Szisztémás immunbetegségek neurológiai vonatkozásai Nyugat-Pannon Neurológiai Szimpózium, 2007 Fuji-san Illés Zsolt
Google: neurology.pote.hu posztgraduális előadások zsolt.illes@aok.pte.hu
Szisztémás autoimmun betegség kialakulása genetikai adottság előfázis: immunológiai eltérések nem differenciált kollagenózis klasszikus kórkép klinikai + laboratóriumi
Szisztémás autoimmun kórképek = kötőszöveti betegségek SLE Sjögren szindróma Polymyositis/Dermatomyositis Szisztémás sclerosis Rheumatoid arthritis Primer és szekunder antifoszfolipid szindróma Nem differenciált kollagenózis Kevert kötőszöveti betegség ( mixed connective tissue disease = MCTD) Vasculitisek
A vasculitisek klasszifikációja Chapel-Hill klasszifikáció, 1994 Nagyér Óriássejtes (temporalis) arteritis Takayasu arteritis Közepes-kisér Wegener granulomatosis Churg-Strauss szindróma Mikroszkópikus polyangiitis Kötőszöveti betegséghez társuló vasculitis Idegrendszer primer angiitise Thrombangitis obliterans Közepes ér Polyarteritis nodosa (PAN) Cutan polyarteritis nodosa Kawasaki betegség Kisér Bőr leukocytoclasticus vasculitise Henoch-Schönlein purpura Cryoglobulinaemiás vasculitis Urticaria vasculitis
Mikor gondoljunk kötőszöveti betegségre? ismeretlen gyulladás: láz, We, CRP, poliklonális Ig hematológiai eltérések: leukopenia, lymphadenopathia proteinuria, hematuria szimmetrikus polyarthralgia/polyarthritis bőrjelenségek: livedo reticularis, vasculitis, dermatitis Raynaud-jelenség ismétlődő serositisek: pericarditis, pleuritis ismeretlen eredetű interstitalis tüdőfibrosis szervi tünetek szokatlan társulása sicca tünetek: keratoconjunctivitis sicca, xerophthalmia szimmetrikus proximális izomfájdalom, gyengeség megmagyarázhatatlan neuropathiás tünetek antifoszfolipid szindrómára utaló tünetek
Neurológiai tünettan Központi idegrendszeri manifesztációk Agy Gerincvelő Fokális: Görcsök TIA Stroke (ischemiás, hemorrhagiás) Látászavar/opticus neuropathia Mozgászavarok (chorea, athetosis, ballismus, hemidystonia) Nem fokális: Fejfájás Generalizált görcsrohamok Kognitív diszfunkció/dementia Pszichiátriai kórképek (depresszió, pszichózisok) Encephalopathia/Meningitis Myelitis transversa/myelopathiák Perifériás idegrendszeri manifesztációk Craniális neuropathiák Perifériás neuropathiák Idegi kompresszió/alagút szindrómák Myopathiák R.L. Chin., N. Latov: Central nervous system manifestations of rheumatologic diseases. Curr. Opin, Rheumatol, 17:91-99, 2005.
Perifériás idegrendszer Neuropathiák Church College, Oxford
Pathológiai célpontok neuropathiában 3. 1. 2.
CMT3 CMT1 Demyelinisatiós Refsum Szimmetrikus veseelégtelenség cukorbetegség monoklonális POEMS HIV paraneoplasia Akut CIDP AIDP AMAN AMSAN HNPP Aszimmetrikus gyógyszer alkohol vitaminhiány toxin CMTx CMT2 Axonális amiloidózis MMN limfóma Szubakut vasculitis Lyme HIV HCV sarcoidosis Krónikus kötőszöveti Sjögren cukorbetegség
Neuropathia típusok kötőszöveti betegségben 1. Mononeuropathia multiplex leggyakrabban vasculitishez társul aszimmetrikus, vagy aszimmetrikusan indul axonális, gyakran motoros gyakran akutan alsó végtag, n. ischiadicus ágai érintettek leggyakrabban gyakran proximális biopszia pozitív lehet 2. Disztális szimmetrikus axonális, szenzoros vagy szenzomotoros elsősorban Sjögren szindróma Diff.dg: gyógyszer (toxikus!), metabolikus ha nincs szisztémás tünet, biopszia nem segít
Neuropathia típusok kötőszöveti betegségben 3. Fulmináns motoros neuropathia vasculitis: hetek alatt négyvégtagi paresis lehet Cave: GBS axonális formák: AMAN gyakoribb, mint az akut vasculitises motoros! 4. Mononeuropathia alagút szindrómák carpalis alagút a leggyakoribb: RA: 2705 carpalis alagút szindróma: 12 % RA ischemiás vasculitises: akut fájdalom nem felel meg az alagútnak
Neuropathia típusok kötőszöveti betegségben 5. Szenzoros neuronopathia ritka ízületi helyzetérzés zavara ataxia, pseudoathetosis, areflexia Sjögren: akut is lehet Cave: gyakrabban paraneoplasiás! mellkas CT, anti-hu, liquor paraprotein (immunelfo!), B12 6. Agyidegek neuropathiája trigeminális szenzoros és facialis neuropathia ritka, elsősorban Sjögren zsibbadás V/2-3 trigeminalis motoros funkció nem érintett
Ideg- és izombiopszia csak ott, ahol: korrekt műtéti technika korrekt szövettani tecnika (immun, ELMI, fagyasztás, fixálás) korrekt tárolás korrekt indikáció elektrofiziológia liquor immunológiai konzílium immunszerológia
Vasculitis és neuropathia Mononeuritis multiplex 50-60 % Disztális, szimmetrikus, szenzomotoros pl. PAN, Wegener kesztyű-harisnya 20-40 % Overlapping mononeuropathia: pl. SLE a kettő együtt: =aszimmetrikus polyneuropathia 25 % pl. cryoglobulinemia átlag életkor: 60 év akut vagy krónikus láz, anorexia, izom-ízületi fájdalom: 80 % a szisztémásban, 50 % a lokalizáltban lépcsőzetes, aszimmetriás kezdet dysesthesias, égő fájdalom: 50-80 %-ban gyakran proximalisan indul ha tisztán szenzoros: Sjögren, RA leggyakrabban: n. peroneus (63%), ulnaris (26 %), medianus (22 %)
Perifériás neuropathia vasculitisben c-anca p-anca HCV PAN: a vasculitises neuropathia leggyakoribb oka 50-80 % Mikroszkópikus polyangiitis 25-40 % Churg-Strauss: mint PAN 50-80 % Wegener granulomatosis: 15 % agyidegtünet 10 %-ban, de granuloma 324 beteg: PAN-hoz hasonlóan mononeuropathia Kevert cryoglobulinaemia: 50 % fájdalmas, disztális, szimmetrikus, szenzomotoros mononeuritis multiplex ritkább n. suralis biopszia SLE: disztális, szimmetrikus 20-21 21 % mononeuropathia m. ritka! Sjögren szindróma 40 %
Autoantitestek gyakorisága szisztémás autoimmmun kórképekben Antitest SLE MCTD RA Sjögren PM/ SSC DM ANA 95-100 80-90 +/- 90-95 30-70 90 a-dsdns 50-60 - +/- - +/- +/- nucleosoma 60 - - - +/- +/- a-sm 30 - - - - - a-u1 RNP 30-40 100 - - - +/- a-ssa 40-50 - - 90 - +/- a-ssb 25 - - 75-15 a-centromer - - - - - 50 Scl-70 - - - - - 50 RF +/- +/- 60 +/- +/- +/- CCP - - 70 - - - A PTE Immunológiai és Reumatológiai Klinika adatai alapján Csépány-Illés: Klinikai neuroimmunológia, 2005. + anti-foszfolipid, cardiolipin immunelfo (nem szérum elfo!) hepatitis C vírus
1. eset 54 éves férfi belgy: 2 hét alatt 10 kg-ot fogy, hányt bőrgy: 1 hónap múlva mindkét oldali lábon bőrelváltozás neurológia pár napon belül: bal kéz ujjaiban paresthesia majd jobb kéz 5. ujjában paresthesia majd bal n. peroneus lézió kétoldali Achilles areflexia ujjai lividek lettek mononeuropathia multiplex?
acrocyanosis alsóvégtagi izomatrófia vasculitis
n. peroneus 0.1 mv n. tibialis 0.1 mv 1.6 mv 0.8 mv n. medianus n. ulnaris 0 mv 0 mv vezetési sebesség: norm amplitúdó: csökkent (norm: 5 mv) 1.2 mv 0.8 mv suralis biopsia: érfali invázió axonalis, motoros, mononeuropathia multiplex: vasculitis?
