(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1973 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1973 B (1) Int. Cl.: A61K 31/32 (06.01) A61K 31/33 (06.01) A61K 31/37 (06.01) A61P 29/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 06/04839 () Elsõbbségi adatok: P US P US US (72) Feltalálók: SMITH-SWINTOSKY Virginia L. Hatfield PA 194 (US); REITZ Allen B. Lansdale PA (US) (73) Jogosult: Janssen Pharmaceutica N. V. 23 Beerse (BE) (74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft. Budapest (4) Benzokondenzált heterociklusos szulfamidszármazékok alkalmazása fájdalom kezelésére HU T2 A leírás terjedelme oldal Az európai szabadalom ellen megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 Kereszthivatkozás rokon bejelentésekre Ebben a bejelentésben jogot formálunk az US /71686 számon 0. december 19¹én benyújtott és US / számon 06. február 1¹én benyújtott ideiglenes bejelentésekbõl származó elõnyre. A találmány területe A jelen találmány benzolkondenzált heterociklusos szulfamidszármazékok akut krónikus gyulladásos és/vagy neuropátiás fájdalom kezelésére való alkalmazására vonatkozik A találmány háttere A fájdalom általános definíció szerint tényleges vagy potenciális szövetkárosodással kapcsolatos kellemetlen érzékelési és érzelmi tapasztalás [Wileman L. Advances in pain management Scrip Report (00)]. Az akut fájdalom egy fiziológiás válasz egy káros kémiai termális vagy mechanikai ingerre amely mûtéttel traumával vagy akut betegséggel kapcsolatos lehet. A fenti állapotok közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül a mûtétet követõ fájdalom a sportorvostani sérülések kéztõcsatorna-szindróma égések izmokkal és csontokkal kapcsolatos ficamok és húzódások izmokkal és inakkal kapcsolatos húzódások nyakkal és karral kapcsolatos fájdalomszindrómák diszpepszia gyomorfekély nyombélfekély vesekõvel kapcsolatos fájdalom epehólyaggal kapcsolatos fájdalom epekõvel kapcsolatos fájdalom fájdalmas menstruáció endometriózis szülészeti fájdalom reumatológiai fájdalom fejfájás vagy fogfájás. A krónikus fájdalom a sérülés vagy betegség által elõidézett szokásos fájdalmat meghaladó fájdalmas állapot és gyulladás vagy a betegség súlyos progresszív fájdalmas stádiumainak következtében léphet fel. A krónikus fájdalom különféle típusai közé tartozik a korlátozás szándéka nélkül a fejfájás migrén trigeminális neuralgia temporomandibuláris ízületi szindróma fibromialgia szindróma csontarthritis reumatoid arthritis csontarthritis csontritkulás csontmetasztázisok vagy ismeretlen okok következtében fellépõ csontfájdalom köszvény fibrositis izomhüvely-fájdalom mellkaskimeneti szindrómák hátfájás vagy derékfájás [ahol a hátfájás szisztémás regionális vagy primer gerincbetegségbõl származik (radiokulopátia)] medencei fájdalom szívvel kapcsolatos mellkasi fájdalom nem a szívvel kapcsolatos mellkasi fájdalom gerincvelõ-sérüléssel kapcsolatos fájdalom centrális post-stroke fájdalom rákkal kapcsolatos fájdalom AIDS-szel kapcsolatos fájdalom sarlósejttel kapcsolatos fájdalom vagy geriátriai fájdalom. A neuropátiás fájdalom definíció szerint a perifériás vagy központi idegrendszer aberráns szomatoszenzoros folyamatai által okozott fájdalom és magában foglalja a következõket: fájdalmas diabetikus perifériás neuropátia posztherpetikus neuralgia trigeminális neuralgia post-stroke fájdalom sclerosis multiplexszel kapcsolatos fájdalom neuropátiákkal kapcsolatos fájdalom például az idiopátiás vagy poszttraumatikus neuropátia és mononeuritis HIV-vel kapcsolatos neuropátiás fájdalom rákkal kapcsolatos neuropátiás fájdalom kéztõcsatornával kapcsolatos neuropátiás fájdalom gerincvelõ-sérüléssel kapcsolatos fájdalom komplex regionális fájdalom szindróma fibromialgiával kapcsolatos neuropátiás fájdalom ágyéki és méhnyaki fájdalom szimpatikus reflex disztrófia fantomvégtag szindróma és egyéb krónikus és legyengítõ állapotokkal kapcsolatos fájdalomszindrómák. A WO 98/1270 számú szabadalmi publikációban görcsoldó származékokat ismertetnek neuropátiás fájdalom kezelésében való alkalmazásra. A szulfamát- és szulfamidcsoportok viszonylagos hatékonyságának vizsgálatát szénsavanhidráz¹ii (CA¹II) gátlására a J. Med. Chem. 48(6) (0) irodalmi helyen ismertetik. Fennáll az igény a fájdalom hatékony kezelésére. A találmány összefoglalása A jelen találmány (I) képletû vegyületekre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol R 1 és R 2 jelentése egyenként egymástól függetlenül hidrogénatom és rövid szénláncú alkilcsoport közül megválasztott; R 4 jelentése hidrogénatom és rövid szénláncú alkilcsoport közül megválasztott; a jelentése egész szám amelynek értéke 1 2; jelentése (I) 2

3 és képletû csoportok közül megválasztott ahol b jelentése egész szám amelynek értéke 0 4; és ahol c jelentése egész szám amelynek értéke 0 2; R jelentése egyenként egymástól függetlenül halogénatom rövid szénláncú alkilcsoport és nitrocsoport közül megválasztott; azzal a megkötéssel hogy ha jelentése 1 ; A találmányt példázza továbbá a fentiekben ismertetett bármely vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol a fájdalom neuropátiás fájdalom. A leírásban ismertetjük a fájdalom kezelését amely magában foglalja egy (I) képletû vagy (II) képletû vegyület és legalább egy analgetikus szer társterápiában való beadását egy a kezelésre szoruló egyednek. A találmány részletes ismertetése A jelen találmány (I) képletû vegyületekre vagy 3 vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol (I) képletû csoport akkor a jelentése 1. A jelen találmány továbbá (II) képletû vegyületre vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójára vonatkozik fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra. A találmányt példázza a fent ismertetett bármely vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol a fájdalom akut fájdalom krónikus fájdalom gyulladásos fájdalom és neuropátiás fájdalom csoportjából megválasztott. A találmányt példázza továbbá a fentiekben ismertetett bármely vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol a fájdalom gyulladásos fájdalom. (II) 4 0 a R 1 R 2 és R 4 jelentése a fent megadott. Ismertetjük továbbá a társterápiát legalább egy analgetikus szerrel és egy (I) képletû vagy (II) képletû vegyülettel fájdalom kezelésére. A leírásban alkalmazva a fájdalom kifejezés definíció szerint magában foglalja az akut krónikus gyulladásos és neuropátiás fájdalmat (elõnyösen diabetikus neuropátiát). Továbbá a fájdalom lehet centrálisan mediált perifériásan mediált strukturális szövetsérülés által okozott lágyszövetsérülés által okozott vagy progresszív betegség által okozott. Bármely centrálisan mediált perifériásan mediált strukturális szövet sérüléssel lágyszövetsérüléssel vagy progresszív betegséggel kapcsolatos fájdalom lehet akut vagy krónikus. A leírásban alkalmazva más megjegyzés hiányában a fájdalom magában foglalja a gyulladásos fájdalmat centrálisan mediált fájdalmat perifériásan mediált fájdalmat zsigeri fájdalmat struktúrával kapcsolatos fájdalmat rákos fájdalmat lágyszövetsérüléssel kapcsolatos fájdalmat progresszív betegséggel kapcsolatos fájdalmat neuropátiás fájdalmat akut sérülésbõl eredõ akut fájdalmat traumából eredõ akut fájdalmat mûtétbõl eredõ akut fájdalmat fejfájást fogfájást hát- 3

