Intelligens molekulákkal a rák ellen

Átírás

1 Intelligens molekulákkal a rák ellen Kotschy András Servier Kutatóintézet Rákkutatási kémiai osztály

2 A rákos sejt Miben más Hogyan él túl Áttekintés Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok Összefoglalás

3 A rákos sejt(ek) Mutáció fokozott változás Javítófolyamatok kikapcsolása Korlátlan szaporodás övekedési jelek Gátló hatások Energia xigén Tápanyagok Egyéb anyagok Túlélés Programozott sejthalál elkerülése Immunválasz kikerülése Terjedés Invázió Metasztázis Külvilág Stróma Tumoriniciáló sejtek

4 Mi kell a rák túléléséhez Cell 2011, 144, 646

5 A rákos sejt Miben más Hogyan él túl Áttekintés Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok Összefoglalás

6 Rákos sejtek célzott elpusztítása Monoklonális antitesthez (mab) kötött toxin (brentuximab vedotin) at.biotech 2012, 30, 631

7 Rákos sejtek célzott elpusztítása Monoklonális antitesthez (mab) kötött toxin (brentuximab vedotin) A sejtméreg A célzóeszköz Kémiai kapcsolat Mutáns mab Cys oldalláncok elhelyezése A sejtben lebomló kapcsolat a mab és a toxin között mab-linker-toxin szintézis (4 toxin/mab) Megnövekedett klinikai hatékonyság at.biotech 2012, 30, 631

8 A rákos sejt Miben más Hogyan él túl Áttekintés Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok Összefoglalás

9 Kis molekulákkal fehérjék ellen Biológiai makromolekulák Fehérjék ukleinsavak Lipidek Poliszacharidok Kis molekulák hatása Gátlás Aktiválás Hol támad a kis molekula Ahol a fehérje dolgozik aktív centrum Ahova a fehérje célpontja beköt fehérje-fehérje kölcsönhatás Valahol máshol allosztérikus zseb

10 Milyen is egy fehérje 20 építőelem H 2 R H H 2 H H 2 H H 2 SH H H 2 H H H 2 H H H 2 H H 2 Gerinces molekula R 1 H R 3 H R 5 H H 2 H H H R 2 R 4 R 6 H 2 R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 CH

11 Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása A Bcl-xl fehérje példáján Ellentétek kioltják egymást A túlélés molekulája Bcl-xl A sejthalál molekulája Bad A rákos sejt túlélése Bcl-xl túltermelés Minden Bad kötött állapotban Kémiai beavatkozás Bad kiszorítása a komplexből Szabad Bad sejthalálhoz vezet Cell Death Differ. 2007, 14, 1711

12 A rákos sejt Miben más Hogyan él túl Áttekintés Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok Összefoglalás

13 Jeladás kémiai úton A kinázok példáján keresztül Csoport hozzáadás Foszfát (kinázok) Ubiquitin (ligázok) Egyéb fehérjék Csoport eltávolítás Foszfát (foszfatázok) Ubiquitin (proteázok) Egyéb fehérjék A kémai változás hatására Aktivitás csökkenés Aktivitás növekedés Ki-be kapcsolás Szeketivitás változás

14 Kinázok működése Hogyan dolgozank a kinázok? A P P P A P P P ATP kötőzseb Szubsztrát kötőzseb

15 Kinázok működése Hogyan dolgozank a kinázok?

16 Kitekintés a komplex kép Jelátviteli rendszerek a sejtben Sejtfelszíni receptorok Receptor komplexek Jelátviteli útvonalak Sejtmag

17 Aktív centrum gátlása A CHK1 kináz példáján ATP kötőzseb ATP kötőzseb Szubsztrát Szubsztrát kötőzseb kötőzseb

18 Allosztérikus gátlása A CHK1 kináz példáján ATP kötőzseb Szubsztrát kötőzseb

19 A rákos sejt Miben más Hogyan él túl Áttekintés Rákos sejtek célzott támadása sejtmérgekkel Fehérjék támadása molekulákkal Fehérjékről általában Fehérje-fehérje kölcsönhatás gátlása Kinázok működése Kinázok szerepe Kinázok gátlása Egy kinázgátló sikertörténete Gleevec az első generációs gyógyszer A rák visszacsap (mutáció) Második generációs inhibitorok Összefoglalás

20 Egy rákkutatási sikertörténet Az imatinib (Gleevec) története agyon gyors klinikai fejlesztés (3,5 év 7 helyett) H

21 Hogyan működik a Gleevec? A Bcr-Abl kináz gátlásán keresztül Hatékony és szelektív kináz inhibitor

22 A rákos sejt ellenáll Rezisztenciát eredményező mutációk a Bcr-Abl kinázban Egyes betegek idővel rezisztenssé váltak a Gleevec-re. Különböző aminosavak spontán mutációját figyelték meg Bcr-Abl kinázban. Gleevec rezisztens típusok Hol történt a mutáció? Miért nem aktív a Gleevec? Hogyan javíthatunk rajta?

23 Második generációs molekulák Öltöztessük át a Gleevec-et H H T315I mutáns H CF 3 H 2

24 Második generációs molekulák Cseréljük le a Gleevec-et más molekulára H H H H S H Cl Erős kötödés a mutáns formákhoz is Megváltozott (lecsökken) kináz-szelektivitás

25 Összefoglalás Az élet egymással ellentétes folyamatok egyensúlya Kis kilengés a rendszer reagál és beáll egy új egyensúly A hétköznapi mutációk is ilyen kezelhető kilengések Mutációk (változás) nélkül nem lenne fejlődés sem A rákos sejtekben két folyamat áll együtt Felfokozott mutációs készség (genetikai instabilitás) A rendszer beépített fékjeit felülbírálja a sejt A rákos sejtek kibúj(hat)nak a kémiai kezelés alól Természetes evolúció Ha a rákot kezelni akarjuk, akkor gondolnunk kell a rákot fenntartó folyamatokra a rákot éltető környező sejtekre a tumoriniciáló sejtekre (ún. rákos őssejtek ) az immunrendszerre HII KELL (A GYÓGYULÁSBA)