(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07C 271/ (06.01) C07D 471/04 (06.01) C07D 2/04 (06.01) C07D 233/4 (06.01) C07D 23/14 (06.01) C07D 237/08 (06.01) C07D 263/32 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 0/00041 () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: ABOUABDELLAH, Ahmed, F-943 Thiais (FR); BARTSCH-LI, Régine, F-922 Fontenay-aux-Roses (FR); HOORNAERT, Christian, F-921 Antony (FR); RAVET, Antoine, F-90 Rueil-Malmaisoin (FR) (73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 7013 Paris (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Heteroaril-alkil--származékok, eljárás elõállításukra és alkalmazásuk FAAH enziminhibitorként HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgya aril- és heteroaril-alkil-származékok, elõállításuk és gyógyászati alkalmazásuk. Jelenleg ismertek fenil-alkil-- és dioxán-2- alkil--származékok, ezeket a fenti sorrendben az FR A és a WO04/04 A2 számú dokumentumokban ismertetik, ezek a vegyületek az FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) enziminhibitorai. A WO02/08769 számú dokumentumban (4,-difenilimidazolil)-alkil--származékokat írnak le, mint az FAAH enziminhibitorait. Továbbra is fennáll az igény az FAAH enziminhibitorai kifejlesztésére és megtalálására. A találmány szerinti vegyületek ennek a célnak tesznek eleget. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg: (I) ahol A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkilvagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; vagy egy 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport: m értéke 1 és közötti egész szám; p és q értéke egész szám, amelyeket úgy definiálunk, hogy p+q értéke 1 és közötti egész szám; n értéke 1 és 7 közötti egész szám; R 1 jelentése R 2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal; R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, pirrolil¹, furanil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil, 1¹oxo-3,4-dihidroizokinolinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, ftalazinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, indolil¹, indolinil¹, indazolil¹, izoindolil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, benzotriazolil¹, benzoxadiazolil¹, benzotiadiazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, tienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, izotiazolo-piridinil-csoport; R 3 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, hidroxil¹, 1 6 szénatomos tioalkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1 6 szénatomos fluor-tioalkil-csoport vagy egy következõ általános képletû csoport: NR R 6, NR COR 6, NR CO 2 R 6, NR SO 2 R 6, COR, CO 2 R, CONR R 6, SO 2 R, SO 2 NR R 6, O¹(1 3 szénatomos alkilén)-o-csoport; R 4 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, naftil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinilcsoport; az egy vagy több R 4 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R 3 csoporttal; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy az azokat hordozó egy vagy több atommal gyûrûs csoportot alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazincsoport, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1 6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. A találmány szerint tehát az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak több azonos vagy egymástól eltérõ A csoportot. Az (I) általános képletek körében egy elsõ vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében: A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; n értéke 1 és közötti egész szám; R 1 jelentése R 2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal; R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, oxadiazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, dihidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil¹, indolil¹, benzimidazolil¹, pirrolopiridinilcsoport; R 3 jelentése halogénatom (különösen klór- és fluoratom), 1 6 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport), 1 6 szénatomos alkoxicsoport (különösen metoxicsoport) vagy NR R 6 általános képletû csoport, R 4 jelentése fenil¹, naftalinil- vagy piridinilcsoport; az egy vagy több R 4 csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R 3 csoporttal; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport), R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; 2

3 R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I) általános képletû vegyületeken belül egy második vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében: A, X, Y, Z, m, p, q, n, R 1,R 3,R 4,R,R 6,R 7,R 8 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti definiált elsõ alcsoportban, R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport. Az (I) általános képletû vegyületek körében egy harmadik vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében: A, X, Y, Z, m, p, q, n, R 1 ;R 2,R 3,R 4,R,R 6 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fentebb meghatározott alcsoportokban; R 7 jelentése hidrogénatom, R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. A fenti vegyület alcsoportok közül név szerint is megemlíthetjük az alábbi vegyületeket: 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[(¹fenil-piridin-2¹il)- metil]- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(¹fenil-piridin-2¹il)- etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)- etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-pirimidin- ¹il)-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(¹fenil-pirimidin- 2¹il)-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[6¹(4¹klór-fenil)- pirimidin-4¹il]-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[6¹(4¹klór-fenil)-2- metil-pirimidin-4¹il]-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[6¹(4¹klór-fenil)-2- (dimetil-amino)-pirimidin-4¹il]-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(2¹izokinolin-7-il-etil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-1,3-oxazol- 4¹il)-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-3-il-etil- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-2-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-3-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-4-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹pirimidin--il-propil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[6¹(4¹klór-fenil)- pirimidin-4¹il]-propil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[6¹(4¹klór-fenil)-2- metil-pirimidin-4¹il]-propil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[6¹(4¹klór-fenil)-2- (dimetil-amino)-pirimidin-4¹il]-propil- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-2-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-4-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-1-il-propil) ¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-4-il-propil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-3¹il]-propil- 