(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61K 9/20 ( )

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/20 ( ) (72) Feltalálók: Beckert, Thomas Dr., Warthausen-Birkenhard (DE); Braun, Michael Dr., 8920 Senden (DE); Neuer, Klaus, Schwendi-Orsenhausen (DE) (73) Jogosultak: RIEMSER Specialty Production GmbH, Laupheim (DE); RIEMSER Arzneimittel AG, Greifswald- Insel Riems (DE) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Tieno[3,2-c]piridin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítményekhez poloxamer kenõanyagok HU T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány tárgya hatóanyagként tieno[3,2¹c]piridinszármazékokat tartalmazó stabil készítmények, különösen klopidogrél-hidrogén-szulfát vagy más gyógyászatilag elfogadható sók. A tieno[3,2¹c]piridin-származékok ismert hatóanyagok, amelyeket különösen trombocitaaggregáció-gátlóként használnak, idetartozik többek között a klopidogrél és a tiklopidin. Ezeket a hatóanyagokat többek között tabletta formájában szerelik ki, ehhez megfelelõ kenõ- és csúsztatóanyagok szükségesek. A kenõ- és csúsztatóanyagok olyan segédanyagok, amelyek a préselés folyamán csökkentik a részecskék közötti súrlódást, és csökkentik a tabletta és matricafal közötti súrlódást a gyártás folyamán, valamint meg kell hogy akadályozzák azt, hogy az anyag a tablettázógép bélyegzõszerszámához ragadjon, részben a keményzselatin-kapszulákhoz való töltõanyagokban is, ha a letöltésnél préselést végzünk. A gyorsan felszabaduló gyógyászati tablettakészítményeknek az általában vett nagy szétesési sebességén kívül kielégítõen magas törési szilárdságot is kell mutatni. Egy megfelelõ mechanikus stabilitás egyszerû feldolgozhatóságot tesz lehetõvé, például a kiszerelés során, és hozzájárul a gyógyszer biztonságosságához. Mindkét tulajdonságot részben döntõ módon befolyásolja az alkalmazott kenõanyag és csúsztatóanyag. A tieno[3,2¹c]piridin-származékokról ismert, hogy számos szokásos gyógyászati segédanyagra, például zselatinra vagy povidonra érzékenyen reagálnak, azaz lebomlanak. Mindenekelõtt a bázikusan reagáló standard kenõanyag, a magnézium-sztearát idéz elõ a tablettakészítés folyamán jelentõs hatóanyag-lebomlást. Ez ismert probléma, és például a 4,91,92 számú USA szabadalmi leírásban van leírva. A probléma minimalizálható szerves sav adalékok hozzáadása révén (lásd például 4,91,92 számú USA szabadalmi leírás), ez azonban nemkívánatos módon bonyolulttá teszi a készítményeket. Ezenkívül javasoltak még különbözõ alternatívákat a magnézium-sztearát standard kenõanyag helyett a hatóanyag-lebomlás megakadályozására, és így a készítmény stabilitásának biztosítására. Az,20,928 számú USA szabadalmi leírás tieno[3,2¹c]piridin-származék tiklopidin-hidrokloridot tartalmazó gyógyászati összetétel stabilitására vonatkozik. A stabilitást sztearinsav alkalmazásával érik el, amely egyben kenõanyagként is szolgál. Ezenkívül az,20,928 számú USA szabadalmi leírás szerinti gyógyszerkészítmény magában foglal még legalább egy segédanyagot, amely lehet szétesést elõsegítõ szer, kötõanyag vagy hígítószer, ezek lényegében szerves savaktól mentesek, a sztearinsavat kivéve. A WO 200/ számú dokumentum klopidogrélhidrogén-szulfát hatóanyagot tartalmazó stabil gyógyászati összetételre vonatkozik. Kenõanyagként különbözõ alternatívákat írnak le a magnézium-sztearát standard kenõanyag helyett. A nátrium-karboxil-metil-keményítõ mellett leírják kenõanyagként a hidrált növényi olajat. Az számú európai szabadalmi bejelentés is tabletta formájú gyógyászati készítményeket ír le, amelyek klopidogrél-hidrogén-szulfátot, valamint egy kenõanyagot tartalmaznak. Az összetétel stabilitásának növelésére a magnézium-sztearát és kalciumsztearát kenõanyagok alternatívájaként kenõanyagként cink-sztearátot, sztearinsavat és nátrium-sztearilfumarátot