A bronchoalveoláris ris lavage szerepe a tüdıbetegségek gek vizsgálatában

Átírás

1 A bronchoalveoláris ris lavage szerepe a tüdıbetegségek gek vizsgálatában Dr. Nagy BélaB DE OEC, Gyermekgyógyászati gyászati Intézet III. Téli Amega Fórum, Debrecen, január 22.

2 Diffúz z parenchymás s (interstitiális) tüdıbetegségek gek Röntgen acinus A kórfolyamat k helye az acinus Általános jellegzetességek: gek: akut krónikus progresszív fibrotizáló gyulladásos granulomatosus Szövettan (fénymikroszkópos vizsgálat) interstitiális gyulladás alveolitis Gyakoriság: 3-6/ (felnıtt) 2,7/ (35-44 év) 175/ (75( 3,15/ (férfi) 2,61/ (nı) 175/ (75 év v felett) gyermekadat nincs Coultas DB et al: Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:

3 A tüdıt diffúz z parenchymás s (interstitiális) fibrotizáló kórállapotai rendszerbetegségek gek a tüdıfibrosis t több t mint 100 tüdıbetegség g végállapotav a károsodott k acinus helyét t kötıszövet foglalja el a klinikai tünetek t a funkcióvesztésbıl sbıl l adódnak dnak a kórok k lehet toxikus, gyulladásos vagy ismeretlen a pathológiai történések hasonlóak, ak, nem specifikusak 200-féle ttüdıbetegség? g? (Strausz J és mtsai: : Interstitialis ttüdıbetegségek, gek, 2008)

4 A diffúz z parenchymás s (fibrotizáló) ) tüdıbetegségek gek klasszikus felosztása sa (Liebow( és Carrington,, 1975) Szokványos interstitiális pneumonia (UIP) IPF Desquamatív interstitiális pneumonitis (DIP) Fénymikroszkópos értékelés Bronchiolitis obliterans szervülı pneumoniával (BOOP) - vírus, gyógyszer, gyszer, toxin Lymphocytás s interstitiális pneumonitis (LIP) - AIDS, autoimmun tüdıbetegst betegség (LIP) - AIDS, autoimmun tüdıbetegség Óriás s sejtes interstitiális pneumonitis (GIP) - nehézfém m pneumoconiosis

5 A diffúz z parenchymás s (fibrotizáló) ) tüdıbetegségek gek módosított felosztása sa (Katzenstein( és Myers,, 1998; Nemzetközi zi Konszenzus ATS/ERS, 2002) Szokványos interstitialis pneumonia (UIP IPF) rossz prognózis a corticosteroid kezelés s kevésbé hatékony fiatalok is megbetegedhetnek Akut interstitiális pneumonia (AIP) hyalin membrán, alveolusfal megvastagodás fiatalabbakon jelentkezik nagyon rossz prognózis, fibrosis Desquamatív interstitiális pneumonia (DIP) familiáris- 3% alveolaris macrophag felhalmozódás relatíve jój prognózis a corticosteroid kezelés s hatékony Respiratórikus rikus bronchiolitis interstitiális tüdıbetegség g (RB - ILD) enyhe fibrosis lymphocytás s beszőrıdés Cryptogén organizáló pneumonia (COP) diffúz z alveoláris károsodás szervülı pneumonia subakut kezdet, jobb prognózis Lymphocytás s interstitiális pneumonitis (LIP) Nem-specifikus interstitiális pneumonitis (NSIP) - AIDS, autoimmun tüdıbetegst betegség (NSIP) - AIDS, autoimmun tüdıbetegség relatíve jój prognózis a corticosteroid kezelés s hatékony fiatalabbakon jelentkezik viszonylagosan megtartott szöveti szerkezet A szöveti sejtgazdagság g javítja a kezelés s esélyét és s a túlélést! t Maher TM et al ERJ: 2007; 30:

6 Alveolus-sérülés Pathológiai történések - sérüléselméletselmélet let alveoláris folyadék-beáramlás, vvérzés surfactant inaktiválódás II. pneumocyta károsodás macrophag aktiválódás és s phagocytosis pro-kollagén n I és s III proteoglycan globulusok fibronectin, laminin, vitronectin fibrin depozíció fibrin-degradációs s termékek Remodeling? Fibrosis? Maher TM et al ERJ: 2007; 30:

7 Alveolus-sérülés Pathológiai történések - sérüléselméletselmélet let alveoláris folyadék-beáramlás, vvérzés gyulladásos effektorsejt felhalmozódás granulóma-képzıdés alveoláris fibrin koaguláció fibrin-felhalmozódás felhalmozódás szöveti dezorganizálódás chemokinek cytokinek: TGF-β,, EGF Korai fibrotikus gócokg Nem kontrollált lt gyulladás, gyógyulás gyulás Remodeling?? Fibrosis? Korai gyulladáscsökkentı kezelés!

