A szepszishez társuló encephalopathia

Átírás

1 KLINIKAI TANULMÁNYOK A szepszishez társuló encephalopathia SZATMÁRI SZILÁRD DR. 1 VÉGH TAMÁS DR. 1 ANTEK CSABA DR. 1 TAKÁCS ISTVÁN DR. 2 SÍRÓ PÉTER DR. 1 FÜLESDI BÉLA DR. 1 Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, 1 Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Tanszék, 2 Sebészeti Intézet, Debrecen A szepszishez társuló encephalopathia a szisztémás gyulladásos reakció korai szakaszában jelentkező, gyakori, de klinikai szempontból elhanyagolt tünete. A szisztémás szepszis okozta diffúz agyi működészavar, újabb elnevezés szerint a szepszishez társuló encephalopathia (sepsis-associated encephalopathy SAE) változatos megjelenésű lehet: az átmeneti, reverzíbilis encephalopathiával jellemezhető formától egészen a visszafordíthatatlan agyi károsodással járó súlyos formáig terjedhet a klinikai spektrum. A jelen közleményben a hazai és a nemzetközi szakirodalom áttekintése alapján össze kívántuk foglalni a kórkép kórélettani hátterét, a leggyakrabban előforduló klinikai tüneteket és a kezelés lehetséges módjait. Fel kívántuk hívni a figyelmet arra, hogy szepszisben a különböző súlyosságú tudatzavar az egyik legkorábbi figyelmeztető tünet, ezért a szepszis szempontjából veszélyeztetett betegekben felismerése nagy klinikai jelentőségű. Kulcsszavak: szepszis, encephalopathia, tudatzavar, szepszishez társuló encephalopathia Sepsis-associated encephalopathy Sepsis-associated encephalopathy is a common but neglected clinical symptom of systemic inflammatory reaction in the early phase. The clinical spectrum of diffuse cerebral dysfunction induced by systemic sepsis sepsis-associated encephalopathy according to the new terms- varies from transient, reversible encephalopathy, to severe irreversible brain damage. The aim of the present publication is to summarize the pathophysiology, frequent symptoms and possible treatments of the disease based on international and Hungarian articles on this topic. We want to emphasize the importance of monitoring the patient s mental status due to the fact that consciousness disturbance of different severity is an early warning sign of sepsis, so it has high clinical significance. Keywords: sepsis, encephalopathy, disturbance of consciousness, sepsis-associated encephalopathy (Beérkezett: május 26., elfogadva: június 14.) A szisztémás szepszis és annak súlyos szövődményei (szeptikus sokk, többszervi elégtelenség) az intenzív osztályos halálozás leggyakoribb okai. Egyes statisztikai adatok szerint a mortalitás kockázata 10 és 50% közöttire tehető [1, 2, 3]. Korábbi vizsgálatok során az is igazolódott, hogy amennyiben a szepszishez tudatzavar is társul, a mortalitás szignifikánsan magasabb [4, 5]. A szepszishez társuló encephalopathia a leggyakoribb encephalopathiatípus a klinikai intenzív osztályokon, és feltételezhetően aluldiagnosztizált állapot [6]. A kórkép olyan, a súlyos szisztémás szepszisszindróma részeként jelentkező klinikai állapot, amelyet korai szervszövődményként kell értékelni. Gondot okoz azonban, hogy pontos definíciója és nómenklatúrája nem teljesen tisztázott. Egyes szerzők más-más elnevezéssel utalnak erre az állapotra: szeptikus encephalopathia (septic encephalopathy), szepszis indukálta encephalopathia (sepsis induced encephalopathy), szepszis indukálta agyi diszfunkció (sepsis induced brain dysfunction), szepszishez társuló delírium (sepsis associated delirium) vagy szepszishez társuló metabolikus encephalopathia (sepsis associated metabolic encephalopathy) [7, 8]. Ezen kifejezések többnyire ugyanarra a klinikai állapotra utalnak, amelyek közös, vezető tünete a tudatzavar. Mindezek alapján ezt az állapotot a legszélesebb körben elfogadott módon úgy definiálhatjuk, mint a szervezet fertőzésre adott gyulladásos válasza által kiváltott, diffúz agyi működészavarral járó állapot, amelynek során a gyulladásos folyamat direkt módon nem érinti a központi idegrendszert. Wilson és Young e témában íródott közleménye óta a nemzetközi irodalomban a szepszishez asszociált encephalopathia (sepsis associated encephalopathy SAE) elnevezés vált a leginkább elfogadottá A szeptikus encephalopathia kifejezés azért félrevezető, mert számos szerző a központi idegrendszer direkt fertőzéses állapotait is idesorolja. A még nem egységes nómenklatúrának a jelenleg is kutatások tárgyát képező, tisztázatlan patomechanizmus lehet az oka. DOI: /OH évfolyam, 33. szám