2¹amino-2-oxo-etil-3-[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol- ¹il]-propil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-propil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[3¹(4¹fenil-fenil)- izoxazol-¹il)-propil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[3¹(naft-2¹il)- izoxazol-¹il]-propil- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-2-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-3-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-4-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹pirimidin--il-butil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)- pirimidin-4¹il]-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)-2- metil-pirimidin-4¹il]-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)-2- ciklopropil-pirimidin-4¹il]-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)-2- (dimetil-amino)-pirimidin-4¹il]-butil- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-2-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-4-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-1-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-4-il-butil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-3¹il]-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[3¹(4¹fenil-fenil)- izoxazol-¹il]-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[3¹(naft-2¹il)- izoxazol-¹il]-butil- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹piridin-2-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹piridin-4-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹pirimidin--il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹kinolin-2-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹kinolin-4-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹izokinolin-1-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹izokinolin-4-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in-1¹il)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in- 1¹il)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(¹naft-1-il-pent-4-in- 1¹il)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[¹(4¹fluor-naft-1¹il)- pent-4-in-1¹il]- 3

4 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[3¹(piridin-3¹il)- izoxazol--il-propil]- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[3¹(4¹metoxi-naft-1¹il)- izoxazol--il-propil]-. Az (I) általános képletû vegyületeken belül egy vegyület alcsoportot alkotnak az (I ) általános képletû vegyületek: (I ) ahol A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkilvagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; vagy egy 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport: m értéke 1 és közötti egész szám; p és q értéke egész szám, amelyeket úgy definiálunk, hogy p+q értéke 1 és közötti egész szám; n értéke 1 és 7 közötti egész szám; R 1 jelentése R 2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal; R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, pirrolil¹, furanil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil, 1¹oxo-3,4-dihidroizokinolinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, ftalazinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, benzo-furanil¹, dihidrobenzo-furanil¹, benzo-tienil¹, dihidrobenzo-tienil¹, indolil¹, indolinil¹, indazolil¹, izoindolil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, benzo-triazolil¹, benzoxadiazolil¹, benzotiadiazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, tienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, izotiazolo-piridinil-csoport; R 3 jelentése halogénatom vagy ciano¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, hidroxil¹, 1 6 szénatomos tioalkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1 6 szénatomos fluor-tioalkil-csoport vagy egy következõ általános képletû csoport: NR R 6, NR COR 6, NR CO 2 R 6,NR SO 2 R 6, COR,CO 2 R, CONR R 6, SO 2 R ) SO 2 NR R 6, O¹(1 3 szénatomos alkilén)- O-csoport; R 4 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, naftil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinilcsoport; az egy vagy több R 4 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R 3 csoporttal; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy az azokat hordozó egy vagy több atommal gyûrûs csoportot alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazincsoport, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1 6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I ) általános képletû vegyületeken belül egy elsõ vegyület alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyek képletében: A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; n értéke 1 és közötti egész szám; R 1 jelentése R 2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több fenilcsoporttal, különösen egy fenilcsoporttal; R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, dihidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil¹, indolil¹, benzimidazolil¹, pirrolopiridinilcsoport; R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil¹, (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I ) általános képletû vegyületeken belül egy második vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében A,nésR 1 jelentése ugyanaz, mint a fent meghatározott elsõ alcsoportban; R 7 jelentése hidrogénatom; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. Az (I ) általános képletû vegyületek közül név szerint is megemlíthetjük az alábbi vegyületeket: 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[(¹fenil-piridin-2¹il)- metil]- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(¹fenil-piridin-2¹il)- etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)- etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridazin- 3¹il)-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-pirimidin- ¹il)-etil- 4

5 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(¹fenil-pirimidin- 2¹il)-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(2¹izokinolin-7-il-etil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(4¹fenil-1H¹imidazol- 1¹il)-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-1,3-oxazol- 4¹il)-etil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(¹fenil-1,2,4- oxadiazol-3¹il)-etil- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-2-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-3-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-4-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹pirimidin--il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-2-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-4-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-1-il-propil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-4-il-propil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-(4¹fenil-1H¹imidazol- 1¹il)-propil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-(1H¹benzimidazol- 1¹il)-propil- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-2-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-3-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-4-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹pirimidin--il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-2-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-4-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-1-il-butil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-4-il-butil)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H¹benzimidazol- 1¹il)-butil- 2¹amino-2-oxo-etil-4-(1H-indol-1¹il)-butil 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H¹indol-1¹il)-butil 2¹amino-2-oxo-etil-4-(1H¹pirrolo[2,3¹b]-piridin- 1¹il)-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H¹pirrolo[2,3¹b]- piridin-1¹il)-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4¹(3,4- dihidroizokinolin-2(1h)¹il)-butil- 2¹amino-2-oxo-etil-4-(2¹oxo-3,4-dihidrokinolin- 1(2H)¹il)-butil- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(2¹oxo-3,4- dihidrokinolin-1(2h)¹il)-butil- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹piridin-2-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹piridin-4-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹pirimidin--il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹kinolin-2-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹kinolin-4-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹izokinolin-1-il-pentil) ¹amino-2-oxo-etil-(¹izokinolin-4-il-pentil)- 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in-1¹il)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in- 1¹il)- 2¹amino-2-oxo-etil-(¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)- 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(¹naft-1-il-pent-4-in- 1¹il)-. Az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Létezhetnek enantiomer vagy diasztereoizomer formában. Ezek az enantiomerek és diasztereoizomerek, továbbá keverékeik, beleértve a racém keveréket is, a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek létezhetnek bázis vagy savakkal alkotott addíciós só formájában. Az ilyen addíciós sók a találmány részét alkotják. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal állítjuk elõ, azonban más savakkal alkotott sók, amelyek például az (I) általános képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására használhatók, ugyancsak a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek elõfordulhatnak hidrát vagy szolvát formában is, vagyis egy vagy több molekula vízzel vagy oldószerrel alkotott asszociációk vagy kombinációk formájában. Az ilyen hidrátok és szolvátok is a találmány részét alkotják. A találmány szerint alkalmazott jelöléseken a következõket értjük: a C t z, ahol t és z értéke lehet 1 és 7 közötti szám, olyan szénláncot jelent, amely t z számú szénatomot tartalmazhat, például a C 1 3 olyan szénláncot jelöl, amely 1 3 szénatomot tartalmazhat; alkilcsoporton telített, egyenes vagy elágazó alifás csoportot értünk, például egy C 1 6 -alkilcsoport vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport olyan szénláncot jelöl, amely 1 6 szénatomot tartalmazhat, lehet egyenes vagy elágazó láncú. Különösen ilyenek a következõk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, pentil¹, hexilcsoport; alkiléncsoporton kétértékû telített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, ilyen például a C 1 3 -alkilén-csoport, amely 1 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú kétértékû szénláncot jelöl, ilyen különösen a metilén¹, etilén¹, 1¹metil-etilén¹, propiléncsoport; cikloalkilcsoport gyûrûs alkilcsoportot jelöl, például a C 3 7 -cikloalkil- vagy 3 7 szénatomos cikloalkilcsoport olyan gyûrûs szénatomokból álló csoportot jelöl, amely 3 7 szénatomot tartalmazhat, különösen ilyenek a következõk: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport; alkeniléncsoport 2 szénatomot tartalmazó telítetlen, kétértékû alifás csoportot jelöl, különösen az etiléncsoportot;

6 C 2 -alkinilén-csoport a következõ csoportot jelöli: C C ; alkoxicsoport telített, egyenes vagy elágazó láncú, alifás O¹alkil-csoportot jelöl; tioalkilcsoport telített, egyenes vagy elágazó láncú, alifás S¹alkil-csoportot jelöl; fluor-alkil-csoport olyan alkilcsoportot jelöl, amelynek egy vagy több hidrogénatomját egy fluoratom helyettesíti; fluor-alkoxi-csoport olyan alkoxicsoportot jelöl, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratom helyettesíti; fluor-tioalkil-csoport olyan tioalkilcsoportot jelöl, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratom helyettesíti; a halogénatom fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatomot jelöl. A találmány szerinti vegyületeket különbözõ eljárásokkal állíthatjuk elõ, ezeket az alábbi reakcióvázlatokon mutatjuk be. (II) 1. reakcióvázlat 2 Az (I) általános képletû vegyületek elõállítására szolgáló elsõ eljárás (lásd az 1. reakcióvázlatot) abból áll, hogy egy (II) általános képletû amint, ahol R 1,Aésn jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, egy (III) általános képletû karbonáttal reagáltatunk, a (III) képletben V jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, R 7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R jelentése metil- vagy etilcsoport. Az így elõállított (IV) általános képletû -észtert azután aminolízissel egy R 8 NH 2 általános képletû amin segítségével, amelyben R 8 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, (I) általános képletû vegyületté alakítjuk. Az aminolízis reakciót végezhetjük oldószerben, például metanolban vagy etanolban, vagy oldószerkeverékben, például metanol és tetrahidrofurán elegyében. Az (I) általános képletû vegyületek elõállítására szolgáló másik eljárás (lásd a 2. reakcióvázlatot) abból áll, hogy egy (V) általános képletû származékot, ahol R 1, n és A jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és W jelentése hidroxi¹, mezilát¹, tozilátcsoport vagy klór¹, bróm- vagy jódatom, egy (VI) általános képletû oxazolidin-dionnal reagáltatunk, ebben a képletben R 7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és így a (VII) általános képletû oxazolidin-dionszármazékot állítjuk elõ. Abban az esetben, amikor W jelentése hidroxilcsoport, a reakciót végezhetjük a Mitsunobu-reakció körülményei között [lásd Syntesis, 1 28 (1981)], például dietil- vagy diizopropil-azodikarboxiláttal, trifenil-foszfin jelenlétében. Abban az esetben, amikor W jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom vagy mezilát- vagy tozilátcsoport, a reakciót végezhetjük bázis, például 1,1,3,3-tetrametilguanidin vagy nátrium-hidrid vagy nátrium-terc-butoxid jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, 0 C és 80 C közötti hõmérsékleten. Az így elõállított (VII) általános képletû oxazolidin-dion-származékot azután aminolízissel egy R 8 NH 2 általános képletû amin felhasználásával, ahol R 8 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, alakítjuk (I) általános képletû vegyületté. (V) 2. reakcióvázlat (VI) (III) (I) (IV) (I) (VII) Az (I), (IV) és (VII) általános képletû vegyületeket, ahol R 1 jelentése aril-aril, aril-heteroaril, heteroaril-aril vagy heteroaril-heteroaril típusú csoport, elõállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelõ olyan (I), (IV) vagy (VII) általános képletû vegyületeket, ahol R 2 szubsztituálva van klór¹, bróm¹, jódatommal vagy triflátcsoporttal abban a helyzetben, amelybe az R 4 csoportot kell bevinni, reagáltatjuk egy aril- vagy heteroaril-boronsav-származékkal a Suzuki-reakció körülményei között [lásd Chem. Rev. 9, (199)] vagy egy aril- vagy heteroaril-trialkilsztannán-származékkal a Stille-reakció körülményei között [lásd Angew. Chem. Int. Ed. 2, (1986)]. A (III) általános képletû karbonátokat bármely a szakirodalomból ismert eljárással elõállíthatjuk, például úgy, hogy egy HOCHR COOR általános képletû alkoholt, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, egy fenilvagy 4¹nitro-fenil-klórformiáttal reagáltatunk bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. A (II), (V) és (VI) általános képletû vegyületek, valamint az olyan R 8 NH 2 általános képletû aminok, amelyek elõállítását nem ismertetjük, kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek, vagy különbözõ, a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember által ismert eljárásokkal elõállíthatók. 6