4 fájást (különösen derékfájást) neuropátiás állapotokból eredõ krónikus fájdalmat és post-stroke állapotokból eredõ krónikus fájdalmat. A jelen találmány egyik kiviteli alakjában van egy vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol a fájdalom akut fájdalom. A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában van egy vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol a fájdalom krónikus fájdalom. A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában van egy vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol a fájdalom neuropátiás fájdalom még elõnyösebben diabéteszes neuropátia. A jelen találmány egy még további kiviteli alakjában van egy vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra ahol a fájdalom gyulladásos fájdalom. A fájdalom a következõ csoportból választható: csontarthritis reumatoid arthritis fibromialgia fejfájás fogfájás égés napégés állatharapás (például kutyaharapás macskaharapás kígyómarás pókmarás rovarszúrás és hasonlók) neurogén hólyag jóindulatú prosztatahipertrófia intersticiális cystitis rhinitis kontakt dermatitis/hiperszenzitivitás viszketés ekcéma garathurut mucositis enteritis cellulitis égõ idegfájdalom isiászos neuritis mandibuláris ízületi neuralgia perifériás neuritis polineuritis csonkolási fájdalom fantomvégtag-fájdalom posztoperatív ileus epehólyag-gyulladás emlõeltávolítás utáni fájdalom szindróma orális neuropátiás fájdalom Charcot-fájdalom szimpatikus reflex disztrófia Guillain Barre-szindróma meralgia paresthetica égõ száj szindróma postherpetikus neuralgia trigeminális neuralgia perifériás neuropátia bilaterális perifériás neuropátia diabetikus neuropátia postherpetikus neuralgia trigeminális neuralgia optikai neuritis láz utáni neuritis migráló neuritis szegmentális neuritis Gombault-féle neuritis neuronitis nyakkal és karral kapcsolatos neuralgia koponyai neuralgia töréses neuralgia nyelvi-garati neuralgia migrénes neuralgia idiopátiás neuralgia bordaközi neuralgia emlõneuralgia Morton-féle neuralgia nazociliáris neuralgia occipitalis neuralgia vörös neuralgia Sluder-féle neuralgia splenopalatális neuralgia szupraorbitális neuralgia vidian neuralgia gyulladásos bélbetegség irritábilis bél szindróma vajúdás szülés menstruációs görcsök rák hátfájás derékfájás és kéztõcsatorna szindróma fájdalom. Az akut fájdalom magában foglalja az akut sérülés trauma betegség vagy mûtét [például nyitott mellkasi mûtét (így például nyitott szív- vagy bypass mûtét)] által okozott fájdalmat. Az akut fájdalom magában foglalja továbbá a korlátozás szándéka nélkül a következõket: fejfájás mûtét utáni fájdalom vesekõfájdalom epehólyag-fájdalom epekõfájdalom szülészeti fájdalom reumatológiai fájdalom fogfájás vagy sportorvostani sérülés okozta fájdalom kéztõcsatorna szindróma égések izmokkal és csontokkal kapcsolatos ficamok és húzódások izmokkal és inakkal kapcsolatos húzódás nyakkal és karral kapcsolatos fájdalomszindróma diszpepszia gyomorfekély nyombélfekély fájdalmas menstruáció vagy endometriosis. A krónikus fájdalom magában foglalja a gyulladásos állapot csontarthritis reumatoid arthritis által okozott vagy betegség akut sérülés vagy trauma következményeként fellépõ fájdalmat. A krónikus fájdalom magában foglalja továbbá a korlátozás szándéka nélkül a fejfájást a hátfájást vagy derékfájást [(radikulopátiák közül választott) szisztémás regionális vagy primer gerincbetegségbõl származó hátfájás közül választva] csontfájdalmat (csontarthritis csontritkulás csontmetasztázisok vagy ismeretlen eredetû csontfájdalmak közül választva) medencei fájdalom gerincvelõ-sérüléssel kapcsolatos fájdalom szívvel kapcsolatos mellkasi fájdalom nem szív eredetû mellkasi fájdalom centrális post-stroke fájdalom izomhüvely-fájdalom rák okozta fájdalom AIDS okozta fájdalom sarlóssejtes fájdalom geriátriafájdalom vagy fejfájás migrén trigeminális neuralgia temporomandibuláris ízületi szindróma fibromyalgia szindróma csontarthritis reumatoid arthritis köszvény fibrositis vagy mellkasi kimeneti szindrómák által okozott fájdalom. A neuropátiás fájdalom magában foglalja a krónikus vagy legyengítõ állapotokból vagy rendellenességekbõl eredõ fájdalmat. A krónikus vagy legyengítõ állapotok vagy rendellenességek amelyek neuropátiás fájdalomhoz vezethetnek magukban foglalják a korlátozás szándéka nélkül a következõket: fájdalmas diabetikus perifériás neuropátia postherpetikus neuralgia trigeminális neuralgia post-stroke fájdalom sclerosis multiplexszel kapcsolatos fájdalom neuropátiákkal kapcsolatos fájdalom például idiopátiás vagy poszttraumás neuropátia és mononeuritis HIV-vel kapcsolatos neuropátiás fájdalom rákkal kapcsolatos neuropátiás fájdalom kéztõcsatornával kapcsolatos neuropátiás fájdalom gerincvelõ-sérüléssel kapcsolatos fájdalom komplex regionális fájdalom szindróma fibromialgiával kapcsolatos neuropátiás fájdalom ágyéki és méhnyaki fájdalom szimpatikus reflex disztrófia fantomvégtag szindróma és egyéb krónikus és legyengítõ állapottal kapcsolatos fájdalomszindrómák. A leírásban alkalmazva az analgetikus szer kifejezés bármely olyan gyógyszerhatóanyagot jelent amely fájdalom enyhítésére képes beleértve a korlátozás szándéka nélkül az opioidokat és ezek származékait a nem szteroid gyulladásgátló szereket a Tylenol-szerû vegyületeket az NO¹donor vegyületeket a TRAMA- DOL¹t és a TRAMADOL-szerû vegyületeket és az antidepresszánsokat mint például az amitripryline. Az analgetikus szer elõnyösen TRAMADOL vagy Tylenol. A megfelelõ példák magukban foglalják a korlátozás szándéka nélkül a következõket: Acetaminophen; Alfentanil-hidroklorid; kálium-amino-benzát; nátrium-amino-benzoát; Anidoxime; Anileridine; Anileridine-hidroklorid; Anilopam-hidroklorid; Anirolac; Antipyrine; Aspirin; Benoxaprofen; Benzydamine-hidroklorid; Bicifadine-hidroklorid; Brifentanil-hidroklorid; Bromadoline-maleát; Bromfenac-nátrium; Buprenorphine-hidroklorid; Butacetin; Butixirate; Butorphanol; Butorphanoltartarát; Carbamazepine; Carbaspirin-kalcium; Carbi- 4