2 Előfordulási gyakoriság és klinikai megjelenési formák Tekintettel a definíció nem egységes voltára, a SAE prevalenciája is nehezen határozható meg az irodalmi adatok alapján. Súlyos szepszisben szenvedő betegek esetén az előfordulási gyakoriság szerzőnként igen tág határok között mozog (9 71%) [1, 2, 5, 10, 11, 12, 13]. A klinikai tünetek nem jellegzetesek, a zavartságtól, agitált állapottól, a somnolentián és soporon át a kómáig bármilyen súlyosságú tudatzavar előfordulhat [11]. A diagnózist sokszor nehezíti, hogy a tudatzavar valamilyen műtétet követően, esetleg idős betegekben jelentkezik, amely megfelelhet a posztoperatív állapotban egyébként is gyakran megfigyelhető posztoperatív delíriumnak. Éppen ezért a tudatzavarok enyhe formáját a betegellátást végzők gyakran nem tekintik a szepszisszindróma részjelenségének. A közepesen súlyos tudatzavarban az éberségi szint fluktuációja jellemző, ami szintén nehezíti a felismerést. Ráadásul a súlyosan szeptikus betegek ellátásához sokszor nélkülözhetetlen a szedáció, amely nemcsak a tudatzavarok felismerését korlátozza, hanem azok objektív megítélését is nehezíti [14]. A súlyosabb encephalopathiás állapotokra már inkább a delírium vagy a kóma a jellemző. Hangsúlyozni kell, hogy a szepszishez társuló encephalopathia legfőbb jelentősége éppen abban áll, hogy a szeptikus állapot egyik legkorábbi figyelmeztető tüneteként fogható fel [15]. Sajnos, az a klinikai tapasztalat, hogy a szeptikus betegek az intenzív osztályra már súlyos, többszervi elégtelenséggel jellemezhető állapotban kerülnek be, amikor már kritikus állapotban vannak és életkilátásaik eleve rosszabbak. Éppen ezért nem lehet eléggé hangsúlyozni, hogy a szepszis tünetegyüttesét már az általános klinikai osztályon fel kell ismerni. Emlékeztetőül az 1. táblázatban összefoglaljuk a szepszis klinikai definícióját. Tehát amennyiben az arra veszélyeztetett betegekben tudatzavar (mint korai figyelmeztető tünet) jelentkezik, célszerű a szepszis definíciószerű tüneteit a betegágy mellett felismerni és még ebben a korai, szervszövődményekkel nem terhelt állapotban megkezdeni a szepszis elleni küzdelmet. A szeptikus encephalopathia összetett kórkép, amelynek különböző megjelenési formái lehetnek. Vannak olyan jelei, amelyek az életveszélyes infekció súlyos szepszissé, szeptikus sokká történő átalakulásakor észlelhetőek (somnolentia vagy motoros nyugtalanság), tehát korai jelek, amelyek bizonyos esetekben időben megelőzik az egyéb szervi elégtelenség tüneteit. Más jelek (tartós metabolikus agykárosodás, CIP stb.) pedig a több napon vagy heteken keresztül visszatérően ismétlődő, szeptikus subok következménye. A két megjelenési formát (korai, tehát jósló, illetve a késői, sok esetben irreverzíbilis agykárosodással járó, komplex metabolikus encephalopathia) fontos elkülöníteni. Emlékeztetnünk kell arra is, hogy a szepszishez társuló encephalopathiában tapasztalt tudatzavar a szeptikus folyamat progressziójában fontos tünet. Eidelman 1. táblázat A szisztémás szepszis diagnosztikai kritériumai (Forrás: Dellinger, R. P., Levy, M. M., Carlet, J. M. és mtsai: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: Int. Care Med. 2008, 34, ) Dokumentált vagy feltételezett infekció és 2 vagy több az alábbiakból: Általános tünetek: Láz (>38,3 C) Hipotermia (maghő <36 C) Szívfrekvencia >90/perc Tachypnoe Megváltozott mentális státus Ödéma vagy pozitív