javasolnak. A WO 00/01364 számú dokumentum stabil gyógyászati készítményre vonatkozik, amely tartalmaz tieno[3,2¹c]piridin-származékokat és vízoldékony hidrofil kenõanyagként polietilénglikolt és legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot. Elõnyös tieno[3,2¹c]piridin-származék a tiklopidin vagy tiklopidinhidroklorid. A gyógyszerkészítmény lényegében mentes magnézium-sztearáttól, vízoldékony poli(vinil-pirrolidon)-tól és nátrium-keményítõ-glikoláttól. A WO számú dokumentum egy további oldatelegyre vonatkozik, amelyben polivinil-acetáttal vagy poli(vinil-alkohol)-áttal bevont hatóanyag-részecskéket, ¹granulátumokat vagy ¹agglomerátumokat alkalmaznak. A hatóanyag jobb stabilitása elérése érdekében kenõanyagként hidrogénezett növényi olajat javasolnak. A hidrogén-szulfát helyett más gyógyászatilag elfogadható sókat, például mezilátot, hidrobromidot vagy hidrokloridot alkalmaznak. A WO számú közzétételi irat stabil, nem higroszkopikus gyógyászati készítményre vonatkozik, amely amorf klopirogrélt tartalmaz. Ezenkívül kiterjed az összetétel kalcium- vagy magnézium-sztearátra is, valamint egy nem higroszkopikus adalékra, amely legalább egy további segédanyagot tartalmaz. A WO 00/1034 számú dokumentum vizes tieno[3,2¹c]piridint ír le, amely egy liofilizált alapú készítmény. Ennek megfelelõen új hatékony kenõanyagot kerestünk, melynek segítségével egyszerûen kaphatunk stabil gyógyászati készítményeket, amelyek tieno[3,2¹c]piridin-származékokat tartalmaznak, és olyan elõnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, mint például gyorsan felszabaduló gyógyászati tablettakészítmény esetében a gyorsabb szétesési sebesség és a jobb törési szilárdság. A jelen találmány célja tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény, mint kenõanyag elõállítása, amely a készítmény gyors szétesését és/vagy jobb törési szilárdságát mutatja. A fenti feladatot a független 1. és 7. igénypontokban foglalt megoldással teljesítjük, az aligénypontok a továbbfejlesztéseket mutatják. A találmány szerint elõnyösen új kenõanyagot alkalmazunk, kenõanyagként poloxamereket, különösen Poloxamer 188¹at vagy Poloxamer 407¹et használunk. Elõnyös egy olyan gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként tieno[3,2¹c]piridin-származékot és ezenkívül poloxamert tartalmaz. A gyógyászati készítményt elõállíthatjuk tabletta, mikrotabletta, nanotabletta, valamint kapszulába töltött mikrotabletták, nanotabletták vagy tasakba töltött mikrotabletták, nanotabletták formájában, elõnyös azonban a tabletta. 2

3 1 HU T Ezenkívül kiterjed a találmány egy etilén-oxidból és propilén-oxidból álló blokk-kopolimerek csoportjából, illetve egy poloxamerbõl megválasztott kenõanyag alkalmazására gyógyászati készítmény elõállítására, miközben a gyógyászati készítmény tieno[3,2¹c]piridinszármazékot tartalmaz. Kiterjed a találmány továbbá egy eljárásra tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény elõállítására, amelynél kenõanyagként etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjét, illetve egy poloxamert alkalmazunk. A továbbiakban hatóanyagként is nevezett tieno[3,2¹c]piridin-származék elõfordulhat szabad bázis formájában vagy tetszõleges gyógyászatilag elfogadható sója formájában. Amennyiben a hatóanyag só formájában fordul elõ, akkor az anion elõnyösen lehet szulfát, hidrogén-szulfát, bromid, klorid, jodid, mezilát, karbonát vagy hidrogén-karbonát. A tieno[3,2¹c]piridinszármazék elõnyösen lehet klopidogrél és tiklopidin, valamint ezek elegyei csoportjából megválasztva. A poloxomer az etilén-oxid és propilén-oxid blokkkopolimerjeinek nemzetközi szabad neve. A poloxamer elõnyösen egy blokk-kopolimer, amelyet Pluronik vagy L trol kereskedelmi néven árusítanak. Az alábbi képletû vegyületrõl van szó: HO(C 2 H 4 O) a (C 3 H 6 O) b (C 2 H 4 O) a H Elõnyösen a értéke 8 és 16, b értéke között van, illetve a jelentése és b jelentése 23 32, a jelentése 9 69 és b jelentése 32 42, a jelentése és b jelentése 39 és 49 között van, a jelentése 91¹tõl 111¹ig és b jelentése 1¹tõl 61¹ig változhat. Erõsen elõnyös az a 12¹es és b 20¹as (Poloxamer 124), a 79, illetve 80 és b 27, illetve 28 (Poloxamer 188), és az a 64 és b 37 (Poloxamer 237), a 141 és b 44 (Poloxamer 338) és a 101 és b 6 (Poloxamer 407). Legelõnyösebb a polietilén-oxid/propilén-oxid kopolimer Poloxamer 188 és/vagy Poloxamer 407, ezeket L trol mikro 68 vagy L trol mikro 127 néven árusítják a kereskedelemben. A gyógyászati készítményben a poloxamer mennyisége 0,1 2 tömeg%, elõnyösen 6 17 tömeg%, még elõnyösebben 10 1 tömeg% és leginkább elõnyösen tömeg% a gyógyszerkészítmény össztömegére vonatkoztatva. A poloxamer elõnyös alsó határa a gyógyszerkészítményben 0,1, 6, 10 és 12 tömeg%. Elõnyös felsõ határ a poloxamertartalomra a gyógyászati készítményben 2, 17, 1, 13 tömeg%. A hidroxil és felületaktív poloxamerek mint kenõanyagok alkalmazásával mechanikailag igen stabil konprimátok állíthatók elõ anélkül, hogy negatívan befolyásolnánk a szétesési idõt vagy a hatóanyag felszabadulását a tablettából. Ez különösen fontos a jelen esetben, mert a tieno[3,2¹c]piridin-származékokat, például klopidogrélt tartalmazó tablettamagok elõnyösen be vannak vonva egy izolálófilmmel, például Opadry AMB-vel vagy EUDRAGIT E PO¹val. A gyógyászati készítmény elõnyösen gyorsan felszabaduló gyógyászati tablettakészítmény. Ez a hatóanyag mellett tartalmazhat egy vagy több töltõ- és kötõanyagot, szétesést elõsegítõ szert, kenõ- és csúsztatóanyagot, valamint gördülékenységszabályozó szert. Alkalmazhatunk például mikrokristályos cellulózt töltõanyagként igen jó plasztikai megformálhatósággal, kopovidon száraz kötõanyaggal együtt, miközben jó törési szilárdságot és súrlódási értékeket érünk el. Oldékony cukoralkoholként a mannit a hatékony szétesést elõsegítõ kroszpovidonnal együtt a tabletták gyors megduzzadását és feloldódását biztosítja, ami a hatóanyag gyors felszabadulását teszi lehetõvé. Alkalmazhatunk azonban más hasonló tulajdonságú töltõ- és kötõanyagokat vagy szétesést elõsegítõ szereket is. A találmány szerinti kenõanyag lehetõvé teszi, hogy egyszerû módon stabil tieno[3,2¹c]piridin-származékokat tartalmazó tablettakészítményeket állítsunk elõ, miközben a hidrofób kenõanyagoknál gyakran megfigyelt hátrányokat, például a lelassult tablettaszétesést és/vagy a lelassult hatóanyag-felszabadulást nem figyelhetjük meg. Meglepõ módon megállapítottuk, hogy a poloxamer kenõanyagot tartalmazó tabletták sokkal stabilabbak, mint az ekvivalens mennyiségû magnézium-sztearátot tartalmazó tabletták. A hatóanyag-lebomlás körülbelül ugyanolyan lassan megy végbe, mint a kenõ- és csúsztatóanyagként hidrált növényi olajat tartalmazó tablettáknál, azonban a fent említett hátrányokat nem figyelhetjük meg. A magnézium-sztearáttal és a hidrogénezett növényi olajokkal szemben a tablettamagok a késõbbi filmbevonathoz kívánatos jobb törési és kopásállóságot mutatják anélkül, hogy közben a hatóanyag túl gyorsan lebomlana. A találmány szerinti kenõanyagnak ezek az elõnyös tulajdonságai a példákból tûnnek ki. A továbbiakban a találmány részletes leírása a következõ példákban található. Emellett a találmány olyan jellemzõit írjuk le, amelyek egymás között kombinálhatók. Példák 1. példa 111,8 g klopidogrél-hidrogén-szulfát, 41,2 g mannit DC, 79,9 g MCC 102, 37,1 g MCC 200, 4,3 g kopovidon, 10,3 g kroszpovidon, 14,3 g Poloxamer 188, 1,1 g nagy diszperzitású szilícium-dioxid. Ezeket a komponenseket egy laboratóriumi szabadesésû keverõben összekeverjük, majd 9 mm átmérõjû kerek tablettákká préseljük. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, csak Poloxamer 188 helyett magnézium-sztearátot használunk. 3. példa Az 1. példa szerint járunk el, csak Poloxamer 188 helyett hidrogénezett növényi olajat használunk. Az 1. táblázat áttekintést nyújt az 1 3. példák szerint elõállított tabletták összetételérõl. 3

4 1 HU T táblázat Komponens Mennyiség (mg/df) Mennyiség (mg/df) Mennyiség (mg/df) Mûködés 1. példa 2. példa 3. példa Klopidogrél-hidrogén-szulfát 111,8 111,8 111,8 aktív komponens Mannit DC 41,2 41,2 41,2 töltõanyag/kötõanyag MCC ,9 79,9 79,9 töltõanyag/kötõanyag MCC ,1 37,1 37,1 töltõanyag/kötõanyag Kopovidon 4,3 4,3 4,3 száraz kötõanyag Kroszpovidon 10,3 10,3 10,3 szétesést elõsegítõ szer Magnézium-sztearát 14,3 kenõ- és csúsztatóanyag Hidrogénezett növényi olaj 14,3 kenõ- és csúsztatóanyag Poloxamer ,3 Szilícium-dioxid, nagy diszperzitású 1,1 1,1 1,1 gördülékenységszabályozó szer Összesen Fizikai jellemzés A tabletták diametrális törési szilárdságát és szétesési idejét a megfelelõ európai gyógyszerkönyvi módszerekkel és készülékekkel összhangban határoztuk meg. 2 A 2. táblázat az 1 3. példák szerint elõállított tablettakészítmények törési szilárdságát és szétesési sebességét mutatja. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti kenõanyag révén gyorsabb szétesési sebességek mellett jobb törési szilárdságokat kapunk. 2. táblázat Tulajdonság 1. példa 2. példa 3. példa Törési szilárdság [N] (n=10) ~120 ~10 ~80 Szétesés (perc) Stabilitási eredmények Az 1 3. példákban elõállított tablettákat PVC alufóliába bliszterezzük, és 60 C¹on egy klimatizált szekrénybe helyezzük. Kettõ és négy hét múlva megvizsgáltuk a megfelelõ mintákat megfelelõ HPLC módszer segítségével. Összehasonlítás céljából az azonos körülmények között tárolt tiszta hatóanyagokat megfelelõ vizsgálati idõpontokban szintén megvizsgáltuk. A keletkezett felhalmozódott bomlástermékeket a 3. táblázatban százalékosan adjuk meg a kezdõ hatóanyag-tartalomra vonatkoztatva. 3. táblázat Vizsgálati idõpont Klopidogrél-hidrogénszulfát tiszta hatóanyag 1. példa szerinti készítmény 2. példa szerinti készítmény 3. példa szerinti készítmény Kiindulási érték 0,92% 1,19% 1 20% 1,18% 2 hét 0,99% 1 42% 3,10% 1 44% 4 hét 1,19% 1 62% 4,19% 1,6% A táblázatból egyértelmûen kitûnik, hogy a poloxamer kenõanyag alkalmazásakor a magnézium-sztearáttal szemben lényegesen jobb, és a hidrogénezett növényi olajjal szemben összehasonlítható eredményt érhetünk el. 60 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz a) hatóanyagként tieno[3,2¹c]piridin-származékot és b) egy poloxamert, 4

5 1 HU T2 2 ahol a gyógyászati készítmény tabletta, mikrotabletta, nanotabletta, kapszulába töltött mikrotabletta és nanotabletta vagy tasakba töltött mikrotabletta és nanotabletta formájú. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a poloxamer mennyisége 0,1 2 tömeg%, elõnyösen 6 17 tömeg%, még elõnyösebben 10 1 tömeg% és legelõnyösebben tömeg% a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a poloxamer poloxamer 188 és/vagy poloxamer Poloxamer mint kenõanyag alkalmazása tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyászati 10 készítmény elõállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény tabletta, mikrotabletta, nanotabletta, kapszulába töltött mikrotabletta és nanotabletta vagy tasakba töltött mikrotabletta és nanotabletta formájában fordul elõ.. Poloxamer alkalmazása az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény elõállítására. 6. Eljárás tieno[3,2¹c]piridin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény elõállítására, melynek során kenõanyagként poloxamert alkalmazunk, és ahol a gyógyászati készítmény formája tabletta, mikrotabletta, nanotabletta, kapszulába töltött mikrotabletta vagy nanotabletta vagy tasakba töltött mikrotabletta vagy nanotabletta.

6 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest