SZEMLÉLETVÁLTÁS VÉRTISZTíTÓ ELJÁRÁSOK AZ INTENZÍV TERÁPIÁBAN Bobek Ilona Akut vesesérülés / Akut veseelégtelenség 2014 (AKI) Vesepótló kezelés 2014 (RRT) Magyarországi helyzet 2014 Kardiorenális szindrómák: 5 típus Hepatorenális szindrómák: 2 típus Pulmonális-renális szindróma Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház - Rendelőintézet bobekilona@istvankorhaz.hu AKI CKD : MOF SZEMLÉLETVÁLTÁS ORGAN CROSSTALK IN MULTIPLE ORGAN DYSFUNCTION SYNDROMES E N D O T É L BLOOD VÉR E N D O T É L SZERVEK PÁRBESZÉDE SZEMLÉLETVÁLTÁS Multifunkciós szervpótló készülékek BLOOD PURIFICATION ECMO, BLOOD SZEPSZIS VÉR VÉRTISZTÍTÁS RRT LRT VESE Multifunkciós szervpótló készülékek BLOOD PURIFICATION ECMO, BLOOD SZEPSZIS VÉR VÉRTISZTÍTÁS RRT LRT BEST Kidney Acute Renal Failure in Critically Ill Patients, A Multinational, Multicenter Study Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, Schetz M, Tan I, Bouman C, Macedo E, Gibney N, Tolwani A, Ronco C For the Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators JAMA. 2005;294:813-818 Cél: a súlyos akut veseelégtelenség előfordulásának etiológiájának súlyosságának klinikai terápiájának kórházi kezelést követő vesepótló kezelés igényének kórházi halálozás felmérése 1
BEST Kidney: Következtetések ELŐADÁS VÁZLATA Becsülten 6% a súlyos AVE ITO előfordulása világszerte Gyakori az ITO betegek megelőző veseérintettsége Az ITO betegek 4% akut RRT-t igényel Az AVE betegek csak ¾ részesül RRT-ben Szeptikus sokk a leggyakoribb oka az AVE-nak Független rizikótényezői az AVE-nak: ITO felvétel típusa, idős kor, megelőző kórházi kezelés ideje (későbbi súlyosabb) SAPS II (SAPS II alábecsüli) mesterséges lélegeztetés, vazopresszor használata A túlélők 86%-a dialízisfüggetlen távozáskor AKUT VESE SÉRÜLÉS / AKUT VESEELÉGTELENSÉG 2014 (AKI) VESEPÓTLÓ KEZELÉS 2014 (RRT) MAGYARORSZÁGI HELYZET 2014 ELŐADÁS VÁZLATA ELŐADÁS VÁZLATA ACUTE KIDNEY ATTACK CELL CYCLE ARREST Biomarkerek ACUTE KIDNEY ATTACK CELL CYCLE ARREST Biomarkerek ACUTE RENAL FAILURE ACUTE KIDNEY INJURY definició (2004) Acute Dialysis Quality Initiative, Vicenza, 2002 Acute Kidney Injury szindróma:? strukturális: akut tubuláris nekrózis (ATN): hisztopatológiai vesekárosodás? funkcionális: pre-renális azotémia/elégtelenség: AKI definíciója (2004): GFR, hisztopatológiai jel hiányzik A szérum kreatinin és/vagy a vizeletkiválasztás hirtelen változása a RIFLE-kritériumoknak megfelelően. Risk Injury Failure Loss Uchino 2006 kreat x 1,5 / GFR > 25% kreat x 2 /GFR > 50% RIFLE GFR kritérium VIZELET sensit ESRD kreat x 3 /GFR > 75% /Cr > 350 μmol/ml UO < 0,5 ml/kg/h x 6h UO < 0,5 ml/kg/h x 12h UO < 0,3 ml/kg/h x 24h /anuria x 12h perzisztáló AVE > 4 hét vesefunkció megszűnte végstádiumú vesebetegség > 3 hónap spec 2
ACUTE KIDNEY INJURY NETWORK (AKIN) AKI definició 2008 An abrupt (within 48 hours) reduction in kidney function currently defined as an absolute increase in serum creatinine of more than or equal to 0.3 mg/dl ( 26.4 µmol/l), a percentage increase in serum creatinine of more than or equal to 50% (1.5-fold from baseline), or a reduction in urine output (documented oliguria of less than 0.5 ml/kg per hour for more than six hours). The above criteria include both an absolute and a percentage change in creatinine to accommodate variations related to age, gender, and body mass index and to reduce the need for a baseline creatinine but do require at least two creatinine values within 48 hours. The urine output criterion was included based on the predictive importance of this measure but with the awareness that urine outputs may not be measured routinely in nonintensive care unit settings. It is assumed that the diagnosis based on the urine output criterion alone will require exclusion of urinary tract obstructions that reduce urine output or of other easily reversible causes of reduced urine output. The above criteria should be used in the context of the clinical presentation and following adequate fluid resuscitation when applicable. Note: Many acute kidney diseases exist, and some (but not all) of them may result in acute kidney injury (AKI). Because diagnostic criteria are not documented, some cases of AKI may not be diagnosed. Furthermore, AKI may be superimposed on or lead to chronic kidney disease. R (I) I (II) F (III) AKIN klasszifikáció Módosított RIFLE KREATININ kritérium kreat x 1,5 vagy 0,3 mg/dl kreat x 2 kreat x 3 Vagy kreat 4 mg/dl (akut 0,5 mg/dl RRT folyamatban Acute Kidney Injury Network Amsterdam, 2005 VIZELET kiválasztás UO < 0,5 ml/kg/h x 6h UO < 0,5 ml/kg/h x 12h UO < 0,3 ml/kg/h x 24h /anuria x 12h Magas Szenzitivitás Magas Specificitás 14 AKI DEFINICIÓ 2012 AKI SÚLYOSSÁGI SZINTEK 2012 Ha az alábbi kritériumok bármelyike megvalósul: (not graded): SeKreat emelkedés > 0,3 mg/dl (>26,5 μmol/l), vagy SeKreat emelkedése az alapértékhez képest 1,5-szeres, a megelőző 7 napon belül, vagy Vizeletkiválasztás < 0,5 ml/kg/h 6 órán át HEART ATTACK vs KIDNEY ATTACK ACUTE KIDNEY ATTACK: AKI új diagnosztikai kritériuma STEMI CRIAKI NSTEMI Tünetet okoz NCRIAKI (szubklinikus) RA (tünetet nem okoz) 2013 Ronco, Lancet,, 2013 Ronco, Editorial 2013 3
SUBCLINICAL CLINICAL ACUTE KIDNEY ATTACK: sérülés és felépülés fázisai AKI DIAGNÓZIS FUNKCIÓ SÉRÜLÉS TRADICIONÁLIS: szérum kreatinin, BUN se Kreat változásai időben késleltetettek a RRT kezelés kezdési időpontjának nem jó indikátorai értéküket számos faktor befolyásolja KORAI BIOMARKEREK: troponin-like? Ronco, Editorial 2013 BIOMARKEREK BIOMARKEREK KREATININ BIOMARKEREK Vaidya VS, Ferguson MA, Bonventre JV. Biomarkers of Acute Kidney Injury. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2008;48:463-493 A biológiai óra megelőzi a klinikai órát! Murray 2008 Clin J Am Soc Neprol Az AKI ideális biomarkere Nem-invazív Könnyen detektálható hozzáférhető mintákban, pl: szérum, vizelet AKI-ra erősen érzékeny és specifikus Könnyen, megbízhatóan mérhető Választ ad a sérülés etiológiájára, természetére, időtartamára A sérülés és a működés markere AKI súlyosságának, reverzibilitásának jelzője Segít a beavatkozások által okozott sérülés és az arra adott válasz monitorozásában Más biológiai tényezők nem befolyásolják Nem drága Soni Blood Purif 2009;28:165-174 AKI BIOMARKEREK Biomarkers for the diagnosis and risk stratification of acute kidney injury: A systematic review, SG Coca et al, Kidney International,2007 4
BIOMARKEREK KINETIKÁJA CYSTATIN C 13-kDa cisztein proteáz gátló a maggal rendelkező sejtek összessége szintetizálja, és folyamatosan áramlik a vérbe a glomeruláris funkció jobb indikátora, mint sekreat krónikus vesebetegségben Dharnidharka (2002), VandeVoorde (2006), Devarajan (2007) CYSTATIN C as a marker of renal function in cardiopulmonary bypass KIDNEY INJURY MOLECULE-1 (KIM-1) transzmembrán fehérje a differenciálatlan proximális tubulus sejtekben nagy mértékben szabadul fel AKI után előnye az NGAL-l szemben: specifikusabb, és nem befolyásolja CKD, vizelet rendszer gyulladása KIM-1 és NGAL tandem biomarkerei az AKI-nak? NGAL érzékenyebb a korai szakban KIM-1 később, de jellegzetesen emelkedik a szintje Han (2002,2006), Devarajan (2007), Bonventre (2007) Zhu J, et al. Clinica Chimica Acta,2006,374 KIDNEY INJURY MOLECULE-1 (KIM-1) INTERLEUKIN-18 (IL-18) proinflammatorikus citokin a proximális tubulus sejtek termelik és szabadítják fel a vizeletben könnyen kimutatható AKI után nem befolyásolják: nefrotoxinok, CKD, vizeletrendszer gyulladása iszkémiás AKI-ban specifikusabb, mint az NGAL KIM-1 expression in a normal human kidney ( A ) and one with acute tubular necrosis; ( B ) human kidney paraffin sections are stained for KIM-1 using the AKG7 anti-human KIM-1 monoclonal antibody, and an ABC peroxidase detection system with DAB substrate (Vector). Normal kidney tissue was taken from a patient with renal cell carcinoma. Parikh (2006), Devarajan (2007), Bonventre (2007) 5
NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED LIPOCALIN NGAL NEUTROPHIL GELATINASE ASSOCIATED LIPOCALIN NGAL NGAL: a lipokalin családhoz tartozó kis fehérje, amelyet a neutrofilek és egyéb epitélsejtek (pl:prox. tubulus) választanak ki Humán NGAL 178 aminosavból álló monomer/dimer/trimer polipeptid-lánc Kalkulált molekulasúly: 22kDa, de a glikoziláció miatt 25 kda Western blot: vizelet, szérum ELISA: kísérletes NGAL antitest: klinikum Szérum: pngal ELISA validált: Dent 2007 Crit Care Vizelet: ungal ELISA validált: Bennett 2008 Clin J Am Soc Nephrol NGAL: Klinikai alkalmazása Az NGAL diagnosztikus és prognosztikus határértéke függ a vizsgált betegcsoporttól 50 (pediátria) és 400 µg/l (ITO) között változik mind a plazmában, mind a vizeletben NGAL: Klinikai alkalmazásának lehetőségei AKI korai Biomarkere AKI időpontja ismert: szívsebészet, kontrasztanyag használata AKI időpontja ismeretlen: intenzív terápia politrauma sürgősségi ellátás AKI kimenetelének jelzője: halálozás, RRT igény Polycystás vesemegbetegedés: cysta növekvő mennyisége Megbetegedés aktivitásának, súlyosságának jelzője Biomarker: gyermekkori lupus nephritis, IgA nephropathia, idiopathiás glomerulonephritis agytumor kimutatása, terápia hatásossága bélrendszer gyulladásos megbetegedései emlő tumor L-type fatty acid binding protein (L-FABP) ELŐADÁS VÁZLATA 14 napos ITO-halálozás 339 beteg ACUTE KIDNEY ATTACK Vizelet L-type fatty acid binding protein (L-FABP) CELL CYCLE ARREST Biomarkerek BIOMARKER SZINT MEGBíZHATÓSÁGA CRRT ALATT Doi K et al Crit Care Med. 39(11):2464-2469, 2011. 6
CELL CYCLE ARREST BIOMARKER: SAPPHIRE study G1 CELL CYCLE ARREST BIOMARKEREK Cél: új AKI (vizelet)biomarkerek felfedezése/azonosítása (Discovery study) és validálása Két multicentrikus tanulmány Két top biomarker validálása: Sapphire study TIMP-2 Tissue inhibitor of metalloproteinases IGFBP-7 Insulin-like Growth Factor Binding Protein Kashani 2013 CELL CYCLE ARREST BIOMARKER: SAPPHIRE study CELL CYCLE ARREST BIOMARKER: SAPPHIRE study Kashani 2013 Kashani 2013 CELL CYCLE ARREST BIOMARKER: SAPPHIRE study CELL CYCLE ARREST BIOMARKER: OPAL study A 30 napon belüli súlyos vesesérülés esélye - hirtelen megemelkedik, ha a (TIMP-2)x(IGFBP7) szintje 0,3 (ng/ml) 2 /1000 érték fölé emelkedik és A Sapphire 2 cutoff értékének ellenőrzése az OPAL-tanulmány NephroCheck készülékkel a labor dolgozói mérték. 6 központ. Sapphire OPAL - megduplázódik, ha az 2 (ng/ml) 2 /1000 Kashani 2013 TOPAZ study: a (TIMP-2)x(IGFBP7) összevetése a klinikai megítéléssel 7
NEPROCHECK (vizelet TIMP-2, IGFBP-7) ELŐADÁS VÁZLATA AKUT VESESÉRÜLÉS/ AKUT VESEELÉGTELENSÉG 2014 (AKI) VESEPÓTLÓ KEZELÉS 2014 (RRT) MAGYARORSZÁGI HELYZET 2014 VESEPÓTLÓ KEZELÉS INDIKÁCIÓ KEZDÉS IDŐPONTJA MODALITÁS MODALITÁSVÁLTÁS DÓZIS BEFEJEZÉS ANTIKOAGULÁLÁS KLINIKAI EREDMÉNYEK RRT Indikáció/Kezdés: Algoritmus Abszolút indikáció: Urémiás komplikáció: enkefalopátia, perikarditisz, vérzés Se urea > 36 mmol/l K + 6 mmol/l, vagy EKG eltérés Mg++ 4 mmol/l vagy/és anuria, vagy/és a mélyínreflexek hiánya Se ph 7,15 Vizeletkiválasztás < 200 ml/12h vagy anuria Diuretikumrezisztens szervödéma (pulmonális ödéma) AKI-val együtt Korai? Késői? Bagshaw 2009 RRT KEZDETE 2012 RRT Indikáció/Kezdés: Algoritmus 2012 8
MODALITÁS, DÓZIS ATN, RENAL, DoReMi tanulságok CRRT vs. IHD: szakértői konszenzus: egyedi elbírálás hemodinamikailag instabil beteg és koponyaűri nyomásfokozódás esetében kezelés indukálta hipotónia ritka gyulladási válaszreakció gyengébb azotémia egyenletes kontrollja CRRT-modalitások: egyezőek, a high flux -membránoknak, az új IHD technikáknak köszönhetően az alul-dializálás a veszélyes CRRT dózis: cél: 20 25 ml/kg/h (UF), előírás: 30-35 ml/kg/h 25% felülkalkulálás ajánlott Prowle 2010, Ricci 2011 RRT MODALITÁS 2012 ITO DÓZIS tanulmányok: előnyös-e a magasabb dózis? RRT DÓZIS 2012 Ronco 2000 randomized CVVH Yes Schiffl 2002 randomised Daily HD Yes Bouman 2002 randomised EHV; ELV; LLV CVVHDF No Saudan 2006 randomised Addition of dialysate Yes Tolwani 2008 randomised High dose, standard dose CVVHDF Vesconi (DO-RE-MI) Palevsky (ATN) 2009 randomised multicentr. 2008 randomised multicentr. Intensive dose versus Less intensive (CRRT, IHD) Intensive dose versus Less intensive No No No Bellomo (RENAL) 2009 randomised multicentr. ~ 25 ml/kg/h ~ 35 ml/kg/h No RRT MEGSZÜNTETÉSE CITRÁT-ANTIKOAGULÁLÁS Leszoktatási stratégia? Jelenleg nem (részleges vesefunkció visszatérés?) Na-Citrát Dializátum/Szubsztitúció: NEM: Ca, NEM/Csökkent: bicarbonát bikarbonát Megfelelő (spontán) vizeletmennyiség: trend? 100ml/nap Optimális se kreatinin-érték: pre-aki szint Wu 2008, Ricci 2011 Qb Citrát-szint: 3-5 mmol/l CaCl: 3-4mmol/l ica: < 0,35 mmol/l Beteg: ph: 7,35-7,45 Ca/iCa < 2,5 2012 UF: Ca-Citrát 9
CITRÁT-ANTIKOAGULÁLÁS KLINIKAI EREDMÉNYEK RRT-ra szoruló betegek halálozása: 40-80% 2,4 x 4,15 x 6,37 x Hosszabb filteridő Ritkább a filter bealvadása 12 24 72 ÓRÁS KEZELÉS? Ricci 2007 VESEPÓTLÓ KEZELÉS 2014 AJÁNLOTT WEBOLDALAK: www.adqi.net AKUT VESESÉRÜLÉS/ AKUT VESEELÉGTELENSÉG 2014 (AKI) VESEPÓTLÓ KEZELÉS 2014 (RRT) www.kdigo.org MAGYARORSZÁGI HELYZET 2014 SZEMLÉLETVÁLTÁS Multifunkciós szervpótló készülékek BLOOD PURIFICATION BLOOD SZEPSZIS RRT SEPSIS: Endotoxin-eltávolítás Gram-negatív szepszisben az endotoxinok eltávolítása hatásos lehet Toraymyxin (Toray Industries, Tokyo, Japan) Polisztirén alapú rost, amelyhez 5 mg/rostgramm Polymyxin B antibiotikumot kötnek ECMO, VÉR VÉRTISZTÍTÁS LRT Háttér: Gram-negatív kórokozó által kiváltott hasűri szepszisben általában magas a keringő endotoxin-szint Toraymyxin haemoperfúzió csökkenti a keringő endotoxin szintet, javítja a klinikai jellemzőket CH 2 NHCO CH 2 NHCOC CH 2Cl H N CH 2 NHCOC 2Cl H H 2Cl 2 N N N H H H N 2 H 2 2 2 10
SZEPSZIS: Endotoxin-eltávolítás EUPHAS: Beteg-beválasztás JAMA, 2009 Multicentrikus RCT Polimixin B -hemoperfúzió hasűri szepszis okozta szeptikus sokkban, illetve súlyos szepszisben Konvencionális + 2 Polimixin HP Konvencionális RCT: randomizált, kontrollált vizsgálat EUPHAS: Eredmények EUPHAS: Eredmények 32 % 53% STOP! STOP! EUPHAS: Következtetések CYTOSORB: Cytokin eltávolítás Legnagyobb multicentrikus RCT Hasűri szepszis, illetve szeptikus sokk okozta szepszisben a Polimixin B hemoperfúzió hatásos: javította : a 28 napos kórházi túlélést, a vérnyomást (Pmean), vazopresszor-igényt, az érintett szervek számát csökkentette (SOFA-szkór ) amikor konvencionális terápia kiegészítéseként alkalmazták Biokompatibilis, nagy pórusú polimer golyók, amelyek megkötik a citokineket és más közepes (10-55 kda) molekulákat RCT: randomizált, kontrollált vizsgálat 11
SZEMLÉLETVÁLTÁS : Extrakorporális CO 2 -eltávolítás Multifunkciós szervpótló készülékek BLOOD PURIFICATION ECMO, BLOOD SZEPSZIS VÉR VÉRTISZTÍTÁS RRT LRT Akut légzési elégtelenség extrakorporális támogatása CO 2 -eltávolítás (20-30%) extra O 2 -bevitel nélkül Indikáció: Protektív lélegeztetés: ARDS, MOF, politrauma Neuro-trauma: hiperkapnia COPD-ben áthidaló terápia TüdőTx-ig Mechanikus lélegeztetésről való leszoktatás Decap, Hemodec, Salerno, Italy : Extrakorporális CO 2 -eltávolítás : Extrakorporális CO 2 -eltávolítás 6 l/ min TECHNIKA: Alacsony áramlású (400 ml/min) Veno-venózus (egyidejű RRT), predilúció Minimálinvazív beavatkozás (perkután, dupla lumenű kanül) Előzmény: Hiperinfláció léphet fel VT = 6 ml/kg lélegeztetés mellett, ha 28 P PLAT 30 H 2 Ocm. Hipotézis: V T < 6 ml/kg fokozza a tüdőprotekciót és a következményes respiratorikus acidózis kezelhető extrakorporális CO 2 - eltávolítással Beteganyag: 32 beteg ARDSNet stratégia: 22 beteg Lower ARDSNet stratégia: 10 beteg (30%) V T: 6 ml/kg 4 ml/kg, akinél 28 P PLAT 30 H2Ocm /72h ARDSNet : NIH RCT (N Engl J Med 2000) lélegeztetés okozta tüdősérülés csökkentése Vt < 6 ml/kg max. belégzés végi P PLATEAU <30 H 2 Ocm 1. mérés Módszer: P PLAT, tüdő morfológia (CT), pulmonális inflammatorikus citokinek (BAL) 2. mérés 12
Lower ARDSNet 6,3 4,2 29,1 25,0 Lower ARDSNet 48,4 73,6 47,2 7,36 7,2 7,38 12,1 15,2 135 224 CT tüdőkompartmenek: Légzési változások átlagolt tüdődenzitás hisztogramjai Pulmonális inflammatorikus citokinek (BAL) Lower ARDSNet Protektív tidal infláció (19% - 86%) Tidal hiperinfláció Lower ARDSNet stratégia Normal ARDSNet Következtetés: A V T további (< 6 ml/kg) csökkentése minimalizálja a légzési hiperinflációt és csökkenti a pulmonális gyulladást azoknál a betegeknél, akiknél a P PLAT 28 és 30 H 2 Ocm közötti ARDSNet lélegeztetés mellett. Az Extrakorporális CO 2 -eltávolítás hatásosan és biztonságosan befolyásolta a következményes respiratorikus acidózist, visszaállította a normális ph-t. Az Extracorporális CO 2 -eltávolítás része lehet a konvencionális terápiának és lehetővé teheti a még protektívabb lélegeztetési módok alkalmazását. Idővel a mechanikus lélegeztetést felválthatja az extrakorporális tüdőtámogatás Üzenet A többszervi elégtelenségek kezelésében egyre nagyobb teret nyernek a vértisztító eljárások. A vértisztító eljárás már nemcsak a vese működési zavara miatt felszaporodó toxinok eltávolítását jelenti. AKI-kezelés: Hemodinamikailag instabil, koponyaűri nyomásfokozott betegnél a folyamatos RRT javasolt. Céldózis: 20 25 ml/kg/h (UF), 10-15% felülkalkulálás ajánlott. Egyéb szervpótló kezelések: Szepszis extrakorporális kezelésének módja az endotoxin eltávolításra alkalmas Polimixin B hemoperfúzió, illetve a Cytosorb filter használata. Az extrakorporális CO 2 -eltávolítás lehetővé teszi a jelenleginél még protektívabb lélegeztetési módok alkalmazását. 13