We: 68 mm/ó CRP: 79 mg/l a-ssa, a-ssb, a-sm, a-rnp, a-scl Scl-70, a-dsdns, a-cardiolipin neg DE: mi hiányzik?? fvs: 11.7 G/l eozinofil: 15 % tct: 704-597 G/l vizelet fehérje: +++, 1-11 fvs, 10-1212 vvt PAN? Mikroszkópikus polyangiitis? Wegener granulomatosis? Churg-Strauss? (POEMS?) ANCA
vasculitis gyanúja: 32 mg Medrol bőrtünetei prompt javulnak, paresise is javul vesebiopszia: sejtes crescentes elváltozások egészséges anti-pr3 ANCA (c-anca): erősen pozitív szteroid + ciklofoszfamid beteg
Sjögren szindróma: neuropathia (Brain, 2005, 128:2518, 92 beteg) (Medicine, 2004, 83:280, 82 beteg) neurológiai tünet: 57 % izolált neurológiai tünet: 47 %, átlag 6 év a sicca tünetig!! perifériás neuropathia a leggyakoribb manifesztáció (44 %) 1. Szenzoros ataxiás 40 % 2. Fájdalmas, szenzoros ataxia nélkül 20 % 3. Trigeminus neuropathia 16 % 4. Mononeuropathia multiplex 12 % 5. Többszörös agyidegtünet 5 % 6. Radiculoneuropathia 4 % 7. Autonóm neuropathia 3 %
Sjögren szindróma: small-fiber neuropathy intraepidermalis nerve fiber density (IENF) Muscle Nerve, 2006, 33:672 29 beteg analízise Neurology, 2005, 65:925 20 beteg analízise 50-80 % burning feet fájdalmas paresthesiák gyakoribbak, mint a zsibbadás komorbid (DM, B12, ksz)! gyakran nem disztális DM, idiopathiás
3. eset 48 éves férfi 44 hete átmeneti nyelészavar: nehezen nyelte a darabos ételt egy hét múlva kétoldali perifériás n. facialis lézió Koponya CT neg liquor: f: 0.5 és 0.7 g/l normál fehérjekép sejtmentes Guillain-Barré szindróma? Banwarth szindróma? 14 napig 2x2 g Rocephin nem javul testvére: Wegener granulomatosis édesanyja: Sjögren szindróma labor?
Koponya MR neg. ENG: egyéb perifériás ideg neg EMG: myastenia gravis nem jellemző Immunelfo norm. We, CRP, vérkép neg autoimmun szerológia neg (a-ssa, a-ssb is) HBV, HCV neg fokozatosan javul 4 hónap múlva: nyelve alatt a nyálmirigyeknél duzzanat szájszárazsága is van szeme is szárazabb kisnyálmirigy biopszia? Vél: szeronegatív (a-ssa, a-ssb negatív) Sjögren szindróma
Terápiás megjegyzések A vasculitises ischemiás károsodás javulása hónapokig tart: a progresszió megállása terápiás választ jelez! Szubklinikus vagy enyhe szenzoros polyneuropathiat nem kell kezelni! Követni kell. Fulmináns neuropathia (PAN, Wegener): ciklofoszfamid + MP Súlyos neuropathia SLE-ben: ciklofoszfamidra javulhat plazmaferezis nem fokozza a hatást IVIG-re kevés adat van Hepatitis+ PAN, cryoglobulinemia: IFN-α vagy vidarabin javíthat
Központi idegrendszer momiji, Nikko, Japán
Központi idegrendszeri szövődmények vasculitisben Primer vasculitis Primer cerebralis angiitis Óriássejtes (temporalis) Takayasu Kawasaki Beçhet Polyarteritsi nodosa (PAN) Churg-Strauss Wegener Szekunder vasculitis SLE Kevert kötőszöveti b. Sjögren szindróma Infekciós (szifilisz) Rheumatoid arthritis Drog Szisztémás sclerosis Malignitás angiográfia 40 %-ban negatív ++ ++ ++ ++ ++ + + + ++ ++ ++ ++ + + - - endotél hepatitis B c-anca c-anca ANA, a-dsdns, a-sm a-rnp a-ssa, a-ssb VRDL RF a-scl70
Arteritis temporalis 1. 50 éves kor felett 2. Újkeletű vagy más típusú fejfájás 3. A. temporalis nyomásérzékenysége vagy csökkent pulzáció 4. Gyorsult süllyedés (>50 mm/ó) 5. Biopsia pozitív Legalább 3 kritérium. Polymyalgia rheumatica: 50 % Aortaív érintettség: 10-15% 15% Szisztémás tünetek Anti-cardiolipin ellenanyagok
77 éves nőbeteg 5. eset tartós fejfájás 2 hónapja: lüktet, szűr, tarkótájon indul, illetve jobb majd bal temporálisan folyamatos, aludni sem tud egész nap fekszik arca is fáj, állkapocs is, ki sem tudja nyitni a száját a a kanalat nem tudja a szájába venni analgetikum nélkül Kissé fáradékonyabb, láza nincs Glaucomas Férje pár hónapja halt meg, pszichiáterhez járt Kontrasztros koponya MR: többgócú vascularis lézió We: 26 mm/ó, CRP: norm, rutin (vérkép): norm NSAID, amitriptilin, SSRI nem javít 2 hónap múlva újabb labor: We: 85 mm/ó, CRP: 94,5 mg/l Napi 50 mg Medrol: prompt javul
3 esetünk, egyik beteg megvakult mindkét szemére We és CRP mindegyikben normális kezdetben! Cave 1. organikus fejfájás időskorban: éjjel a fejfájásra ébred gyógyszerrezisztens 2. szisztémás tünetek (verejtékezés, gyengeség) 3. a fájdalom nyelvbe, nyakba, torokba is sugározhat! 4. szteroidra mind prompt reagált 11 mg/tskg/nap metilprednizolon lassan csökkenteni 4 mg/nap dózisra We és CRP monitorozás hónapokig azatioprin (2 mg/tskg/nap) vagy methotrexat
Primer központi idegrendszeri angiitis kis- és közepes erek 15 %-ban térfoglaló jelleg: tumort vagy gyulladást utánozhat biopszia: csak 65 % szenzitivitás MR-angiográfia nem szenzitív, DSA kell!
6. eset 55 éves nőbeteg 2 éve: fejfájás, kifejezett látásromlás Raynaud jelenség We: 63 mm/ó j.o. látótér felső felében scotoma koponya MR: periventricularisan több apró szignáleltérés 1 éve: generalizált tónusos-klónusos roham motoros aphasia j.o. hemiparesis We: 44 mm/ó, CRP:3.9 mg/l Koponya MR: bal frontalis tumor? (oedema, széli halmozás, inhomogén) regresszió miatt műtét nem történik
1 hónapja: állapotrosszabbodás (aphasia, paresis) koponya MR: bal o. elváltozás térszűkítő jelleg biopszia: érfali invázió, perivascularis infiltráció, fibrinoid necrosis vasculitis We: 67-7373 mm/ó CRP: 22,3 mg/l autoimmun szerológia: negatív vizelet: proteinuria és mikroszkópos hematuria liquor: negatív CT angiographia: negatív 44 ér angiographia (DSA): negatív szemészet: retinalis vasculitis utáni állapot szisztémás vasculitis? szteroid + ciklofoszfamid folyamatosan rosszabbodik vesebiopszia
Neuropszichiátriai lupus (NPL) Rheumatology, 2002, 41:605 30 KPI szindróma áttekintése: csak 16 kapcsolható meggyőzően Szindróma: Depresszió (103/414) Szorongás Kognitív zavar (21-35 %) Pszichózis (11/266) Demencia Delírium/encephalopathia Epilepsziás roham (18/266) Stroke (3-15%) TIA Pseudotumor cerebri (6/127) Chorea (1 %) Parkinson szindróma (2 eset csak) Cerebelláris szindróma Optikus neuropathia (1 %) Myelopathia (1-2 %, negyede Devic) Aszeptikus meningitis (4/257) Betegség: Limfocitás hypophysitis Sclerosis multiplex nem! Fejfájás: nincs meggyőző adat arra, hogy SLE tünet lenne nem gyakoribb, mint a normál populációban (71, 78, 175 beteg) migrénben APL nem gyakoribb (518 aura, 497 közönséges, 366 HC) Ischemiás stroke vagy TIA: kb. 20 %-a a neuropszichiátriai lupusnak Vérzés: parenchymás vagy subarachnoideális (257 betegben SAV nem volt)
Neuropszichiátriai lupus (NPL) Vasculitis metilprednizolon + bolus ciklofoszfamid Szekunder antifoszfolipid szindróma antikoagulálás / szalicilát Szekunder okok infekció hipertenzív encephalopathia metabolikus encephalopathia hiperkoagulabilitás (nephrosis sy) gyógyszer mellékhatások
SLE és MRI J Neurol, 2003, 250:1348 (Csépány et al) Neuroradiol, 2004, 46:15 MRI: 81 és 116 beteg kóros MRI: 49-66 % neuropszichiátriai panasz: 75-90 % stroke a leggyakoribb (18-37 %) >1 cm lézió (22 %): lupus antikoagulánssal erősen asszociált <1 cm lézió (8 %): nem korrelál immunszerológiával
SLE és MRI 340 beteg: APL: 55 vs 20 % (CNS+/-) Probléma: >60év: >1 T2 migrén heterogén path klinikum!! tünetmentes!
7. eset 21 éves nő 2 hete szótalálási nehézség 2 nap múlva hőemelkedés meglassult pszichomotilitás Sclerosis multiplex? szteroid lökés: javul majd ismét láz és aphasia, hemiparesis
Előzmények: 3 éve bizonytalan jellegű exanthemák (S. hemolyticus?) 1 éve parainfectiosus meningitis fejfájás, hányás, b.o. ptosis, j.o. FV hypalgaesia liquor pleiocytosis We: 26 mm/ó, anemia, polyklonális IgA, IgG, IgM generalizált lymphadenopathia szisztémás autoimmun kórkép (SLE?) immunszerológia, addig otthonába szoláriumba megy: akut bőrtünetek a-dsdns emelkedett a-cardiolipin emelkedett ANA emelkedett C3, C4 csökkent antikoagulálás szteroid, ciklofoszfamid, azathioprin, cyclosporin cyclosporin mellett került remisszióba
Primer antifoszfolipid szindróma Szekunder antifoszfolipid szindróma fiatal vagy középkorú nő 50 % SLE migrén stroke coronaria bypass a-cardiolipin lupus antikoaguláns a-foszfolipid a-b2glikoprotein a-prothrombin a-foszfatidilszerin NPL gyakoribb 6 hét múlva ism.
Sjögren szindróma KPI manifesztáció ritkább, mint a perifériás Sclerosis multiplexet utánozhat 82 beteg neurológiai analízise (Medicine, 2004, 83:280) neurológiai tünet: 57 % KPI: 68 % Perifériás: 62 % cryoglobulin csak perifériásban a-ssa nem különbözik SLE! KPI Gerincvelő 34 % Fokális agyi 40 % stroke-szerűszerű 12 % SM-szerű 12 % Optikus neuritis 16 % Kognitív zavar 11 % Epilepszia 8 % Enkefalitisz 2 % Perifériás Neuropathia 44 % Agyideg tünet 19 % Izom 2 % Radiculopathia 2 %
Sclerosis multiplex Sjögren szindróma Sclerosis multiplex Sclerosis multiplex: Dawson ujjak
Sjögren: akut myelopathia Sclerosis multiplex SLE 82 Sjögren beteg: myelon 42 %-ban érintett 2 %-ban észleltek Devic-szerű képet APL!
Sjögren vs Sclerosis multiplex Neurológiai Sjögren Sclerosis multiplex Kezdet >40 20-40 Női % 80 % 65 % Definitív SM 28 % 100 % OGP 30 % 90-9595 % MR 40 % 80 % VEP 40 % 80 % anti-ssa/ssb 50 % <5 % 18 éves lány: ismétlődő opticus neuritisek és myelitis OGP, multiplex gerincvelő hyperintenzitás MR-en anti-ssa/ssb pozitív, ANA poz, dsdns-neg, apl-neg Devic? Szisztémás autoimmun (Sjögren)?
9. eset 30 éves nőbeteg anamnézisben migrén 2004. óta időszakosan bal arc-és testfél zsibbadás 2005: február: bal akut halláscsökkenés március: jobb akut halláscsökkenés május: bal o. retinális érelzáródás (FLAG) 2006: október: egy hét alatt progr. viselkedésváltozás, indítékszegénység, memóriazavar nyaki UH, echocardiographia, immunszerológia (2x), thrombophilia, We, CRP, tumormarkerek, vírusszerológiák, lues, koponya MR angio, EP neg koponya MR: 2005 február óta (4x): egyre több szürke- és fehérállományi góc liquor (2006. október): 2,54 g/l összfehérje
Jobb Bal 2,5 éve jelenleg Susac szindróma?
2005. 527 oldal 10 fejezet A A neuroimmunológia alapjai Sclerosis multiplex Vasculitisek Guillain-Barré szindróma Krónikus immunmediált neuropathiák Myasthenia gravis Myositisek Paraneopláziás szindrómák Infektív és granulomatózus kórképek Lyme és HIV neurológiai szövődményei 81 ábra 90 táblázat diagnosztikai és terápiás algoritmusok
Köszönöm a figyelmet. Kawaguchi-ko, Japán