(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 008 329 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/32 (06.01) A61K 31/33 (06.01) A61K 31/37 (06.01) A61P 2/24 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/US 06/04838 () Elsõbbségi adatok: 00717P US US (72) Feltalálók: SMITH-SWINTOSKY, Virginia, L., Hatfield, Pennsylvania 194 (US); REITZ, Allen, B., Lansdale, Pennsylvania (US) (73) Jogosult: Janssen Pharmaceutica, N. V., 23 Beerse (BE) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Benzolgyûrûvel kondenzált heterociklusos szulfamidszármazékok alkalmazása depresszió kezelésére HU T2 A leírás terjedelme 34 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

2 Összefüggõ bejelentésekkel kapcsolatos keresztreferencia Ez a bejelentés igényli a 0. december 19¹én /71 7 számon benyújtott amerikai egyesült államokbeli ideiglenes bejelentés elsõbbségét. A találmány területe A jelen találmány benzolgyûrûvel kondenzált heterociklusos szulfamidszármazékok alkalmazására vonatkozik depresszió kezelésénél, beleértve mind a monoterápiát, mind a legalább egy antidepresszánssal együtt végzett együttes terápiát. A találmány háttere Az unipoláris depressziót úgy definiálják, mint legalább két héten át naponta jelentkezõ kedvezõtlen hangulatot. Egy úgynevezett epizódnak tekintik a szomorúságot, közömbösséget vagy apátiát, vagy az ingerlékenységet, és egy ilyen epizód rendszerint együtt jár számos neurovegetatív funkció változásával. Ilyen neurovegetatív funkció például az alvási állapot, az étvágy és a testsúly, továbbá a mozgásos erõs nyugtalanság vagy lelassulás, fáradtság, a koncentrálási és döntési képesség leromlása, szégyenérzet vagy bûntudat érzékelése, és halállal vagy elpusztulással kapcsolatos gondolatok (Harrizon s Principles of Internal Medicine, 00). Egy nagyobb depresszív epizód vonatkozásában a kritériumok közé tartozik öt vagy ennél több szimptóma jelentkezése az említett kéthetes idõszak alatt, ami az elõzõ állapot változását jelenti, és ahol ezek közül a szimptómák közül legalább egy kedvezõtlen hangulat vagy az érdeklõdés vagy örömérzet elvesztése. A depresszív epizódok szimptómái közé tartozik a kedvezõtlen hangulat; jelentõsen lecsökkent érdeklõdés vagy örömérzet a nap során kifejtett tevékenységek mindegyikénél vagy csaknem mindegyikénél; súlyvesztés diétázás nélkül vagy súlynövekedés; csaknem minden nap az étvágy csökkenése vagy növekedése; csaknem minden nap álmatlanság vagy aluszékonyság; csaknem minden nap pszichomotoros nyugtalanság vagy lelassulás; csaknem minden nap fáradtság vagy energiavesztés; csaknem minden nap értéktelenséggel vagy fölös vagy nem indokolt bûntudattal kapcsolatos érzések; lecsökkent képesség gondolkodásra vagy koncentrálásra, vagy határozatlanság csaknem minden nap; halállal kapcsolatos visszatérõ gondolatok, visszatérõ öngyilkossági gondolatok határozott terv nélkül, vagy egy öngyilkossági kísérlet vagy határozott terv öngyilkosság végrehajtására. Továbbá a szimptómák klinikailag szignifikáns distresszes állapotot vagy romlást okoznak szociális, foglalkoztatási területeken vagy az életmûködés más fontos területein [ Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, felülvizsgált szöveg, Amerikai Pszichiátriai Társaság (00)]. Az unipoláris depresszió kezelésére jelenleg rendelkezésre álló lehetõségek közé tartozik monoterápia vagy kombinációs terápia különbözõ osztályokba tartozó hatóanyagokkal, beleértve a monoamin-oxidáz inhibitorokat, triciklusos vegyületeket, szerotonin újrafelvételét gátló inhibitorokat, szerotonin-noradrenerg újrafelvételt gátló inhibitorokat, noradrenerg és specifikus szerotonerg ágenseket, noradrenalin újrafelvételt gátló inhibitorokat, természetben megtalálható termékeket, így például a Kava-Kava nevezetû italt (Piper methysticum, azaz részegítõbors vagy mámorbors gyökértörzsének nedvébõl és kókusznedvbõl készült ital) és a Hypericum perforatum növényt, táplálkozás-kiegészítõket (így például S¹adenozilmetionint) és egyéb anyagokat. Közelebbrõl, a depresszió kezelésére alkalmazott hatóanyagok közé tartozik korlátozás nélkül az imipramin, amitriptilin, dezipramin, nortriptilin, doxepin, protriptilin, trimipramin, maprotilin, amoxapin, trazodon, bupropion, klomipramin, fluoxetin, citalopram, szertralin, paroxetin, fluvoxamin, nefazadon, venlafaxin, reboxetin, mirtazapin, fenelzin, tranilcipromin és/vagy moklobemid (lásd például Kent, J. M.: Lancet, 3, (00); Williams, JR., J. W., Mulrow, C. D., Chiquette, E., Noel, P. H., Aguilar, C. és Cornell, J.: Ann. Intern. Med., 132, (00); és Ambrosini, P. J.: Psychiatr. Serv., 1, (00)]. Ezek közül az ágensek közül jó néhány, beleértve de nem korlátozottan a szerotonin újrafelvételt gátló inhibitorokat, hasznosíthatók akkor is, amikor a depresszió és a szorongás együtt jelentkezik, így például szorongásos depresszió esetén [Lyidiard, R. B. és Brawman-Mintzer, O.: J: Clin. Psychiatry, 9(18. kiegészítés), 17 (1998); és Rouillon, F,: Eur. Neuropsychopharmacol., 9(3. kiegészítés), (1999)]. A klinikai gyakorlatban 0%¹a azoknak a depresszióban szenvedõ betegeknek, akiket elõzetesen antidepresszáns terápiára utaltak be, nem érzékeli a depressziós szimptómák idõbeli eltûnését. Ezt a betegségcsoportot nevezik kezeléssel szemben ellenálló depressziónak, azaz azt, amikor nem sikerült demonstrálni egy megfelelõ választ egy megfelelõ kezelési kísérlet esetén (más szavakkal, megfelelõ idõn át megfelelõ intenzitással végzett kezelésnél) [lásd Berman, R. M., Narashimhan, M. és Charney, D. S.: Depress. Anxiety,, (1997)]. Sõt a depresszióban szenvedõ betegek mintegy %¹a részben vagy teljesen ellenállónak bizonyul farmakológiai kezelésre, beleértve a kombinációs kezeléseket [Anant, J.: Psychother. Psychosom., 67, (1998); Cadieux, R. J.: Am. Pham. Physician, 8, 9 62 (1998)]. Növekvõ mértékben a rezisztens depresszió kezelése során kiegészítõ stratégiákat alkalmaznak, beleértve olyan farmakológiai ágensekkel végzett kezelést, mint például a lítium, karbamazepin és trijódtironin [Hatzinger, M. és Holsboer- Trachsler, E.: Wien. Med. Wochenschr., 149, (1999); Nemeroff, C. B.: Depress. Anxiety, 4, ( ); Ketter, T. A., Post, R. M.,. Parekh, P. l és Wortington, K.: J. Clin. Psychiatry, 6, (199); Joffe, R. T., Singer, W., Lewitt, A. J. és Macdonald, C.: Arch. Gen. Psychiatry, 0, (1993)]. A disztémia úgy került meghatározásra, mint olyan kedélybetegség, amelyet legalább két éven át tartó idõszakban krónikusan kedvezõtlen hangulat jellemez. A disztémia lehet állandó vagy szakaszonként jelentkezõ, és a kedvezõtlen hangulat csaknem egész nap, több napon át és akár két éven át jelentkezhet [Diag- 2

3 nostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, American Psychiatric Association (1994)]. Másrészt a bipoláros rendellenességet elõre nem megjósolható ingadozások jellemzik a kedélyállapotban mánia és depresszió (I. típusú bipoláros rendellenesség) vagy kóros izgatottság és depresszió (II. típusú bipoláros rendellenesség) között [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. kiadás, American Psychiatric Association (1994)]. Bipoláros rendellenesség esetén az antidepresszánsok használatát általában szándékosan elkerülik azért, hogy megelõzzék a mánia kockázatát, illetve bipoláros rendellenességnél az antidepresszánsok által kiváltott gyors ciklusok kockázatát [Moller, H. J. és Grunze, H.: Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci.,, 7 68 (00); Calabrese, J. R., Rapport, D. J., Kimmel, S. E. és Shelton, M. D.: Eur. Neuropsychopharmacol., 9, (1999)]. Sõt a bipoláros rendellenesség kezelésére használt hangulatstabilizátorok egyike sem mutatott antidepresszív hatékonyságot [Moller, H. J. és Grunze, H.: Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci.,, 7 68 (00)]. Fennáll tehát az igény a depresszió hatékony kezelésére. Maryanoff, B. E. és munkatársai [Maryanoff, B. E., McComsey, D. F., Costanzo, M. J., Hochman, C., Smith-Swintosky, V. és Shank, R. P.: J. Med Chem., 48(6), (04)] vizsgálták szulfamát- és szulfamidcsoportok viszonylagos hatékonyságát szénsavanhidráz(ii) (angolszász rövidítéssel: CA¹II) gátlásában, közelebbrõl humán CA¹II gátlásában topiramátot mint alapvetõ kezelést használva. A WO 02/09694A számú nemzetközi közrebocsátási iratban depresszió monoterápiában vagy kombinációs terápiában való kezelésére használható görcsoldó származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek kombinációban hasznosíthatók a következõkben felsorolt vegyületek közül megválasztott egy vagy több vegyülettel: monoamin-oxidáz inhibitorok, triciklusos vegyületek, szerotonin újrafelvételt gátló inhibitorok, szerotonin noradrenerg újrafelvételt gátló inhibitorok, noradrenerg és specifikus szerotonerg ágensek, noradrenalin újrafelvételt gátló inhibitorok, természetes termékek, étrend-kiegészítõk, neuropeptidek, neuropeptid receptorokra irányuló vegyületek és hormonok. A találmány összegzése A jelen találmány depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerre vonatkozik, amely terápiásan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját ahol a képletben R 1 és R 2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot jelent; R 4 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; (I) a értéke 1 vagy 2; jelentése vagy és ezekben a képletekben b értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; c értéke 0, 1, vagy 2; és mindegyik R egymástól függetlenül halogénatomot, rövid szénláncú alkilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent; azzal a megkötéssel, hogy ha jelentése vagy,,, általános képletû csoport, akkor a értéke 1 tartalmazza. A találmány továbbá olyan, depresszió kezelésére szolgáló gyógyszerre vonatkozik, amely terápiásan hatásos mennyiségben a (II) képletû vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza., ;, (II) 3

