Evidenciák és dilemmák a szepszis kezelésében Ökrös Ilona B-A-Z Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Miskolc Központi Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Osztály 2013.
Definíciók
Definíciók nem változtak Bone-féle kritériumok SIRS (Systematic Inflammatory Response Syndrome): a szervezet nem-specifikus válaszreakciója külső behatásokra (citokin-produkció, akut fázis proteinek ) Kritériumok - 2 vagy több az alábbiak közül: - pulzusszám > 90/min - légzésszám > 20/min, PaCO 2 < 32 Hgmm - neutrophil > 12.000, vagy < 4.000 G/l, vagy > 10 % éretlen alak - testhőmérséklet > 38 C vagy < 36 C Az eltéréseknek akutan kell fellépniük, és nem állhat hátterükben egyéb ismert ok
Definíciók További tünetek - megváltozott mentális állapot - jelentős oedemaképződés vagy pozitív folyadékegyenleg (> 20 ml/kg 24 óra alatt) - hyperglikémia (vércukor > 6,6 mmol/l diabetes nélkül) - szérum procalcitonin-szint (PCT) emelkedése (> normal +2 SD) - CRP emelkedés (> normal +2 SD)
Definíciók Szepszis: - igazolt (vagy feltételezett) infekcióra adott SIRS
Definíciók Súlyos szepszis: - szepszis szervi elégtelenséggel, hypoperfúzióval vagy hypotensioval. Előfordulhat különféle súlyosságú laktát-acidosis, oliguria, mentális zavar
Definíciók Szeptikus sokk: - szepszis hypotensioval, adequat folyadékbevitel ellenére, (1 órán túl) (hypotensio: a systoles RR < 90 Hgmm, vagy a csökkenés a kiindulási értékhez képest > 40 Hgmm és mással nem magyarázható) - perfúziós zavar észlelhető, esetleg perzisztáló a laktátacidosis, oliguria és mentális változások - azok a betegek, akik inotrop vagy vasopressor szereket kapnak, lehet, hogy nem hypotensivek, de perfúziós zavar dokumentálható (tehát szervek szintjén a sokk fennáll)
Definíciók Többszervi elégtelenség (MOF - Multiple Organ Failure) - beavatkozást (szervpótló kezelést) igénylő többes szervelégtelenség - koagulációs zavar - thrombocytopenia - ileus - hyperbilirubinaemia - más okkal nem magyarázható hypoxaemia - akut oliguria
Időbeliség A szepszis folyamat van idő (nem sok), csak fel kell ismerni és agresszíven kezelni kell A szepszist könnyebb megelőzni, mint a MOF-ot kezelni A legjobb megelőzés, ha gondolunk rá! Gyorsan cselekedni, de hosszú távon gondolkodni!
Szepszis fázisai I. fázis: 1.hét (2 órától 4 napig) antiinfekciós szak II. fázis: 14. napig III. fázis: 14. nap után itt már második szepszis is jelentkezhet (kevésbé markáns tünetek)
Pathomechanizmus
Alapvetően nem változott, hangsúlyeltolódás a molekuláris biológia felé
Sérülés, infekció Gyulladást kiváltó bakteriális termékek (pl.: LPS, zymosan stb.) Aktivált sejtek (macrophagok, polymorphonuclearis granulocyták, endothelsejtek stb) Képződő mediátorok (cytokinek, O 2 szabad gyökök, prostaglandinok, NO stb) Célsejtek (endothel-, simaizomsejtek, thrombocyták stb) Következményes pathophysiologiás állapot vasoconstrictio lokális thr. generáció (sokk, ARDS, AVE, DIC, tejsavacidosis, MODS-MOF stb)
A molekuláris biológia szintjén - trigger a bakteriális sejtfal lipopolysaccharidja - LPS LBP - vagy mégsem? - toll like receptorok - nuclear-factor kappa B
Toll-like receptorok A mikroorganizmusok felszínén PAMP-ok (pathogen associated molecular patterns) - ősi eredetű molekuláris minták, melyek eukariotákban hiányoznak Toll-like receptorok a a PMN leukociták és a macrophagok felszínén - aktiválja az LPS és a PAMP is - TLR4 proteázokra aktiválódik - endogén aktivátor is jelen van, a kettő együtt beindítja a gyulladásos reakciót - a citokinek, a coag. kaszkád elemei is aktiválják a gyull. folyamatot TEHÁT exogen és endogen aktiváció
Nuclear factor kappa B - intracellularis jelátviteli, központi mechanizmus - több száz molekula aktiválja - számos gén-átírás - gátlására már van kísérlet
További mediátorok 1. Citokinek és proinflammatorikus mediátorok - HGMB1 (high mobility group box 1) fehérje-komplex - MIF (macrophag inhibiciós factor) 2. Prostaglandinok, leukotriének 3. Szabad gyökök. és még kb. 150 féle anyag
A folyamatok összessége következtében... a microcirkulációban csökken az áramlás (stasis) microthrombusok (thrombin-generáció, DIC) anaerob anyagcsere a sejtek energetikai insufficienciája leukocyta adherencia sérül a capilláris endothel áteresztővé válik, folyadék lép ki capillar leak sy
Van-e különbség a pathomechanizmusban kórokozók szerint? - Az immunválasz hasonló lehet, bár vannak adatok patogén-specifikus válaszreakciókra is - a hemodinamikai választ tekintve azonban nincs különbség
A patofiziológiai folyamatok... célirányosak - a cél a behatoló ágens elpusztítása azonban a képződött anyagok nem specifikusan csak az idegen anyagot roncsolják, hanem a saját sejteket is a (kórokozó), a mediátorok a szervezet távoli részein is hatnak a szervezet egésze védekezik és a szervezet egésze károsodik
Szepszis markerek
Ideális továbbra sincs Korábbiak, kevéssé megbízhatóak Prealbumin igen, azonban inkább negatív akut fázis fehérje, nem szepszis-specifikus IL-6 - talán igen, rendkívül korai (és rendkívül drága) IL-8 (az IL-6-al együtt magas a neg. prediktív érték lázas neotropeniás betegek bakt infekciójára) Módosított apti hullámforma nem validált - elvileg gyors és specifikus
A klinikai válasz biomarkerei fvs: sok minden miatt emelkedhet ly-szám v. arány láz: szenzitivitás alacsony (50%) hemokultúra alacsony szenzitivitás és sepcificitás (kb. 30%) és ez főleg érvényes pneumoniára! akut fázis proteinek több, legrégibb CRP (1930) fibrinogen, alfa - glycoprotein, transferrin
A klinikai válasz biomarkerei PCT: néhány óra után után emelkedik PCT CRP 88% 78% szenzitivitás 81% 67% specificitás belgyógyászati betegekben alacsonyabb
PCT - arányok sebészeti: 5,7 ng/ml shock: 34 ng/ml belgyógyászat: 0,4 ng/ml shock: 8,4 ng/ml második szepszisben alacsonyabb (55 vs. 6,4 ng/ml), de a kinetika azonos ugyanakkor SIRS-ben is magas lehet! a PCT a lényeg naponta/2 naponta kontroll
Procalcitonin alkalmazása a. diagnózis - Első vizsgálat is lehet! / infekció vagy szepszis? ( C ) viszont a szepszis klinikai diagnózis! a PCT-re való várakozás nem hátráltathatja a kezelést! b. antibiotikus terápia vezetése (50%-al kevesebb antibiotikum) c. követés: 2-3 naponta ismételni, de naponta, akár sűrűbben FONTOS! A delta PCT fontosabb, mint maga a numerikus érték
Markerek lehet kombinálni CRP, PCT, laktát a markerek jobbak a sepsis kizárására, mint a bizonyítására prognosztikára nem megfelelők súlyosságra igen az időbeli lefolyás fontos
Új prognosztikai index supar soluble urokinase-type Plasminogen Activator Receptor plasminogen plazmin fibrinkötéseket oldja FDP-k az intenzíves és az általános túlélés erős prediktor első héten magas (nem hirtelen nő, de stabilan magas)
és akkor a kezelésről
Hol áll a surviving sepsis campaigne? Barcelona Declaration (2002.10.02.) European Society of Intensive Care Medicine Society of Critical Care Medicine International Sepsis Forum 2005-2008. 4 év, 28.150 beteg halálozás csökkent 36,5% 28% (RRR:0.25)
Hol áll a surviving sepsis campaigne? 2012: átnézték a guidline-t és a programcsomagokat ha laktát >4 mmol/l mortalitás: 30,9% ha laktát >4 mmol/l+vasopr mortalitás: 46,1% a túlélőkben nem túl erős a folyadék-balance
Hol áll a surviving sepsis campaigne? most 85 ajánlásból 1B ~ 10 db egyedül az 1 órán belüli antibiotikum az erős ajánlás többi a good medicine kategória (alacsony TV, heparin stb.)
Kísérlet a klinikai megítélésre PIRO concept P prediszpozició - életkor, alapbetegségek, alkoholizmus, immunszupp. I infekció - fertőzésforrás, kórokozó R response (szervezet válasza) - közérzet, P, légzésszám, hőmérséklet O organ dysfunction
A döntő változás a korai kezelésben van
megelőzni, ill. időben felismerni, hogy baj van!! gyorsan cselekedni! nem hagyni, hogy elszabaduljanak a patofiziológiai folyamatok Terápiás javaslat csomagokban (sepsis- bundle-k) - 6 órás, 12 órás
az első 6 óra
A kezelés kulcsa a hemodinamikai stabilizálás, a szöveti oxigenizáció biztosítása 6 órás folyadék - challange early goal directed therapy (EGDT) (Rivers tanulmány)
EGDT indikációja RR syst. < 90 Hgmm P > 100/min hideg végtagok laktát-acidosis (> 2-4 mmol/l art.)
EGDT arany óra tehát itt is van! halálozás EGDT-vel 42,3% standard 56,3% (Rivers) de az összes folyadék 72 óra alatt azonos volt
EGDT végpontok CVP: 8-12 Hgmm (11-16 vízcm); lélegeztetett betegek vagy csökkent balkamrai compliance esetén 12-15 Hgmm (16-20 vízcm) Artériás középnyomás 65 Hgmm Diuresis: > 0,5 ml/kg/óra Centrális vénás oxigén szaturáció (ScvO 2 ): 70% Ha ScvO 2 < 70%: - további folyadék, ha indokolt - elegendő-e az oxigénkínálat? - vvs conc? - dobutamin 2,5-20 mcg/kg/min
Hogyan néz ki egy folyadék-challange? 1. Folyadékpróba: - 1000 ml krisztalloid v. 300-500 ml kolloid 30 alatt - lehet több is, betegtől függ! de - nem tudom, hol tart a SIRS/Szepszis - extravasatio lehet, ha már a cap. membrán is károsodott! - klinikai jel lehet: az oxigenizáció romlása (PaO 2 ) EVLWI nem indikátora az un. capillary leak-nek
EGDT továbbra is, de ne legyen folyadéktúltöltés! az alacsony CVP-sek jobban túlélnek nem mechanikusan, hanem folyamatos kontrollal 3 óránként (??) mérni: - laktát - oxigenizáció 6 óra után: responziv v. non-responziv
EGDT továbbra is, de Válaszkészség folyadék terhelésre pozitív: CO nő 10-15% negatív: CO változatlan vizelet: nagyon jó indikátor nagyon specifikus, de nem szenzitív
Folyadék extravasatio furosemid: 60 mg/óra 2 órán át, majd 10 mg/óra folyamatosan
Hogyan néz ki egy folyadék-challange? 2. Kontroll 30 után, majd a 2. órában, majd a 4. és a 6. órában RR, art. vérgáz, diuresis, CVP, laktát 3. Esetenként 24 órán át fenntartandó a folyadékpótlás!! (PiCCO?) Célértékek: CVP 8 Hgmm, lélegeztetett: 12 Hgmm
A szepszis diagnózisa és első ellátása Nehéz. Nincs bedside testing! Diagnosztika és terápia az első perctől együtt fut! Legbiztosabb diagnózis gondolunk rá (PIRO) Kapaszkodók: - klinikai jelek - laboratóriumi diagnosztika NB: a szepszis klinikai diagnózis!
Első klinikai jelek 1. Megváltozik a beteg viselkedése mentalis változás 2. Sympathicotonia - tachycardia - RR normális vagy magas már beindultak a patofiziológiai folyamatok vasoconstrictio, EC folyadékhiány
Első klinikai jelek 3. Tachypnoe 4. Láz igen / nem Vigyázni! A láz komoly differenciáldiagnosztikai probléma! 5. Hyperglycaemia antiinzuláris hormonok túlsúlya (adrenalin, NA, steroidok), ill. inzulin-rezisztencia
Mi a teendő az első klinikai tünetek észlelésekor? I. Mi lehet az ok? (képalkotók, sebész ) (anamnesztikus adatok) II. Aspecifikus kezelés - sy-tonia csökkentése - nyugalomba helyezés = fájdalomcsillapítás = szedáció - lázcsillapítás - oxigén-supplementáció III. Mintavétel laboratóriumi vizsgálatokra (amit lehet, POCT) - szérum glukóz - artériás vérgáz (oxigenizáció, laktát) - minőségi vérkép - PCT
IV. Antibiotikum Amennyiben a szepszis gyanúja fennáll +/- PCT pozitív antibiotikum: - empirikus alapon, széles spektrumú - kombinált vagy hatékony monoterápia - deeszkalációs ab politika Az 1. órában adott adequat ab A evidenciával javítja a túlélést mintavételek az ab előtt
V. Folyadék - folyadék - folyadék Cél: növelni az intravasalis térfogatot a magasabb áramlás mérsékli a vasoconstrictiot (inkább áramlás, mint nyomás kell) javul a mikrocirkuláció javul a szöveti oxigenizáció a MOF megelőzésének biztosítéka! N.b.: az első percekben ne gondolkozz azon, hogy SIRS vagy sepsis kezeld!
Mikrocirkuláció
Milyen folyadék... Folyadék: - krisztalloid, Ringer, R-L, Ringerfundin (acetát) - nincs előnye az albuminnak a plazmapótszerekkel szemben Bár a plazmapótszerek (haes-készítmények) a volumen- stabilizálásában előnnyel bírnak, nem csökkentik sem a vasopresszor-igényt, sem a túlélést
Adjunk-e a korai szakban vasopressort? - igen, a célértékeket tartani kell!
Milyen vasopressor? - a noradrenalin dobutamin kombináció nem bizonyítottan előnyös a dopaminnal ill. adrenalinnal szemben szeptikus sokkos betegek kezelésében, C de vannak adatok mellette is - tehát noradrenalin - növekvő vazopresszor igény esetén érdemes a terápiát alacsony dózisú vazopresszinnel kiegészíteni E - veseprotekció céljából nem indokolt vese-dózisú dopamin alkalmazása B
EGDT működik-e? A korai, célirányos keringési és oxigenizációs viszonyok biztosításával megfelelő hemodinamikai monitorozás alkalmazásával javítani tudjuk a súlyos szepszis, szeptikus sokk kimenetelét B
Egyéb, fontos tételek
Oxigénterápia Oxigén: sok, azonnal, ahogyan szükséges és lehetséges - 55 Hgmm-nél magasabb PaO 2 és/vagy a 88% feletti SaO 2 értékek fenntartása ajánlott - PaO 2 /FiO 2 (Horowitz quotiens) 300 felett legyen - 600 ml/perc/m 2 -es DO 2 -nél magasabb értékek fenntartása ajánlott
Lélegeztetés Invazív pozitív nyomású lélegeztetés (IPPV) - fiziológiás (~ 6 ml/kg) légzési térfogat - alacsony légúti nyomás (< 30 vízcm), azaz tüdőprotektív lélegeztetés ajánlott B - Optimális vagy ideális PEEP, de a pontos értékére nincs konszenzus C
Tudat Szedáció csökkentése, naponkénti megébresztés csökkenti a mortalitást B
De - éber tudat - hemodinamikai stabilitás - alacsony légúti nyomások és PEEP, FiO 2 = 0,5 - PS, T-szár/PEEP együttesen A evidenciával javítja a mortalitást
Thromboprofilaxis heparinnal A szubkután heparinnal történő mélyvénás trombózis profilaxis csökkenti a tromboemboliás szövődményeket A LMWH megfelelő, és úgy tűnik, nem lehet eleget adni.
Corticosteroid és szabad-gyök - az artériás vérnyomás nem reagál adekvát intravénás folyadékbevitelre és vasopresszor terápiára C - terápiarezisztens vagy elhúzódó szeptikus sokk esetén sem ajánlott 300 mg/nap hydrocortison iv. A Oxigénszabadgyök-csapdák alkalmazása A szelénterápia ajánlott C
Aktivált Protein C (apc) (Xigris) Visszavonták - a 3. (jól kontrollált) tanulmány nem bizonyította hatékonyságát
Transzfúzió 1. Megengedő vagy korlátozó transzfúziós elvet alkalmazzunk-e? a fiziológiás hb szintig végzett transzfúzió nem csökkenti a mortalitást intenzív osztályon a transzfúzió életmentő lehet, de hosszú távú, statisztikailag igazolható károkat is okoz kifejezett előny ISZB, APACHE > 20 2. A szöveti oxigenizáció érdekében 7-8 g/dl körül tartani! - csökkenteni a vérvételek számát C
Lázcsillapítás Nincs rá evidencia, de nem javítja a mortalitást, teoretikusan ronthat a beteg állapotán paracatamol, NSAID a vesén nyomot hagy Intenzív osztályon 38-38,5 C testhőmérséklet teljességgel elfogadható
HSP heat shock proteinek Ritossa 1962-1974, Drosophila hypertermiára adott válaszreakció több csoport, molekulasúly szerint osztályozva (HSP10 90) transzkripciós faktora (HSF) monomer formában a citoplazmában (nem kötődik DNS-hez) stressz-re trimer formát ölt Ismert/feltételezett szerep dajkafehérjék, chaperonok az új fehérjéket elviszik a helyükre blokkolják a haszontalan fehérje-fehérje kapcsolódásokat
Alacsony dózisú vízhajtó Kacsdiuretikum (5-10 mg/óra) korábban alkalmazták, ha a vizeletürítés < 0,5 ml/h de a veseelégtelenség kialakulását csak kitolja (veseelégtelenség: a szepszis 67-74 %-ában előfordul)
Vesepótló kezelés alkalmazása A veseelégtelenség kezelésére a folyamatos vesepótló kezelések alkalmazása egyenértékűnek tűnik az intermittáló kezeléssel B
Polyvalens immunterápia A polyvalens immunglobulin készítmények különböző mértékben, nem szignifikánsan (ill. alacsony szignifikanciával) csökkentik a mortalitást felnőtt-, gyermek- és újszülött súlyos szepszis és szeptikus sokk eseteiben C Az IgM tartalmú készítmények gyermek szepszisek, toxikus shock sy esetében hatékonynak mutatkoznak, de további vizsgélatok szükségesek
A gyomor-bél rendszer A stressz-ulcus profilaxis csökkenti a vérzésveszélyt és ezáltal a betegség súlyosságát A (többnyire H2 blokkoló, de vannak megfontolások)
Cukor-anyagcsere Súlyos szepszis, szeptikus sokk állapotában intenzifikált inzulinterápia, 8,1-8,3 mmol/l célértékkel javasolt. B
Energiahordozók bevitele Az energia-bevitel szepszis, súlyos szepszis esetén 22-24 kcal/kg/nap legyen, szeptikus sokkban 20 kcal/kg/nap, a 2. héttől 28-30 kcal/kg/nap javasolt C Aminosavbevitel A glutamin-szupplementációnak mortalitás csökkentő hatása politraumatizált és égett betegeken bizonyított A
Az enterális, a parenterális táplálás Szeptikus betegek táplálására elsődlegesen az enterális út választandó A Amennyiben enterális táplálás nem kivitelezhető, vagy a szükséglet <60%-át lehet bevinni, parenterális kiegészítés javasolt C Immunonutrició Enterálisan alkalmazott immuntápszerek n-3, arginin, nukleotid összetevővel mérsékelt szepszis, ARDS esetén csökkentik a mortalitást B Enterális immuntápszerek, arginin összetevővel szeptikus sokk állapotában nem javasolnak A
Amennyiben nem megy a dolog Többszervi elégtelenség - MOF