7 Az olyan (IV) általános képletû vegyületek, ahol n, A, R 1 és R 7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R jelentése metil- vagy etilcsoport, újak, és ugyancsak a találmány részét alkotják az alábbi vegyületek kivételével: etil-2-[({[2¹(¹hidroxi-1h-indol-3¹il)-etil]-amino}- karbonil)-oxi]-propanoát; etil-2-[({[2¹[¹(fenil-metoxi)-1h-indol-3¹il]-etil}- amino)-karbonil]-oxi]-propanoát. A (IV) általános képletû vegyületek szintézis intermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. Az olyan (VII) általános képletû vegyületek, amelyek képletében n, A, R 1 és R 7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, újak és ugyancsak a találmány részét alkotják az alábbi vegyületek kivételével: 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-1-metilpiridinium-jodid; 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]--etil-1-metilpiridinium-jodid; 4¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-1-metilpiridinium-jodid; ¹metil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid; ¹metil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid; 3¹(¹imidazo[1,2¹a]-piridin--il-pentil)-2,4-3¹[2¹(¹metil-4-tiazolil)-etil]-2,4-3¹[2¹(1H-pirrol-2¹il)-etil]-2,4-3¹[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-3¹[3¹(2¹tienil)-propil]-2,4-3¹[4¹(2¹tienil)-butil]-2,4- ¹metil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4- ¹etil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(3¹tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹metil-2-tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹acetil-2-tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹bróm-2-tienil)-etil]-2,4- ¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-2-tiofénkarboxaldehid; 3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]-2,4-3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]--metil-2,4-3¹[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]--metil-2,4- ¹etil-3-[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]--izopropil-2,4-3¹[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4- ¹etil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4- ¹etil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4- ¹izopropil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4- ¹izopropil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion A (VII) általános képletû vegyületek szintézis intermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. A (IV) és (VII) általános képlethez tartozó vegyületek közül kizárt vegyületek az alábbi dokumentumokban szerepelnek: US 3,876,661; US 3,04,794; US 2,866,734; WO9/3296; JP ; JP ; JP ; Kobayashi, Michihiro és munkatársai, Yakugaku Zasshi, 4(6), (1984). A (VII) általános képletû vegyületek egy alcsoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek képletében: n, A, R 1 és R 7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, azzal a megkötéssel, hogy: amikor R 2 jelentése pirrolil¹, imidazo[1,2¹a]-piridinil- vagy indolinilcsoport, akkor R 2 szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal; amikor R 2 jelentése piridinilcsoport, akkor R 2 szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal, ahol R 3 jelentése metil- vagy etilcsoporttól eltérõ; amikor R 2 jelentése tienilcsoport, akkor R 2 szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal, ahol R 3 jelentése brómatomtól, metilcsoporttól és CHO vagy COCH 3 csoporttól eltérõ; amikor R 2 jelentése R 3 csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport, akkor R 3 jelentése metilcsoporttól eltérõ. Az alábbi példákban néhány találmány szerinti vegyület elõállítását mutatjuk be. Ezek a példák csupán a találmány illusztrálására szolgálnak. Az elemanalízis, az IR és NMR-spektrumok és/vagy LC¹MS spektrumok (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) igazolják a kapott vegyületek szerkezetét és tisztaságát. Az op. ( C) az olvadáspontot jelenti Celsius-fokban kifejezve. A példák címében zárójelben szereplõ számok a késõbbi táblázat elsõ oszlopában szereplõ számoknak felelnek meg. 1. példa (3¹as számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil 1.1. Fenil-metil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil- 4, g (2, mmol) fenil-metil-etenil- [Org. Proc. Res. & Develop.; 6, (02)] 2 ml tetrahidrofuránnal készített és körülbelül C¹ra lehûtött oldatához cseppenként inert atmoszférában hozzáadjuk 3,12 g (12,80 mmol) 9¹borabiciklo[3.3.1]nonil (BBN) 0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a reakcióelegy hõmérsékletét C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül C¹on, majd további 4 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. 7

8 Ezután hozzáadunk 18 ml (3N) vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a keverést még 1 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 4,0 g (17,1 mmol) ¹bróm-2-fenil-piridint és 2,12 g (2,6 mmol) PdCl 2 (dppf).ch 2 Cl 2 ¹t adunk (dppf: 1,1 -bisz(difenil-foszfino)- ferrocén). A keverést szobahõmérsékleten 18 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vizes fürdõvel lehûtjük, majd cseppenként hozzáadunk ml ph=7¹es pufferoldat és %¹os hidrogén-peroxid 2/1 arányú elegyet. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás után mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etilacetát és ciklohexán /80 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,9 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: ( C): 118 C ¹(6¹Fenil-piridin-3¹il)-etán-amin 1,8 g (,42 mmol) 1.1. lépésben elõállított fenil-metil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil- 0 ml diklór-metánnal készített oldatát körülbelül 0 C¹ra hûtjük, cseppenként hozzáadunk 9 ml 33%¹os ecetsavas hidrogénbromidot. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. 0,86 g terméket kapunk olaj formájában, ezt a következõ lépéshez további kezelés nélkül használjuk fel Etil-({[2¹(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil]-amino}- karbonil)-oxi-etil-acetát 0,8 g (4,29 mmol) 1.2. lépésben elõállított 2¹(6¹fenil-piridin-3¹il)-etán-amin és 1,2 g (,8 mmol) etil-[(fenil-oxi-karbonil)-oxi]-etil-acetát és [lásd J. Med. Chem., 42, (1999)] ml toluollal készített oldatát 12 órán keresztül C¹on melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre lehûlni, az oldhatatlan részeket szûréssel elválasztjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán /70 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,06 g terméket kapunk olaj formájában ¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)- etil- 1,0 g (3,06 mmol) 1.3. lépésben elõállított etil- ({[2¹(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil]-amino}-karbonil)-oxi-etilacetát 6 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 4,6 ml (9,17 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán 9/ térfogatarányú elegyét használjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 0, g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC¹MS: M+H=314. Op. ( C): C. 1 H NMR (CDCl 3 ) (ppm): 2,8 (d, 3H); 2,9 (t, 2H); 3, (q, 2H); 4, (s, 2H);,0 (széles s, 1H); 6, (széles s, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 8,0 (d, 2H); 8, (s, 1H). 2. példa (6¹os számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H-indol-1¹il)-butil ¹(4¹Bróm-butil)-1H-indol 2 g (17,07 mmol) 1H¹indol és 1, ml (1,22 mmol) 1,4-dibróm-bután 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát jeges vizes fürdõn lehûtjük, és kis részletekben hozzáadunk 0,96 g (17,07 mmol) nátrium-hidroxidot. A hûtõfürdõt elvesszük, és a keverést szobahõmérsékleten órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, kétszer etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán 1/99 térfogatarányú elegyét használjuk. 3 g terméket kapunk sárga színû olaj formájában ¹[4¹(1H-Indol-1¹il)-butil]-1,3-oxazolidin-2,4- dion 3 g (11,90 mmol) 2.1. lépésben elõállított 1¹(4¹bróm-butil)-1H-indol, 2,41 g (23,80 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-dion [lásd J. Med. Chem., 34, (1991)] és 2,74 g (23,80 mmol) 1,1,3,3-tetrametilguanidin ml tetrahidrofuránnal készített oldatát inert atmoszférában 14 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuum bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán /90, majd /80 térfogatarányú elegyét használjuk. 2 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában ¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H-indol-1¹il)- butil- Az 1. példában, a 4. lépésben leírtak szerint járunk el. 0,90 g (3,31 mmol) 2.2. lépés szerint elõállított 8

9 3¹[4¹(1H-indol-1¹il)-butil]-1,3-oxazolidin-2,4-dion és ml (9,93 mmol) (2 mólos) tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldat mint kiindulási anyag felhasználásával, majd szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítással, eluensként diklór-metán és metanol 98/2 térfogatarányú elegyét használva 0,70 g terméket kapunk amorf fehér szilárd anyag formájában. LC¹MS: M+H=4. Op. ( C): C. 1 H NMR (CDCl 3 ) (ppm): 1,0 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2, 80 (d, 3H); 3, (q, 2H); 4, (t, 2H); 4, (s, 2H);,9 (széles s, 1H); 6, (széles s, 1H); 6,0 (d, 1H); 7, (m, 3H); 7, (d, 1H); 7,70 (d, 1H). 3. példa (71¹es számú vegyület) 2-Amino-2-oxo-etil-(¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il) ¹Naft-1-il-pent-4-in-1¹ol 0,9 g (7 mmol) 4¹pentin-1¹ol 3 ml acetonitrillel készített oldatát argonatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 1,78 g (7 mmol) 1¹jód-naftalin, 1,48 ml (, mmol) trietil-amin, 0,066 g (0,3 mmol) réz(i)-jodid és 0,147 g (0,21 mmol) di(trifenil-foszfin)-palládiumdiklorid (Ph 3 P) 2 PdCl 2 ) 4 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához. Az elegyet 3 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 4 g szilícium-dioxidot és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 80/, majd / térfogatarányú elegyét használjuk. 1,22 g terméket kapunk sárga színû olaj formájában ¹Naft-1-il-pent-4-in-1-il-metánszulfonát 1,2 g (,71 mmol) 3.1. lépés szerint elõállított ¹naft-1-il-pent-4-in-1¹ol és 1,6 ml (11,4 mmol) trietilamin 12 ml diklór-metánnal készített oldatát jeges fürdõn lehûtjük, cseppenként hozzáadjuk 0,8 g (7,42 mmol) metánszulfonil-klorid ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül 0 C¹on, majd 2 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Ezután 2 ml vizet és 7 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 2 ml vízzel, majd 2 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,68 g terméket kapunk narancs színû olaj formájában, amelyet közvetlenül használunk fel a következõ lépésben ¹(¹Naft-1-il-pent-4-in-1¹il)-1,3-oxazolidin-2,4- dion 1,64 g (,70 mmol) 3.2. lépés szerint elõállított ¹naft-1-il-pent-4-in-1-il-metánszulfonátot és 0,72 g (7,1 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-diont feloldunk 9 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 1,3 g (11,4 mmol) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint 3 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd 2 ml etil-acetátot és 6 g szilícium-dioxidot adunk hozzá. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 90/, majd 80/ és 70/ térfogatarányú elegyét használjuk. 1,33 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op. ( C):99 1 C ¹Amino-2-oxo-etil-(¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)- 0,7 g (2,6 mmol) 3.3. lépésben elõállított 3¹(¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)-1,3-oxazolidin-2,4-diont feloldunk 18 ml 7 mólos metanolos ammóniaoldatban (126 mmol). Az elegyet éjszakán át szobahõmérsékleten állni hagyjuk, majd 3 g szilícium-dioxidot adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklórmetán és metanol 98/2, majd 96/4 és 94/6 térfogatarányú elegyét használjuk. A reakcióelegyet ezután etilacetát és diizopropil-éter elegyébõl átkristályosítjuk, és így 0,9 g terméket kapunk fehér kristályok formájában. LC¹MS: M+H=311. Op. ( C): 8 C. 1 H NMR (CDCl 3 ) (ppm): 8,33 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,70 7, (m, 4H);,90 (széles m, 1H);,0 (széles m, 1H);, (széles m, 1H); 4, (s, 2H); 3,0 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 1,9 (m, 2H). 4. példa (29¹es számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-propil) ¹[3¹(4¹Klór-fenil)-izoxazol-¹il]-propan-1¹ol 1,6 ml (11, mmol) trietil-amint hozzáadunk 1,18 ml (12,6 mmol) pent-4-in-1¹ol és 2,0 g (, mmol) 4¹klór- N-hidroxi-benzolkarboximidoil-klorid [lásd J. Med. Chem. 41, (1998)] ml diklór-metánnal készített és jeges fürdõn lehûtött oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át szobahõmérsékleten hagyjuk reagálni, majd hozzáadunk 0 ml diklór-metánt és 70 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 0 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 70 ml vízzel, majd 70 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyét használjuk, 1,3 g (,47 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op. ( C): 62 C ¹{3¹[3¹(4¹Klór-fenil)-izoxazol-¹il]-propil}-1,3- oxazolidin-2,4-dion 1, g (,47 mol) 4.1. lépésben elõállított 3¹[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-¹il]-propan-1¹ol és 0,9 ml (7,11 mmol) trietil-amin 70 ml diklór-metánnal készített 9

10 oldatát jeges fürdõn lehûtjük, cseppenként hozzáadunk 0, ml (6,0 mmol) metánszulfonil-kloridot. a reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd 70 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 70 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázisokat 0 ml vízzel és 0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,9 g (8,9 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-diont és 1,1 ml (8,7 mmol) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint. Az elegyet éjszakán át 6 C¹on melegítjük, majd 0 ml vízzel és 0 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 0 ml vízzel, majd 0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 90,/0, térfogatarányú elegyét használjuk, és így 1,0 g (3,1 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában ¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-{3¹[3¹(4¹klór-fenil)- izoxazol-¹il]-propil}- 0,6 g (1,87 mmol) 4.2. lépésben elõállított 3¹{3¹[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-¹il]-propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diont feloldunk 8 ml tetrahidrofurán és ml metanol elegyében. Hozzáadunk 2,8 ml (,6 mmol) 2 mólos tetrahidrofurános metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahõmérsékleten reagáltatjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98/2, majd 9/ és 90/ térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket etil-acetát és metanol elegyébõl átkristályosítjuk, és így 0,49 g (1,4 mmol) fehér kristályt kapunk. LC¹MS: M+H=32. Op. ( C): 8 1 C. 1 H NMR (CDCl 3 ) (ppm): 7,7 (d, 2H); 7,4 (d, 2H); 6,3 (s, 1H); 6, (széles s, 1H);,00 (széles s, 1H); 4, (s, 2H); 3,3 (m, 2H); 2,8 (m+d, H); 2,0 (m, 2H).. példa (¹as számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹[6¹(4¹klór-fenil)- pirimidin-4¹il]-propil)-.1.1-(4¹klór-fenil)-6-(tetrahidro-2h¹piran-2-il-oxi)- hex-2-in-1¹ol 13,2 g (78,8 mmol) 2¹(pent-4-in-1-il-oxi)-tetrahidro- 2H¹pirán 1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített argonatmoszférában 78 C¹ra lehûtött oldatához cseppenként hozzáadunk 61, ml 1,6 mólos (98,4 mmol) hexánnal készített n¹butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 78 C¹on keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 12,18 g (86,6 mmol) ¹klór-benzaldehid ml tetrahidrofuránnal készítette oldatát. Az elegyet még 2 órán keresztül keverjük 78 C¹on, majd 0 C¹ra melegítjük, és 0 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Az elegyet ezután ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 0 ml vízzel, majd 0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n¹hexán és etil-acetát 70/ térfogatarányú elegyét használjuk. 16,64 g (3,88 mmol) terméket kapunk színtelen olaj formájában..2.1-(4¹klór-fenil)-6-(tetrahidro-2h-piran-2-il-oxi)- hex-2-in-1¹on 16, g (3,7 mmol).1. lépésben elõállított 1¹(4¹klór-fenil)-6-(tetrahidro-2H¹piran-2-il-oxi)-hex-2-in- 1¹ol oldatot cseppenként hozzáadunk 93 g (1,07 mol) mangán-dioxid 00 ml diklór-metánnal készített jeges fürdõn lehûtött szuszpenziójához. Az elegyet 1, órán keresztül keverjük, majd celitszûrõn leszûrjük és diklórmetánnal öblítjük. A szûrletet bepároljuk, és így 16,3 g (3,1 mmol) terméket kapunk sárgás színû olaj formájában..3. 4¹(4¹Klór-fenil)-6-[3¹(tetrahidro-2H¹piran-2-iloxi)-propil]-pirimidin 3, g (11, 73 mmol).2. lépésben elõállított 1¹(4¹klór-fenil)-6-(tetrahidro-2H¹piran-2-il-oxi)-hex-2-in- 1¹on, 9,4 g (117 mmol) formamidin-hidroklorid és 2 g (234 mmol) nátrium-karbonát 8 ml acetonitrillel és 0,1 ml vízzel készített szuszpenziója keverékét C¹on órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 ml vízzel és 0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, 0 ml vízzel és 0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n¹hexán és etil-acetát 70/ térfogatarányú elegyét használjuk. 3,22 g (9,67 mmol) terméket kapunk sárgás színû olaj formájában..4. 3¹[6¹(4¹Klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propan-1¹ol 3,22 g (9,67 mmol).3. lépés szerint elõállított 4¹(4¹klór-fenil)-6-[3¹(tetrahidro-2H¹piran-2-il-oxi)-propil]-pirimidint feloldunk 32 ml metanolban, és hozzáadunk 16 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot. Az elegyet 1, órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd több részletben hozzáadunk 0 ml félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 0 ml vízzel és 0 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,33 g (9,36 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op. ( C): 7 76 C... 3¹{3¹[6¹(4¹Klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propil}-1,3- oxazolidin-2,4-dion 0,111 g (0,44 mmol).4. lépésben elõállított 3¹[6¹(4¹klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propan-1¹ol, 0,077 g

11 (0,76 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-dion és 0,23 g (0,89 mmol) trifenil-foszfin 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges fürdõn lehûtjük, hozzáadunk 0,4 ml %¹os toluolos dietil-azo-dikarboxilátot (0,9 mmol). Az elegyet éjszakán át szobahõmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és víz elegyével felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97/3 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,117 g (0,3 mmol) terméket kapunk szilárd anyag formájában..6. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-{3¹[6¹(4¹klór-fenil)- pirimidin-4¹il]-propil}- 0,113 g (0,34 mmol).. lépésben elõállított 3¹{3¹[6¹(4¹klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diont újra feloldunk 4 ml etanol, 1 ml metanol és 1 ml diklór-metán elegyében. Hozzáadunk 2 ml (16 mmol) 8 mólos etanolos metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel felvesszük, és így 0,127 g (0,34 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC¹MS: M+H=363. Op. ( C): C. 1 H NMR (CDCl 3 ) (ppm): 9, (s, 1H); 8,0 (d, 2H); 7,6 (s, 1H); 7, (d, 2H); 6, (széles s, 1H);, (széles s, 1H); 4, (s, 2H); 3,3 (m, 2H); 2,8 (m+d, H); 2, (m, 2H). Az alábbi 1. táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait tartalmazza. A táblázatban: valamennyi vegyület szabad bázis formájában van, i¹propil, n¹butil és t¹butil izopropil, lineáris butil és terc-butil-csoportot jelent. 1. táblázat (I) Vegyület száma R 1 [A] n R 7 R 8 Op. C (M+H) 1. -fenil-piridin-2-il CH 2 H CH fenil-piridin-2-il (CH 2 ) 2 H CH 3 (314) 3. 6-fenil-piridin-3-il (CH 2 ) 2 H CH fenil-piridazin-3-il (CH 2 ) 2 H CH fenil-pirimidin--il (CH 2 ) 2 H CH fenil-pirimidin-2-il (CH 2 ) 2 H CH (4¹Cl-fenil)-pirimidin-4-il (CH 2 ) 2 H CH (4¹CI-fenil)-2-metil-pirimidin-4-il (CH 2 ) 2 H CH (4¹Cl-fenil)-2-(dimetil-amino)- (CH 2 ) 2 H CH pirimidin-4-il. izokinolin-7-il (CH 2 ) 2 H CH fenil-imidazol-1-il (CH 2 ) 2 H CH fenil-oxazol-4-il (CH 2 ) 2 H CH (4¹Cl-fenil)-izoxazol-3-il (CH 2 ) 2 H CH (4¹Cl-fenil)-1-metil-1H-pirazol--il (CH 2 ) 2 H CH fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il (CH 2 ) 2 H CH piridin-2-il (CH 2 ) 3 H H piridin-3-il (CH 2 ) 3 H H piridin-4-il (CH 2 ) 3 H H pirimidin--il (CH 2 ) 3 H H (4¹Cl-fenil)-pirimidin-4-il (CH 2 ) 3 H CH (4¹Cl-fenil)-2-metil-pirimidin-4-il (CH 2 ) 3 H CH 3 (377) (4¹Cl-fenil)-2-(dimetil-amino)- (CH 2 ) 3 H CH pirimidin-4-il 23. kinolin-2-il (CH 2 ) 3 H H kinolin-4-il (CH 2 ) 3 H H

12 HU T2 1. táblázat (folytatás) Vegyület száma R 1 [A] n R 7 R 8 Op. C (M+H) 2. izokinolin-1-il (CH 2 ) 3 H H izokinolin-4-il (CH 2 ) 3 H H (4¹Cl-fenil)-izoxazol-3-il (CH 2 ) 3 H CH (4¹Cl-fenil)-izoxazol--il (CH 2 ) 3 H H (4¹Cl-fenil)-izoxazol--il (CH 2 ) 3 H CH (4¹fenil-fenil)-izoxazol--il (CH 2 ) 3 H CH (naft-2¹il)-izoxazol--il (CH 2 ) 3 H CH (4¹Cl-fenil)-1-metil-1H-pirazol--il (CH 2 ) 3 H CH 3 (36) fenil-imidazol-1-il (CH 2 ) 3 H CH benzimidazol-1-il (CH 2 ) 3 H CH piridin-2-il (CH 2 ) 4 H H piridin-3-il (CH 2 ) 4 H H piridin-4-il (CH 2 ) 4 H H pirimidin--il (CH 2 ) 4 H H (4¹Cl-fenil)-pirimidin-4-il (CH 2 ) 4 H CH (4¹Cl-fenil)-2-metil-pirimidin-4-il (CH 2 ) 4 H CH (4¹Cl-fenil)-2-ciklopropil-pirimidin- (CH 2 ) 4 H CH il (4¹Cl-fenil)-2-(dimetil-amino)- (CH 2 ) 4 H CH pirimidin-4-il 43. kinolin-2-il (CH 2 ) 4 H H kinolin-4-il (CH 2 ) 4 H H (2) 4. izokinolin-1-il (CH 2 ) 4 H H izokinolin-4-il (CH 2 ) 4 H H (4¹Cl-fenil)-izoxazol-3-il (CH 2 ) 4 H CH (4¹Cl-fenil)-izoxazol--il (CH 2 ) 4 H CH (4¹fenil-fenil)-izoxazol--il (CH 2 ) 4 H CH (naft-2¹il)-izoxazol--il (CH 2 ) 4 H CH (4¹Cl-fenil)-1-metil-1H-pirazol--il (CH 2 ) 4 H CH fenil-imidazol-1-il (CH 2 ) 4 H H fenilimidazol-1-il (CH 2 ) 4 H CH benzimidazol-1-il (CH 2 ) 4 H CH indol-1-il (CH 2 ) 4 H H indol-1-il (CH 2 ) 4 H CH pirrolo[2,3¹b]piridin-1-il (CH 2 ) 4 H H pirrolo[2,3¹b]piridin-1-il (CH 2 ) 4 H CH tetrahidroizokinolin-2-il (CH 2 ) 4 H CH 3 (3). 2-oxo-3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il (CH 2 ) 4 H H (3) oxo-3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il (CH 2 ) 4 H CH 3 (M+H) (334) 62. piridin-2-il (CH 2 ) H H piridin-4-il (CH 2 ) H H pirimidin--il (CH 2 ) H H kinolin-2-il (CH 2 ) H H (316) 66. kinolin-4-il (CH 2 ) H H izokinolin-1-il (CH 2 ) H H

13 1. táblázat (folytatás) Vegyület száma R 1 [A] n R 7 R 8 Op. C (M+H) 68. izokinolin-4-il (CH 2 ) H H (316) 69. naft-1-il C CCH 2 H H naft-1-il C CCH 2 H CH naft-1-il C C(CH 2 ) 3 H H naft-1-il C C(CH 2 ) 3 H CH F-naft-1-il C C(CH 2 ) 3 H CH (piridin-3¹il)-izoxazol--il (CH 2 ) 3 H CH (4¹metoxi-naft-1¹il)-izoxazol--il (CH 2 ) 3 H CH A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá abból a célból, hogy meghatározzuk FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase) enziminhibitor-hatásukat. Az inhibitorhatást egy radioenzim vizsgálattal mutattuk ki, amely azon alapul, hogy mérjük az anandamid [etanol-amin 1¹ 3 H] FAAH által bekövetkezõ hidrolízis termékét (etanol-amin [1¹ 3 H]) [lásd Life Sciences, 6, (199) és Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, (1997)]. Egerek agyát (a kisagy kivételével) kivesszük és 80 C¹on tároljuk. A membrán homogenátumokat közvetlenül felhasználáskor készítjük el úgy, hogy a szövetet homogenizáljuk politronnal mmol¹os trisz-hcl ph=8¹as pufferban, amely tartalmaz 0 mmol NaCl¹ot és 1 mmol EDTA¹t. Az enzimes reakciót ezután 70 l olyan pufferban végezzük, amely tartalmazza a zsírsav nélküli szarvasmarha-szérumalbumint (1 mg/ml). Ezután egymás után hozzáadjuk a különbözõ koncentrációjú vizsgálandó vegyületeket, az anandamidot [etanol-amin 1¹ 3 H¹t] (fajlagos aktivitás Ci/mmol) hideg anadamiddal mol-osra hígítva, és a membrán preparátumot (kísérletenként 0 g fagyasztott szövet). Az enzimes reakciót percen keresztül 2 C¹on folytatjuk, majd 1 l kloroform/metanol (2:1 arányú) elegy hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet percen keresztül keverjük, majd percen keresztül 0 g¹vel centrifugáljuk. Az etanol-amin [1¹ 3 H]¹t tartalmazó vizes fázisból l¹es aliquot mennyiséget folyadékszcintillációs eljárással megszámlálunk. Ilyen körülmények között a legaktívabb találmány szerinti vegyületek CI értéke (ez az a koncentráció, amely 0%-ban gátolja az FAAH kontrollenzim-aktivitást) 0,001 és 1 mol közötti. Például a táblázatban szereplõ 68¹as számú vegyület CI 0 értéke 0,267 mol. Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek gátlóhatással rendelkeznek az FAAH enzimre. A találmány szerinti vegyületek in vivo aktivitását fájdalomcsillapító tesztben határoztuk meg. PBQ¹t (fenil-benzokinon, 2 mg/kg 0,9%¹os nátrium-klorid-oldatban, amely % etanolt tartalmaz) OF1 2 g¹os hímnemû egereknek történõ intraperitoneális (ip.) adagolása hasi csavarásokat vált ki; átlagosan az injekció utáni. percben csavarást vagy összehúzódást A vizsgált vegyületeket orálisan (po.) vagy interaperitoneálisan (ip.) adagoljuk 0,%¹os Tween 80¹ban szuszpendálva, perccel vagy 1 perccel a PBQ adagolása elõtt. Ilyen körülmények között a leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek 3 70%-kal csökkentik a PBQ által kiváltott csavarodások számát 1 és mg/kg közötti dózistartományban. Például a táblázatban szereplõ 48¹as számú vegyület 3, illetve 62%-kal csökkenti a PBQ által kiváltott csavarodások számát mg/kg dózisban orálisan adagolva perccel, illetve 1 perccel korábban. Az FAAH enzim [lásd Chemistry and Physics of Lipids, 8, (00)] katalizálja különbözõ zsírsavak endogén amid- és észterszármazékai, például az N¹arachidonoil-etanol-amin (anandamid), az N¹palmitoil-etanol-amin, az N¹oleoil-etanol-amin, az oleamid vagy a 2¹arachidonoilglicerin hidrolízisét. Ezek a származékok különbözõ farmakológiai hatást fejtenek ki, kölcsönhatásba lépve többek között a kannabinoid és vanilloid receptorokkal. A találmány szerinti vegyületek blokkolják ezt a lebomlási utat, és növelik ezen endogén anyagok szöveti koncentrációját. Ezért felhasználhatók olyan betegségek megelõzésében és kezelésében, amelyekben szerepet játszanak az endogén kannabinoidok és/vagy bármely egyéb az FAAH enzimmel metabolizált szubsztrátok. Példaképpen az alábbi betegségeket és rendellenességeket említhetjük: a fájdalom, így a neurogén típusú akut vagy krónikus fájdalom: migrén, neuropátiás fájdalmak, beleértve a herpeszvírussal és a cukorbetegséggel társuló formákat; gyulladásos betegségekhez kapcsolódó akut vagy krónikus fájdalmak: artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma; perifériás akut vagy krónikus fájdalmak; szédülés, hányás, hányinger, különösen a kemoterápiát követõ ilyen állapotok; táplálkozási viselkedészavarok, különösen a különféle anorexiák és kachexiák; neurológiai és pszichiátriai betegségek: remegés, diszkinézia, disztónia, görcsösség, kényszeres-rögeszmés viselkedések, Tourette-szindróma, különféle eredetû és fajtájú depresszió és szorongás formák, kedélyzavarok, pszichózisok; 13

14 akut és krónikus neurodegeneratív betegségek: Parkinson-kór, Alzheimer-kór, aggkori demencia, Huntington-kór, agyi ischaemiához és agyi és gerincvelõ sérülésekhez kapcsolódó sérülések; epilepszia; alvászavarok, beleértve az alvási apnoét; szív-érrendszeri betegségek, különösen magas vérnyomás, szívaritmiák, arteriosclerosis, szívroham, szívischaemiák; veseischaemia; rákok: bõr jóindulatú daganatai, papillómák és agydaganatok, prosztatadaganatok, agydaganatok (glioblasztómák, medullo-epitéliómák, medulloblasztómák, neuroblasztómák, embrionális eredetû daganatok, asztrocitómák, asztroblasztómák, ependiómák, oligodendrogliómák, plexus daganat, neuroepitéliómák, epifízis daganat, ependimoblasztóma, rosszindulatú meningiómák, szarkomatózisok, rosszindulatú melanómák, schwennómák); immunrendszeri rendellenességek, különösen autoimmun betegségek: pszoriázis, lupus erythematosus, kötõszöveti betegségek vagy kötõszövet gyulladások, Sjögren-szindróma, ízületi merevséget okozó spondilartritisz, differenciálatlan spondilartritisz, Behcet-betegség, hemolitikus autoimmun anémiák, sclerosis multiplex, amiotrófiás laterális sclerosis, amilózisok, átültetett szövetkilökõdés, plazmocita sejtvonalat befolyásoló betegségek; allergiás betegségek: azonnali vagy késleltetett hiperszenzibilitás, allergiás náthák vagy kötõhártyagyulladások, kontakt dermatitisz; parazita, vírus vagy baktérium okozta fertõzõ betegségek: AIDS, meningitisz, gyulladásos betegségek, különösen ízületi betegségek, artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma, oszteoporózis, szembetegségek, szem-magas vérnyomás, glaukóma; tüdõbetegségek: légzõúti megbetegedések, hörgõ görcsök, köhögés, asztma, krónikus bronchitisz, légzõutak krónikus elzáródása, emfizéma; gyomor-bél betegségek: irritálható bél szindróma, gyulladásos bél rendellenességek, fekélyek, hasmenések; vizeletinkontinencia és hólyaggyulladás. Egy (I) általános képletû vegyület alkalmazása gyógyszerészetileg alkalmazható bázis, só, hidrát vagy szolvát formában a fent említett betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására a találmány elválaszthatatlan részét képezi. A találmány további tárgya gyógyszerek, amelyek tartalmaznak egy (I) általános képletû vegyületet vagy egy (I) általános képletû vegyület gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, hidrátját vagy szolvátját. Ezek a gyógyszerek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen a fentebb említett betegségek kezelésénél. Egy további szempontból a találmány tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények hatékony mennyiségû találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák, és adott esetben tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot. Az említett vivõanyagokat a kívánt gyógyszerészeti forma és adagolási mód szerint választjuk meg, a szakember által ismert szokásos vivõanyagok közül. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben, amelyek orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, helyileg történõ, intratecális, intranazális, transzdermális, tüdõn át, szemen át vagy rektálisan történõ adagolásra alkalmasak, a fenti (I) általános képletû hatóanyagot vagy esetleg sóját, szolvátját vagy hidrátját egységnyi adagolási mennyiségben adagolhatjuk szokásos gyógyszerészeti vivõanyagokkal összekeverve állatoknak és embernek a fenti betegségek vagy rendellenességek megelõzésére vagy kezelésére. Az alkalmas adagolási egységformák közé tartoznak az orális formák, így a tabletta, lágy vagy kemény kapszula, por, granulátum, rágógumi, és az orális oldatok, szuszpenziók, valamint a szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris, intranazális, inhalációval történõ és szubkután adagolásra alkalmas formák, továbbá az intramuszkuláris vagy intravénás, valamint rektális vagy vaginális adagolásra alkalmas formák. Helyi alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket krémekben, kenõcsökben vagy folyadékokban adagolhatjuk. Például egy tabletta formájú találmány szerinti vegyület adagolására alkalmas egységforma az alábbi komponenseket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület 0,0 mg Mannit 223, 7 mg Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg Kukoricakeményítõ,0 mg Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,2 mg Magnézium-sztearát 3,0 mg Az említett egységnyi formákat úgy adagoljuk, hogy a gyógyszerészeti formától függõen testtömegkg-onként naponta 0,01 mg hatóanyagot tudjunk adagolni. Elõfordulhatnak egyedi esetek, amelyekben ennél magasabb vagy alacsonyabb dózis megfelelõ, ezek a dózisok is a találmány körébe tartoznak. A gyakorlatban az egyes betegeknek legmegfelelõbb dózist az orvos határozza meg, az adagolás módja, a beteg testtömege és reakciója alapján. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület (I), 14

15 ahol A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkilvagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoporttal; vagy egy 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport: m értéke 1 és közötti egész szám; p és q értéke egész szám, amelyeket úgy definiálunk, hogy p+q értéke 1 és közötti egész szám; n értéke 1 és 7 közötti egész szám; R 1 jelentése R 2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal; R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, pirrolil¹, furanil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, 2¹oxo- 3,4-dihidrokinolinil, 1¹oxo-3,4-dihidroizokinolinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, ftalazinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, benzo-furanil¹, dihidrobenzo-furanil¹, benzo-tienil¹, dihidrobenzo-tienil¹, indolil¹, indolinil¹, indazolil¹, izoindolil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzo-tiazolil¹, benzizotiazolil¹, benzo-triazolil¹, benzoxadiazolil¹, benzo-tiadiazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, tienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, izotiazolo-piridinil-csoport; R 3 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, 1 6 szénatomos alkil¹, 1 6 szénatomos alkoxi¹, hidroxil¹, 1 6 szénatomos tioalkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkil¹, 1 6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1 6 szénatomos fluor-tioalkil-csoport vagy egy következõ általános képletû csoport: NR R 6, NR COR 6, NR CO 2 R 6, NR SO 2 R 6, COR, CO 2 R, CONR R 6, SO 2 R, SO 2 NR R 6, O¹(1 3 szénatomos alkilén)-o-csoport; R 4 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, naftil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinilcsoport; az egy vagy több R 4 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R 3 csoporttal; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport, vagy az azokat hordozó egy vagy több atommal gyûrûs csoportot alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazincsoport, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1 6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savval alkotott addíciós só, hidrát- vagy szolvátállapotban. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; n értéke 1 és közötti egész szám; R 1 jelentése R 2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R 3 és/vagy R 4 csoporttal; R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, oxadiazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, dihidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil¹, indolil¹, benzimidazolil¹, pirrolopiridinilcsoport; R 3 jelentése halogénatom, 1 6 szénatomos alkilcsoport, 1 6 szénatomos alkoxicsoport vagy NR R 6 általános képletû csoport, R 4 jelentése fenil¹, naftalinil- vagy piridinilcsoport; az egy vagy több R 4 csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R 3 csoporttal; R és R 6 jelentése egymástól függetlenül 1 6 szénatomos alkilcsoport, R 7 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkil¹, 3 7 szénatomos cikloalkil- vagy (3 7 szénatomos cikloalkil)-(1 3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savval alkotott addíciós só, hidrát- vagy szolvátállapotban. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R 2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R 7 jelentése hidrogénatom; R 8 jelentése hidrogénatom vagy 1 6 szénatomos alkilcsoport; bázis, savval alkotott addíciós só, hidrátvagy szolvátállapotban.. Eljárás az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy a (IV) általános képletû -észtert (IV)

16 a képletben A, n, R 1 és R 7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, és R jelentése metilvagy etilcsoport, egy R 8 NH 2 általános képletû aminnal végzett aminolízissel, a képletben R 8 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban az (I) képletben, átalakítjuk. 6. Eljárás egy 1 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy a (VII) általános képletû oxazolidin-dion-származékot (VII) ahol A, n, R 1 és R 7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, aminolízissel egy R 8 NH 2 általános képletû amin segítségével, ahol R 8 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, átalakítjuk. 7. (IV) általános képletû vegyület, (IV) ahol A, n, R 1 és R 7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, és R jelentése metilvagy etilcsoport, az alábbi vegyületek kivételével: etil-2-[({[2¹(¹hidroxi-1h-indol-3¹il)-etil]-amino}- karbonil)-oxi]-propanoát; etil-2-[({[2¹[¹(fenil-metoxi)-1h-indol-3¹il]-etil}-amino)-karbonil]-oxi]-propanoát. 8. (VII) általános képletû vegyület, (VII) ahol A, n, R 1 és R 7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, az alábbi vegyületek kivételével: 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-1-metilpiridinium-jodid; 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]--etil-1-metilpiridinium-jodid; 4¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil]-etil]-1-metilpiridinium-jodid; ¹metil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid; ¹metil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid; 3¹(¹imidazo[1,2¹a]-piridin--il-pentil)-2,4-3¹[2¹(¹metil-4-tiazolil)-etil]-2,4-3¹[2¹(1H-pirrol-2¹il)-etil]-2,4-3¹[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-3¹[3¹(2¹tienil)-propil]-2,4-3¹[4¹(2¹tienil)-butil]-2,4- ¹metil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4- ¹etil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(3¹tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹metil-2-tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹acetil-2-tienil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹bróm-2-tienil)-etil]-2,4- ¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-2-tiofénkarboxaldehid; 3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]-2,4-3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]--metil-2,4-3¹[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,9-3¹[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]--metil-2,4- ¹etil-3-[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]--izopropil-2,4-3¹[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4- ¹etil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion: ¹etil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4- ¹izopropil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4- ¹izopropil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-3¹[2¹(¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion. 9. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz legalább egy az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só, hidrát- vagy szolvátállapotban, és tartalmaz adott esetben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot.. Egy 1 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só, hidrát- vagy szolvátállapotban, gyógyszerként történõ alkalmazásra. 11. Egy 1 4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása, bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só, hidrát- vagy szolvátállapotban, az alábbiak megelõzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására: akut vagy krónikus fájdalmak, szédülés, hányinger, hányás, táplálkozási viselkedészavarok, neurológiai és pszichiátriai betegségek, akut vagy krónikus neurodegeneratív betegségek, epilepszia, alvászavarok, szív-érrendszeri megbetegedések, veseischaemia, rákok, immunrendszeri rendellenességek, allergiás betegségek, paraziták, vírusok vagy baktériumok okozta fertõzõ betegségek, gyulladásos betegségek, oszteoporózis, szembetegségek, tüdõbetegségek, gyomor-bél rendszeri betegségek és vizeletinkontinencia. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest