szulfanil)-6-trifluor-metil-1H-indol-- karbonitril 9

10 A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítottuk elõ, 63%¹os kihozatallal, kiindulási vegyületként 3¹nitro-fenil-diszulfidot és 2¹[1¹(terc-butil-dime- til-szilanil-oxi)-1-metil-etil]-6-trifluor-metil-1h-indol-- karbonitrilt alkalmaztunk. MS (m/z): 34 (MH ). D. 2¹(1¹Hidroxi-1-metil-etil)-3-(3¹nitro-fenilszulfanil)-6-trifluor-metil-1H¹indol--karbonitril 1 H NMR (CDCl 3 ) 8,70 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (t, J=1,2 Hz, 1H), 7,72 7,70 (m, 2H), 7,2 (d, J=,9, 1H), 7,47 7, (m, 3H), 7,34 7,29 (m, 3H). MS (m/z): 421 (MNa + ), 397 (MH ) 7. példa 6-Klór--fluor-3-(3¹nitro-benzolszulfonil)-2-fenil- 1H¹indol 1 ml THF-ben 33 mg (0,0) 2¹[1¹(terc-butil-dimetilszilanil-oxi)-1-metil-etil]-3-(3¹nitro-fenil-szulfanil)-6-trifluor-metil-1H-indol--karbonitrilt összekevertünk 1 ml (0,1 mmol) TBAF-fel (1 mol, THF-ben). A reakciót 1 éjszakán át hagytuk lejátszódni, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként 0 és 1%¹os metanol/diklór-metán elegyet használtunk. 17 mg (71%) kívánt terméket kaptunk. 1 H NMR (aceton-d 6 ) 11,7 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,98 7,96 (m, 1H), 7,81 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,4 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,48 7, (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 1,7 (s, 6H). MS (m/z): 444 (MNa + ), 4 (MH ).. példa 6-Klór--fluor-2-fenil-3-fenil-szulfanil-1H¹indol A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítottuk elõ fenil-diszulfidból kiindulva, 64%¹os kihozatallal. 1 H NMR (CDCl 3 ) 8,0 (s, 1H), 7,7 7,73 (m, 2H), 7,48 7,39 (m, 4H), 7,34 (d, J=9,2, 1H), 7, 7,16 (m, 2H), 7, 7,0 (m, 3H). MS (m/z): 2 (MH ). 6. példa 6-Klór--fluor-3-(3¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil- 1H¹indol ml diklór-metánban mg (0,11 mmol) 6¹klór-- fluor-3-(3¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil-1h¹indolt tartalmazó oldatot készítettünk az oldható anyagok többségébõl. Ehhez az oldathoz mg (0,242, körülbelül 70% tisztaságú) m¹kloro-peroxi-benzesavat adtunk. Az oldat nem volt homogén, fehér szilárd csapadék vált ki belõle. Az elegyet egy éjszakán át kevertük szobahõmérsékleten. Az oldat tiszta és barna színû lett. Ehhez az oldathoz 1 mólos nátrium-karbonát vizes oldatot és diklór-metánt adtunk. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget diklór-metánnal extraháltuk. A szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítottuk, leszûrtük, bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk % etil-acetát/hexán eluálószerrel. Így 34 mg (72%) fehér, szilárd terméket kaptunk. 1 H NMR (aceton-d 6 ) 12, (s, 1H), 8,06 (d, J=,2 Hz, 1H), 7,71 7,64 (m, H), 7,9 7,42 (m, 6H). MS (m/z): 384 (MH ). Analitikus számítás a C H 13 ClFNO 2 S vegyületre: C, 62,26; H, 3,; N, 3,63; talált: C, 61,12; H, 3,2; N, 3,2. 8. példa 6-Klór--fluor-3-(3¹nitro-benzolszulfonil)-2-fenil- 1H¹indol A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítottuk elõ 3¹nitro-fenil-diszulfid kiindulási anyagból. A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett eljárással állítottuk elõ 6¹klór--fluor-3-(3¹nitro-fenilszulfanil)-2-fenil-1H-indol kiindulási anyagból. 1 H NMR (aceton-d 6 ) 11,7 (s, 1H), 8,39 8,36 (m, 1H), 8,27 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,11 8,07 (m, 2H), 7,76 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,63 7,0 (m, H). MS (m/z): 431 (MH + ), 429 (MH ).

