A LÉGÚTI GYULLADÁSOK PATHOFIZIOLÓGIÁJA A LÉGÚTI GYULLADÁSOK PATHOFIZIOLÓGIÁJA BEDE OLGA SZTE ÁOK GYERMEKKLINIKA GYERMEKTÜDİGYÓGYÁSZ továbbképzı tanfolyam SE 1. sz. GYERMEKKLINIKA BUDAPEST, 2011. február 15.
A GYULLADÁS DEFINÍCIÓJA A GYULLADÁS DEFINÍCIÓJA A VASZKULARIZÁLT ÉLİ SZÖVET LEGFIZIOLÓGIÁSABB REAKCIÓJA EGY LOKÁLIS SÉRÜLÉSRE. (Cotran, Kumar, Robbins) A gyulladásos folyamatban különféle tulajdonságokkal felruházott sejtek és mediátorok vesznek részt. Eltérı következményekkel járnak. Eltérı a kezelésre adott válasz. Klinikai vonások hasonlóságot mutatnak. Mégis markáns különbségek vannak. Vaszkuláris válasz Celluláris válasz Gyulladásos mediátorok Sejtnövekedés Repair (helyreállítás)
INFEKCIÓS BETEGSÉG (klinikai tünetekkel járó akut vagy krónikus gyulladás) KÓROKOZÓ KÖZVETLEN PATOGÉN HATÁSA SZÖVETKÁROSÍTÓ HATÁSA (enzimek, toxinok) CYTOLYSIS (produktív vírusinfekciók) SEJT PROLIFERÁCIÓ (non-produktív vírusinfekciók) VÁLASZREAKCIÓ PATOGÉN HATÁSA LOKÁLIS LIS GYULLADÁS szisztémás gyulladás túlérzékenységi reakciók autoimmunreakciók KÖVETKEZMÉNY FÜGG: gyulladás helye, kiterjedése kórokozó szaporodási képessége, pathogenitása VÉDEKEZİRENDSZER
GYULLADÁS KIVÁLTÓI INFEKCIÓ LÉPÉSEI Mikroorganizmusok sejt-, szövetpusztulás Szervezetben szaporodó sejtes Kolonizáció Adhézió Penetráció mikróbák (bakt. gomba, parazita) Invázió subepitheliumba Gyulladásos mediátoraik Direkt véráramba kerülés ag specifikus immunválasz Nem-penetráló patogének nyh-n szaporodás exotoxin Penetráló patogének lokális / haematogén
GYORSAN EC SZAPORODÓK Gram (-), Gram (+) n.gr. reakciói komplement aktiváció MIKROORGANIZMU SOK GYORSAN SZAPORODÓK chlamydiák, legionella, mycoplasmák, listeria, rickettsiák, vírusok n.gr. reakció (1-2 nap) IC LASSAN SZAPORODÓK mycobacterium, gomba, protozoon MIKROCIRKULÁCIÓS zavar MIKROCIRKULÁCIÓS zavar EXSUDATUM n.gr. / fehérje mo, komplement aktiváció MIKROCIRKULÁCIÓS zavar EXSUDATUM KR. GRANULOMATOSUS GYULLADÁS mf epitheloid sejt sokmagvú óriássejt vazoaktív mediátorok AA metabolitok ly, mo TGF-β PDGF mf, bakt. mész, nekrózis szövetkárosodás minimális
I. FÁZIS F - SÉRÜLÉS DESTRUKCIÓ REGENERÁCI CIÓ együtt EPITHELIUM, ENDOTHELIUM KÁROSODÁS THROMBOCYTA AKTIVÁCIÓ FIBRIN-HÁLÓZAT KIÉPÍTÉSE Epithelium károsodást okoz fibroblast angiotensin TGF-ß N-acetil-cisztein kollagén fibrin vazodilatáció permeabilitás sejtvándorlás FIBROSISban ÁLLANDÓ thr. aktiváció thrombin aktivitás fibrin képzés fibroblast aktivitás MMP-ok aktiválódnak regenerációhoz szükséges hiánya: fatális asphyxia MMP2 (N-kollagenáz) MMP9 (IV. kollagenáz) kollagén zselatin
II. FÁZIS F - GYULLADÁS CITOKINEK, KEMOKINEK, GF SZINTÉZISE MYOFIBROBLAST DIFFERENCIÁLÓDÁSA ANGIOGENESIS KÉSİI FÁZIS fagocytosis (fbl, sejttörmelék clearence) Treg CS PROFIBROTIKUS AKTIVITÁS Th1: IFN-γ, TNF-α, TGF-ß mf: TGF- ß eo: TGF- ß n. gr.: TGF- ß Th2: IL-4, IL-13 mf fibroblast myofibroblast
II. FÁZIS F PROFIBROTIKUS CITOKINEK IL-4 IPF, COP, irradiáció okozta pn. IL-13 Kulcs citokin CS refrakter myofibroblast kollagén mf TGF-ß kollagén PDGF Th2 differenciálódás IL5 eo TGF-ß IL-9 mast. TGF-ß IL-21 fbl IL-13 MMP fibroblast myofibroblast eo gyulladás mucus képzés májfibrosis!! plasminogén aktivátor MMP9 aktivátor TGF-ß Interstitialis, pleurális fibrosisban legtöbb csontvelıi sejt képes termelni T sejt, mf, eo, n. gr. inaktivált állapotban van TGF-ß + LAP (katepsin, plazmin, calpain, thrombospodin, MMP) Pleiotrop fibroblast myofibroblast fibroblast proliferációt α-sma szintézist alv. epithelsejt apoptosisát ECM fehérje szintézis (fibronektin, elasztin) CCL2 IL-13 + TGF-ß = gyógyulás + fibrosis
III. FÁZIS F GYÓGYUL GYULÁS, KONTRAKCIÓ APOPTÓZIS, FAGOCITÓZIS SÉRÜLT HELY ELZÁRÓDÁSA ÚJ EPITHELIUM KÉPZİDÉS, REGENERÁCIÓ MYOFIBROBLAST mátrixban vándorol fibronexus lézió ~ mennyisége határozza meg a kollagén mennyiségét PDGF thrombin diff. segíti thr mf SEBGYÓGYULÁS fibroblast apoptózis granulációs szövet gyulladásos sejtek, myofibroblastok eltávolítása myofibroblast fibrin kollagén fibronektin epithelsejt órák alatt benövi a léziót CS refrakter FIBROSIS szabályozása 1. Treg IL-10 2. IL-13Rα2 és exogén LAP 3. endoglin (TGF-ß-kötı fehérje) 4. taurin, niacin TGF-ß szintézis 5. neutralizáló at
ÉRETT GRANULOMA KÉPZK PZÉSE KÉSİI TÍPUSÚ TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓ KIALAKULÁS FELTÉTELE 1. mf T sejt interakció 2. immuno-inflammatoros effektor sejtek migrációja 3. lokális sejt proliferáció 4. sejtek túlélése
GRANULOMA képzk pzés (Prototípus = Sarcoidosis) 1976. Adams NEM-SAJTOSODÓ GRANULOMA = sarcoid granuloma PROTEKTÍV VÁLASZ mikroorganizmusok disszeminációját akadályozza meg (M. tbc, Schistosoma, Listeria, Salmonella, gombák) autoimmun kórképekben (Crohn-betegség, Wegener granulomatosis) carcinomával társul (lymphoma, mellrák, tüdı cc) granuloma annulare, sarcoidosis mo epi mf GRANULOMA SEJTJEINEK JELLEGZETESSÉGEI Th1
NEUTROPHIL GRANULOCYTÁK elsıként vonulnak a gyulladás helyére n. gr. depléció nincs granuloma sarcoidosisban Mrtg: fibrosis BAL-ban excesszív számú n. gr. n. gr. CD62 CD11a/CD18 HOMING CD54 CD62P endothelsejt IL-1 TNF-α IL-12 CXCL9 CXCL10 CXCL11 aktivált n. gr. CD49 kemokinek IL-1, TNF-α, CXCL8 CD106 AM Lysosomális granulumok enzimek (elasztáz) MPO hidroláz bakt. permabilitást indukáló fehérjék
T LYMPHOCYTÁK Th1 T sejtek jelenléte és akkumulációja meghatározó a granuloma képzésében Nélkülük nem alakul ki Tüdı parenchyma minimális lymphoid elemet tartalmaz SARCOIDOSISBAN CSAK az interstitiumban és légtérben vannak 25x10 6 T ly (vs 5x10 3 ) CD4+, CD45RO TCR (αß) IL-12Rß IFN-γ, IL-2 CD4/CD8 >10 PERIFÉRI RIÁN N CD4 LYMPHOPENIA, tüdıszövetben lymphocytosis van
ÉRETT GRANULOMA 1. mf különbözı állapot citokinek kemokinek adhéziós molekulák aktiváló faktorok kostimulátoros molekulák (APC) CD72 CD40 CD27 CD 80 CD86 mo / mf HLA-DR IL-1R TCR IL-1R IL-1 epi CD54 / ICAM-1 LFA-1 EPITHELOID ÉS ÓRIÁSSEJT mononukleáris fagocytákból származnak B7 TNFR CD5 Th1 CD4+ T ly effektor sejtek mobilizációja granuloma képzés
ÉRETT GRANULOMA 2-4. 2 GRANULOMA 1. Th1 granuloma 2. Th2 granuloma KEMOKIN PROFIL ALAPJÁN a granuloma stádiumára lehet következtetni epi mo / mf ÚJ GRANULOMA mf (IL-1), Th1 (IFN-γ) KRÓNIKUS GRANULOMA T ly vonzása a jellemzı (CCL2, CCL5 CXCL10, CXCL16 IL-16, CCL19) Csak a T ly-k képesek proliferációra Th1 osteopontin fibronektin laminin hialuronsav 1. IFN-γ által aktivált mf 2. DECORIN 3. IL-5 APOPTÓZIS
VASCULITIS VASCULITIS AZ ÉRFALAK GYULLADÁSA ÉS NECROSISA KÜLÖNBÖZİ TÍPUSÚ, NAGYSÁGÚ, LOKALIZÁCIÓJÚ EREK DYSFUNKCIÓHOZ VEZET ANCA ÉS ANTI-GBM AUTOANTITEST OKOZZA TÜDİ VASCULITIS KISEREK (arteriola, venula, kapilláris) TÜNETEK: asymptomatikus köhögés, dyspnoe, asthma mellkasi fájdalom inspiratórikus stridor haemoptysis MRTG: noduláris, centrális necrosissal infiltráció pleurális effusio atelectasia, nycs. megnagyobbodás TÁRSUL: arthralgia episcleritis purpura, bırfekély OFG tünetek
VASCULITIS SZEKUNDER VASCULITISEK INFEKCIÓ INDUKÁLTA ~ HBcAg, aspergillus, rickettsia, mycobacterium KOLLAGÉN VASCULARIS BETEGSÉGGEL TÁRSULÓ ~ SLE, RA SARCOIDOSISSAL TÁRSULÓ ~ hajas sejtes leukaemia, ly. granulomatosis GYÓGYSZER REAKCIÓK OKOZTA ~ hydralazin, antithyreoidea szerek DROGOK kokain TRANSZPLANTÁLTAK ~ PSEUDOVASCULITIS atrialis myxoma PRIMER VASCULITISEK (IDIOPATHIAS) NAGY EREKET ÉRINTİ ~ Takayashu arteritis óriás-sejtes arteritis KÖZEPES EREKET ÉRINTİ ~ polyarteritis nodosa Kawasaki sy. KIS EREKET ÉRINTİ ~ (ANCA +) Churg-Strauss sy. Wegener granulomatosis mikroszkópos polyangiitis Izolált, nekrotizáló alveoláris capillaritis ANTI-GBM BETEGSÉGEK ~ Goodpasture sy. izolált tüdıvérzés izolált félhold képzıdéssel járó gl. n. CRYOGLOBULINAEMIA ~ HENNOCH-SCHÖNLEIN PURPURA
RITKA VASCULITIS ÉRFALAK gyulladása necrosisa dysfunkciója autoantitest GYAKORI FIBROSIS INTERSTITIUM + ALVEOLUS kemokin egyensúly felbomlása szabályozatlan sejtvándorl ndorlás myofibroblast többlet IL-13, TGF-ß gyógyul gyulás s reguláci ciós s zavara "gyulladás" nincs gyulladás s a fibrosis következménye és s nem oka RITKA GRANULOMA INTERSTITIUM + ALVEOLUS krónikus gyulladás immunreguláci ció károsodásasa granuloma + alveolus károsodás Köszönöm m a figyelmet!