5 phene-hidroklorid; Carfentanil-citrát; Ciprefadol-szukcinát; Ciramadol; Ciramadol-hidroklorid; Clonixeril; Clonixin; Codeine; Codeine-foszfát; Codeine-szulfát; Conorphone-hidroklorid; Cyclazocine; Dexoxadrol-hidroklorid; Dexpemedolac; Dezocine; Diflunisal; Dihydrocodeine-bitartarát; Dimefadane; Dipyrone; Doxpicominehidroklorid; Drinidene; Enadoline-hidroklorid; Epirizole; Ergotamine-tartarát; Ethoxazene-hidroklorid; Etofenamate; Eugenol; Fenoprofen; Fenoprofen-kalcium; Fentanyl-citrát; Floctafenine; Flufenisal; Flunixin; Flunixinmeglumine; Flupirtine-maleát; Fluproquazone; Fluradoline-hidroklorid; Flurbiprofen; Hydromorphone-hidroklorid; Ibufenac; Indoprofen; Ketazocine; Ketorfanol; Ketorolac-tromethamine; Letimide-hidroklorid; Levomethadyl-acetát; Levomethadyl-acetát-hidroklorid; Levonantradol-hidroklorid; Levorphanol-tartarát; Lofemizole-hidroklorid; Lofentanil-oxalát; Lorcinadol; Lornoxicam; magnézium-szalicilát; Mefenamic Acid; Menabitan-hidroklorid; Meperidine-hidroklorid; Meptazinol-hidroklorid; Methadone-hidroklorid; Methadyl-acetát; Methopholine; Methotrimeprazine; Metkephamid-acetát; Mimbane-hidroklorid; Mirfentanil-hidroklorid; Molinazone; Morphine-szulfát; Moxazocine; Nabitan-hidroklorid; Nalbuphine-hidroklorid; Nalmexone-hidroklorid; Namoxyrate; Nantradol-hidroklorid; Naproxen; Naproxennátrium; Naproxol; Nefopam-hidroklorid; Nexeridinehidroklorid; Noracymethadol-hidroklorid; Ocfentanilhidroklorid; Octazamide; Olvanil; Oxetorone-fumarát; Oxycodone; Oxycodone-hidroklorid; Oxycodone-tereftalát; Oxymorphone-hidroklorid; Pemedolac; Pentamorphone; Pentazocine; Pentazocine-hidroklorid; Pentazocine-laktát; Phenazopyridine-hidroklorid; Phenyramidol-hidroklorid; Picenadol-hidroklorid; Pinadoline; Pirfenidone; Piroxicam Olamíne; Pravadoline-maleát; Prodilidine-hidrokloríd; Profadol-hidroklorid; Propirarnfumarát; Propoxyphene-hidroklorid; Propoxyphene Napsylate; Proxazole; Proxazole-citrát; Proxorphantartarát; Pyrroliphene-hidroklorid; Remifentanil-hidroklorid; Salcolex; Salethamide-maleát; szalicilamid; szalicilát-meglumin; Salsalate; nátrium-szalicilát; Spiradoline-mezilát; Sufentanil; Sufentanil-citrát; Talmetacin; Talniflumate; Talosalate; Tazadolene-szukcinát; Tebufelone; Tetrydamine; Tifurac-nátrium; Tilidine-hidroklorid; Tiopinac; Tonazocine-mezilát; Tramadol-hidroklorid; Trefentanil-hidroklorid; Trolamine; Veradoline-hidroklorid; Verilopam-hidroklorid; Volazocine; Xorphanolmezilát; Xylazine-hidroklorid; Zenazocine-mezilát; Zomepirac-nátrium és Zucapsaicin. Ezenkívül az analgetikum lehet kombinációs termék például a korlátozás szándéka nélkül a Novartistól a FIORICET vagy a Foreststõl az ESGIC vagy generikusok (acetaminofen és butalbital és koffein kombinációja) FIORINAL vagy generikusok (aspirin butalbital és koffein kombináció Novartis) MIGPRIV vagy generikusok (aspirin és metoclopromid kombináció; Sanofi-Synthelabo) MIDRIN/MIDRIG vagy generikusok (acetaminophen és dichloralphenazone kombináció; Carnick) Sanofi-Synthelabo-tól a PARAMAX vagy Dolorgiettõl a MIGRAENERTON vagy generikusok (paracetamol és metoclopramide kombináció) Abbott-tól a VICODIN vagy generikusok (acetaminophen és hydrocodone kombináció) STADOL NS (butorpfanol nazális spray; Bristol-Myers Squibb) a Boehringer Ingelheimféle LONARID vagy a Pfizer-féle MIGRALEVE vagy generikusok (paracetamol és codeine kombináció) és hasonlók. A leírásban alkalmazva az egyed kifejezés egy állatra elõnyösen egy emlõsre még elõnyösebben emberre utal aki a kezelés megfigyelés vagy kísérlet alanya. A leírásban alkalmazva a terápiásan hatékony mennyiség kifejezés a hatóanyag vagy gyógyszerhatóanyag azon mennyiségét jelenti amely kiváltja a biológiai vagy gyógyászati választ egy kutató állatorvos orvos vagy egyéb klinikus által vizsgált szövetrendszerben állatban vagy emberben amely magában foglalja a kezelendõ betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhítését. Társterápia vagy kombinációs terápia esetén amely magában foglalja egy vagy több (I) képletû vegyület vagy (II) képletû vegyület és egy vagy több analgetikus szer alkalmazását a terápiásan hatékony mennyiség a hatóanyagok kombinációjának mennyiségét jelenti együttesen hogy az együttes hatás a kívánt biológiai vagy gyógyászati választ kiváltsa. Például az (I) képletû vagy (II) képletû vegyület és legalább egy analgetikus szer beadását magában foglaló társterápia terápiásan hatékony mennyisége az (I) képletû vagy (II) képletû vegyület mennyiségét és az analgetikus szer mennyiségét jelenti amelyek kombinált hatása együtt vagy egymás után beadva terápiásan hatékony. Ezenkívül magától értetõdõ szakember számára hogy egy terápiásan hatékony mennyiséggel végzett társterápia esetében mint például a fenti példában az (I) képletû vagy (II) képletû vegyület mennyisége és/vagy az analgetikus szer mennyisége különkülön is lehet terápiásan hatékony vagy nem hatékony. A leírásban alkalmazva a társterápia és kombinációs terápia kifejezések egy kezelésre szoruló egyed kezelését jelentik egy vagy több (I) képletû vagy (II) képletû vegyület egy vagy több analgetikus szerrel kombinációban történõ beadásával ahol az (I) képletû vagy (II) képletû vegyület és az analgetikus szer bármely arra alkalmas módon beadható egyidejûleg egymás után elkülönítetten vagy egyetlen gyógyszerkészítményben. Abban az esetben amikor az (I) képletû vagy (II) képletû vegyületet és az analgetikus szer(eke)t elkülönített dózisformákban adagoljuk a beadott dózisok száma naponta azonos vagy eltérõ lehet az egyes vegyületekre. Az (I) képletû vagy (II) képletû vegyület(ek) és az analgetikus szer(ek) beadható(k) azonos vagy eltérõ beadási móddal. A megfelelõ beadási módszerekre példaként említhetõ a korlátozás szándéka nélkül az orális intravénás (iv.) intramuszkuláris (im.) szubkután (sc.) transzdermális és rektális adagolás. A vegyületeket továbbá beadhatjuk közvetlenül a központi idegrendszerbe például a korlátozás szándéka nélkül intracerebrális intraventrikuláris intracerebroventrikuláris intratekális intraciszternális intraspinális és/vagy perispinális adagolási móddal intrakraniális vagy intravertebrális tûk és/vagy katéterek

6 útján pumpás eszközökkel vagy anélkül történõ bejuttatással. Az (I) képletû vagy (II) képletû vegyülete(ke)t és az analgetikus szer(eke)t beadhatjuk egyidejû vagy váltakozó kezelési rendek szerint azonos vagy eltérõ idõben a terápia folyamán párhuzamosan osztott vagy egyszeri formákban. A jelen találmány egyik kiviteli alakjában R 1 jelentése hidrogénatom és metilcsoport közül megválasztott. A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában R 2 jelentése hidrogénatom és metilcsoport közül megválasztott. A jelen találmány egy további kiviteli alakjában R 1 és R 2 jelentése egyenként hidrogénatom vagy R 1 és R 2 jelentése egyenként metilcsoport. A jelen találmány egy kiviteli alakjában (CH 2 ) a jelentése CH 2 és CH 2 CH 2 csoportjából megválasztott. A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában (CH 2 ) a jelentése CH 2. A jelen találmány egy kiviteli alakjában R 4 jelentése hidrogénatom és metilcsoport közül megválasztott elõnyösen R 4 jelentése hidrogénatom. 1 A jelen találmány egy kiviteli alakjában a jelentése 1. A jelen találmány egyik kiviteli alakjában b jelentése egész szám amelynek értéke 0 2. A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában c jelentése egész szám amelynek értéke 0 2. A jelen találmány egy további kiviteli alakjában b jelentése egész szám amelynek értéke 0 1. A jelen találmány egy további kiviteli alakjában c jelentése egész szám amelynek értéke 0 1. A jelen találmány egy további kiviteli alakjában b és c összege egész szám amelynek értéke 0 2 elõnyösen egész szám amelynek értéke 0 1. A jelen találmány egy további kiviteli alakjában b jelentése egész szám amelynek értéke 0 2 és c jelentése 0. A találmány egy kiviteli alakjában jelentése és képletû csoportok közül megválasztott. A találmány egy további kiviteli alakjában A jelen találmány egy kiviteli alakjában 4 jelentése és képletû csoportok közül megválasztott. 0 jelentése 2¹(23-¹ 2¹(benzo[13]dioxolil)¹ 3¹(34-dihidrobenzo[14]dioxepinil)¹ 2¹(6¹klór-23-¹ 2¹(6¹fluor-23- ¹ 2¹(kromanil)¹ 2¹(¹fluor-23- ¹ 2¹(7¹klór-23-¹ 2¹(6¹klór-benzo[13]dioxolil)¹ 2¹(7¹nitro-23-¹ 2¹(7¹metil-23-¹ 2¹(¹klór-23-¹ 2¹(6¹bróm-23-¹ 2¹(67-diklór-23-¹ 2¹(8¹klór-23-¹ 2¹(23-dihidronafto[23¹b][14]dioxinil)- és 2¹(4¹metil-benzo[13]dioxolil)-csoport közül megválasztott. 6

7 A jelen találmány egy további kiviteli alakjában jelentése 2¹(benzo[13]dioxolil)¹ 2¹(23-¹ 2¹(6¹klór-23-¹ 2¹(7¹klór-23-¹ 2¹(7¹metil-23-¹ 2¹(6¹bróm-23-- és 2¹(67-diklór-23--csoport közül megválasztott. A találmány egy további kiviteli alakjában jelentése 2¹(23-¹ 2¹(7¹metil- 23-dihidrobenzo[14]dioxinil- és 2¹(6¹bróm-23--csoport közül megválasztott. A találmány egy kiviteli alakjában R jelentése halogénatom és rövid szénláncú alkilcsoport közül megválasztott. A találmány egy további kiviteli alakjában R jelentése klór¹ fluor¹ brómatom és metilcsoport közül megválasztott. 1 A találmány egy kiviteli alakjában az (I) képletû vegyületben lévõ sztereocentrum S¹konfigurációjú. A jelen találmány egy másik kiviteli alakjában az (I) képletû vegyületben lévõ sztereocentrum R¹konfigurációjú. A találmány egy kiviteli alakjában az (I) képletû vegyület enantiomeresen dúsított keverékként van jelen ahol a %¹os enantiomeres dúsulás (% ee) nagyobb mint körülbelül 7% elõnyösen nagyobb mint körülbelül 90% még elõnyösebben nagyobb mint körülbelül 9% és legelõnyösebben nagyobb mint körülbelül 98%. A találmány további kiviteli alakjai magukban foglalják azokat ahol a szubsztituenseket az itt definiált egy vagy több változóra (azaz R 1 R 2 R 3 R 4 X Y és A) egymástól függetlenül úgy választjuk meg hogy bármely egyedi szubsztituens vagy a szubsztituensek bármely alcsoportja az itt definiált teljes listából van megválasztva. A találmány szerinti vegyületek egyes képviselõit az 1. táblázatban soroljuk fel. A találmány szerinti további vegyületek a 3. táblázatban vannak felsorolva. Az 1. és 2. táblázatban a sztereo fejléccel ellátott oszlopban a csillaggal jelzett kötéshez kapcsolódó heterociklus szénatomjának sztereokonfigurációját definiáljuk. Ahol nincs ilyen jelölés a vegyületet a sztereokonfigurációk keverékeként állítottuk elõ. Ahol R vagy S jelölés látható a sztereokonfiguráció az entantiomeresen dúsított kiindulási anyagon alapul. 1. táblázat (I) képletû vegyületek képviselõi Szám Sztereo (CH 2 ) a NR 4 R 1 R ¹(23-Dihidrobenzo[14]dioxinil) CH 2 NH H H 2. 2-(Benzo[13]dioxolil) CH 2 NH H H 3. 3¹(34-Dihidro-2Hbenzo[14]dioxepinil) CH 2 NH H H 4. 2¹(23-Dihidrobenzo[14]dioxinil). 2¹(23-Dihidrobenzo[14]dioxinil) R CH 2 NH H H 6. 2¹(23-Dihidrobenzo[14]dioxinil) CH 2 NH metil metil 7. 2¹(23-Dihidrobenzo[14]dioxinil) CH 2 N(CH 3 ) H H 8. 2-(6¹Klór (6¹Fluor (Kromanil) CH 2 NH H H (¹Fluor (7¹Klór (6¹Klór-benzo[13]dioxolil) CH 2 NH H H 7

8 1. táblázat (folytatás) Szám Sztereo (CH 2 ) a NR 4 R 1 R ¹(23-Dihidrobenzo[14]dioxinil) CH 2 CH 2 NH H H (7¹Nitro (7¹Metil (¹Klór (8¹Metoxi (6¹Bróm ¹(67-Diklór (8¹Klór ¹(23- Dihidronafto[23¹b][14]dioxinil) 3. 2-(4¹Metil-benzo[13]dioxolil) CH 2 NH H H 2. táblázat Találmány szerinti további vegyületek Szám Sztereo X NR 14 R 11 R (¹Metoxi (6¹Metil-karbonil (6¹Metoxi-karbonil (6¹Hidroxi-metil (7¹Amino-23- Ebben a leírásban más megjegyzés hiányában a halogénatom kifejezés klór¹ bróm¹ fluor- és jódatomot jelent. Ebben a leírásban más megjegyzés hiányában az alkil kifejezés önmagában vagy egy szubsztituens csoport részeként egyenes és elágazó láncokat foglal magában. Például az alkilcsoportok közé tartozik a metil¹ etil¹ propil¹ izopropil¹ butil¹ izobutil¹ szek-butil¹ terc-butil¹ pentilcsoport és hasonlók. Más megjegyzés hiányában a rövid szénláncú kifejezés az alkilcsoporttal kapcsolatban alkalmazva 1 4 szénatomot tartalmazó szénláncot jelent. 0 Ebben a leírásban más megjegyzés hiányában az alkoxi kifejezés a fent említett egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok oxigén étercsoportját jelöli. Példaként említhetõ a metoxi¹ etoxi¹ n¹propoxi¹ szekbutoxi¹ terc-butoxi¹ n¹hexil-oxi-csoport és hasonlók. Ebben a leírásban a * jelölés egy sztereogén centrum jelenlétét jelöli. Abban az esetben ha egy adott csoport helyettesített (például alkil¹ arilcsoport stb.) ez a csoport egy vagy több szubsztituenst elõnyösen 1 szubsztituenst még elõnyösebben 1 3 szubsztituenst legelõnyösebben 1¹2 szubsztituenst tartalmazhat amelyeket 8

9 a szubsztituensek listájából egymástól függetlenül választunk. A szubsztituensekre hivatkozva az egymástól függetlenül kifejezés azt jelenti hogy ha egynél több ilyen szubsztituens lehetséges ezek a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy egymástól eltérõek. A leírásban mindenütt alkalmazott standard nómenklatúra szerint a megadott oldallánc terminális részét írjuk le elõször majd ezt követõen a szomszédos funkcionalitást a kapcsolódási pont irányába. Így például egy fenil-alkil-amino-karbonil-alkil szubsztituens a képletû csoportot jelenti. A leírásban különösen a reakcióvázlatokban és példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következõ: DCC diciklohexil-karbodiimid DCE diklór-etán DCM diklór-metán DIPEA vagy DIEA diizopropil-etil-amin DMF NN-dimetil-formamid DMSO dimetil-szulfoxid EDC etil-karbodiimid Et 3 N vagy TEA trietil-amin Et 2 O dietil-éter EA vagy EtOAc etil-acetát EtOH etanol IPA 2-propanol Hept heptán HOBT 1-hidroxi-benzo-triazol HPLC nagynyomású folyadékkromatográfia LAH lítium-aluminum-hidrid M vagy MeOH metanol NMR magmágneses rezonancia Pd-C szénhordozós palládiumkatalizátor RP HPLC fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfia RT vagy rt szobahõmérséklet TEA trietil-amin TFA trifluor-ecetsav THF tetrahidrofurán TLC vékonyréteg-kromatográfia Ha a találmány szerinti vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak ezek ennek megfelelõen enantiomerek formájában létezhetnek. Ha a vegyületek két vagy több királis centrumot tartalmaznak ezek diasztereomerekként is létezhetnek. Magától értetõdõ hogy az összes ilyen izomer és ezek keverékei a találmány tárgykörébe tartoznak. Ezenkívül a vegyületek néhány kristályformája polimorfként létezhet és mint ilyeneket ezeket is a találmány tárgykörébe tartozónak tekintjük. Ezenkívül egyes vegyületek szolvátokat képezhetnek vízzel (azaz hidrátokat) vagy szokásos szerves oldószerekkel az ilyen szolvátokat is a találmány tárgykörébe tartozónak tekintjük Gyógyászati alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek sói nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható sókat jelentenek. Az egyéb sók azonban a találmány szerinti vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói elõállítására alkalmazhatók. A vegyületek megfelelõ gyógyszerészetileg elfogadható sót közé tartoznak a savaddíciós sók amelyeket például a vegyület oldatának és egy gyógyszerészetileg elfogadható sav oldatának összekeverésével állíthatunk elõ mint amilyen például a sósav kénsav fumársav maleinsav borostyánkõsav ecetsav benzoesav citromsav borkõsav szénsav vagy foszforsav. Ezenkívül ha a találmány szerinti vegyületek savas molekularészt tartalmaznak a megfelelõ gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak az alkálifémsók például nátrium- vagy káliumsók; az alkáliföldfémsók például kalcium- vagy magnéziumsók; és a megfelelõ szerves ligandumokkal alkotott sók például a kvaterner ammóniumsók. Tehát a gyógyszerészetileg elfogadható sók képviselõi közé tartoznak a következõk: acetát benzolszulfonát benzoát hidrogén-karbonát hidrogén-szulfát hidrogén-tartarát borát bromid kalcium-edetát kamszilát karbonát klorid klavulanát citrát dihidroklorid edetát ediszilát esztolát eszilát fumarát gluceptát glukonát glutamát glikollilarzanilát hexilrezorcinát hidrabamin hidrobromid hidroklorid hidroxi-naftoát jodid izotionát laktát laktobionát laurát malát maleát mandelát mezilát metil-bromid metil-nitrát metil-szulfát mukát napszilát nitrát N¹metilglukamin-ammónium¹só oleát pamoát (embonát) palmitát pantotenát foszfát/difoszfát poligalakturonát szalicilát sztearát szulfát szubacetát szukcinát tannát tartarát teoklát tozilát trietjodid és valerát. A gyógyszerészetileg elfogadható sók elõállításában alkalmazható savak és bázisok képviselõi közé tartoznak a következõk: savak közöttük ecetsav 22-diklór-ecetsav acilezett aminosavak adipinsav alginsav aszkorbinsav L¹aszparaginsav benzolszulfonsav benzoesav 4¹acetamido-benzoesav (+)-kámforsav kámforszulfonsav (+)-(1S)-kámfor--szulfonsav kaprinsav kapronsav kaprilsav fahéjsav citromsav ciklaminsav dodecilkénsav etán-12-diszulfonsav etánszulfonsav 2¹hidroxietánszulfonsav hangyasav fumársav galaktársav gentizinsav glükoheptonsav D¹glükonsav D¹glükoronsav L¹glutaminsav ¹oxo-glutársav glikolsav hippursav hidrogén-bromid sósav (+)-L-tejsav (±)-DL-tejsav laktobionsav maleinsav ( )-L-almasav malonsav (±)- DL-mandulasav metánszulfonsav naftalin-2-szulfonsav naftalin-1-diszulfonsav 1¹hidroxi-2-naftoesav nikotinsav salétromsav olajsav ortosav oxálsav palmitinsav pamoesav foszforsav L¹piroglutaminsav szalicilsav 4¹amino-szalicilsav szebacinsav sztearinsav borostyánkõsav kénsav csersav (+)-L-borkõsav tiociánsav p¹toluolszulfonsav és undecilénsav; és bázisok közöttük ammónia L¹arginin benetamin benzatin kalcium-hidroxid kolin deanol dietanolamin dietil-amin 2¹(dietil-amino)-etanol etanol-amin etilén-diamin N¹metil-glukamin hidrabamin 1H¹imidazol L¹lizin magnézium-hidroxid 4¹(2¹hidroxi-etil)-mor- 9

10 folin piperazin kálium-hidroxid 1¹(2¹hidroxi-etil)-pirrolidin szekunder amin nátrium-hidroxid trietanol-amin trometamin és cink-hidroxid. Az (I) képletû vegyületeket az 1. reakcióvázlatban körvonalazott eljárás szerint állíthatjuk elõ. 1. reakcióvázlat (Ia) (X) (XI) 3 Ennek megfelelõen egy alkalmasan szubsztituált (X) képletû vegyületet amely ismert vegyület vagy ismert eljárások szerint elõállított vegyület szulfamiddal egy ismert vegyülettel reagáltatunk ahol a szulfamid elõnyösen mintegy 2 ekvivalens mennyiségben van jelen szerves oldószerben például THF-ben dioxánban és hasonlóban elõnyösen magasabb hõmérsékleten mintegy 0 C mintegy 0 C tartományban még elõnyösebben refluxhõmérséklet közelében és így (Ia) képletû megfelelõ vegyületet kapunk. Alternatív módon egy (X) képletû megfelelõen szubsztituált vegyületet amely ismert vegyület vagy ismert eljárásokkal elõállított vegyület egy megfelelõen szubsztituált (XI) képletû vegyülettel amely ismert vegyület vagy ismert eljárásokkal elõállított vegyület reagáltatunk bázis például TEA DIPEA piridin és hasonló jelenlétében szerves oldószerben például DMF-ben DMSO-ban és hasonlóban és így (I) képletû megfelelõ vegyületet kapunk. A (X) képletû vegyületeket amelyekben jelentése (I) képletû csoport a 2. reakcióvázlaton felvázolt eljárás szerint állíthatjuk elõ. 2. reakcióvázlat (XII) (XIII) (Xa) Ennek megfelelõen egy megfelelõen szubsztituált (XII) képletû vegyületet amely ismert vegyület vagy ismert eljárással elõállított vegyület (például a 3. reakcióvázlatban fent leírtak szerint) NH 4 OH-dal egy ismert vegyülettel reagáltatunk adott esetben szerves oldószerben például acetonitrilben és hasonlóban és így megfelelõ (XIII) képletû vegyületet kapunk. A (XIII) képletû vegyületet egy alkalmasan megválasztott redukálószerrel például LAH-val vagy hasonlóval reagáltatjuk szerves oldószerben például THF-ben

11 dietil-éterben és hasonlóban és így megfelelõ (Xa) képletû vegyületet kapunk. A (X) képletû vegyületeket amelyekben jelentése képletû csoportok közül megválasztott a 3. reakcióvázlatban vázolt eljárás szerint állíthatjuk elõ. 3. reakcióvázlat (XIV) (XV) Ennek megfelelõen egy megfelelõen szubsztituált (XIV) képletû vegyületet amely ismert vegyület vagy ismert eljárásokkal elõállított vegyület NH 4 OH-dal reagáltatunk kapcsolószer például DCC és hasonlók jelenlétében adott esetben szerves oldószerben például acetonitrilben és hasonlóban és így megfelelõ (XV) képletû vegyületet kapunk. A (XV) képletû vegyületet megfelelõen megválasztott redukálószerrel például LAH-val vagy hasonlóval reagáltatjuk szerves oldószerben például THF-ben dietil-éterben és hasonlóban és így a megfelelõ (Xb) képletû vegyületet kapjuk. (Xb) A (X) képletû vegyületeket amelyekben jelentése képletû csoportok közül megválasztott és ahol a jelentése 2 a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatók elõ.. reakcióvázlat (XVI) (XVII) (Xc) Ennek megfelelõen egy megfelelõen helyettesített (XVI) képletû vegyületet amelyben J 1 jelentése megfelelõ kilépõcsoport például Br Cl I tozil¹ mezil¹ triflilcsoport vagy hasonló amely ismert vegyület vagy ismert eljárásokkal elõállítható vegyület (például a megfelelõ J 1 jelentésében OH csoportot tartalmazó vegyület aktiválásával) egy cianiddal például kálium-cianiddal nátrium-cianiddal vagy hasonlóval reagáltatunk szerves oldószerben például DMSO-ban DMF-ben THF-ben vagy hasonlóban és így (XVII) képletû vegyületet kapunk. 0 A (XVII) képletû vegyületet ismert módszerekkel redukáljuk például megfelelõ redukálószerrel így például LAH-val boránnal vagy hasonlóval reagáltatjuk és így kapjuk a megfelelõ (Xc) képletû vegyületet. A (X) képletû vegyületeket amelyekben jelentése 11

12 képletû csoportok közül megválasztott és amelyekben a jelentése 1 az. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elõ.. reakcióvázlat (XVIII) (XIX) (XX) Ennek megfelelõen egy megfelelõen helyettesített (XVIII) képletû vegyületet amely ismert vegyület vagy ismert eljárásokkal elõállított vegyület ismert módon aktiválunk és így megfelelõ (XIX) képletû vegyületet kapunk amelyben J 2 jelentése megfelelõ kilépõcsoport például tozilát Cl Br I mezilát triflát vagy hasonló. A (XIX) képletû vegyületet ftálimidsóval például kálium-ftálimiddel nátrium-ftálimiddel vagy hasonlóval reagáltatjuk szerves oldószerben például DMF-ben DMSO-ban acetonitrilben vagy hasonlóban elõnyösen magasabb hõmérsékleten 0 C és mintegy 0 C közötti hõmérséklet-tartományban még elõnyösebben refluxhõmérséklet közelében és így a megfelelõ (XX) képletû vegyületet kapjuk. 3 A (XX) képletû vegyületet N 2 H 4 -gyel egy ismert vegyülettel reagáltatjuk szerves oldószerben például etanolban metanolban és hasonlóban elõnyösen magasabb hõmérsékleten mintegy 0 C mintegy 0 C tartományban még elõnyösebben refluxhõmérséklet közelében és így a megfelelõ (Xd) képletû vegyületet kapjuk. Szakember számára magától értetõdõ hogy a (X) képletû vegyületek amelyekben jelentése (Xd) vagy 12

13 képletû csoport hasonló módon állíthatók elõ ismert eljárásokkal például a 2. reakcióvázlatokban ismertetett eljárások szerint a benzokondenzált kiindulási anyagok helyett a megfelelõ naftilkondenzált vegyületek megválasztásával. Szakember számára magától értetõdõ továbbá hogy ha egy (X) képletû vegyület egyik enantiomerjét (vagy egy enantiomerben dúsított enantiomerkeveréket) kívánjuk elõállítani a fenti 1. reakcióvázlatokban ismertetett eljárásokat alkalmazhatjuk oly módon hogy a megfelelõ kiindulási anyagok helyett a megfelelõ egyetlen enantiomert (vagy enantiomerkeveréket amelyben az egyik enantiomer feldúsult) alkalmazzuk. Szakember számára magától értetõdõ hogy ha a találmány szerinti egyik reakciólépés különféle oldószerekben vagy oldószerrendszerekben végrehajtható akkor ez a reakciólépés a megfelelõ oldószerek vagy oldószerrendszerek elegyében is kivitelezhetõ. Ha a találmány szerinti vegyületek elõállítására alkalmazott eljárásokban sztereoizomerek keveréke keletkezik ezek az izomerek szokásos technikákkal például preparatív kromatográfiával szétválaszthatók. A vegyületek elõállíthatók racém formában vagy az egyes enantiomerek elõállíthatók enantiospecifikus szintézissel vagy rezolválással. A vegyületeket például enantiomerkomponenseikre rezolválhatjuk szokásos technikákkal például diasztereomerpárok kialakításával optikailag aktív savval például ( )-di-p-toluoil-dborkõsavval és/vagy (+)-di-p-toluoil-l-borkõsavval történõ sóképzéssel majd frakcionált kristályosítással és a szabad bázis visszanyerésével. A vegyületek diasztereomer észterek vagy amidok képzésével majd kromatográfiás szétválasztással és a királis segédanyag eltávolításával is rezolválhatók. Alternatív módon a vegyületek királis HPLC oszlop alkalmazásával is rezolválhatók. A találmány szerinti vegyületek elõállítására szolgáló eljárások bármelyike során szükséges és/vagy kívánatos lehet a szóban forgó molekulák bármelyikében jelen lévõ érzékeny vagy reakcióképes csoportok védése. Ezt szokásos védõcsoportokkal érhetjük el például a következõ irodalmi helyeken ismertetett csoportok alkalmazásával: Protective Groups in Organic Chemistry szerk. J. F. W. McOmie Plenum Press 1973; és T. W. Greene & P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons A védõcsoportokat egy soron következõ célszerû fázisban távolíthatjuk el szakember számára ismert eljárások alkalmazásával. A leírásban ismertetünk gyógyszerkészítményeket is amelyek egy vagy több (I) képletû vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti egy vagy több vegyületet mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elõ hogy a vegyületet vagy vegyületeket egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal bensõségesen összekeverjük szokásos gyógyszerészeti keverési technikák alkalmazásával. A hordozóanyag formája tág határok között változtatható a kívánt adagolási módtól (például orális parenterális) függõen. Így a folyékony orális készítményekhez például szuszpenziókhoz elixírekhez és oldatokhoz megfelelõ hordozóanyagok és adalék anyagok közé tartozik a víz glikolok olajok alkoholok aromaanyagok tartósítószerek stabilizátorok színezõanyagok; a szilárd orális készítményekhez például porokhoz kapszulákhoz és tablettákhoz alkalmas hordozóanyagok és adalék anyagok közé tartoznak a keményítõk cukrok hígítóanyagok granulálóanyagok síkosítóanyagok kötõanyagok dezintegrálóanyagok. A szilárd orális készítményeket különféle anyagokkal például cukrokkal vonhatjuk