8 Pathológiai történések - krónikus alveolaris hámsérülés, s, kóros k hámsejt-mesenchyma mesenchyma reakció I. Myofibroblast sejtek Simaizom sejtek Jellemzık: Összetett mechanizmus Hasonlóság g a tumorokhoz Szomatikus mutáció Egyéni hajlam a fibrosisra Genetikai polymorphismus Elsıdleges okok: dohányzás oxidatív v stressz környezetszennyezık vírusok Selman M, King TE, PardoA: Ann Intern Med 2001; 134: Maher TM et al ERJ: 2007; 30:

9 Ismert kóreredető diffúz z parenchymás s (fibrotizáló) tüdıbetegségek gek Krónikus fertızés (vírus, baktérium, gomba, parazita) immunhiányos nyos betegben (CMV, EBV, AIDS, mycobacterium, legionella,, PCP) normális immunrendszerő betegben Környezeti tényezık (allergiás s alveolitis) Pneumoconiosis (krónikus beryllium betegség - hypersensitivitás) Lipidtárolási betegségek gek (elsısorban sorban másodlagos!) m Surfactant protein B deficiencia, protein C mutáció - sporadikus forma! Gyógyszerek (cyclophosphamid, bleomycin, busulphan, penicillamin, amiodaron) Ionizáló sugárzás Mérgezés (paraquate) Szekunder pulmonális lis haemosiderosis (Heiner-Holland Holland szindróma, mitrális stenosis) Markart P et al: ERJ 2007; 29:

10 Idiopathiás s diffúz z parenchymás s (fibrotizáló) tüdıbetegségek gek Akut interstitiális pneumonia - Hamman- Rich szindróma Idiopathiás s pulmonális lis haemosiderosis Pulmonális lis sarcoidosis Langerhans sejtes histiocytosis (X) Autoimmun ttüdıbetegségek gek - SLE, Dermatomyositis, rheumás s tüdıt Alveoláris proteinosis Pulmonális lis lymphangiomyomatosis Pulmonális lis alveoláris mikrolithiasis

11 A bronchoalveoláris mosás elvi alapja I. alveolus átfolyás interstitium epithel vér endothel Smith LJ. Chest 1981; 80:

12 Macrophag A bronchoalveoláris mosás elvi alapja II.

13 A bronchoalveoláris mosás technikája és biztonságossága éves éves módszer módszer Helyi Helyi érzéstelenítés érzéstelenítés v. v. relaxációs relaxációs narkózis narkózis Mosófolyadék: Mosófolyadék: 0,9%-os, 0,9%-os, steril, steril, 37 C-os NaCl NaCl oldat oldat 37 ooc-os ml-es ml-es bólusokban bólusokban ml ml (4ml/kg) (4ml/kg) ml ml kp. kp. lebeny lebeny vagy vagy lingula lingula (reziduális (reziduális térfogat) térfogat) Biztonságosság: Biztonságosság: perc perc nincs nincs nyálkahártyavérzés nyálkahártyavérzés -- véglyukas véglyukas szonda szonda nincs nincs oxigén-szaturációesés oxigén-szaturációesés átmeneti átmeneti dystelectasia dystelectasia aa mosott mosott tüdırészletben tüdırészletben Nagy B, et al. Diagnosztikus bronchoalveoláris mosás gyermekkorban. Gyermekgyógyászat 1985; 36: The BAL Cooperative Group Steering Committee: bronchoalveolar lavage...am Rev Respir Dis 1990; 141: S169-S202.

14 A bronchoalveoláris mosás technikai feltételei, reprodukálhatósága, standardizálása Technikai feltételek, reprodukálhatóság, standardizálás: legalább 50%-os folyadék-visszanyerés (reprezentatív minta!) nagyobb folyadékmennyiség kerülése lymphocytosis! gyorsaság a visszanyert folyadék feldolgozásában is precíz váladékmentesítés a visszanyert mosófolyadék frakcióinak együttes értékelése a visszanyert mosófolyadék 1 ml-ére vonatkoztatott sejtértékek a BAL albumin koncentrációhoz viszonyított szolubilis faktorok Nagy B, et al. Diagnosztikus bronchoalveoláris mosás gyermekkorban. Gyermekgyógyászat 1985; 36: The BAL Cooperative Group Steering Committee: bronchoalveolar lavage...am Rev Respir Dis 1990; 141: S169-S202.

15 Normális sejtviszonyok a kórfolyamat súlyosságának meghatározásához Normális sejtszám és sejtösszetétel a visszanyert folyadékban: 1,0-1,5 x 10 5 /ml össz-sejtszám 92% macrophag 7-8% lymphocyta 0,1% eosinophil vagy neutrophil granulocyta Normális BAL albumin koncentráció: <30 mg/l Nagy B, et al. Diagnosztikus bronchoalveoláris mosás gyermekkorban. Gyermekgyógyászat 1985; 36: The BAL Cooperative Group Steering Committee: bronchoalveolar lavage...am Rev Respir Dis 1990; 141: S169-S202.

16 A bronchoalveoláris mosás önmagában diagnosztikus I. Eosinophil pneumonia Lipoid pneumonia Mellkas röntgen: vándorló, ismétlıdı beszőrıdés Féreg v. protozoon fertızés BAL: össz-sejtszám >25% eosinophil Mellkas röntgen: elmosott szélő beszőrıdés Aspiráció a kórelızményben BAL: össz-sejtszám sudan III pozitív macrophagok Wells AU. Eur Respir Rev 2010; 19:

17 A bronchoalveoláris mosás önmagában diagnosztikus II. Alveolaris proteinosis Langerhans sejtes histiocytosis Mellkas röntgen (HRCT): diffúz foltos légtelenség BAL: PAS pozitív sejtmentes testek normális össz-sejtszám Degenerált surfactant fragmentumok (EM) Mellkas röntgen (HRCT): diffúz granulomatosis BAL: össz-sejtszám lymphocytosis >28% CD1a pozitív lymphocyták >3% Birbeck granulumok a sejtplazmában (EM) Wells AU. Eur Respir Rev 2010; 19: Nagy B, et al. Respiration 2008; 75:

18 Langerhans-sejt sejt histiocytosis 1-3 évesek rendszerbetegsége: ge: Letterer-Siewe Hand-Schüller-Christian Eosinophil granulóma HRCT Izolált lt pulmonális lis forma igen ritka! Nem rendszerbetegség? g? Véletlen lelet Minimális köhögésk A dohányzás s oki tényezı? A tüdıszövetet roncsoló granulómák Lymphocyta-macrophag macrophag alveolitis CD1a+ histiocyták (BAL) Gyors fibrosis

19 A bronchoalveoláris mosás önmagában diagnosztikus III. Primer Primer pulmonális pulmonális lymphoma lymphoma Mellkas Mellkas röntgen röntgen (HRCT): (HRCT): mikronoduláris mikronoduláris infiltráció, infiltráció, opacitás opacitás BAL: BAL: össz-sejtszám össz-sejtszám CD19 CD19 pozitív pozitív B B lymphocyta lymphocyta dominancia dominancia >80% >80% monoklonális monoklonális Ig Ig Costabel U. Atlas der bronchoalveolären lavage 1994; Thieme Verlag Lymphangiosis Lymphangiosis carcinomatosa carcinomatosa Mellkas Mellkas röntgen: röntgen: diffúz diffúz retikuláris retikuláris infiltráció infiltráció BAL: BAL: össz-sejtszám össz-sejtszám lymphocytosis lymphocytosis >30% >30% tumor-sejtek tumor-sejtek halmaza halmaza

20 A bronchoalveoláris mosás önmagában diagnosztikus IV. Idiopathiás pulmonális haemosiderosis Heiner-Holland szindróma Csecsemıkor Tehéntej allergia IPH-hoz mindenben hasonló Mellkas röntgen: számos elmosott szélő foltos légtelenség Haemoptysis Súlyos vashiány BAL: össz-sejtszám neutrophilia >28% haemosiderin tartalmú macrophagok >95% IgG, IgM a mosófolyadékban Nagy B, et al. Bronchoalveoláris mosással nyert sejtek és szolubilis faktorok idiopathiás pulmonális haemosiderosisban. Pneumonol Hung 1987; 40:

21 A bronchoalveoláris mosás önmagában diagnosztikus V. Opportunista Opportunista fertızések fertızések Pneumocystis Pneumocystis jirovecii jirovecii Candida Candida sejten sejten belül belül és és pseudohypha pseudohypha formátum formátum Aspergillus Aspergillus fumigatus fumigatus Mellkas Mellkas röntgen: röntgen: diffúz diffúz parenchymás parenchymás tüdıbetegség tüdıbetegség Immunszuppresszív Immunszuppresszív kezelés kezelés BAL: BAL: össz-sejtszám össz-sejtszám macrophag macrophag dominancia dominancia vagy vagy lymphocytosis lymphocytosis aa kórokozó kórokozó specifikus specifikus képe képe BaughmanRP. Thorax 1994; 419:3-7. Mycobacterium Mycobacterium tbc tbc

22 A bronchoalveoláris mosás önmagában diagnosztikus VI. Gyógyszer indukálta tüdıbetegség gyanúja Mellkas röntgen: diffúz parenchymás tüdıbetegség amiodaron, bleomycin, nitrofurantoin, cotrimazol kezelés BAL: össz-sejtszám habos plazmájú macrophagok + eosinophil sejtek + lymphocyták CD8 dominancia Akoun GM, et al. Chest 1991; 99:

23 BAL szerepe a hypersensitiv pneumonitis és a sarcoidosis valószínő elkülönítésében Hypersensitiv pneumonitis Pulmonalis sarcoidosis Granulomatosus kórképek BAL: össz-sejtszám aktív kórfolyamatban T lymphocytosis neutrophil, eosinophil változóan CD4/CD8 arány BAL: össz-sejtszám 85% 50-75% Valószínőség aktív kórfolyamatban T lymphocytosis normális neutrophil, eosinophil sejtszám CD4/CD8 arány Drent M, et al. Chest 1993; 104:

24 Az idiopathiás s pulmonális lis fibrosis valószínő BAL diagnózisa (Cryptogen fibrotizáló alveolitis) Idiopathiás (primer) pulmonális fibrosis Szisztémás sclerosis pulmonális fibrosissal!!! Krónikus hypersensitiv pneumonitis Pulmonális sarcoidosis Nem-specifikus interstitiális pneumonia (NSIP) Cryptogen szervülı pneumonia (COP) BAL: össz-sejtszám neutrophilia >30% eosinophil sejtszám aktív kórfolyamatban lymphocytosis >25% Nagai S, et al. Eur Respir J 1998; 12:

25 A BAL szerepe integrált diagnosztikai rendszerben a kórisme valószínőségének növelésében Demográfiai adatok (életkor, nem) Dohányzás A betegség: gyakorisága klinikai megjelenése lefolyása reagálása a kezelésre prognózisa Vizsgálati eredmények: BAL HRCT Tapasztalt team Elıre képzett betegcsoportok Polychotomus (soktényezıs) logisztikai regresszió 94,5%-os egyezés Drent M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:

26 A bronchoalveoláris ris mosás s prognosztikai értékelése Neutrophilia (>30%) Rossz prognózis (korai halálozás?) Eosinophilek Lymphocytosis (>30%) Idiopathiás pulmonális fibrosis Wells AU. Eur Respir Rev 2010; 19:

27 Következtetések A BAL döntı fontosságú eszköz számos ritkán elıforduló betegség kórismézésében és az opportunista fertızések kizárásában Hasznos kisegítı diagnosztikus szerepe van a gyakrabban elıforduló diffúz parenchymás tüdıbetegségekben Integrált rendszerben segít a diagnózis valószínőségének fokozása és a prognózis meghatározása tekintetében

28 Kortikoszteroidok alkalmazása légzıszervi betegségekben gekben gyermekkorban Légutak (asthma bronchiale, chr. sinusitis?) Tüdı (diffúz z betegségek) gek) A hatás s helye: Nyálkahártya Acinus (interstitium) Az alkalmazás s módja: m Döntıen inhaláció Szisztémás s (p.o., iv.) Napi adag: 100 p.o. lökéskezelés / ug mg/kg (methylprednisolon) (40 mg) A kezelés s elve: A kezelés s idıtartama: Lépcsızetes Folyamatos 1-3 év v vagy több t 4-6 hét, h majd hét h t fokozatos csökkentés vagy intermittáló adagolás, hét h t 1200 / ug/nap inhaláció

29 Diffúz z tüdıbetegségek gek kezelése II. Antifibrotikus terápia: colchicin (fibronectin-,, nnövekedési faktor-felszabadulás, felszabadulás, s, sejtosztódás s ggátlás) 1mg/nap p.o. pirfenidone (jobb llégzésfunkció,, csökkenı progresszió) interferon-γ 1b (antifibrotikus, macrophag-, fibroblast fehérjeszintézis zis ggátlás) 200mg sc., 3x/hét, 2 évig N-acetylcystein (a (a gluthation-szintézis zis prekurzora) Kiegészítı kezelés: oxigén: otthoni kezelés s feltételei telei (folyékony O 2 ) Ca-csatorna-blokkoló (értágulat pulmonalis hypertensioban) Tüdıtranszplantáció Rehabilitáció: betegoktatás, llégzı-torna, fizikai tréning, O 2 szaturáció mérésével, 6 perc séta, s psychológus, dietetikus Antoniou KM et al: ERJ 2006; 28:

30 Fibrosis vagy teljes regresszió? Túlélés: 2,8-4,2 év (felnıttek) Relapsus: Betegségenként genként nt változó mértékben: 30-40% Évekig tartó követés s szükséges!