folyadékegyensúly (>20 ml/kg/24 h) Hypoglykaemia Gyulladásos paraméterek eltérése: Leukocytosis (Fvs-szám >12 000/μL) Leukopenia (Fvs-szám <4000/μL) Normál Fvs-szám, de 10% feletti éretlen alakok Plazma-CRP >2 SD-vel a normálérték felett Plazma-PCT >2 SD-vel a normálérték felett Hemodinamikai eltérés: Hipotenzió (szisztolé <90 Hgmm, MAP <70 Hgmm vagy a szisztolé >40 Hgmm-t csökkent) Szervi diszfunkcióra utaló tünetek: Artériás hypoxaemia (PaO2/FiO2<300) Akut oliguria (óradiuresis <0,5 ml/kg) Emelkedett kreatinin (>44,2 μmol/l) Koagulációs zavarok (INR >1,5 vagy PTT >60 mp) Ileus (bélhangok hiánya) Thrombocytopenia (vérlemezkeszám < /μL) Hyperbilirubinaemia (totál bilirubin >70 μmol/l) Szöveti hipoperfúzió tünetei: Hyperlaktataemia Megnyúlt kapilláris telődési idő és mtsai vizsgálatai szerint a tudatzavar mértéke korrelál a szisztémás szepszis súlyosságának APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) pontokban kifejezett mértékével [11]. Mindezekből következik, hogy a tudatállapot rendszeres monitorozása a szepszis kórlefolyása során, így annak korai fázisában is nélkülözhetetlen. A pontos diagnózis felállítását gyakran az is zavarja, hogy az észlelt tudatzavar (zavartság, somnolentia, sopor, kóma vagy delírium) hátterében a súlyos, többszervi elégtelenségben szenvedő szeptikus betegben metabolikus háttér is feltételezhető. Többnyire májelégtelenség (például hepaticus encephalopathia), veseelégtelenség (urémia), hypoglykaemia vagy hypoxaemia jön szóba. Az elkülönítést ilyenkor segíti, hogy a metabolikus hátteret a laboratóriumi vizsgálatok, illetve a klinikai tünetek nem támasztják alá. Az organikus neurológiai kórjelek kialakulása típusos esetben ritka. Izgalmi tünetként esetenként jelentkezhet asterixis, myoclonus és generalizált görcsroham [16]. Jellemző a SAE-ra a paratónusos rigiditás, illetve az úgynevezett gegenhalten (a sebességfüggő passzív ellenállás a végtagok mozgatásával szemben). Az agyidegek érintettsége és a féloldali tünetek, mint például a hemiparesis szinte soha nem fordulnak elő. Ezzel szemben a évfolyam, 33. szám

3 perifériás polineuropathia, nevezetesen a critical illness polyneuropathia (CIP) az esetek 70%-ában tapasztalható, ami súlyos formában megnehezítheti a lélegeztetőgépről való leszoktatást is Kórbonctan és kórszövettan Jackson és mtsai retrospektív tanulmányában az elhunyt betegek kétharmadának boncolása során az agyszövetben disszeminált microabscessusok kimutathatóak voltak annak ellenére, hogy az agyállományt érintő infekció a klinikai vizsgálatok alapján kizárható volt [17]. Elsősorban a kéregállomány érintettsége a jellemző, a mélyebb struktúrák, illetve a gerincvelő ritkán érintett. A leggyakoribb morfológiai eltérések az ischaemiás laesiók, illetve a központi autonóm idegrendszer magjainak a károsodása (például a locus caeruleus). A szeptikus betegek agyának boncolási eredményein, bár ritkábban, de fellelhetőek még egyéb mikroszkópos abnormalitások is: disszeminált mikroinfarktusok, perimicrovascularis ödéma, purpurák, centrális pontinmyelinolysis és multifokális nekrotizáló leukoencephalopathia A legtöbb esetben azonban sem makroszkópos, sem mikroszkópos vizsgálattal nem látható abnormalitás. Az eddigi morfológiai vizsgálatok azt valószínűsítik, hogy a teljes mértékben reverzíbilis formákban az agyszövetben makroszkópos strukturális változás nem alakul ki. Más a helyzet a súlyos, többszervi elégtelenségben szenvedő betegeknél, de ezekben az esetekben az agyállományban kialakuló morfológiai károsodás már minden bizonnyal inkább multifaktoriális eredetű, és létrejöttében egyéb (metabolikus és keringési) faktoroknak is szerepe lehet. Kórélettani háttér A szepszishez társuló encephalopathia pontos kórélettani háttere mindmáig vizsgálatok tárgyát képezi. Azt azonban elmondhatjuk, hogy biztosan multifaktoriálisan meghatározott állapot, ahogyan azt az 1. ábrán is láthatjuk. Vér-agy gát transzport A vér-agy gát érintettsége a szepszishez társuló encephalopathiában már Young és munkatársainak 1992-es vizsgálata óta felvetődött. Ők a betegek cerebrospinalis folyadékában emelkedett proteinszintet tapasztaltak [10]. Clawson és mtsai, illetve Papadopoulos és mtsai a vér-agy gát vizsgálata során szeptikus állatmodelleken először a perimicrovascularis ödéma jelenséget figyelték meg [18, 19]. Ennek lényege, hogy szeptikus állapotban az agyi kapillárisok endothelsejtjét körülvevő astrocyta-lábnyúlványok megduzzadtak, rupturáltak és eltávolodtak a microvascularis faltól. Ezáltal az oxigén-, a metabolit- és a tápanyagtranszport károsodott [20]. 1. ábra A szepszishez társuló encephalopathia kórélettani háttere (Forrás: Iacobone, E., Bailly-Salin, J., Polito, A. és mtsai: Sepsis-associated encephalopathy and its differential diagnosis. Crit. Care Med., 2009, 37, S331 S336.) évfolyam, 33. szám 1342

4 Később bebizonyosodott, hogy ez a vér-agy gát sérülés hisztopatológiai háttere [21]. Állatkísérletes modelleket vizsgálva kiderült, hogy már a septikaemia első pár órájában áteresztővé válik a vér-agy gát [22]. Például az aromás aminosavak (aromatic amino acids AAA) sokkal könnyebben jutnak át a vérből az agyba, mint az elágazó láncú aminosavak (branched chain amino acids BCAA), amelynek szintén szerepet tulajdonítanak a SAE kialakulásában Az excitotoxicitás és az oxidatív stressz szerepe A szeptikus folyamat során a széteső baktériumokból felszabaduló endotoxinok (például E. coli lipopoliszacharid LPS), bár az intakt vér-agy gáton nem tudnának átjutni, stimulálják az agyban a gyulladásos folyamatokat. A lipopoliszacharid bizonyítottan emeli a proinflammatorikus citokinek (például az interferon-γ) agyi koncentrációját. Az LPS és az IFN-γ az astrocyták indukálható nitrogén-oxid-szintáz (inos) enzimét aktiválják, amely enzim a NO-termelés melléktermékeként szuperoxidokat is termel, ami fokozza az oxidatív stresszt és ezáltal károsítja a központi idegrendszer sejtjeit is. A felhalmozódott NO károsítja a mitokondriális sejtlégzés folyamatát, és ezáltal csökken a sejt ATP-koncentrációja A szepszis során az agyi interstitialis folyadékban emelkedik a glutamát koncentrációja is, amely fokozza az excitotoxicitást. Az extracelluláris glutamát aktiválja az NMDA-típusú glutamátreceptorokat és ezáltal stimulálja vagy károsítja az érintett idegsejteket, illetve hozzájárulhat ezen receptorok downregulációjához. Ez a patomechanizmus szerepet játszhat a görcsrohamok kialakulásában is. Állatkísérletekben NMDA-receptorantagonistát alkalmazva csökkenteni lehetett az LPS kolinerg sejteken okozott káros hatását [23]. A megnövekedett extracelluláris glutamátkoncentráció hatására a szinaptikus rés Na + -dependens glutamátclearance-e is gátlódik, és ezáltal a sejt ATP-koncentrációja csökken, aminek következtében a Na/K-ATPáz gátlást szenved és a sejt megduzzad A gyulladásos folyamat ellen ható endogén antioxidánsok (például az aszkorbinsav) hatása, amely képes lenne védeni az oxidatív stressztől, kiesik. Ugyanis az endogén antioxidánsok koncentrációja hamar lecsökken, mivel rövid idő alatt elhasználódnak és az agyban nincs de novo szintézisük [24]. Microvascularis diszfunkció és cerebralis perfúziós zavar A szepszishez társuló encephalopathia során csökkent agyi véráramlás és emelkedett cerebrovascularis rezisztencia tapasztalható. Saját vizsgálatunkban szeptikus betegek és egészséges önkéntesek acetazolamid-indukált vazomotor reaktivitását összehasonlítva a szeptikus betegek agyi vazomotor reaktivitását károsodottnak találtuk, ami az agyi rezisztenciaarteriolák korai érintettségére utal. A vizsgálat folyamán transcranialis Doppler-ultrahangvizsgálatot végeztünk az arteria cerebri media területén a vazoaktív acetazolamid (Diamox, Lederle Pharmaceuticals) gyógyszer beadása után 20 percen keresztül és regisztráltuk az áramlási sebesség és a pulzatilitási index értékeinek változását. A szeptikus encephalopathiában szenvedők agyi arterioláinak dilatációja lassabb és szignifikánsan kisebb mértékű volt az egészséges kontrollegyénekéhez hasonlítva, ami a csökkent áramlásisebesség-értékekben mutatkozott meg. A pulzatilitási indexeket összehasonlítva azt a megfigyelést tettük, hogy a szeptikus betegek pulzatilitási indexértékei, ami az arteriolák állapotáról ad információt, már a vazoaktív gyógyszer beadása előtt is és a vizsgálat során is mindvégig magasabbak voltak, ami endogén katecholaminok jelenlétére utal. Ezzel magyarázzuk az emelkedett cerebrovascularis rezisztenciát, illetve az agyi arteriolák csökkent dilatációs képességét [25, 26]. A szepszishez társuló encephalopathia létrejöttében a megváltozott agyi perfúziónak is szerepe lehet. Az agyi perfúziót befolyásoló tényezőket a 2. ábrán foglaltuk össze. A cerebralis perfúziós nyomást (cerebral perfusion pressure CPP) a közép artériás nyomás (mean arterial pressure MAP) és az intracranialis nyomás (intracranial pressure ICP) határozza meg az alábbi módon: CPP = MAP ICP. Az intracranialis nyomás értékét azonban az agyi vérátáramlás (cerebral blood flow CBF) és az agyi vérvolumen (cerebral blood volume CBV) befolyásolja. Ezek szabályozása a μm átmérőjű agyi arteriolák szintjén történik: vasodilatatio esetén az endothelialis nitrogén-oxid-szintáz (enos) enzim indukcióján keresztül, míg vasoconstrictio esetén az endotelin felszabadulásán keresztül. Az endogén katecholaminok a sérült vér-agy gáton keresztül jutnak be az agyba és az enos enzimet gátolva okoznak permanens vasoconstrictiót. A szepszis során tapasztalható szisztémás hipotenzió hatására a cerebralisperfúzió-csökkenés agyi hypoxiához és hypercapniához vezet. Az agyi arteriolákban azonban a parciális szén-dioxid (PaCO 2 ) -szint-emelkedés az enos enzimet már csak csökkent mértékben képes aktiválni az endogén katecholaminok jelenléte miatt. Így a szeptikus betegek agyi auto- és metabolikus regulációja (a μm átmérőjű arteriolák beszűkült vasodilatatiós képessége miatt) károsodott lehet. Következésképpen a szisztémás vérnyomás csökkenésére is csak korlátozottan képes reagálni. Az agy és egyéb szervek mikrocirkulációs zavarának egyik oka lehet, hogy a citokinek (tumornekrózis-faktor-α TNF-α, IFN-γ, és interleukinok IL-1 és IL-8) hatására az NO-nak az enos általi képződése gátolt, így vasoconstrictio alakul ki, ami rontja a véráramlást. A másik ok, hogy az öngerjesztővé váló gyulladásos folyamatok hatására kialakuló citokinvihar felborítja a pro-/ anti trombotikus rendszer egyensúlyát, és lecsökken a protein C koncentrációja, így az aktivált protein C (APC) évfolyam, 33. szám

5 2. ábra Az agyi perfúziót és mikrocirkulációt befolyásoló tényezők. MAP = artériás középvérnyomás; CPP = agyi perfúziós nyomás; ICP = intracranialis nyomás; NO = nitrogén-monoxid (Forrás: Burkhart, C. S., Siegmund, M., Steiner, L. A.: Cerebral perfusion in sepsis. Crit. Care, 2010, 14, 215.) szintje is csökken. Ráadásul ehhez még az endothelialis sejtek diszfunkciója is hozzájárul. Ezáltal a rendszer a prokoaguláció irányába tolódik el és mikrothrombusok alakulnak ki, ami szöveti hipoperfúzióhoz, majd szervelégtelenséghez vezet [27]. A szervelégtelenség során a rekombináns humán aktivált protein C adagolása javítja a szervperfúziót, de nem ismert, hogyan befolyásolja a szepszishez asszociált encephalopathiát [28]. Aminosav- és neurotranszmitteregyensúlyzavar Szeptikus humán vizsgálatokban és állatmodelleken is bizonyítást nyert, hogy a plazma és az agy aminosav- és neurotranszmitterszintje is szignifikánsan eltér az egészséges kontrollmintáktól. Sprung és mtsai kimutatták, hogy az aromásaminosav-szint emelkedettebb, az elágazó láncú aminosav szintje pedig csökkent volt szeptikus betegek plazmájában [29]. Az aromás aminosavak a neurotranszmitterek prekurzorai, és könnyebben jutnak a plazmából az agyba, mint az elágazó láncú aminosavak. Több munkacsoport igazolt pozitív korrelációt az emelkedett aromásaminosav-koncentráció és az APACHE II-score, valamint a mortalitási ráta között [29, 30]. Freund és mtsai egyenesen független mortalitási prediktornak vették a plazma emelkedett aromásaminosav-szintjét szeptikus betegekben [31]. Az aminosav-egyensúly hátterében olyan szeptikus katabolikus folyamatok állnak, mint például az inzulinrezisztencia, a károsodott glükóz- és lipidanyagcsere, illetve az izmok proteolízise. Az izmok proteolízise során a keringésbe jutó aminosav többnyire nem elágazó láncú, mert az elágazó láncúak még a sejtben degradálódnak [30]. Freund és mtsai szeptikus patkányok agyában a dopamin-, a noradrenalin- és a szerotoninmetabolitok szintjének csökkenését igazolták, ugyanakkor elágazó láncú aminosavak adagolásával ez a felborult egyensúly helyreállítható volt [32]. Az elágazó láncú aminosavak humán vizsgálatáról nem áll rendelkezésre klinikai adat. Winder és mtsai vizsgálták az inhibitoros neurotranszmitter (gammaaminovajsav GABA) szerepét, amely során emelkedett plazma-gaba-szintet és nem szignifikánsan emelkedett agyi GABA-koncentrációt tapasztaltak a szeptikus egérállatmodellben. Ebből azt a következtetést vonták le, hogy valószínűtlen, hogy a GABA szerepet játszik a szepszishez társuló encephalopathia kórélettanában [33]. A citokinek hatásai A proinflammatorikus citokinek (IL-1α, IL-1β, IL-6 és TNF-α) az aktivált neutrofilekből és monocytákból szabadulnak fel. Az IL-1 a nervus vagus afferentatio izgatásával az agytörzsre, a limbicus rendszerre és a hypothalamusra hatva a beteges viselkedés állapotát évfolyam, 33. szám 1344

6 2. táblázat Ramsay sedation scale Ramsay szedációs skála Szedációs skála Leírás 1 Nyugtalan, agitált 2 Kooperál, nyugodt, orientált 3 Csak szóbeli utasításra reagál, azt végrehajtja 4 Alszik, de fényingerre élénken reagál 5 Alszik, fényingerre sem reagál 6 Nem reagál 3. táblázat Richmond agitation sedation scale (RASS) Richmond agitációs szedációs skála Cél RASS RASS leírása +4 Támadó, erőszakos, veszélyes a személyzetre +3 Kihúzza, eltávolítja a tubust/katétert; agresszív +2 Gyakori, céltalan mozgás, küzd a lélegeztetőgép ellen +1 Nyugtalan, nem agresszív 0 Éber, nyugodt 1 Hangingerre ébreszthető (szemnyitás/szemkontaktus) >10 mp 2 Enyhén szedált, rövid ideig ébreszthető hangingerre (szemnyitás/szemkontaktus) <10 mp 3 Közepesen szedált, szemmozgás/szemnyitás szemkontaktus nélkül 4 Mélyen szedált, hangingerre nem, de fizikai stimulusra szemmozgással/szemnyitással reagál 5 Ébreszthetetlen, nem reagál hangingerre, fizikai stimulusra A szepszishez társuló encephalopathia specifikus kezelése nem ismert, így terápiája semmiben nem tér el a szisztémás szepszisnél alkalmazottól. Ritka tünet lehet a görcsroham, amelyet standard antiepileptikummal kezelünk. A betegek többsége a súlyos szisztémás szepszishozza létre: étvágytalanság, kognitív zavar és hangulati nyomottság. Az IL-1 stimulálja az agyi endothelsejtek prosztaglandin-e-2 (PGE-2) termelését, és ez láz kialakulásához, valamint a hypothalamus-hipofízis-mellékvese tengelyen keresztül fokozott kortizoltermeléshez vezet. Egyik alcsoportja, az IL-1β közvetlenül ingerli a vér-agy gát által nem védett agyi struktúrákat, mint például az area postrema és plexus choroideus. Ezen struktúrák aktiválása az amygdala és hypothalamus befolyásolása útján a limbicus funkciókra hatva okoz depressziót és anorexiát. A TNF-α a triptofán agyi metabolizmusát befolyásolva a kinurinin termelését fokozza, a szerotoninét pedig csökkenti, és így hozzájárul a depresszió kialakulásához. Ezek alapján feltételezik, hogy a tudatzavarok és pszichés elváltozások egy részének kialakulásában a gyulladásos eredetű citokinek is szerepet játszhatnak [9] Iatrogén okok Az elhúzódó gyógyszer-metabolizmus, az akkumuláció és a megváltozott clearance igen gyakori szeptikus állapotban. E tekintetben külön kiemelendők a benzodia- zepintípusú szedatívumok. Némely gyógyszer, mint például a penicillin (veseelégtelenségben), az imipenem vagy az aminophillin görcsrohamot is okozhat. A volumen-, elektrolit- és ozmotikus eltéréssel járó vízháztartásbeli zavarok, a táplálási zavarok és a nem megfelelő folyadékkezelés is vezethet megváltozott agyi működéshez szeptikus állapotban. Egyes kardiopulmonális bypassbeavatkozások vagy szervátültetések kapcsán is ismert a metabolikus eredetű encephalopathiák gyakoribb előfordulása Diagnosztika A szepszishez társuló encephalopathia diagnosztikájának alapját a klinikai tünetek jelentik. A tünetek objektív értékelésére a Ramsay scale és a Richmond agitation sedation scale (RASS) használható, amelyeket a 2. és a 3. táblázatban foglaltunk össze. Fel kívánjuk hívni a figyelmet, hogy ezek a pontozóskálák általában az intenzív osztályon előforduló tudatzavarok súlyossági jellemzésére alkalmasak és nem specifikusak a szepszishez társuló encephalopathiára. Az elektroencephalogram (EEG) a legszenzitívebb műszeres vizsgálómódszer a szepszishez társuló encephalopathiában. Normális neurológiai státus mellett maximum enyhe meglassultságot lehet tapasztalni az EEG-n, ami reverzíbilis eltérés. Később az encephalopathia súlyosbodásával párhuzamosan a théta- (4-8 Hz) hullámok, majd a delta- (4 Hz) hullámok dominanciája jellemző. Még később a trifázisos hullámok generalizálódnak, majd legvégül a burst-suppression jelenik meg. A normális EEG-lelettel rendelkező szeptikus betegek becsült halálozása 0%, a théta-hullámokkal rendelkezőké 19%, a delta-hullámokkal rendelkezőké 36%, a trifázisú hullámokkal 50% és a rosszabb EEG-eredménnyel rendel kezőké 67% A CT- és MRI-felvételek többnyire eltérés nélküliek, hiszen strukturális elváltozást nem várunk, főleg az encephalopathia korai fázisában. A késői fázisban a vazogén ödéma különböző mértékben megjelenhet az MRIfelvételen A cerebrospinalis folyadék (CSF) vizsgálata enyhe fehérjekoncentráció-emelkedést mutathat, de nem minden esetben. A sejtszám és a liquorcukor-koncentráció normális A liquoreltérések tehát nem jellegzetesek. A laborvizsgálatok során a szérumurea, -kreatinin, -bilirubin és az alkalikus foszfatáz követésének van jelentősége, elsősorban differenciáldiagnosztikai, illetve a szervérintettség monitorozása szempontjából Terápia évfolyam, 33. szám

7 ben kialakuló többszervi elégtelenség következtében hal meg. A sikeresen kezelt súlyos szepszist, szeptikus többszervi elégtelenséget átvészelő betegekben az agyi funkciók helyreállása maradéktalanul bekövetkezik. Irodalom [1] Tran, D. D., Groeneveld, A. B., van der Meulen, J. és mtsai: Age, chronic disease, sepsis, organ system failure, and mortality in a medical intensive care unit. Crit. Care Med., 1990, 18, [2] Pine, R. W., Wertz, M. J., Lennard, E. S.: Determinants of organ malfunction or death in patients with intra-abdominal sepsis. Arch. Surg., 1983, 118, [3] Parillo, J. E., Parker, M. M., Natanson, C. és mtsai: Septic shock in humans. Advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction and therapy. Ann. Intern. Med., 1990, 113, [4] Jeppsson, B., Freund, H. R., Gimmon, Z. és mtsai: Blood-brain barrier derangement in sepsis: cause of septic encephalopathy? Am. J. Surg., 1981, 141, [5] Sprung, C. L., Peduzzi, P. N., Shatney, C. H. és mtsai: Impact of encephalopathy on mortality in the sepsis syndrome. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. Crit. Care Med., 1990, 18, [6] Bleck, T. P., Smith, M. C., Pierre-Louise, S. J. és mtsai: Neurological complications of critical medical illnesses. Crit. Care Med., 1993, 21, [7] Nguyen, D. N., Spapen, H., Su, F. és mtsai: Elevated serum levels of S-100beta protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock. Crit. Care Med., 2006, 34, [8] Ebersoldt, M., Sharshar, T., Annane, D.: Sepsis-associated delirium. Intensive Care Med., 2007, 33, [9] Wilson, J. X., Young, B.: Sepsis-associated encephalopathy: evolving concepts. Can. J. Neurol. Sci., 2003, 30, [10] Young, G. B., Bolton, C. F., Archibald, Y. M. és mtsai: The electroencephalogram in SAE. J. Clin. Neurophysiol., 1992, 9, [11] Eidelman, L. A., Putterman, D., Putterman, C. és mtsa: The spectrum of septic encephalopathy. Definitions, etiologies, and mortalities. JAMA, 1996, 14, [12] Zauner, C., Gendo, A., Kramer, L. és mtsai: Metabolic encephalopathy in critically ill patients suffering from septic or nonseptic multiple organ failure. Crit. Care Med., 2000, 28, [13] Zauner, C., Gendo, A., Kramer, L. és mtsai: Impaired subcortical and cortical sensory evoked potential pathway in septic patients. Crit. Care Med., 2002, 30, [14] Orlikowski, D., Sharshar, T., Annane, D.: The brain in sepsis. Advances in sepsis, 2003, 3, [15] Bolton, C. F., Young, G. B., Zochodone, D. W.: The neurological complications of sepsis. Ann. Neurol., 1993, 33, [16] Young, G. B., Bolton, C. F., Austin, T. W. és mtsai: The encephalopathy associated with septic illness. Clin. Invest. Med., 1990, 13, [17] Jackson, A. C., Gilbert, J. J., Young, G. B. és mtsa: The encephalopathy of sepsis. Can. J. Neurol. Sci., 1985, 12, [18] Clawson, C. C., Hartmann, J. F., Vernier, R. L.: Electron microscopy of the effect of Gram-negative endotoxin on the bloodbrain barrier. J. Comp. Neurol., 1966, 127, [19] Papadopoulos, M. C., Davies, D. C., Moss, R. F. és mtsai: Pathophysiology of septic encephalopathy: a review. Crit. Care Med., 2000, 28, [20] Davies, D. C.: Blood-brain barrier breakdown in septic encephalopathy and brain tumors. J. Anat., 2002, 200, [21] Norenberg, M. D.: Astrocyte responses to CNS injury. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1994, 53, [22] Du Moulin, G. C., Paterson, D., Hedley-White, J. és mtsa: E. coli peritonitis and bacteremia cause increased blood-brain barrier permeability. Brain Res., 1995, 340, [23] Willard, L. B., Hauss-Wegrzyniak, B., Danysz, W. és mtsa: The cytotoxicity of chronic neuroinflammation upon basal forebrain cholinergic neurons of rats can be attenuated by glutamatergic antagonism or cyclooxygenase-2 inhibition. Exp. Brain Res., 2000, 134, [24] Wilson, J. X.: Antioxidant defense of the brain: a role for astrocytes. Can. J. Physiol. Pharmacol., 1997, 75, [25] Szatmári Sz., Végh T., Kovács E. és mtsai: Az agyi arteriolák funkciója szepszishez asszociált enkefalopátiában károsodott. Aneszteziológia és Intenzív Terápia, 2009, 39, [26] Szatmári, Sz., Végh, T., Csomós, Á. és mtsai: Impaired cerebrovascular reactivity in sepsis-associated encephalopathy studied by acetazolamide test. Crit. Care, 2010, 14, R50. [27] Vincent, J. L.: Microvascular endothelial dysfunction: a renewed appreciation of sepsis pathophysiology. Crit. Care, 2001, 5, S1 S5. [28] Grinnell, B. W., Joyce, D.: Recombinant human activated protein C: a system modulator of vascular function for treatment of severe sepsis. Crit. Care Med., 2001, 29, S53 S60. [29] Sprung, C. L., Cerra, F. B., Freund, H. R. és mtsai: Amino acid alterations and encephalopathy in the sepsis syndrome. Crit. Care Med., 1991, 19, [30] Basler, T., Meier-Hellmann, A., Bredle, D. és mtsa: Amino acid imbalance early in septic encephalopathy. Intensive Care Med., 2002, 28, [31] Freund, H. R., Ryan, J. A., Fischer, J. E.: Amino acid derangements in patients with sepsis: treatment with branched chain amino acid rich infusions. Ann. Surg., 1978, 188, [32] Freund, H. R., Muggia-Sullam, M., Peiser, J. és mtsai: Brain neurotransmitter profile is deranged during sepsis and septic encephalopathy in the rat. J. Surg. Res., 1985, 38, [33] Winder, T. R., Minuk, G. Y., Sargeant, E. J. és mtsa: Gammaaminobutyric acid (GABA) and sepsis-related encephalopathy. Can. J. Neurol. Sci., 1988, 15, (Fülesdi Béla dr., Debrecen, Móricz Zs. krt. 22., fulesdi@med.unideb.hu) A halál zárójelenet az élet drámájának utolsó felvonásában. (Hermann Nothnagel) évfolyam, 33. szám 1346