be vagy enterális bevonattal láthatjuk el hogy az abszorpció fõ helyét módosítsuk. A parenterális beadásra a hordozóanyag rendszerint steril vízbõl áll és egyéb komponensek adhatók hozzá az oldhatóság és az eltarthatóság fokozása érdekében. Injektálható szuszpenziók vagy oldatok is elõállíthatók vizes hordozóanyagok és megfelelõ adalék anyagok alkalmazásával. A leírásban ismertetett gyógyszerkészítmények elõállítására egy vagy több találmány szerinti vegyületet mint hatóanyagot alaposan összekeverünk egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal szokásos gyógyszerészeti keverési technikák alkalmazásával amely hordozóanyag formája különféle lehet a például orális vagy parenterális például intramuszkuláris módon beadni kívánt készítmény formájától függõen. Az orális dózisformában lévõ készítmények elõállítására bármely szokásos gyógyszerészeti közeg alkalmazható. Így cseppfolyós orális készítményekhez például szuszpenziókhoz elixírekhez és oldatokhoz alkalmas hordozóanyagok és adalék anyagok közé tartozik a víz glikolok olajok alkoholok aromaanyagok tartósítóanyagok színezõanyagok; a szilárd orális készítményekhez például porokhoz kapszulákhoz kapletekhez gélkapszulákhoz és tablettákhoz alkalmas hordozóanyagok és adalék anyagok közé tartoznak a keményítõk cukrok hígítóanyagok granulálóanyagok síkosítóanyagok kötõanyagok dezintegrálóanyagok. Beadásuk egyszerûsége miatt a legelõnyösebb orális dózisegység formát a tabletták és kapszulák jelentik amely esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben a tabletták cukorbevonattal vagy enterális bevonattal láthatók el standard technikák szerint. Parenterális készítményekhez a hordozóanyag rendszerint steril víz noha más komponensek is jelen lehetnek például az oldódás elõsegítésére vagy tartósítás céljából. Injektálható szuszpenziók is elõállíthatók amely esetben megfelelõ cseppfolyós hordozóanyagokat szuszpendálóanyagokat alkalmazhatunk. Az itt ismertetett gyógyszerkészítmények dózisegységenként például tablettánként kapszulánként poronként injekciónként teáskanalanként a fentiekben ismertetett hatékony dózis bejuttatásához szükséges mennyiségû hatóanyagot tartalmaznak. A leírásban ismertetett gyógyszerkészítmények dózisegységenként például tablettánként kapszulánként poronként injekciónként kúponként teáskanalanként mintegy mg hatóanyagot tartalmaznak és mintegy mg/kg/nap elõnyösen mintegy 01 0 mg/kg/nap még elõnyöseb- 13

14 ben mintegy 0 0 mg/kg/nap ennél is elõnyösebben mintegy 10 0 mg/kg/nap dózisban vagy a fenti tartományokba esõ dózisban alkalmazhatók. A dózis azonban a betegek szükségletétõl a kezelendõ állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettõl függõen változtathatók. Akár napi beadás akár posztperiodikus adagolás alkalmazható. Ezek a készítmények elõnyösen egységdózis formában például tabletták pirulák kapszulák porok granulátumok steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók pontosan adagolt aeroszolok vagy folyékony spray¹k cseppek ampullák autoinjektor eszközök vagy kúpok formájában vannak; orális parenterális intranazális szublinguális vagy rektális beadásra vagy belégzéssel vagy befújással történõ beadásra. Alternatív módon a készítmények hetente egyszeri vagy havonta egyszeri beadása alkalmas formában is lehetnek; például a hatóanyag valamely oldhatatlan sóját például dekanoát sóját intramuszkuláris beadásra alkalmas depókészítmény elõállítására alkalmazhatjuk. Szilárd készítmények például tabletták elõállítására a fõ hatóanyagot gyógyszerészeti hordozóanyaggal például szokásos tablettázókomponensekkel például kukoricakeményítõvel laktózzal szacharózzal szorbittal talkummal sztearinsavval magnézium-sztearáttal dikalcium-foszfáttal vagy gyantákkal vagy egyéb gyógyszerészeti hígítóanyagokkal például vízzel összekeverjük és így szilárd elõformált készítményt kapunk amely egy találmány szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója homogén keverékét tartalmazza. Amikor ezeket az elõformált készítményeket homogénnek nevezzük ez alatt azt értjük hogy a hatóanyag egyenletesen van diszpergálva az egész készítményben és ezáltal a készítmény alkalmas azonosan hatékony dózisformákba például tablettákba pirulákba vagy kapszulákba történõ szétosztásra. Az ilyen szilárd elõformált készítményt ezután a fent ismertetett típusú egységdózis formákba osztjuk szét amelyek 01 mintegy 00 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. A fenti új összetételû tabletták vagy pirulák bevonhatók vagy más módon kompaundálhatók hogy olyan dózisformát kapjunk amely a hosszan tartó hatás elõnyét biztosítja. Például a tabletta vagy pirula tartalmazhat egy belsõ dózis és egy külsõ dózis komponenst az utóbbi az elõbbit körülvevõ burok formájában lehet. A két komponens egy enterális réteggel választható szét amely a gyomorban való szétesésnek ellenáll és lehetõvé teszi hogy a belsõ komponens érintetlenül bekerüljön a duodénumba vagy késleltetett módon szabaduljon fel. Az ilyen enterális rétegek vagy bevonatok céljára különféle anyagok alkalmazhatók ezek közé tartoznak például a különféle polimer savak olyan anyagokkal mint a sellak cetil-alkohol és cellulóz-acetát. A folyékony formák amelyekbe a találmány szerinti új készítmények orális vagy injektálással történõ adagolásra beépíthetõk magukban foglalják a vizes oldatokat megfelelõen ízesített szirupokat vizes vagy olajos szuszpenziókat és ízesített emulziókat ehetõ olajokkal például gyapotmagolajjal szezámolajjal kókuszolajjal vagy földimogyoró-olajjal valamint az elixíreket és a hasonló gyógyszerészeti vivõanyagokat. A vizes szuszpenziókhoz megfelelõ diszpergáló- vagy szuszpendálószerek közé tartoznak a szintetikus és természetes gyanták például tragantgyanta akácmézga alginát dextrán nátrium-karboxi-metil-cellulóz metil-cellulóz poli(vinil-pirrolidon) vagy zselatin. A leírásban definiált vegyületek bármelyikét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények depresszió kezelésére alkalmazhatók. A gyógyszerkészítmények mintegy 01 mg és 00 mg közötti elõnyösen mintegy 0 00 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazhatnak és a választott beadási módnak megfelelõ bármely formában elõállíthatók. A hordozóanyagok közé tartoznak a szükséges és inert gyógyszerészeti segédanyagok többek között a korlátozás szándéka nélkül a kötõanyagok szuszpendálóanyagok síkosítóanyagok aromaanyagok édesítõanyagok tartósítóanyagok festékek és bevonatok. Az orális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak a szilárd formák például pirulák tabletták kapletek kapszulák (amelyek mindegyike magában foglalja az azonnali felszabadulású idõzített felszabadulású és késleltetett felszabadulású formulákat) granulák és porok és a folyékony formák például az oldatok szirupok elixírek emulziók és szuszpenziók. A parenterális beadásra alkalmas formák közé tartoznak a steril oldatok emulziók és szuszpenziók. A találmány szerinti vegyületeket elõnyösen egyetlen napi dózisban adagolhatjuk vagy a teljes napi dózist osztott dózisokban adhatjuk be naponta kettõ három vagy négy alkalommal. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek beadhatók intranazális formában megfelelõ intranazális eszközök topikális alkalmazásával vagy transzdermális bõrtapaszok útján amelyek szakember számára jól ismertek. Transzdermális szállítórendszer formájában történõ adagolásra a dózis beadása természetesen inkább folyamatos mint megszakított az adagolási rend folyamán. Orális adagolásra tabletta vagy kapszula formájában például a hatóanyag komponens egy orális nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható inert hordozóanyaggal például etanollal glicerinnel vízzel kombinálható. Ezenkívül szükséges vagy kívánt esetben megfelelõ kötõanyagok; síkosítóanyagok dezintegrálóanyagok és színezõanyagok is bekeverhetõk a keverékbe. Megfelelõ kötõanyagok például a keményítõ zselatin természetes cukrok például glükóz vagy béta-laktóz kukorica édesítõszerek természetes vagy szintetikus gyanták például akácmézga tragantgyanta vagy nátrium-oleát nátrium-sztearát magnéziumsztearát nátrium-benzoát nátrium-acetát nátrium-klorid. A dezintegrálóanyagok közé tartozik a keményítõ metil-cellulóz agar bentonit xantángyanta. A folyékony formák megfelelõen ízesített szuszpendáló- vagy diszpergálószerekben vannak például szintetikus vagy természetes gyantákban például tragantgyantában akácmézgában metil-cellulózban. Parenterális beadásra steril szuszpenziók és oldatok kívánato- 14

15 sak. Az izotóniás készítményeket amelyek általában megfelelõ tartósítóanyagokat tartalmaznak akkor alkalmazzuk amikor intravénás beadás kívánatos. A találmány szerinti vegyületek beadhatók a fent említett készítmények bármelyikében és szakember által megállapított adagolási rendek szerint amikor depresszió kezelésére van szükség. A termékek napi adagja tág határok között változtatható mg/kg/felnõtt ember/nap tartományban. Orális beadásra a készítményeket elõnyösen tabletták formájában állítjuk elõ amelyek és 00 mg hatóanyagot tartalmaznak a dózis tüneti hozzáigazítására a kezelendõ beteghez. A hatóanyag hatékony mennyiségét rendszerint mintegy 001 mg/kg mintegy 0 mg/kg testtömeg/nap dózisszinten adagoljuk. Elõnyösen a dózistartomány mintegy 01 mintegy 00 mg/testtömeg-kg/nap még elõnyösebben mintegy 0 mg/kg mintegy 0 mg/kg még elõnyösebben mintegy 10 mintegy 0 mg/testtömeg-kg/nap. A vegyületeket beadhatjuk 1 4 alkalom per nap adagolási rend szerint. A beadandó optimális dózisokat szakember egyszerûen meghatározhatja és ezek az alkalmazott specifikus vegyülettõl a beadás módjától a készítmény erõsségétõl a beadás módjától és a beteg állapot elõrehaladottságától függnek. Ezenkívül a kezelendõ speciális beteggel kapcsolatos faktorok például a beteg életkora testtömege a diéta és a beadás idõzítése miatt is szükség van a dózisok beállítására. Szakember számára magától értetõdõ hogy mind az in vivo mind az in vitro kísérletek amelyekben megfelelõ ismert vagy általánosan elfogadott sejt- és/vagy állatmodelleket alkalmazunk elõre jelezhetik egy a tesztvegyület adott rendellenesség kezelésére vagy megelõzésére való képességét. Szakember számára magától értetõdõ továbbá hogy a humán klinikai kísérletek beleértve az elsõ humán kísérleteket a dózistartományra vonatkozó és a hatékonysági vizsgálatokat egészséges egyedeken és/vagy egy adott rendellenességben szenvedõ betegeken a klinikumban és gyógyászatban jól ismert módszerek alkalmazásával hajthatók végre. A következõ példákkal a találmány megértését kívánjuk elõsegíteni. 1. példa ((34-Dihidro-2H-benzo[b][14]dioxepin-3¹il)-metil)- szulfamid (3. vegyület) reakciót refluxhõmérsékleten 24 órán keresztül lefolytatjuk. Az oldatot szobahõmérsékletre hûtjük és szûrjük. A szûrletet bepároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot MgSO 4 felett szárítjuk és koncentráljuk. Kromatográfiával (2% etil-éter hexánban) 3¹metilén-34-dihidro-2H-benzo[b][14]dioxepint kapunk színtelen olaj formájában. MS (ESI): 1632 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz CDCl 3 ) : 694 (m 4H) 07 (s 2H) 476 (s 4H). 00 g (8 mmol) 3¹metilén-34-dihidro-2H-benzo[b][14]dioxepint 0 ml vízmentes THF-ben oldunk. 0 C¹on hozzáadunk 3 ml 10 mol/l koncentrációjú tetrahidrofuránnal készült borán-thf oldatot. A reakcíóelegyet szobahõmérsékleten órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 697 g (616 mmol) amino-szulfonsavat. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük és hozzáadunk 0 ml 30 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az oldatot etil-acetáttal (3 0 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot MgSO 4 felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és kromatográfiásan tisztítjuk (2% 8% metanol diklór-metánban) ((34-dihidro-2Hbenzo[b][14]dioxepin-3¹il)-metil)-amint kapunk színtelen olaj formájában. MS (ESI): 1801 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz DMSO) : 692 (m 4H) 421 (m 2H) 407 (m 2H) 333 (széles 2H) 316 (d J=4 Hz 1H) 272 (d J=4 Hz 1H) 2 (m 1H). 290 g (162 mmol) ((34-dihidro-2H-benzo[b][14]dioxepin-3¹il)-metil)-amint és 311 g (324 mmol) szulfamidot ml vízmentes dioxánban elegyítünk és az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Kloroformot adunk az elegyhez és a csapadékot szûréssel eltávolítjuk. A szûrletet vákuumban koncentráljuk és kromatográfiásan tisztítjuk (2% 8% aceton diklór-metánban). Cím szerinti vegyületet kapunk törtfehér szilárd anyag formájában. 88 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz DMSO) : 692 (m 4H) 671 (széles 1H) 69 (széles 2H) 419 (m 2H) 404 (m 2H) 300 (m 2H) 239 (m 1H). 2. példa N¹(23-Dihidrobenzo[14]dioxin-2-il-metil)-szulfamid (1. vegyület) 09 g (462 mmol) katecholt és kálium-karbonátot elegyítünk acetonitrilben és az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Hozzáadunk 78 g (462 mmol) 2¹klór-metil-3-klór-1-propént és a 44 g (26 mmol) racém 23-dihidro-14-benzdioxin- 2-il-metil-amint és 1 g (3 mmol) szulfamidot 0 ml 14-dioxánban elegyítünk és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük és a kevés szilárd anyagot 1