11 1. táblázat Példa X R 2 R 3 R 4 R MF inh.@um IC0 (nm) 1. S H NO 2 CF 3 C 23 H 21 FN 2 O 3 S 99% S H NO 2 CF 3 C 23 H 21 ClN 2 O 3 S > 000 H F Cl 86% 6 3. S Ph 4-NO 2 F Cl C 23 H 21 N 3 O S 88% S 3-NO 2 CN CF 3 C 19 H 22 N 2 O 3 S 69% S Ph H F Cl C 23 H 22 N 2 O 3 S 3% S Ph 3-NO 2 F Cl C 24 H 24 N 2 O 4 S 99% SO 2 Ph 3-NO 2 F Cl C 26 H F 6 N 2 O 3 S % SO 2 Ph H F Cl C 24 H 24 N 2 O 4 S 82% példa In vitro tesztelés T47 D vizsgálat térfogat% hõaktivált embrió borjúszérumot (FBS; Hyclone), 1 térfogat% penicillin-sztreptomicint (invitrogén), 1 térfogat% glutamint és mg/ml inzulint (Sigma) tartalmazó RPMI közegen T47D humán mell rákos sejteket tenyésztettünk fenolvörös nélkül (invitrogén). Inkubációs közeg: 37 C, térfogat% nedvességtartalom, szén-dioxid-közeg. A vizsgálathoz a sejteket 000 sejt/lyuk koncentrációval egy 96 lyukas szövettenyésztõ lemezre tettük, térfogat% aktív szénnel kezelt FBS¹t (Hyclone) és 1 térfogat% penicillin-sztreptomicint (invitrogén) tartalmazó RPMI vizsgáló közegben, fenolvörös nélkül (invitrogén). A közeget 2 nap múlva leöntöttük, és hozzáadtuk a vegyületeket dimetilszulfoxidban 0,1 térfogat% végsõ koncentrációban, friss vizsgálóközegben. 24 órával késõbb egy lúgos foszfatázvizsgálatot végeztünk egy SEAP készlet (BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA) alkalmazásával. A közeget dekantáltuk, és a sejteket percig, szobahõmérsékleten rögzítettük térfogat% formalin (Sigma) alkalmazásával. A sejteket szobahõmérsékletû Hank s-pufferelt sóoldattal (invitrogén) egyszer mostuk. Egyenlõ térfogatú 0,0 ml 1 hígítópuffert, vizsgálati puffert és 1: arányú szubsztrát/erõsítõanyag (enhancer) elegyet adtunk hozzá. Az elegyet 1 órán át inkubáltuk szobahõmérsékleten, és a lizátot áttettük egy 96 lyukas fehér lemezre (Dynex), és egy LuminoSkan 0 Ascent (Thermo Electron, Wobum, Ma) készülékkel leolvastuk a lumineszcenciát.. példa A fentiekben ismertetett specifikációk a találmány elveinek ismertetésére, a példák pedig a gyakorlati bemutatás céljaira szolgálnak. Azonban egyértelmû, hogy a találmány gyakorlati megvalósítása az összes szokásos változatot, adaptációt és/vagy módosítást magában foglalja, amint az a következõ igénypontokból látható. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület ahol a képletben: X=S, S(O) vagy SO 2 ; (I) 11

12 R 1 jelentése a következõ csoportból választott: hidrogén, C 1 8 alkil¹, cikloalkil¹, aralkil- és heteroaril-alkilcsoport, amelyben a cikloalkil¹, aralkil- vagy heteroarilalkil-csoport adott esetben a következõ csoportból egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített: halogén, hidroxil¹, alkil¹, alkoxi¹, NO 2,CF 3,CNésCO 2 H csoport; R 2 jelentése C 1 8 alkil- vagy C 2 8 alkenil¹, amely adott esetben egy vagy több metil¹, hidroxil- vagy CH 2 OH csoporttal helyettesített, vagy R 2 jelentése arilcsoport, amely adott esetben CF 3, CN, NO 2,C 1 8 alkilvagy O¹(C 1 8 alkil)-csoporttal helyettesített, azzal a feltétellel, hogy ha az R 2 adott esetben szubsztituált C 1 8 alkil- vagy C 2 8 alkenilcsoport, akkor az R 4 és R jelentése nem lehet halogén; R 3 jelentése hidrogén, NO 2, halogén, C 1 8 alkilcsoport, CN vagy CF 3 ; R 4 jelentése halogén, NO 2 vagy CN; R jelentése halogén vagy CF 3 ; azzal a feltétellel, hogy R 4 jelentése NO 2 vagy CN, ha R jelentése CF 3,ésR 4 jelentése halogén, ha R jelentése halogén; és gyógyszerészetileg elfogadható sói. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése S vagy SO 2,R 1 jelentése hidrogén, R 2 jelentése fenilcsoport, R 3 jelentése hidrogén, 3¹NO 2 vagy 4¹NO 2, R 4 jelentése F és R jelentése Cl. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése S, R 1 jelentése hidrogén, R 2 jelentése 2¹propán-2- ol- vagy 2¹izopropenilcsoport, R 3 jelentése hidrogén vagy 3¹NO 2,R 4 jelentése NO 2 vagy CN, és R jelentése CF Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése SO 2,R 1 jelentése hidrogén, R 2 jelentése 2¹propán- 2-ol- vagy 2¹izopropenilcsoport, R 3 jelentése hidrogén 1 2 vagy 3¹NO 2,R 4 jelentése NO 2 vagy CN, és R jelentése CF 3.. A következõk közül választott 1. igénypont szerinti vegyület: 2-(¹nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil-1H-indol- 2¹il)-propán-2¹ol, 6-klór--fluor-3-(4¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil-1H-indol és 6-klór--fluor-2-fenil-3-fenil-szulfanil-1H¹indol. 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza. 7. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet progeszteronreceptor által közvetített rendellenességek kezelésére. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a progeszteronreceptor által közvetített rendellenesség a következõ csoportból választott rendellenesség kezelésével és/vagy megelõzésével kapcsolatos: szekunder menstruációkimaradás, rendellenes vérzés, méhsimaizomdaganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, az endometrium, petefészek, mell, vastagbél és prosztata karcinómája vagy adenokarcinómája. 9. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása fogamzásgátlásra.. A 6. igénypont szerinti készítmény alkalmazása progeszteronreceptor által közvetített rendellenesség kezelésére. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyisége egy ösztrogénnel vagy egy ösztrogénagonistával kombinációban fogamzásgátlásra való alkalmazásra. 12. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása progeszteronreceptor által közvetített rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest