Újszülöttkori görcsök

Átírás

1 Újszülöttkori görcsök Dr. Brandt Ferenc Ádám SE I.Sz. Gyermekklinika PIC

2 Definíció Újszülöttkori: Érett újszülött: az első 28 életnap Koraszülött: 44. gesztációs hétig Görcs: Az agyi funkció hirtelen kezdetű, akaratlan zavara, mely eszméletzavarban vagy eszméletvesztésben, kóros motoros aktivitásban, kóros viselkedésben, érzészavarban vagy autonóm dysfunctioban jelentkezik (Nelson, 2. magyar kiadás, 1997.)

3 Gyakoriság Az egész élet folyamán leggyakrabban újszülöttkorban észlelünk görcsöt Ezen belül is az első élethéten van a csúcs Gyakorisága a gesztációs idővel fordítottan arányos Összességében: 1,5-5,5 / 1000 újszülött

4 Különleges? Újszülöttek agya hajlamosabb görcsökre Excitátoros neurotranszmitter rendszerek túlsúlya Gátló mechanizmusok éretlensége Fokozott ingerelhetőség ami a normális fejlődéshez szükséges! A görcsök túlnyomó része szimptómás Etiológia Azaz meg lehet és meg is kell találni a kiváltó okot A klinikai és elektrofiziológiai kép gyökeresen eltérhet Osztályozás

5 Osztályozás Klinikai Subtilis Tónusos Clonusos Myoclonus EEG Epilepsziás Nem epilepsziás

6 Klinikai osztályozás 1. Subtilis Gyakoribb koraszülöttekben Szem fennakadása (érett) Pislogás, elrévedés (koraszülött) Ismétlődő száj- ill. nyelvmozgások Bicikliző, tekerő végtagmozgások Apnoe

7 Klinikai osztályozás 2. Tónusos Koraszülöttekben gyakoribb Fokális és generalizált is lehet Az alsó végtagok tartós extenziója a felső végtagok extenziójával v. flexiójával (decerebrált / dekortikált tartás) Súlyos agyvérzés jele lehet koraszülöttekben

8 Klinikai osztályozás 3. Clonusos Érett újszülöttekben gyakoribb Megtartott tudat mellett Fokális / multifokális Rángó jellegű végtagmozgások Szinkron / aszinkron Fokális agyi laesiót jelez

9 Klinikai osztályozás 4. Myoclonus Ritka Fokális, multifokális és generalizált is lehet A végtagok villámcsapás-szerű rángása (felső > alsó)

10 EEG alapú osztályozás 1. Epilepsziás A kérgi elektromos aktivitás következetes megváltozása Bizonyos mennyiségű idegsejt egyidejű kisülése Fizikális inger nem provokálja Külső lefogás nem csillapítja Fokális clonusos fokális tónusos myoclonusos Görcsgátló kezelésre reagál

11 EEG alapú osztályozás 2. Nem epilepsziás Nincs kérgi elektromos eltérés Fizikális ingerrel kiváltható Lefogás csillapítja Agytörzs felszabadulásának jele (reflex) Generalizált tónusos subtilis myoclonusos Antiepileptikus kezelés nem szükséges / nem reagál

12 EEG Elektroklinikai disszociáció: Nincs klinikai tünet elektromos görcsök ideje alatt (179/526 = 34%) Klinikailag görcsként értelmezett mozgásokat nem kísér elektromos eltérés (48/177 = 27%) Alacsony a megfigyelések pontossága, és erősen függ a megfigyelő személyétől A klinikai diagnózis igazolásához elengedhetetlenül szükséges EEG vizsgálat

13 EEG Újszülöttkori ictalis EEG jellemzői: Ritmikus Ismétlődő Változatos morfológiájú ugyanazon egyénnél is! -, de ictuson belül egyforma 10 mp vagy hosszabb 2 vagy több csatornán látható Többnyire fokálisak Az agy relatív körülírt részére lokalizálható Csak EEG alapján az etiológia többnyire nem megítélhető!

14 Amplitudóintegrált EEG (aeeg) A hagyományos EEG értelmezése specialistát kíván aeeg: egyszerűsített technika Csak 1 vagy pár csatorna 2 Hz alatti és 15 Hz feletti frekvenciát kiszűri Fél-logaritmikus amplitudótömörítés, ívhosszmérés, simítás, időbeli tömörítés

15 EEG vs aeeg

16 EEG vs aeeg EEG: gold standard görcs nem görcs Lehetőleg a terápia megkezdése előtt végezzünk vizsgálatot aeeg: a háttéraktivitás monitorizálása Nyers EEG nélkül nehéz az artefaktumok kiszűrése Görcs észlelésére 27-80% szenzitivitás, 50% specificitás A terápia hatékonyságának monitorizálására alkalmas lehet

17 Normális aktivitás Mérsékelt működészavar Súlyosan deprimált háttértevékenység görcsökkel

18 Etiológia - akut Újszülöttkori encephalopathia artériás ischaemiás stroke sinovenosus thrombosis veleszületett szívbetegség v. Galeni / AV malformatio koponyaűri vérzés Trauma Fertőzés anyagcserezavarok ill. betegségek Mérgezés v. elvonás

19 Etiológia - krónikus Krónikus: Izolált agyi fejlődési rendellenesség (pl. lissencephalia) TORCH Neurocutan szindrómák Genetikai eltérések Specifikus, korán induló epilepszia szindrómák (benignus újszülöttkori görcsök, benignus familialis újszülöttkori görcsök, korai myoclonus epilepszia, stb.)

20 Etiológia gyakoriság szerint Hypoxiás ischaemiás encephalopathia Koponyaűri vérzés (kamrai, agyállományi, subduralis, subarachnoidealis) Központi idegrendszeri fertőzés (meningitis, encephalitis, intrauterin) Agyi infarktus Metaboliás eltérés (vc, Ca, Mg) Kromoszóma-eltérés Agyi fejlődési rendellenességek Neurodegeneratív betegségek Veleszületett anyagcserebetegségek Benignus újszülöttkori görcsök Benignus familialis újszülöttkori görcsök Gyógyszerelvonás ill. mérgezés

21 Hypoxiás-ischaemiás encephalopathia Az újszülöttkori görcsök leggyakoribb oka 2 9 / 1000 szülés, többnyire > 36. g.h., A < 5 Tudatzavar, görcs, izomtónus- és reflexeltérések, apnoe, táplálkozási zavar Enyhe középsúlyos súlyos Terápia: stabilizálás + görcsgátlás + hypothermia Monitorizálás: aeeg MRI: a károsodás idejének, ill. a várható prognózis becslése

22 Újszülöttkori görcsök diagnosztikája Klinikai adatok Előtörténet: terhességi és családi anamnézis is! Fizikális, neurológiai és szemészeti vizsgálat Vérvétel Vérgáz és ph, Na, vc, Ca, Mg, ammónia, anyagcsereszűrés, TORCH Képalkotó UH / CT / MRI Vizelet Redukáló anyagok, szerves savak, toxikológia Liquor Vvt- és fvs-szám, glucose és fehérje, leoltás, specifikus neurotranszmitterek

23 MRI Hypoxiás ischaemiás encephalopathia Koponyaűri vérzés (kamrai, agyállományi, subduralis, subarachnoidealis) Központi idegrendszeri fertőzés (meningitis, encephalitis, intrauterin) Agyi infarktus Metaboliás eltérés (vc, Ca, Mg) Kromoszóma-eltérés Agyi fejlődési rendellenességek Neurodegeneratív betegségek Veleszületett anyagcserebetegségek Benignus újszülöttkori görcsök Benignus familialis újszülöttkori görcsök Gyógyszerelvonás ill. mérgezés

24 Prognózis Klinikai jelek Alapbetegség EEG

25 Jó prognózis Klinikai: Görcsök 24 órán belül megszűnnek Jó etethetőség 5 nappal a görcsök megszűnte után Normális neurológiai status és jó szemmozgások Görcsmentesség hazaadáskor

26 Jó prognózis Alapbetegség: Hypocalcaemia ill. más, tranziens anyagcserezavar Központi idegrendszert nem érintő fertőzés (pl. pneumonia) Benignus familialis görcsök Rövid, rendszertelen clonusos görcsök

27 Rossz prognózis Klinikai: Koraszülöttség 5. perces Apgar 7 alatti Görcsök korai kezdete Elhúzódó, ismétlődő görcsrohamok Abnormális szemmozgások

28 Rossz prognózis Alapbetegség: Súlyos hypoxiás-ischaemiás encephalopathia Súlyos, veleszületett agyi fejlődési rendellenességek Meningoencephalitis Subtilis vagy generalizált tónusos görcsök

29 Prognózis - EEG EEG háttértevékenység Maradványtünetek gyakorisága (%) Normális <10 Mérsékelt eltérések ~ 50 (éretlenség, feszültség-egyenetlenség) Súlyos eltérések > 90 (burst suppression, csökkent feszültségamplitudó, lapos görbe)

30 Prognózis - alapbetegség Alapbetegség Normális fejlődés (%) Hypoxiás-ischaemiás encephalopathia 50 Agyállományi vérzés 10 Subarachnoidealis vérzés 90 Hypocalcaemia korai 50 Hypocalcaemia késői 100 Hypoglycaemia 50 Bakterialis meningitis Agyi fejlődési rendellenességek 0 Benignus familiaris görcsök ~100

31 Kezelés 1.) Stabilizálás!!! Légútbiztosítás, lélegeztetés 2.) Kiváltó ok kezelése A további károsodás megelőzése 3.) Gyógyszeres görcsgátló kezelés Tartós görcs, gyakori ismétlődés ill. az autonóm funkciók egyidejű romlása esetén

32 Kiváltó ok kezelése Hypoglycaemia glucose Hypocalcaemia kalcium-gluconát Hypomagnesaemia magnézium-szulfát Pyridoxinhiány pyridoxin Meningitis antibiotikum Herpes encephalitis acyclovir HIE hypothermia

33 Görcsgátló kezelés Standard Terápia Gyógyszer Kezdő dózis Fenntartó dózis Módja Phenobarbital 20 mg/kg 3 to 4 mg/kg/nap lv, lm, PO Phenytoin 20 mg/kg 3 to 4 mg/kg/nap lv, PO Fosphenytoin 20 mg/kg phenytoin 3 to 4 mg/kg/nap lv, lm ekvivalens Lorazepam 0.05 to 0.1 mg/kg 8-12 óránként lv Diazepam 0.25 mg/kg 6 8 óránként lv

34 Akut gyógyszeres kezelés Hypoglycemia esetén Glucose 10%: 2 ml/kg IV Ha nincs hypoglycemia Phenobarbital: 20 mg/kg IV telítő dózis Szükség szerint: még phenobarbital: 5 mg/kg IV lépésekben max. további 20 mg/kg-ig Phenytoin: 20 mg/kg, IV (1 mg/kg/perc) Diazepam 0.25 mg/kg IV vagy 0.5 mg/kg rectálisan Lorazepam: mg/kg, IV

35 Egyéb iv. görcsgátló gyógyszerek Thiopental: 10 mg/kg, majd 2 to 4 mg/kg/ó Midazolam: 0.2 mg/kg, majd 0.1 to 0.4 mg/kg/ó Clonazepam: 0.1 mg/kg Lidocaine: 2-4 mg/kg/ó Valproát: mg/kg, majd 20 mg/kg/nap 3 részletben Pyridoxine (B6): mg, majd 100 mg 10 percenként (max. 500 mg)

36 Egyéb per os görcsgátló gyógyszerek Clonazepam: 0.1 mg/kg, 2 3 részletben Carbamazepine: 10 mg/kg, majd mg/kg/nap 2 részletben Valproát: mg/kg, majd 20 mg/kg/nap 3 részletben Vigabatrin: 50 mg/kg/nap, 2 részletben, max. 200 mg/kg/nap Lamotrigine: 12.5 mg, 2 részletben Topiramate: 3 mg/kg/nap Zonisamide: 2.5 mg/kg/nap Levetiracetam: 10 mg/kg/nap, 2 részletben

37 Meddig adjunk görcsgátlót? Neurológiai vizsgálat Alapbetegség EEG

38 Meddig adjunk görcsgátlót? Ha a neurológiai status normalizálódik állítsuk le a kezelést Tartós neurológiai eltérés esetén végezzünk EEG-t Phenytoin leáll, phenobarbitál tovább, kontroll 1 hónap múlva

39 Meddig adjunk görcsgátlót? 1 hónapos kontrollnál: Ha a neurológiai status normális, phenobarbitál leállhat Ha van neurológiai eltérés, végezzünk EEG-t Ha nincs EEG-eltérés, állítsuk le a phenobarbitált

40 Neurológiai konzílium Görcsök értékelése EEG / video EEG leletezése gyógyszerbeállítás

41 A gyógyszeres kezelés korlátai Görcs? Görcsgátlás? A gyógyszereket felnőtteken tesztelték Újszülöttek agya hajlamosabb görcsökre Excitátoros neurotranszmitter rendszerek túlsúlya Gátló mechanizmusok éretlensége Fokozott ingerelhetőség ami a normális fejlődéshez szükséges!

42 Élettani alapok Glutamát Fő excitátoros neurotranszmitter metabotróp -- ionotróp Ionotróp glutamátreceptorok (NMDA-, AMPA-, kainsav-receptor) bősége NR2B > NR2A hatása lassabban cseng le

43 Élettani alapok GABA Fő gátló neurotranszmitter felnőtt agyban GABA A receptor Cl - -csatorna Cl - áramlik be hiperpolarizáció KCC2 kevés, NaKCC1 dominál sok IC Cl - A kloridionok grádiensének különbsége miatt depolarizálja az éretlen neuronokat ami normális fejlődéshez szükséges! NaKCC1 gátlása: bumetanide

44 Következmények A szokványos gyógyszerek másként hatnak éretlen, mint érett agyon GABA-erg gátlás serkentése: PHB, BZD Feszültségfüggő Na-csatornák gátlása: phenytoin, lidocaine Klinikai és elektrofiziológiai hatástalanság Rossz hatásfok: 40-60%

45 Jövőbeni terápiás lehetőségek és kihívások Kezelés: NKCC1 inhibitor: bumetanide AMPA receptor modulálása: topiramate K-csatorna megnyitása: flupirtine Kihívások: Állatkísérletek nem képesek az etiológia szintjén modellezni az újszülöttkori görcsöket A GABA-erg ill. glutamát-receptorok rendszerébe való beavatkozás megzavarhatja az idegrendszer normális fejlődését A viselkedési ill. a kognitív zavarok vizsgálatára a rágcsálómodellek alkalmatlanok

46 Összefoglalás Újszülöttkori görcs megjelenése az agy súlyos működési rendellenességére utal Leggyakoribb ok a HIE Etiológia meghatározásában nagy szerepe van a koponya MRI-nek

47 Összefoglalás A prognózis megítélésére az alapbetegség és az EEG-kép ismerete is szükséges Görcsgátló gyógyszeres terápia hatékonysága alacsony (phenobarbitál: 40-60%) Az esetek nagy részében kimutatható az alapbetegség Azaz törekedjünk oki diagnózisra és kezelésre!

48 Források Chapter 5: Neonatal seizures and neonatal syndromes Panayiotopoulos CP, The epilepsies: Seizures, syndromes and management Bladon medical publishing, Neonatal seizures: controversies and challenges in translating new therapies from the lab to the isolette Chapman et al, European journal of Neuroscience, Vol. 35., , 2012 The diagnosis and treatment of neonatal seizures Akihisa Okumura, Chang Gung Med J 2012, 35: Drug therapy for neonatal seizures Riviello J, NeoReviews 2004, 5: és Etiology and prognosis of neonatal seizures Clinical features and electrodiagnosis of neonatal seizures Treatment of neonatal seizures Eli M Mizrahi, MD, uptodate.com Neonatal Seizures Raj D Sheth, MD, emedicine.medscape.com