4 A jelen találmány tovább depresszió kezelésére szolgáló olyan gyógyszerre vonatkozik, amely terápiásan hatásos mennyiségben legalább egy antidepresszánst és a fentiekben definiált (I) általános képletû vegyületek valamelyikét vagy (II) képletû vegyületet tartalmaz együttes terápiás alkalmazásra. A találmány szerinti gyógyszerekre példaképpen megemlíthetünk fõbb depressziós rendellenességek, unipoláris depresszió, kezeléssel szemben ellenálló depresszió, rezisztens depresszió, szorongásos depresszió vagy disztémia kezelésére alkalmas gyógyszereket, melyek terápiásan hatásos mennyiségben a fentiekben ismertetett vegyületek vagy gyógyászati készítmények bármelyikét tartalmazzák. További példaképpen megemlíthetjük, hogy a jelen találmány fõbb depresszív rendellenességek, unipoláris depresszió, kezeléssel szemben ellenálló depresszió, rezisztens depresszió, szorongásos depresszió vagy disztémia kezelésére alkalmas olyan gyógyszerre vonatkozik, amely legalább egy antidepresszánst tartalmaz a fentiekben ismertetett találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászati készítmények bármelyikével kombinációban. A találmány részletes ismertetése A jelen találmány depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerre vonatkozik, amely terápiásan hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletû vegyületet ahol a képletben, (I) a, R 1,R 2 és R 4 jelentése a korábban megadott vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza. A találmány továbbá depresszió kezelésére vonatkozik, amelynek során ilyen kezelést igénylõ egyednek valamely (I) általános képletû vegyületbõl vagy a (II) képletû vegyületbõl terápiásan hatásos mennyiséget adunk be legalább egy antidepresszánssal kombinációban. Ahogy itt használjuk, a depresszió kifejezés magában foglalja a fõbb depressziós rendellenességeket (beleértve az egyetlen epizódos és visszatérõ epizódos rendellenességeket), az unipoláris depressziót, a kezeléssel szemben ellenálló depressziót, a rezisztens depressziót, a szorongásos depressziót és a disztémiát (melyet mint disztémiás rendellenességet is említenek). Továbbá a depresszió kifejezés alatt bármely fõbb depressziós rendellenességet, disztémiás rendellenességet, depresszív jellemzõkkel kísért gyógyászati állapotok következtében fellépõ kedélybeli rendellenességeket, nagyobb mértékû depresszióval együtt járó epizódok következtében fellépõ gyógyászati állapotokkal együtt járó kedélybeli rendellenességeket, depresszív jellemzõkkel együtt járó, egy adott anyag által kiváltott kedélybeli rendellenességeket és más olyan depresszív rendellenességeket értünk, amelyek az Amerikai Pszichiátriai Társaság Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders címû könyvében (4. kiadás, felülvizsgált szöveg, 00) felsorolt diagnosztikai kritériumok alapján hasznosíthatók. Elõnyösen a depresszió fõbb depressziós rendellenesség, unipoláris depresszió, kezeléssel szemben ellenálló depresszió, rezisztens depresszió vagy szorongásos depresszió. Még elõnyösebben a depresszió fõbb depressziós rendellenesség. Miként itt használjuk (ha csak másképpen nem jelöljük), az antidepresszáns kifejezés alatt bármely olyan gyógyászati ágenst értünk, amely depresszió kezelésére alkalmas. Célszerû példaképpen megemlíthetünk monoamin oxidáz inhibitorokat, így például a fenelzint, tranilcipromint vagy moklobemidet; triciklusos vegyületeket, így például az imipramint, amitriptilint, dezipramint, nortriptilint, doxepint, protriptilint, trimipramint, klomipramint vagy amoxapint; tetraciklusos vegyületeket, így például a maprotilint; nem ciklusos vegyületeket, így például a nomifenzint; triazolopiridinszármazékokat, például a trazodont; szerotonin újrafelvételt gátlókat, így például a fluoxetint, szertralint, paroxetint, citalopramot vagy fluvoxamint; szerotoninreceptor antagonistákat, így például a nefazadont; szerotonin noradrenerg újrafelvételt gátlókat, például a venlafaxint vagy milnacipránt; noradrenerg és specifikus szerotonerg ágenseket, például a mirtazapint; noradrenalin újrafelvételt gátlókat, például a reboxetint; atípusos antidepresszánsokat, például a bupropiont; természetes eredetû termékeket, így például a Kava-Kava nevezetû italt (Piper methysticum, azaz részegítõbors vagy mámorbors gyökértörzsének nedvébõl és kókusznedvbõl készült ital) és a Hypericum perforatum növényt; táplálékkiegészítõket, így például az s¹adenozilmetionint; és neuropeptideket, így például a tirotropinkibocsátó hormont; neuropeptid receptorokat megcélzó vegyületeket, így például neurokinin receptor antagonistákat; és hormonokat, például a trijód-tironint. Elõnyösen az antidepresszánst fluoxetin, imipramin, bupropion, venlafaxin és szertralin közül választjuk meg. Az adott területen jártas szakember képes megfelelõen meghatározni az ismert és/vagy forgalomban lévõ antidepresszáns és antipszichotikus hatóanyagok ajánlott dózisszintjeit megfelelõ referenciaanyagokat, így például a gyógyszercsomagolásokban lévõ tájékoztatókat, az FDA (Food and Drug Administration az Amerikai Egyesült Államok gyógyszer- és élelmiszerellenõrzõ hatósága) módszertani útmutatóit és a Physician s Desk Reference címû könyvet használva. Az egyed kifejezés alatt élõlényeket, elõnyösen emlõsöket, a leginkább elõnyösen az embert értjük, aki kezelés, megfigyelés vagy kísérlet tárgya. A terápiásan hatásos mennyiség kifejezés alatt a hatóanyagnak vagy a gyógyászati ágensnek azt a mennyiségét értjük, amely biológiai vagy gyógyító vá- 4

5 laszt vált ki szövetrendszerben, állatban vagy emberben olyan mértéken, amilyen a kutató, állatorvos, humán orvos vagy más klinikai foglalkoztatott kíván, ami magában foglalja a kezelendõ betegség vagy rendellenesség szimptómáinak enyhítését. Amennyiben a jelen találmány koterápiára vagy kombinációs terápiára vonatkozik, akkor ez magában foglal egy vagy több (I) általános képletû vegyülettel vagy a (II) képletû vegyülettel és egy vagy több antidepresszánssal végzett kezelést; ebben az esetben a terápiásan hatásos mennyiség azt jelenti, hogy a hatóanyagok kombinációjának együttes mennyisége olyan, hogy ez kombináltan fejti ki a kívánt biológiai vagy gyógyászati hatást. Így például koterápia vagy együttes terápia esetén a terápiásan hatásos mennyiség magában foglalja valamely (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület és legalább egy antidepresszáns beadását olyan mennyiségben, hogy az (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület mennyisége és az antidepresszáns mennyisége együttesen vagy egymás után beadva terápiásan hatékony kombinált hatást eredményez. Továbbá szakember számára érthetõ, hogy a fentiekben említett példák szerint terápiásan hatásos mennyiséget koterápiában alkalmazva az (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület mennyisége és/vagy az antidepresszáns mennyisége önmagában terápiásan hatásos lehet vagy nem lehet terápiásan hatásos. A leírásban a koterápia és kombinációs terápia kifejezések alatt ilyen kezelést igénylõ egyed kezelését értjük egy vagy több (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület egy vagy több antidepresszánssal kombinációban való beadása útján, amikor az (I) általános képletû vegyületet vagy vegyületeket vagy a (II) képletû vegyületet és az antidepresszánst vagy antidepresszánsokat megfelelõ módon alkalmazzuk, éspedig egyidejûleg, egymást követõen, külön-külön vagy egyetlen gyógyászati készítmény formájában. Amikor valamely (I) általános képletû vegyületet vagy vegyületeket vagy a (II) képletû vegyületet és az antidepresszánst vagy antidepresszánsokat különálló dózisegységek formájában alkalmazzuk, akkor a naponta alkalmazott dózisegységek száma mindegyik vegyület esetén azonos vagy eltérõ lehet. Az (I) általános képletû vegyületet vagy vegyületeket vagy a (II) képletû vegyületet és az antidepresszánst vagy antidepresszánsokat azonos vagy eltérõ beadási módszerrel adhatjuk be. Az alkalmas beadási módszerekre példaképpen megemlíthetjük korlátozás nélkül az orális, intravénás (iv.), intramuszkuláris (im.), szubkután (sc.), transzdermális és rektális beadást. A vegyületeket beadhatjuk közvetlenül az idegrendszerbe, beleértve az intracerebrális, intraventrikuláris, intracerebroventrikuláris, intratekális, intraciszternális, intraspinális és/vagy perispinális beadási módokat intrakraniális vagy intravertebrális tûk és/vagy katéterek útján, fecskendezésre alkalmas eszközökkel vagy ezek nélkül. Az (I) általános képletû vegyület vagy vegyületek vagy a (II) képletû vegyület és az antidepresszáns vagy antidepresszánsok beadhatók egyidejû vagy alternáló beadási módokkal, a terápia során azonos vagy eltérõ idõpontokban, egyidejûleg megosztott vagy egyetlen dózis formájában. A találmány egyik elõnyös kiviteli alakja szerint a depresszió kezelésére alkalmas gyógyszer egy vagy több (I) általános képletû vegyületet vagy (II) képletû vegyületet tartalmaz kombinációban a következõkben felsorolt csoportokba tartozó vegyületek közül eggyel vagy többel: monoamin oxidáz inhibitorok, így például a fenelzin, tranilcipromin vagy moklobemid; triciklusos vegyületek, így például az imipramin, amitriptilin, dezipramin, nortriptilin, doxepin, protriptilin, trimipramin, klomipramin vagy amoxapin; tetraciklusos vegyületek, így például a maprotilin; nemciklusos vegyületek, így például a nomifenzin; triazolopiridinszármazékok, például a trazodon; szerotonin újrafelvételt gátlók, így például a fluoxetin, szertralin, paroxetin, citalopram vagy fluvoxamin vagy escitalopram-oxalát; szerotoninreceptor antagonisták, így például a nefazadon; szerotonin noradrenerg újrafelvételt gátlók, például a venlafaxint, milnaciprán vagy duloxetin; noradrenerg és specifikus szerotonerg ágensek, például a mirtazapin; noradrenalin újrafelvételt gátlók, például a reboxetin; atípusos antidepresszánsok, például a bupropion; természetes eredetû termékek, így például a Kava-Kava nevezetû ital (Piper methysticum, azaz részegítõbors vagy mámorbors gyökértörzsének nedvébõl és kókusznedvbõl készült ital) és a Hypericum perforatum növény; táplálékkiegészítõk, így például az S¹adenozilmetionin; neuropeptidek, így például a tirotropin-kibocsátó hormon; neuropeptid receptorokat megcélzó vegyületek, így például neurokinin receptor antagonisták; és hormonok, például a trijód-tironin. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerre vonatkozik, amely egy vagy több (I) általános képletû vegyületet vagy a (II) képletû vegyületet tartalmazza a következõkben felsorolt csoportokba tartozó vegyületek közül eggyel vagy többel kombinációban: monoamin oxidáz inhibitorok, triciklusos vegyületek, tetraciklusos vegyületek, nem ciklusos vegyületek, triazolopiridinszármazékok, szerotonin újrafelvételt gátlók, szerotoninreceptor antagonisták, szerotonin noradrenerg újrafelvételt gátlók, noradrenerg és specifikus szerotonerg ágensek, noradrenalin újrafelvételt gátlók, atípusos antidepresszánsok, természetes eredetû termékek, táplálékkiegészítõk, neuropeptidek, neuropeptid receptorokat megcélzó vegyületek és hormonok. Elõnyösen egy vagy több (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület monoamin oxidáz inhibitorok, triciklusos vegyületek, szerotonin újrafelvételt gátlók, szerotonin noradrenerg újrafelvételt gátlók, noradrenerg és specifikus szerotonerg ágensek és atípusos antidepresszánsok közül megválasztott egy vagy több vegyülettel kombinációban kerülnek beadásra. Még elõnyösebben egy vagy több (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület monoamin oxidáz inhibitorok, triciklusos vegyületek és szerotonin újrafelvételt gátlók közül megválasztott egy vagy több vegyülettel kombinációban kerülnek beadásra.

6 A leginkább elõnyösen egy vagy több (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület szerotonin újrafelvételt gátlók alkotta csoportból megválasztott egy vagy több vegyülettel kombinációban kerül beadásra. A jelen találmány egy további elõnyös kiviteli alakja depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerre vonatkozik, amely egy vagy több (I) általános képletû vegyületet vagy a (II) képletû vegyületet tartalmazza kombinációban a következõ csoportból megválasztott egy vagy több vegyülettel: fenelzin, tranilcipromin, moklobemid, imipramin, amitriptilin, dezipramin, nortriptilin, doxepin, protriptilin, trimipramin, klomipramin, amoxapin, fluoxetin, szertralin, paroxetin, citalopram, fluvoxamin, venlafaxin, milnaciprán, duloxetin, mirtazapin, bupropion, tirotropinkibocsátó hormon és trijódtironin. Elõnyösen egy vagy több (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület a következõ csoportba tartozók közül megválasztott egy vagy több vegyülettel kombinációban kerül beadásra: fenelzin, tranilcipromin, moklobemid, imipramin, amitriptilin, dezipramin, nortriptilin, doxepin, protriptilin, trimipramin, klomipramin, amoxapin, fluoxetin, szertralin, paroxetin, citalopram, fluvoxamin, venlafaxin, milnaciprán, mirtazapin és bupropion. Még elõnyösebben egy vagy több (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület a következõ csoportba tartozó egy vagy több vegyülettel kombinációban kerül beadásra: fenelzin, tranilcipromin, moklobemid, imipramin, amitriptilin, dezipramin, nortriptilin, doxepin, protriptilin, trimipramin, klomipramin, amoxapin, fluoxetin, szertralin, paroxetin, citalopram, escitalopram és fluvoxamin. A leginkább elõnyösen egy vagy több (I) általános képletû vegyület vagy a (II) képletû vegyület fluoxetin, szertralin, paroxetin, citalopram és fluvoxamin közül megválasztott egy vagy több vegyülettel kombinációban kerül beadásra. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerre vonatkozik, amely egy vagy több (I) általános képletû vegyülettel vagy a (II) képletû vegyülettel kombinációban a következõkben felsorolt csoportokba tartalmazó vegyületek közül megválasztott egy vagy több vegyületet tartalmaz: neuropeptidek, így például a tirotropint kibocsátó hormon; neuropeptid receptorokat megcélzó vegyületek, így például neurokinin receptor antagonisták; és hormonok, így például trijód-tironin. A találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint R 1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány egy másik elõnyös kiviteli alakja szerint R 2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány egy még további elõnyös kiviteli alakja szerint R 1 és R 2 egyaránt hidrogénatomot vagy R 1 és R 2 egyaránt metilcsoportot jelent. Egy elõnyös kiviteli alak szerint (CH 2 ) a jelentése CH 2 vagy CH 2 CH 2 képletû csoport. További elõnyös kiviteli alak szerint (CH 2 ) a jelentése CH 2 képletû csoport Egy további elõnyös kiviteli alak szerint R 4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, különösen elõnyösen R 4 jelentése hidrogénatom. A találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint a értéke 1. A találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint b értéke 0, 1 vagy 2. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint c értéke 0, 1 vagy 2. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint b értéke 0 vagy 1. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint c értéke 0 vagy 1. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint b és c összeg értéke 0, 1 vagy 2, elõnyösen 0 vagy 1. A találmány egy még további elõnyös kiviteli alakja szerint b értéke 0, 1 vagy 2 és c értéke 0. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint vagy jelentése A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint jelentése, vagy,, A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint jelentése 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(benzo[1,3]dioxolil)¹, 3¹(3,4-dihidrobenzo[1,4]dioxepinil)¹, 2¹(6¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(6¹fluor-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(kromanil)¹, 2¹(¹fluor-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(7¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(6¹klór-benzo[1,3]dioxolil)¹, 2¹(7¹nit-.,. 6

7 ro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(7¹metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(6¹bróm-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(8¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(2,3-dihidronafto[2,3¹b][1,4]dioxinil)- vagy 2¹(4¹metil-benzo[1,3]dioxolil)-csoport. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint jelentése 2¹(benzo[1,3]dioxolil)¹, 4¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(6¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(7¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(7¹metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(6¹bróm-2,3-dihidrobenzo[1,4]diokinil)- vagy 2¹(6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)-csoport. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint jelentése 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)¹, 2¹(7¹metil- 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)- vagy 2¹(6¹bróm-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil)-csoport. A találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint R jelentése halogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport. Egy további elõnyös kiviteli alak szerint R jelentése klór¹, fluor- vagy brómatom vagy metilcsoport. 1 2 A találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint az (I) általános képletû vegyületben a sztereocentrum S¹konfigurációjú. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint az (I) általános képletû vegyületben a sztereocentrum R¹konfigurációjú. A találmány egy további elõnyös kiviteli alakja szerint az (I) általános képletû vegyület egy enantiomerben feldúsított keverék, ahol a %¹os enantiomer feldúsulás (%ee) nagyobb, mint körülbelül 7%, elõnyösen nagyobb, mint körülbelül 90%, még elõnyösebben nagyobb, mint körülbelül 9% és a leginkább elõnyösen nagyobb, mint körülbelül 98%. A találmány további elõnyös kiviteli alakjai beleértve azokat, amelyeknél a szubsztituensek az itt definiált változók (azaz R 1,R 2,R 3,R 4, X Y és A) közül egyet vagy többet jelentenek egymástól függetlenül vannak megválasztva bármely egyes korábban említett szubsztituens közül vagy az itt definiált teljes listából megválasztott szubsztituensek bármely alkombinációjából. A találmány szerinti vegyületekre reprezentatív példákat ismertetünk az alábbi 1. táblázatban. További találmány szerinti vegyületeket ismertetünk a 2. táblázatban. Az alábbi 1. és 2. táblázatokban a sztereo. fejlécû oszlop a csillaggal megjelölt kötéssel kapcsolódó heterociklus szénatomjának sztereokonfigurációját adja meg. Ahol nincs semmi megadva, ott a vegyületet mint a sztereokonfigurációk keverékét állítottuk elõ. Ha az R vagy S jelölés meg van adva, akkor a sztereokonfiguráció az enantiomerszerûen dúsított kiindulási anyagon alapul. 1. táblázat Reprezentatív (I) általános képletû vegyületek A vegyület sorszáma Sztereo. (CH 2 ) a NR 4 R 1 R ¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) CH 2 NH H H 2. 2-(benzo[1,3]dioxolil) CH 2 NH H H 3. 3¹(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinil) CH 2 NH H H 4. 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H. 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) R CH 2 NH metil metil 6. 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) CH 2 NH H H 7. 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) CH 2 NH H H 8. 2-(6¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 N(CH 3 ) H H 9. 2-(6¹fluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H. 2-(kromanil) CH 2 NH H H (¹fluor-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (7¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H 1. 2-(6¹klór-benzo[1,3]dioxolil) CH 2 NH H H 16. 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) CH 2 NH H H 7

8 1. táblázat (folytatás) A vegyület sorszáma Sztereo. (CH 2 ) a NR 4 R 1 R (7¹nitro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (7¹metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H. 2-(¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (8¹metoxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (6¹bróm-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H 29. 2¹(6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H. 2-(8¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H 33. 2¹(2,3-dihidronaflo[2,3¹b][1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H 3. 2-(4¹metil-benzo[1,3]dioxolil) CH 2 NH H H 2. táblázat További találmány szerinti vegyületek A vegyület sorszáma Sztereo. X NR 14 R 11 R (¹metoxi-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (6¹metil-karbamoil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (6¹metoxikarbamoil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (6¹hidroxi-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H (7¹amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinil) S CH 2 NH H H A leírásban ha csak másképpen nem jelezzük a halogénatom kifejezés alatt klór¹, bróm¹, fluor- és jódatomot értünk. A leírásban ha csak másképpen nem jelezzük az alkil kifejezés alatt önmagában vagy egy szubsztituenscsoport részeként használva egyenes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. Így például az alkilcsoportok közé tartozik a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil- és pentilcsoport. Ha csak másképpen nem jelezzük, a rövid szénláncú kifejezés alatt a szénláncukban 1 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk. A leírásban ha csak másképpen nem jelezzük az alkoxicsoport kifejezés alatt a fentiekben ismertetett, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokból leszármaztatható oxigén-éter-csoportot értjük. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi¹, etoxi¹, n¹propoxi¹, szekbutoxi¹, terc-butoxi- és n¹hexil-oxi-csoportot. A leírásban a * jelölés alatt egy sztereogén centrum jelenlétét értjük. Ha egy adott csoport szubsztituált (így például egy alkil- vagy arilcsoport), akkor ez a csoport egy vagy több szubsztituenst, elõnyösen 1 szubsztituenst, még elõnyösebben 1 3 szubsztituenst, a leginkább elõnyösen 1 vagy 2 szubsztituenst hordozhat, a szubsztituensek listájából függetlenül megválasztva. 4 0 Ami a szubsztituenseket illeti, a függetlenül kifejezés alatt azt értjük, hogy ha egynél több szubsztituens lehetséges, akkor ezek a szubsztituensek azonosak vagy egymástól eltérõek lehetnek. A leírásban a szokásosan alkalmazott nómenklatúra szerint a megjelölt oldallánc terminális részét említjük elõször, ezt követõen pedig a kapcsolódási ponthoz való irányban a következõ funkciós csoportot. Így például egy fenil-alkil-amino-karbonil-alkil szubsztituens alatt a következõ képletû csoportot értjük: A leírásban, közelebbrõl a reakcióvázlatokban és a példákban a következõ rövidítéseket használjuk: DCC diciklohexil-karbodiimid DCE diklór-etán DCM diklór-metán DIPEA vagy DIEA diizopropil-etil-amin DMF N,N-dimetil-formamid DMSO dimetil-szulfoxid EDC etil-karbodiimid Et 3 N vagy TEA trietil-amin Et 2 O dietil-éter EA vagy EtOAc etil-acetát. 8

9 EtOH etanol IPA 2-propanol Hept heptán HOBT 1-hidroxi-benzotriazol HPLC nagynyomású folyadékkromatografálás LAH lítium-alumínium-hidrid M vagy MeOH metanol NMR magmágneses rezonanciaspektrum Pd C szénhordozós palládiumkatalizátor RP HPLC fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatografálás RT vagy rt szobahõmérséklet TEA trietil-amin TFA trifluor-ecetsav TF tetrahidrofurán TLC vékonyréteg-kromatografálás Ha a találmány szerinti vegyületeknek legalább egy királis centrumuk van, akkor ezek mint enantiomerek létezhetnek. Ahol a vegyületek kettõ vagy több királis centrumot tartalmaznak, akkor járulékosan mint diasztereomerek létezhetnek. Szakember számára érthetõ, hogy az összes ilyen izomert és ezek keverékeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Továbbá a találmány szerinti vegyületek különbözõ kristályos formákban is létezhetnek mint úgynevezett polimorfok, és az ilyeneket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Járulékosan, egyes találmány szerinti vegyületek szolvátokat képezhetnek vízzel (azaz hidrátokat) vagy szokásosan alkalmazott szerves oldószerekkel, és az ilyen szolvátokat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. A gyógyászatban való alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületek sóit mint nem toxikus gyógyászatilag elfogadható sókat említjük. Más sók azonban hasznosíthatók a találmány szerinti vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói elõállításánál. A találmány szerinti vegyületek alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak savaddíciós sók, amelyek például elõállíthatók úgy, hogy a találmány szerinti vegyület oldatát összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható sav, például sósav, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, borkõsav, szénsav vagy foszforsav oldatával. Továbbá ha a találmány szerinti vegyületek egy savas csoportot hordoznak, akkor megfelelõ gyógyászatilag elfogadható sók elõállíthatók bázisokkal, így elõállíthatók például alkálifémsók, például nátriumvagy káliumsók; alkáliföldfémsók, például kalciumvagy magnéziumsók; és alkalmas szerves ligandumokkal képzett sók, így például kvaterner ammóniumsók. Így a reprezentatív gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a következõk: acetát, benzolszulfonát, benzoát, bikarbonát, biszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalciumedetát, kamszilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, edizilát, esztolát, ezilát, fumarát, glüceptát, glükonát, glutamát, glikollilarzanilát, hexilrezorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxinaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metilbromid, metilnitrát, metilszulfát, mükát, napszilát, nitrát, N¹metilglükamin-ammóniumsó, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szulfát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietil-jodid és valerát. A gyógyászatilag elfogadható sók elõállításában hasznosítható savakra és bázisokra reprezentatív példaképpen említhetjük a következõket: savak, így például ecetsav, 2,2-diklór-ecetsav, acilezett aminosavak, adipinsav, algininsav, aszkorbinsav, L¹aszparáginsav, benzolszulfonsav, benzoesav, 4¹acetamidobenzoesav, (+)-kámforsav, kámforszulfonsav, (+)-(ls)-kámfor--szulfonsav, kaprinsav, kaproesav, kaprilsav, cinnaminsav, citromsav, ciklaminsav, dodecilkénsav, etán-1,2-diszulfonsav, etánszulfonsav, 2¹hidroxi-etánszulfonsav, hangyasav, fumársav, galaktarinsav, gentizinsav, glükoheptonsav, D¹glükonsav, D¹glükoronsav, L¹glutaminsav, ¹oxo-glutarinsav, glikolsav, hippursav, hidrogén-bromid, sósav (+)-L-tejsav, (±)-DL-tejsav, laktobionsav, maleinsav, ( )-L-almasav, malonsav, (±)- DL-mandulasav, metánszulfonsav, naftalin-2-szulfonsav, naftalin-1,-diszulfonsav, 1¹hidroxi-2-naftoesav, nikotinsav, salétromsav, oleinsav, orotinsav, oxálsav, palmitinsav, pamoesav, foszforsav, L¹piroglutaminsav, szalicilsav, 4¹amino-szalicilsav, szebainsav, sztearinsav, borostyánkõsav, kénsav, tanninsav, (+)-L-borkõsav, tiociánsav, p¹toluolszulfonsav és undecilénkarbonsav; és bázisok, így például ammónia, L¹arginin, benetamin, benzatin, kalciumhidroxid, kolin, deanol, dietanolamin, dietil-amin, 2¹(dietil-amino)-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, N¹metil-glükamin, hidrabamin, 1H¹imidazol, L¹lizin, magnézium-hidroxid, 4¹(2¹hidroxi-etil)-morfolin, piperazin, kálium-hidroxid, 1¹(2¹hidroxietü)-pirrolidin, szekunder aminok, nátrium-hidroxid, trietanolamin, trometamin és cink-hidroxid. Az (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással. 1. reakcióvázlat (Ia) (X) (XI) 9 (I)

10 1 Így tehát egy megfelelõen szubsztituált (X) általános képletû vegyületet mely ismert vegyület vagy ismert módszerrel elõállítható vegyület szulfamiddal, egy ismert vegyülettel reagáltatunk, elõnyösen úgy, hogy a szulfamid mintegy 2 ekvivalens és mintegy ekvivalens közötti mennyiségben van jelen, a reagáltatást egy szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) vagy dioxánban, elõnyösen körülbelül 0 C és körülbelül 0 C közötti tartományba esõ megemelt hõmérsékleten, még elõnyösebben a reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérséklet körüli hõmérsékleten reagáltatunk, egy megfelelõ (la) általános képletû vegyületet kapva. Alternatív módon egy megfelelõen szubsztituált (X) általános képletû vegyületet mely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel elõállítható vegyület valamely megfelelõen szubsztituált (XI) általános képletû vegyülettel mely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel elõállítható vegyület reagáltatunk egy bázis, így például TEA, DIPEA vagy piridin jelenlétében egy szerves oldószerben, így például DMF vagy DMSO oldószerben, a megfelelõ (I) általános képletû vegyületet kapva. Az helyén általános képletû csoportot hordozó (X) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 2. reakcióvázlatban bemutatott eljárással. 2. reakcióvázlat (XII) (XIII) Így tehát egy megfelelõen szubsztituált (XII) általános képletû vegyületet mely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel elõállítható ammónium-hidroxiddal, egy ismert vegyülettel reagáltatunk, adott esetben egy szerves oldószer, így például acetonitril jelenlétében, amikor egy megfelelõ (XIII) általános képletû vegyületet kapunk. Egy így kapott (XIII) képletû vegyületet ezután egy megfelelõen megválasztott redukálószerrel, így például LAH redukálószerrel reagáltatunk egy szerves oldószerben, így például THF vagy dietiléter oldószerben, egy megfelelõ (Xa) általános képletû vegyületet kapva. 3 (Xa) Az helyén általános képletû csoportot hordozó (X) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 3. reakcióvázlatban bemutatott eljárással. (XIV) (XV) Így tehát egy megfelelõen szubsztituált (XIV) általános képletû vegyületet mely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel elõállítható vegyület reagáltatunk ammónium-hidroxiddal egy kondenzálószer, (Xb) így például DCC jelenlétében, adott esetben egy szerves oldószerben, így például acetonitrilben, amikor egy megfelelõ (XV) általános képletû vegyületet kapunk.

11 Egy így kapott (XV) általános képletû vegyületet ezután egy megfelelõen megválasztott redukálószerrel, így például LAH redukálószerrel reagáltatunk egy szerves oldószerben, így például THF vagy dietil-éter oldószerben, amikor egy megfelelõ (Xb) általános képletû vegyületet kapunk. Az helyén általános képletû csoportot hordozó, a=2 értékû (X) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 4. reakcióvázlatban bemutatott eljárással. 4. reakcióvázlat (XVI) (XVII) Így tehát egy megfelelõen szubsztituált (XVI) általános képletû vegyületet a képletben J 1 egy alkalmas kilépõcsoport, így például bróm¹, klór- vagy jódatom vagy tozil¹, mezil- vagy triflilcsoport; mely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel (így például J 1 helyén hidroxilcsoportot hordozó megfelelõ vegyület aktiválásával) elõállítható vegyület egy cianiddal, így például kálium-cianiddal vagy nátrium-cianiddal reagáltatunk egy szerves oldószerben, így például DMSO, DMF vagy THF oldószerben, amikor egy megfelelõ (XVII) általános képletû vegyületet kapunk. Egy így kapott (XVII) általános képletû vegyületet azután ismert módszerekkel redukálunk, például úgy, hogy egy alkalmas redukálószerrel, így például LAH 2 3 (Xc) vagy borán redukálószerrel reagáltatunk, amikor egy megfelelõ (Xc) általános képletû vegyületet kapunk. Az helyén általános képletû csoportot hordozó, a=1 értékû (X) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi. reakcióvázlatban bemutatott eljárással.. reakcióvázlat (XVIII) (XIX) (XX) (Xd) Így tehát egy megfelelõen szubsztituált (XVIII) általános képletû vegyületet mely ismert vegyület vagy ismert módszerekkel elõállítható vegyület ismert módon aktiválunk, amikor egy megfelelõ (XIX) általános képletû vegyületet a képletben J 2 jelentése egy alkalmas kilépõcsoport, így például klór¹, bróm- vagy jódatom vagy tozilát¹, mezilát- vagy triflátcsoport kapunk. Egy így kapott (XIX) általános képletû vegyületet egy ftálimid-sóval, így például kálium-ftálimiddel vagy nátrium-ftálimiddel reagáltatunk egy szerves oldószerben, így például DMF, DMSO vagy acetonitril oldószer- 11

12 ben, elõnyösen körülbelül 0 C és mintegy 0 C közötti tartományba esõ megemelt hõmérsékleten, még elõnyösebben a reakcióelegy forráspontjának körülbelül megfelelõ hõmérsékleten, amikor egy megfelelõ (XX) általános képletû vegyületet kapunk. Egy (XX) általános képletû vegyületet ezután N 2 H 4 vegyülettel, egy ismert vegyülettel reagáltatunk szerves oldószerben, például etanolban vagy metanolban, elõnyösen körülbelül 0 C és körülbelül 0 C közötti tartományba esõ megemelt hõmérsékleten, még elõnyösebben a reakcióelegy forráspontjának körülbelül megfelelõ hõmérsékleten, amikor egy (Xd) általános képletû vegyületet kapunk. Szakember számára érthetõ, hogy a helyén vagy, általános képletû csoportot hordozó (X) általános képletû vegyületek hasonló módon elõállíthatók ismert módszerekkel vagy például a fenti 2. reakcióvázlatokban bemutatott eljárásokkal, a benzolcsoporttal kondenzált kiindulási anyagok helyett megfelelõ, naftilcsoporttal kondenzált vegyületeket megválasztva. Az adott területen jártas szakember számára továbbá az is nyilvánvaló, hogy ahol valamely (X) általános képletû vegyület egyetlen enantiomerjét (vagy enantiomerek olyan keverékét, amelyeknél az egyik enantiomer fel van dúsítva) kívánjuk elõállítani, akkor az 1. reakcióvázlatok kapcsán ismertetett fenti eljárásokat alkalmazhatjuk, azonban az alkalmas kiindulási anyag helyett egy megfelelõ egyetlen enantiomert (vagy enantiomerek olyan keverékét, amely az egyik enantiomerben fel van dúsítva) használunk. Az adott területen jártas szakember számára az is érthetõ, hogy ha a jelen találmány szerinti valamelyik reakciólépés végrehajtható oldószerrel vagy oldószerrendszerek különbözõ változataival, akkor ugyanez a reakciólépés végrehajtható alkalmas oldószerek vagy oldószerek keverékeivel is.,,, Ha a találmány szerinti vegyületek elõállítására szolgáló eljárások sztereoizomerek keverékeit eredményezik, akkor ezek az izomerek elválaszthatók hagyományos módszerekkel, így például preparativ kromatografálással. A vegyületek elõállíthatók racém formában, vagy az egyes enantiomerek elõállíthatók enantiospecifikus szintézis útján vagy rezolválással. A találmány szerinti vegyületek rezolválhatók például megfelelõ alkotó enantiomerjeikre szokásos módszerekkel, így például úgy, hogy diasztereomer párokat képzünk egy optikailag aktív savval, például ( )-di-p-toluoil-d-borkõsavval és/vagy (+)-di-p-toluoil-l-borkõsavval végzett sóképzés, majd ezt követõen frakciónak kristályosítás és a szabad bázis regenerálása útján. A találmány szerinti vegyületek rezolválhatók továbbá úgy is, hogy diasztereomer észtereket vagy amidokat képzünk, majd ezt követõen kromatográfiás szétválasztást és a királis segédanyag eltávolítását. Alternatív módon a találmány szerinti vegyületek rezolválhatók királis HPLC-oszlop alkalmazásával. A jelen találmány szerinti vegyületek elõállítására szolgáló eljárások bármelyikének végrehajtása során szükséges és/vagy kívánatos lehet a reakciókban részt vevõ bármely molekula érzékeny vagy reakcióképes csoportjainak megvédése. Ez elérhetõ hagyományos védõcsoportok, így például a következõ publikációkban ismertetett védõcsoportok alkalmazásával: Protective Groups in Organic Chemistry (a könyv megjelent McOmie, J. F. W. szerkesztésében a Plenum Press kiadó gondozásában 1973-ban); és Greene, T. W. & Wuts, P. G. M.: Protective Groups in Organic Synthesis (a könyv megjelent a John Wiley & Sons kiadó gondozásában 1991-ben). A védõcsoportok azután eltávolíthatók egy alkalmas utólagos lépésben a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy vagy több (I) általános képletû vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti, egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények elõállíthatók úgy, hogy a hatóanyagot bensõségesen összekeverjük a hagyományos gyógyszergyártási technológiákból jól ismert, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. A hordozóanyag a legkülönbözõbb formájú lehet a beadás tervezett módjától (például orális vagy parenterális) függõen. Így például folyékony halmazállapotú, orálisan beadott készítmények, például szuszpenziók, elixírek és oldatok tartalmazhatnak alkalmas hordozó- és segédanyagokat, így például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítõszereket, konzerválószereket, stabilizátorokat és színezékeket; szilárd halmazállapotú, orálisan beadott gyógyászati készítmények, például porok, kapszulák és kapszulák alkalmas hordozó- és segédanyagokként tartalmazhatnak például keményítõféleségeket, cukrokat, hígítószereket, granulálószereket, csúsztatókat, kötõanyagokat és szétesést elõsegítõ szereket. A szilárd halmazállapotú, orálisan beadható készítmények be lehetnek vonva olyan anyagokkal, mint például a cukrok, vagy pedig el lehetnek látva gyomorban oldódó bevonattal abból a célból, hogy az abszorpció fõ helye mó- 12

13 dosításra kerüljön. Parenterális beadás céljából a hordozóanyag rendszerint steril víz, de tartalmazhat más, az oldékonyság vagy konzerválás növelése céljából hasznosított komponenseket. Injektálható szuszpenziók vagy oldatok elõállíthatók továbbá vizes hordozóanyagok alkalmazásával megfelelõ adalékok mellett. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõállítása céljából egy vagy több találmány szerinti vegyületet mint hatóanyagot bensõségesen elkeverünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel, mely hordozóanyag a legkülönbözõbb formájú lehet a tervezett beadás módjától függõen, így például orális vagy parenterális, például intramuszkuláris beadás esetén. Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények elõállításához szokásosan hasznosítható, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és segédanyagokat alkalmazhatunk. Így például folyékony halmazállapotú orálisan beadható készítményekhez, például szuszpenziókhoz, elixírekhez és oldatokhoz célszerûen alkalmazható hordozóés adalék anyagok közé tartozik a víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítõszerek, konzerválószerek és színezékek; szilárd halmazállapotú, orálisan beadható készítmények, például porok, kapszulák, tabletták, kapszula formájú bevonatos ovális tabletták és zselatinkapszulák elõállításához megfelelõ hordozó- és egyéb adalék anyagként használhatunk keményítõféleségeket, cukrokat, hígítószereket, granulálószereket, csúsztatókat, kötõanyagokat és szétesést elõsegítõ anyagokat. Beadásuk egyszerûségére tekintettel a tabletták és a kapszulák tekinthetõk a leginkább elõnyös, orálisan beadható dózisegység formáknak, melyek esetében nyilvánvaló módon szilárd halmazállapotú gyógyászati hordozóanyagokat hasznosítunk. Kívánt esetben a tabletták be lehetnek vonva cukorral vagy gyomorban oldódó bevonattal az erre a célra jól ismert módszerekkel. Parenterális beadás céljából a hordozóanyag rendszerint steril víz, bár tartalmazhat más komponenseket is, például az oldékonyság vagy a konzerválás elõsegítése céljából. Injektálható szuszpenziók is elõállíthatók, mely esetben megfelelõ folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket használhatunk többek között. Az itt ismertetett gyógyászati készítmények dózisegységenként, például tablettánként, kapszulánként, porként, injekcióként vagy teáskanállal adagolt készítményként olyan mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot, amelyre szükség van a korábbiakban ismertetett hatásos dózis szervezetbe juttatásához. Az itt ismertetett gyógyászati készítmények dózisegységenként, azaz például tablettánként, kapszulánként, porként, injekcióként, kúpként vagy teáskanállal adagolt készítményként mintegy 0,1 00 mg hatóanyagot tartalmaznak, és beadhatók mintegy 0,01 mg/kg/nap és 0,0 mg/kg/nap, elõnyös mintegy 0,1 mg/kg/nap és 0 mg/kg/nap, még elõnyösebben mintegy 0, mg/kg/nap és 0 mg/kg/nap közötti dózisban, a leginkább elõnyösen mintegy 1,0 mg/kg/nap és 2,0 mg/kg/nap közötti dózisban vagy ezen belül bármilyen tartományban. A dózisok azonban változhatnak a betegek igényétõl, a kezelendõ állapot súlyosságától és a konkrét esetben alkalmazott vegyülettõl függõen. Alkalmazhatunk naponkénti beadást vagy úgynevezett posztperiodikus adagolást. Elõnyösen ezeket a gyógyászati készítményeket olyan dózisegységek formájában készítjük el, mint a tabletták, pilulák, kapszulák, porok, szemcsék, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, mérhetõ aeroszolok vagy folyékony permetek, cseppek, ampullák, autoinjektálható készítmények vagy kúpok; orális, parenterális, intranazális, szublingvális vagy rektális beadásra, vagy inhalálással vagy belélegzéssel történõ alkalmazásra. Alternatív módon a gyógyászati készítmény lehet hetente egyszer vagy havonta egyszer történõ beadásra alkalmas formában; így például a hatóanyag egy oldhatatlan sóját, például a dekanoátsót elkészíthetjük úgy, hogy a intramuszkuláris injektálásra alkalmas depot-készítmény alapja legyen. Szilárd halmazállapotú készítmények, így például tabletták elõállítása céljából az alapvetõ hatóanyagot összekeverjük egy gyógyászati hordozóanyaggal, így például tablettázáshoz szokásosan használt komponensekkel, például kukoricakeményítõvel, laktózzal, szacharózzal, szorbittal, talkummal, sztearinsavval, magnézium-sztearáttal, dikalcium-foszfáttal vagy gyantákkal, és más, további gyógyászatilag elfogadható hígítószerekkel, például vízzel, amikor egy szilárd, úgynevezett elõformálási kompozíciót kapunk, amely a találmány szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója homogén keverékét tartalmazza. Amikor az ilyen elõformálási kompozíciókat homogénnek nevezzük, akkor ez alatt azt értjük, hogy a hatóanyag egyenletesen van diszpergálva a teljes kompozícióban úgy, hogy a kompozíció könnyen felosztható egyenlõ nagyságú hatékony dózisformákra, például tablettákra, pilulákra vagy kapszulákra. Az ilyen elõformálási kompozíció azután felosztható a korábbiakban ismertetett típusú, valamelyik találmány szerinti hatóanyagból mintegy 0,1 mg és mintegy 00 mg közötti mennyiséget tartalmazó dózisegységekké. A találmány szerinti új készítmények tabletta vagy pilula formában bevonhatók vagy más módon kezelhetõk olyan dózisegységek elõállítása céljából, amelyek nyújtott hatás elõnyét biztosítják. Így például egy tabletta vagy pilula állhat egy belsõ dózisból és egy külsõ dóziskomponensbõl, az utóbbi az elõzõ egy bevonatát alkothatja. A kétféle komponens elválasztható egy bélben oldódó réteggel, amely arra szolgál, hogy a gyomorban ellenálljon a szétesésnek és lehetõvé tegye a belsõ komponens érintetlen bejutását a nyombélbe vagy még tovább a felszabadulás késleltetése céljából. Az ilyen bélben oldódó rétegek vagy bevonatok elõállításához sokféle anyag alkalmazható, például számos polimersav, így például sellak, cetil-alkohol és cellulóz-acetát. A találmány szerinti új kompozíciók folyékony halmazállapotú, orálisan vagy injektálással beadható formái közé tartoznak például vizes oldatok, megfelelõen ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók, és ízesített, emészthetõ olajokkal készült emulziók, ilyen olajokra példaképpen megemlíthetjük a gyapotmagolajat, szezámolajat, kókuszdióolajat vagy földimogyoróolajat. További ilyen készítmények az elixírek. A vizes 13

14 szuszpenziókhoz alkalmazható, megfelelõ diszpergálóvagy szuszpendálószerek közé tartoznak szintetikus és természetes gyanták, így például a tragakantgyanta, akáciagyanta, alginát, dextrán, nátriumkarboxi-metilcellulóz, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) vagy zselatin. A találmány értelmében a depresszió kezelése végrehajtható úgy is, hogy bármelyik találmány szerinti, itt definiált vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményt hasznosítunk. A gyógyászati készítmény mintegy 1 mg és 00 mg, elõnyösen mintegy és 0 mg és 00 mg közötti mennyiségben tartalmaz hatóanyagot, és lehet a választott beadás módjának megfelelõ bármely formában. A hordozóanyagok közé tartoznak szükséges és közömbös gyógyszergyártási hordozóanyagok, beleértve bár nem korlátozva ezekre a kötõanyagokat, szuszpendálószereket, csúsztatókat, ízesítõszereket, édesítõszereket, konzerválószereket, színezékeket és bevonóanyagokat. Az orális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak szilárd formák, például pilulák, tabletták, kapszula formájú bevonatos ovális tabletták, kapszulák (mindegyik lehet azonnali hatóanyag-leadású, idõzített hatóanyag-leadású és nyújtott hatóanyag-leadású készítmény), granulák és porok, továbbá folyékony halmazállapotú készítmények, például oldatok, szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók. A parenterális beadásra alkalmas formák közé tartoznak steril oldatok, emulziók és szuszpenziók. Elõnyös módon a találmány szerinti vegyületek beadhatók egyetlen napi dózisban, vagy pedig a napi összdózis beadható osztott dózisokban, naponta kettõ, három vagy négy alkalommal. Továbbá a találmány szerinti vegyületek beadhatók intranazális formában alkalmas intranazális hordozóanyagokkal történõ topikális alkalmazással, vagy pedig az adott területen jártas szakember számára jól ismert transzdermális bõrtapaszok formájában. Transzdermális rendszerek formájában történõ alkalmazáshoz a dózis természetesen folyamatos kell, hogy legyen, semmint megszakított az alkalmazás során. Így például tabletta vagy kapszula formájában történõ orális beadás esetén az aktív hatóanyag-komponens kombinálva lehet egy orális, nem mérgezõ, gyógyászatilag elfogadható közömbös hordozóanyaggal, például etanollal, glicerinnel vagy vízzel. Továbbá, amennyiben kívánatos vagy célszerû, a készítmény tartalmazhat alkalmas kötõanyagokat, csúsztatókat, szétesést elõsegítõ szereket és színezékeket. A célszerûen alkalmazható kötõanyagok közé tartozik például a keményítõ, zselatin, természetes cukrok, így például glükóz- vagy ¹laktóz, kukoricaalapú édesítõszerek, természetes és szintetikus gyanták, például az akáciagyanta, tragakantgyanta vagy nátriumokat, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát vagy nátrium-klorid. A szétesést elõsegítõ szerek közé tartozik korlátozás nélkül a keményítõ, metil-cellulóz, agar-agar, bentonit és xantángyanta. A folyékony halmazállapotú formák célszerûen ízesített, szuszpendáló- vagy diszpergálószereket, például szintetikus és természetes gyantákat, így például tragakantgyantát, akáciagyantát vagy metil-cellulózt tartalmazó készítmények. Parenterális beadás céljából steril szuszpenziókat és oldatokat célszerû hasznosítani. Intravénás beadás céljából célszerûen olyan izotóniás készítményeket hasznosítunk, amelyek általában megfelelõ konzerválószereket tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek beadhatók a korábbiakban ismertetett készítmények bármelyikének formájában, illetve a depresszió kezelésére a szakirodalmi helyen által jól meghatározott beadási módok szerint. A termékek napi dózisa széles tartományban változhat, felnõtt ember esetén naponta 0,01 mg és 0 mg közötti tartományban. Orális beadás céljából a készítmények elõnyösen tabletta formájában vannak, tablettánként 0,01, 0,0, 0,1, 0,, 1,0, 2,,,0,,0, 1,0, 2,0, 0,0, 0,, 0,, 00 és 00 mg hatóanyagot tartalmaznak a kezelendõ beteg szimptomatikus ellátása céljából. A hatóanyagból hatásos mennyiség juttatható be rendszerint naponta mintegy 0,01 mg/kg és mintegy mg/kg testtömeg-kg¹ra vonatkoztatott dózisszinttel. Elõnyösen naponta testtömeg-kg-onként ez a tartomány mintegy 0,1 mg és 0 mg között, még elõnyösebben mintegy 0, mg és mintegy 0 mg, még inkább elõnyösen mintegy 1,0 mg és mintegy 2,0 mg közötti. A vegyületek beadhatók naponta 1 4 alkalommal. A beadandó optimális dózisok egyszerûen meghatározhatók az adott területen jártas szakember által, és függeni fognak a konkrét esetben alkalmazott vegyülettõl, a beadás módjától, a készítmény erõsségétõl és a betegségi állapot elõrehaladottságától függõen. Járulékosan a kezelendõ beteggel kapcsolatos tényezõk, így például a beteg kora, testtömege, táplálkozása és a beadás módja a dózisok megfelelõ beállítását teszi szükségessé. Az adott területen jártas szakember számára érthetõ, hogy egy adott rendellenesség kezelésére vagy megelõzésére való alkalmasság meghatározása céljából egy adott kísérleti vegyület vonatkozásában in vivo és in vitro kísérletek ismert és általánosan elfogadott sejt- és/vagy állatmodellekkel alkalmasak. Az adott területen jártas szakember számára az is érthetõ, hogy a klinikai és orvosi gyakorlatban jól ismert módszerekkel végrehajthatók humán klinikai vizsgálatok, beleértve emberen elõször történõ, dózist meghatározó és hatékonyságot vizsgáló kísérleteket, egészséges betegeken és/vagy egy adott rendellenességtõl szenvedõ betegeken. A következõ példákat a találmány jobb megértése céljából ismertetjük. 1. példa [(3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3¹il)-metil]- szulfamid (3. vegyület),09 g (46,2 mmol) katechin és kálium-karbonát acetonitrillel készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy órán át forraltuk, majd a keverékhez,78 g 14

15 (46,2 mmol) 2¹klór-metil-3-klór-1-propént adagoltunk, és a reakcióelegy visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralását 24 órán át folytattuk. Ezután a kapott oldatot szobahõmérsékletre lehûtöttük, majd szûrtük. A szûrletet bepároltuk, majd a maradékot vízzel hígítottuk és a vizes keveréket dietil-éterrel háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradék kromatografálásakor (eluálószerként 2% dietil-étert tartalmazó hexánt használva) színtelen olajként 3¹metilén-3,4-díhidro-2Hbenzo[b][1,4]dioxepint kaptunk. MS (ESI): 163,2 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ), : 6,94 (m, 4H),,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).,00 g (,8 mmol) 3¹metilén-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 0 C hõmérsékleten,3 ml, tetrahidrofuránnal készült 1,0 M boránoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 6,97 g (61,6 mmol) aminoszulfonsavat adtunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy éjszakán át forraltuk. Ezt követõen a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtöttük, majd 0 ml 3,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá. A kapott elegyet 0-0 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk eluálószerként 2% és 8% közötti mennyiségû metanolt tartalmazó diklór-metánt használva, amikor színtelen olajként [(3,4-dihidro- 2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3¹il)-metil]-amint kaptunk. MS (ESI): 180,1 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ), : 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (széles, 2H), 3,16 (d, J=4 Hz, 1H), 2,72 (d, J=4 Hz, 1H), 2, (m, 1H). 2,90 g (16,2 mmol) [(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3¹il)-metil]-amin és 3,11 g (32,4 mmol) szulfamid ml vízmentes dioxánnal készült elegyét visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy éjszakán át forraltuk, majd az elegyhez kloroformot adtunk és a kivált csapadékot szûréssel elkülönítettük. A szûrletet vákuumban bepároltuk, majd a maradékot kromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként 2% és 8% közötti mennyiségû acetont tartalmazó diklór-metánt használva. Így a példa címadó vegyületét kaptuk szürkésfehér színû, szilárd anyagként. MS (ESI): 28,8 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz, DMSO), : 6,92 (m, 4H), 6,71 (széles, 1H), 6,9 (széles, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H). 2. példa N¹(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-szulfamid (1. vegyület) ,4 g (26 mmol) racém 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin- 2-il-metil-amin és,1 g (3 mmol) szulfamid 0 ml 1,4-dioxánnal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtöttük. A képzõdött kis mennyiségû szilárd anyagot kiszûrtük, majd eldobtuk. A szûrletet vákuumban bepároltuk, majd a kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol :1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott fehér színû, szilárd anyagot diklór-metánból átkristályosítottuk, amikor a cím szerinti vegyületet kaptuk 97, 98, C olvadáspontú, fehér színû, szilárd anyagként. Elemzési eredmények: számított: C%=44,2, H%=4,9, N%=11,47, S%=13,13; talált: C%=44,28, H%=4,66, N%=11,21, S%=13,1. 1 H NMR (0 MHz, DMSO-d 6 ), : 6,8 (m, 4H), 6,68 (széles s, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J=6,9, 11,4 Hz, 1H), 3, (m, 1H), 3, (m, 1H). 3. példa (Benzo[1,3]dioxol-2-il-metil)-szulfamid (2. vegyület),26 g (93,2 mmol) katechin,,3 g (186 mmol), metanollal készült 2 tömeg%¹os nátrium-metilát-oldat és 13,3 g (93,2 mmol) metil-diklór-acetát 0 ml vízmentes metanollal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy éjszakán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, tömény sósavoldat adagolása útján megsavanyítottuk és ezután térfogatát vákuumban közel 0 ml¹re beállítottuk. A koncentrátumhoz vizet adtunk, majd a vizes elegyet 0-0 ml dietil-éterrel háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Az ekkor kapott barna színû szilárd anyagot kromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként 2% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. Ekkor színtelen olajként benzo[1,3]dioxol-2- karbonsav-metil-észtert kaptunk. MS (ESI): 19, (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ), : 6,89 (széles, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (q, J=7 Hz, 2H), 1,33 (t, J=7 Hz, 3H). 7,21 g (,0 mmol) benzo[1,3]dioxol-2-karbonsavmetil-észterhez hozzáadtunk ml 29%¹os vizes ammónium-hidroxid-oldatot és elegendõ acetonitrilt ahhoz, hogy a kapott keverék homogén legyen (körülbelül ml¹re volt szükség). Az így kapott oldatot szobahõmérsékleten két órán át kevertük, majd desztillált vizet adtunk hozzá. Ekkor benzo[1,3]dioxol-2-karbonsavamid csapódott ki fehér színû, szilárd anyagként, ezt szûréssel elkülönítettük és további tisztítás nélkül felhasználtuk. 1

16 MS (ESI): 1,00 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz, DMSO), : 7,99 (s, széles, 1H), 7,72 (s, széles, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6, (s, 1H).,44 g (32,9 mmol) benzo[1,3]dioxol-2-karbonsavamid ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahõmérsékleten lassan hozzáadtunk 39, ml (39, mmol), tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 24 órán át kevertük, majd a fölös lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából desztillált vizet adtunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez 0 ml 3,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, majd ezt követõen 0-0 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázist vízzel mostuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert ezután elpárologtattuk, amikor színtelen olajként C¹benzo[1,3]dioxol-2-il-metil-amint kaptunk. MS (ESI): 12,1 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ), : 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J=4 Hz, 1H), 3,13 (d, J=4 Hz, 2H). 2,94 g (19,4 mmol) C¹benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamin és 3,74 g (38,9 mmol) szulfamid 0 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy éjszakán át forraltuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként 2% és % közötti mennyiségû acetont tartalmazó diklór-metánt használva. Így fehér színû szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk. MS (ESI): 2,0 (M+H + ). 1 H NMR (0 MHz, CDCl 3 ), : 6,87 (m, 4H), 6,2 (t, J=4 Hz, 1H), 4,79 (széles, 1H), 4,62 (széles, 1H), 3,64 (d, J=4 Hz, 2H). 4. példa (2S)¹( )-N¹(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)- szulfamid (4. vegyület) 13,2 g (0,12 mol) katechin és 16,6 g (0,12 mol) kálium-karbonát ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 22,8 g (0, mol) (2R)-glicidil-tozilátot, majd az így kapott reakcióelegyet C hõmérsékleten 24 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtöttük, majd 1 l jeges vízzel hígítottuk, ezt követõen pedig dietil-éterrel négyszer extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumot %¹os kálium-karbonát-oldattal háromszor, vízzel egyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, majd vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott fehér színû, szilárd anyagot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 0:1 térfogatarányú elegyét használva. Így szilárd anyagként [(2S)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il]-metanolt kaptunk Ezt a 13,3 g (68 mmol) mennyiségû szilárd anyagot feloldottuk 8 ml, 0 C hõmérsékletre lehûtött piridinben, majd a kapott oldathoz 13,0 g (68 mmol) p¹toluolszulfonil-kloridot adtunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahõmérsékleten órán át kevertük, majd 1 l dietil-éterrel és 1,2 l 1 N sósavoldattal mostuk. A szerves fázist ezután elválasztottuk, majd ml 1 N sósavoldattal kétszer, - ml vízzel négyszer és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott fehér színû szilárd anyagot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként heptán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. Így fehér színû, szilárd anyagként toluol-4-szulfonsav-(2s)-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil-észtert kaptunk. A fehér színû szilárd anyagot 14,4 g (78 mmol) kálium-ftálimiddel kombináltuk ml dimetilformamidban, majd az így kapott keveréket visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy órán át forraltuk és ezután szobahõmérsékletre lehûtöttük. Ezt követõen a keveréket 1, l, rendkívül intenzíven kevert vízbe öntöttük és a kapott keveréket percen át kevertük. A képzõdött fehér színû szilárd anyagot kiszûrtük, majd többször vízzel, 2%¹os nátrium-hidroxid-oldattal és végül ismét vízzel mostuk, ezután pedig levegõn szárítottuk. Így fehér porszerû szilárd anyagként (2S)-2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-izoindol-1,3-diont kaptunk. Ezt a porszerû szilárd anyagot 22 ml etanolban 2,7 g (86 mmol) hidrazinnal kombináltuk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, ezután szobahõmérsékletre lehûtöttük, a ph¹érték 1,0¹re való beállításához szükséges mennyiségû 1 N sósavoldatot adtunk hozzá és végül 1 percen át kevertük. A képzõdött fehér színû szilárd anyagot kiszûrtük, majd friss etanollal mostuk (a szilárd részt eldobtuk), és a szûrletet vákuumban bepároltuk olyan szilárd anyaggá, amelyet megosztottunk egyrészt dietil-éter, másrészt híg vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A dietil-éteres oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott halványsárga színû olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklórmetán és metanol :1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott olajnak egy 4,82 g (29 mmol) tömegû részét feloldottuk ml 2¹propanolban, majd a kapott oldathoz ml 1 N sósavoldatot adtunk. Az így kapott keveréket gõzfürdõn addig melegítettük, míg az homogénné nem vált, ezután pedig szobahõmérsékletre lehûlni hagytuk. Három óra elteltével a reakcióelegyet 2 órán át jeges hûtésnek vetettük alá. A képzõdött fehér színû pelyhes szilárd anyagot [(2S)-C¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)-metil-amin hidrokloridsója] kiszûrtük, majd 2¹propanolból ismét átkristályosítottuk, fehér színû szilárd anyagot kapva. Fajlagos forgatóképesség [ ] D = 69,6 (c=1,06%, oldószer: etanol). A fehér színû szilárd anyagot megosztottuk diklórmetán és híg nátrium-hidroxid-oldat között, majd a diklór-metános részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk és 16

17 vákuumban bepároltuk. Ekkor olajként (2S)-C¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)-metil-amint kaptunk. Fajlagos forgatóképesség [ ] D = 7,8 (c=1,%, oldószer: CHCl 3 ) 2,1 g (12,7 mmol) fenti olaj és 2,44 g (2,4 mmol) szulfamid 7 ml dioxánnal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd a nyersterméket flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol :1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor fehér színû, szilárd anyagot kaptunk, amelyet diklór-metánból átkristályosítottunk. Így 2 3 C olvadáspontú, fehér színû kristályos anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk. Fajlagos forgatóképesség [ ] D = 4,1 (c=1,0%, oldószer: M); 1 H NMR (DMSO-d 6 ) : 6,86 (m, 4H), 6,81 (széles s, 3H, NH), 4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, J=6,9, 11,4 Hz, 1H), 3, (dd, J=,, 13,7 Hz, 1H), 3, (dd, J=6,9, 13,7 Hz, 1H). Elemzési eredmények: számított: C%=44,2, H%=4,9, N%=11,47, S%=13,13; talált: C%=44,, H%=4,69, N%=11,, S%=13,22.. példa N¹(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)¹N,N - dimetil-szulfamid (6. vegyület) 8,2 g (,0 mmol) racém 2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-2-il-metil-amin és 1,2 g (1 mmol) trietilamin ml dimetil-formamiddal készült keverékét jeges fürdõben lehûtöttük, majd 1,44 g ( mmol) dimetilszulfamoil-kloridot adtunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet folyamatos hûtés közben három órán át kevertük, majd a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztottuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott fehér színû szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyébõl átkristályosítottuk, amikor fehér színû, C olvadáspontú, pelyhes szilárd anyagot kaptunk a cím szerinti vegyületként. MS 273 (MH + ). Elemzési eredmények: számított: C%=48,2, H%=,92, N%=,29, S%=11 78; talált: C%=48,63, H%=,62, N%=,, S%=11,90. 1 H NMR (CDCl 3 ), : 6,87 (m, 4H), 4,9 (széles m, 1H, NH), 4,3 (m, 1H), 4,27 (dd, J=2,3, 11,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H) példa N¹(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-N-metilszulfamid (7. vegyület) 82 mg ( mmol) racém 2,3-dihidro-1,4- benzodioxin-2-il-metil-amin 1 ml etil-formiáttal készült oldatát visszafolyató hûtõ alkalmazásával percen át forraltuk, majd vákuumban bepároltuk, amikor olajként N¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-formamidot kaptunk. Ennek az olajnak 2 ml dietil-éterrel készült oldatához 0 C hõmérsékleten hozzáadtunk 9,0 ml (9,0 mmol), tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdõben lehûtöttük, majd hirtelen 0,0 ml vizet adtunk hozzá, ezt követõen pedig még 0,0 ml 3 N nátrium-hidroxid-oldatot és 0,0 ml vizet. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük, majd a kivált szilárd anyagot kiszûrtük és a szûrletet vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot 1 N sósavoldat és dietil-éter között megosztottuk. A vizes fázist 1 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ekkor olajként (2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)- metil-amint kaptunk. MS 180 (MH + ). 1 H NMR (CDCl 3 ) : 6,8 (m, 4H), 4, (m, 2H), 4,02 (dd, J=7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (s, 3H). Az elõzõ bekezdés szerinti olajból 380 mg (2,1 mmol) és 8 mg (8, mmol) szulfamid 1 ml dioxánnal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával másfél órán át forraltuk, majd vákuumban bepároltuk. A kapott nyers maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyébõl átkristályosítottuk, amikor C olvadáspontú, fehér színû szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk. MS: 27 (M 1 ). Elemzési eredmények: számított: C%=46,0, H%=,46, N%=,8, S%=12,41; talált: C%=46,48, H%=,6, N%=,90, S%=12,07. 1 H NMR (CDCl 3 ), : 6,86 (m, 4H), 4,2 (széles s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J=2,3, 11, Hz, 1H), 4,0 (dd, J=6,, 11, Hz, 1H), 3,1 (dd, J=6,7, 14,9 Hz, 1H), 3, (dd, J=,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H). 17

18 7. példa (2S)¹( )-N-(6¹Klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-szulfamid (8. vegyület) A fenti 4. példában ismertetett eljárást követve 4¹klórkatechint reagáltattunk, amikor (2S)-C-(7¹klór- 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)-metil-amin és (2S)-C- (6¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)-metil-amin keverékét kaptuk, éspedig az elvégzett RP HPLC vizsgálat szerint a 6¹klór izomer és a 7¹klór izomer aránya körülbelül 3:1. Ezt a keveréket feloldottuk 0 ml 2¹propanolban, majd a kapott oldathoz addig adtunk dietil-éterrel készült 1 N sósavoldatot, amíg az oldat ph¹értéke 1,0 nem lett. A kicsapódott hidrokloridsót kiszûrtük (mennyisége 2,6 g), majd átkristályosítottuk metanol és izopropilamin elegyébõl. Az ekkor kapott fehér színû kristályokat megosztottuk diklór-metán és híg nátriumhidroxid-oldat között. A diklór-metános fázist megszárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, amikor olajként tisztított (2S)-C-(6¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin- 2¹il)-metil-amint kaptunk. Fajlagos forgatóképesség [ ] D = 67,8 (c=1,1%, oldószer: CHCl 3 ) Az elõzõ bekezdés szerinti olajból 7,7 mmol és 1, g (1, mmol) szulfamid 0 ml dioxánnal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2,0 órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott szilárd anyagot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol :1 térfogatarányú elegyét használva. Így fehér színû, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk. MS 277 (M 1 ). Fajlagos forgatóképesség [ ] D = 9,9 (c=1,11%, oldószer: M) 1 H NMR (CDCl 3 ), : 6,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4, (s, 2H), 4, (m, 1H), 4,29 (dd, J=2,4, 11, Hz, 1H), 4,0 (dd, J=7,1, 11, Hz, 1H), 3,4 (m, 2H). Elemzési eredmények: számított: C%=38,78, H%=3,98, N%=,0; talált: C%=38,80, H%=3,67, N%=9,99. Az elõzõekben ismertetett kristályos (2S)-C-(6¹klór- 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)-metil-aminhidrokloridsó szûrleteit elkülönítettük (itt a 6¹klór-izomer aránya a 7¹klór-izomerhez körülbelül 1:1), majd vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott szilárd anyagot 0 ml diklór-metán és 0 ml 0, M nátrium-hidroxid-oldat között megosztottuk. A diklór-metános oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal még egyszer mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott olajat fordított fázisú HPLC alkalmazásával tisztításnak vetettük alá, eluálószerként % és 0% közötti mennyiségû, 0,16% trifluorecetsavat tartalmazó acetonitrilt és 0,% trifluorecetsavat tartalmazó vízben használva. Így maradékként (2S)-C-(7¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)- metil-amint kaptunk. Ezt a maradékot 2 ml dioxánban 0,90 g (9,4 mmol) szulfamiddal kombináltuk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2, órán át forraltuk, ezután szobahõmérsékletre lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Így fehér színû, szilárd anyagként (2S)¹( )-N-(7¹klór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-szulfamidot kaptunk. MS 277 (M 1 ). 1 H NMR (CDCl 3 /CD 3 OD) : 6,88 (d, J=0,7 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4, (dd, J=2,3, 11,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=7,0, 11,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H). 8. példa Kromán-2-il-metil-szulfamid (. vegyület) 4, g (2 mmol) kromán-2-karbonsav és 3,86 g (2 mmol) 1¹hidroxi-benztriazol ml diklór-metán és ml dimetil-formamid elegyével készült keverékéhez szobahõmérsékleten hozzáadtunk 4,84 g (2 mmol) dimetil-amino-propil-etil-karbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 2,26 ml (33,4 mmol) ammónium-hidroxid-oldatot adtunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át kevertük. Ezt követõen 0 ml diklór-metánnal és 0 ml vízzel hígítást végeztünk, majd az így kapott elegy ph¹értékét körülbelül 3,0¹re beállítottuk 1 N sósavoldattal. Ezután a diklór-metánt elválasztottuk, majd a vizes fázist kétszer diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetátot használva, amikor olajat kaptunk. Ebbõl az olajból,3 g ( mmol) 90 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 36 ml (36 mmol), tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten órán át kevertük. Ezután a reakciót víz hozzáadása útján leállítottuk, majd két órán át keverést végeztünk. A kapott oldatot dekantáltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így olaj halmazállapotú aminként C¹kromán-2-il-metil-amint kaptunk. Az olaj halmazállapotú aminból 1,63 g ( mmol) és 1,92 g ( mmol) szulfamid 0 ml dioxánnal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. Az 18

19 ekkor kapott olajat oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol :1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott fehér színû szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyébõl átkristályosítottuk, amikor 0 1 C olvadáspontú, fehér színû szilárd anyagként kromán-2-il-metilszulfamidot kaptunk. MS 241 (M 1 ). Elemzési eredmények: számított: C%=49,7, H%=,82, N%=11 6, S%=13,23; talált: C%=49,7, H%=,80, N%=11,7, S%=13, példa 2¹(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)-etil-szulfamid (16. vegyület) 1 alá, eluálószerként diklór-metán és metanol :1 térfogatarányú elegyét használva. Így fehér színû, szilárd anyagot kaptunk, amelyet diklór-metánból átkristályosítottunk. Ekkor 1 3 C olvadáspontú (korrigált érték) szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk. MS (M 1 ) H NMR (CDCl 3 ) : 6,86 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,2 (s, 2H), 4, (m, 2H), 3,94 (dd, J=7,4, 11,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J=6,, 12,9, 2H). Elemzési eredmények: számított: C%=46,48, H%=,, N%=,81, S%=12,41; talált: C%=46,0, H%=,46, N%=,8, S%=12,41.. példa (2S)¹( )-N¹(6,7-Diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin- 2-il-metil)-szulfamid (29. vegyület) 6,87 g ( mmol) 2¹bróm-metil¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin) 90 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadtunk 2,0 g (31, mmol) kálium-cianidot, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyet ml vízzel hígítottuk, majd dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ekkor fehér színû szilárd anyagként 2¹ciano-metil¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin)¹t kaptunk. 1 H NMR (CDCl 3 ), : 6,89 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,31 (dd, J=2,3, 11, Hz, 1H), 4,08 (dd, J=6,2, 11,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J=6,1, Hz, 2H). A 2¹ciano-metil¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin)¹t feloldottuk 0 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 80 ml (80 mmol), tetrahidrofuránnal készült 1 M boránoldatot. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával öt órán át forraltuk, majd a környezet hõmérsékletén 16 órán át kevertük. Jeges fürdõben végzett hûtés közben ezután 2 N sósavoldatot adagoltunk, míg a reakcióelegy ph¹értéke 1,0¹re be nem állt. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott olajat megosztottuk 3 N nátrium-hidroxid-oldat és dietil-éter között, majd a dietil-éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ekkor nyers 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2¹il)-etil-amint kaptunk. MS (M+H) Az így kapott nyers 2¹(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin- 2¹il)-etil-amin 0 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadtunk 3,0 g (31 mmol) szulfamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet lehûtöttük, majd vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott narancsszínû szilárd anyagot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük ,6 g (48 mmol) 4,-diklór-katechin és 6,64 g (48 mmol) kálium-karbonát 0 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 9,12 g ( mmol) (2R)-glicidil-tozilátot, majd az így kapott reakcióelegyet C hõmérsékleten 24 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtöttük, majd 0 ml jeges vízzel hígítottuk és a vizes elegyet négyszer dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat %¹os kálium-karbonát-oldattal háromszor, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ekkor viszkózus olajként (2S)-2¹(6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin)- metanolt kaptunk. A 6,4 g (27 mmol) (2S)-2¹(6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin)-metanolt mint olajat feloldottuk 0 ml, 0 C hõmérsékletre lehûtött piridinben, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk,2 g (27 mmol) p¹toluolszulfonil-kloridot. Az ekkor kapott reakcióelegyet ezután dietil-éterrel és 70 ml 1 N sósavoldattal hígítottuk, majd a szerves fázist elválasztottuk, ezt követõen pedig egymás után - ml 1 N sósavoldattal kétszer, ml vízzel egyszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Ekkor halványsárga színû, szilárd anyagként toluol-4-szulfonsav-(2s)-6,7-diklór-2,3- dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil-észtert kaptunk. 1 H NMR (CDCl 3 ) : 7,79 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J=6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H). 8,0 g (, mmol) toluol-4-szulfonsav-(2s)-6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil-észtert 6,1 g (33 mmol) kálium-ftálimiddel kombináltunk 7 ml dimetil-formamidban, majd az így kapott keveréket visszafo- 19

20 lyató hûtõ alkalmazásával egy órán át forraltuk, ezután szobahõmérsékletre lehûtöttük és 0, 1 élénken kevert vízbe öntöttük. A kapott vizes elegyet percen át kevertük, majd a kivált fehér színû, szilárd anyagot kiszûrtük és elõször vízzel többször, majd 2%¹os nátrium-hidroxid-oldattal és végül ismét vízzel mostuk. Levegõn végzett szárítás után fehér színû, porszerû szilárd anyagként 6,0 g (80%) (2S)-2¹(6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-izoindol-1,3-diont kaptunk. Ezt a fehér színû, porszerû szilárd anyagot 80 ml etanolban 1,06 g (33 mmol) hidrazinnal kombináltuk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk és ezután szobahõmérsékletre lehûtöttük. Ekkor a reakcióelegyhez a ph¹érték 1,0¹re való beállításához szükséges mennyiségû 1 N sósavoldatot adtunk, majd 1 percen át keverést végeztünk. Fehér színû, szilárd anyag vált ki, ezt kiszûrtük és friss etanollal mostuk (a szilárd anyagot eldobtuk). A szûrletet vákuumban bepároltuk, majd a kapott szilárd anyagot dietil-éter és híg vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztottuk. A dietil-éteres fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Ekkor viszkózus olajként (2S)-2-amino-metil¹(6,7-diklór-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin)¹t kaptunk. 1 H NMR (CDCl 3 ) : 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,2 (dd, J=2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J=, Hz, 2H). Ebbõl az olajból 3,8 g (16 mmol) és 3,1 g (32,4 mmol) szulfamid 0 ml dioxánnal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd a kapott nyersterméket flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol :1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér színû, szilárd anyagként, amelyet etil-acetát és hexán elegyébõl átkristályosítottunk. Ekkor C olvadáspontú, fehér színû, kristályos anyagot kaptunk. MS [M H] 311,0. Fajlagos forgatóképesség [ ] D = 3,4 (c=1,17%, oldószer: M) 1 H NMR (DMSO-d 6 ) : 7,22 (s, 1H), 7, (s, 1H), 6,91 (széles s, 1H), 6,68 (széles s, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (dd, J=6,, 11, Hz, 1H), 3,1 (m, 2H). Elemzési eredmények: számított: C%=34,2, H%=3,22, N%=8,9, Cl%=22,64; S%=,24; talált: C%=34,64, H%=2,68, N%=8,87, Cl%=22,94; S%=, példa (2S)¹( )-N-(7¹Amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2- il-metil)-szulfamid (36. vegyület) A 4. példában ismertetett eljárással 4¹nitrokatechinbõl 1,2 g (4,1 mmol) (2S)¹( )-N¹(2,3-dihidro-7-nitrobenzo[1,4]dioxin-2-il-metil)-szulfamidot állítottunk elõ, majd ezt 1 ml metanolban %¹os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral kombináltuk. Az így kapott reakcióelegyet 39 font/négyzethüvelyk nyomású hidrogéngáz-atmoszféra alatt szobahõmérsékleten három órán át rázattuk, majd a szilárd anyagot kiszûrtük és %¹os diklór-metánnal mostuk, A szûrletet ezután vákuumban bepároltuk, amikor a nyersterméket kaptuk. A nyersterméket feloldottuk 2 ml 0,2 N sósavoldatban, majd az így kapott oldatot fagyasztva szárítottuk, amikor fehér színû, pelyhes szilárd anyagok formájában a cím szerinti vegyületet kaptuk a megfelelõ hidrokloridsó alakjában. MS (M+H) H NMR (DMSO-d 6 ) :,2 (széles s, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,74 (dd, J=2,, 8,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J=6,7, 11,4 Hz, 1H), 3,04 (m, 2H). 12. példa (2S)¹( )-N-(7¹Metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2- il-metil)-szulfamid (19. vegyület) A cím szerinti vegyületet a fenti 4. példában ismertetett módszerrel állítottuk elõ 4¹metil-katechinbõl kiindulva. Így fehér színû szilárd anyagot kaptunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyébõl átkristályosítottunk. Ekkor fehér színû szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kaptuk. MS [M H] H NMR (CDCl 3 ) : 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,7 (széles s, 1H), 4, (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, J=6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,4 (m, 2H), 2,2 (s, 3H). Elemzési eredmények: számított: C%=46,0, H%=,46, N%=,8, S%=12,41; talált: C%=46,6, H%=,, N%=,84, S%=12, példa Patkányokon végzett in vivo vizsgálat: dominánsengedelmes viszonyok (angolul: dominant- ¹submissive relations; rövidítve: DSR) A DSR vizsgálat két modellre oszlik: mániánál a domináns viselkedési modell csökkenése (angolul: Reduction of Dominant Behavior Model; rövidítve: RDBM) és depressziónál az engedelmes viselkedési modell csökkenése (angolul: Reduction of Submissive Behavior Model; rövidítve: RSBM). Az RDBM amelynek esetében a domináns állatokat a kísérleti vegyülettel kezelik elõre jelzi a kísérleti vegyületnek mánia kezelésére való képességét. Az RSBM amelynek esetében az engedelmes állatokat a kísérleti vegyülettel kezelik elõre jelzi a kísérleti vegyületnek depresszió kezelésére való képességét.

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006966T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 966 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717644 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 303 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 404 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000074T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 4 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7796 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008536T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 536 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés

Részletesebben

Antidepresszív szerek a gyakorlatban

Antidepresszív szerek a gyakorlatban Antidepresszív szerek a gyakorlatban Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet A depresszió kiújulásának valószínűsége a korábbi epizódok számának függvényében Korábbi epizódok száma

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 961 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 961 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007961T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 961 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7663 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 959 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 99 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 700707 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 330 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000083T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 3 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 060 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 060 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 0 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 809449 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007498T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 498 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712982 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 705 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000470T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 81479 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 915 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 005 915 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU0000091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 91 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73290 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008672T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 672 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 79006 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 154 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000814T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 14 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81727 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 760 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 760 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000760T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 760 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7189 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 925 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000392T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 92 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 014936 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006903T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 903 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 808194 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Antidepresszív szerek a gyakorlatban. Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet

Antidepresszív szerek a gyakorlatban. Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet Antidepresszív szerek a gyakorlatban Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet MÁNIA KEVERT EPIZÓD HIPOMÁNIA NORMÁL HANGULAT DEPRESSZIÓ A depresszió kiújulásának valószínűsége a korábbi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007474T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 474 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 722932 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007687T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 687 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 77086 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 151 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 151 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000411T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 883 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 883 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007883T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 883 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 781746 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 241 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 241 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008241T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 241 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007892T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 73133 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 197 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 197 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000197T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 197 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 793766 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000417T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 17 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 813663 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77829 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 70014 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003889T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 889 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPA SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 78601 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 130 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000041T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 1 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 71 (22) A bejelentés napja: 0. 02.

Részletesebben

Környezetbarát és katalitikus folyamatok (oldószerek) Székely Edit BME Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék sz-edit@mail.bme.

Környezetbarát és katalitikus folyamatok (oldószerek) Székely Edit BME Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék sz-edit@mail.bme. Környezetbarát és katalitikus folyamatok (oldószerek) Székely Edit BME Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék sz-edit@mail.bme.hu Az előadás vázlata Oldószerválasztás a gyógyszeriparban Élelmiszeriparban

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 520 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 520 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73636 (22) A bejelentés napja: 0. 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 964 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 964 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005964T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 964 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 740221 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 566 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 566 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000766T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 66 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 744942 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007800T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 800 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 787403 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004791T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 791 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743394 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 056 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 056 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000706T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7180 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006436T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 436 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79470 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI)

(11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 (2006.01) (VI) !HU000003246T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 246 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 290309 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 058 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 058 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 08 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 794298 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000781T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 024638 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT

KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT KÉMIA FELVÉTELI DOLGOZAT I. Egyszerű választásos teszt Karikázza be az egyetlen helyes, vagy egyetlen helytelen választ! 1. Hány neutront tartalmaz a 127-es tömegszámú, 53-as rendszámú jód izotóp? A) 74

Részletesebben

Szilárd gyógyszerformák II. 1. bevont/bevonat nélküli tabletták pezsgőtabletták oldódó tabletták szájüregben alkalmazható tabletták stb.

Szilárd gyógyszerformák II. 1. bevont/bevonat nélküli tabletták pezsgőtabletták oldódó tabletták szájüregben alkalmazható tabletták stb. I. Tabletta, drazsé Szilárd gyógyszerformák II. 1. Hatóanyag(ok) általában egyszeri dózisát tartalmazó, szilárd, többnyire per os bevételre szánt gyógyszerkészítmény. Például: Kisállat: Nagyállat: bevont/bevonat

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK

KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK KABNSAV-SZÁMAZÉKK Karbonsavszármazékok Karbonsavak H X Karbonsavszármazékok X Halogén Savhalogenid l Alkoxi Észter ' Amino Amid N '' ' Karboxilát Anhidrid Karbonsavhalogenidek Tulajdonságok: - színtelen,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008447T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 749 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

Szabadalmi oltalom megszűnése és újra érvénybe helyezése. Ideiglenes szabadalmi oltalom megszűnése elutasítás miatt

Szabadalmi oltalom megszűnése és újra érvénybe helyezése. Ideiglenes szabadalmi oltalom megszűnése elutasítás miatt Ideiglenes szabadalmi oltalom megszűnése elutasítás miatt ( 21 ) P 02 01915 ( 54 ) Zolpidemet vagy sóját tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású dózisformák ( 21 ) P 02 02722 ( 54 ) Szekvencia-specifikus

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000217T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 217 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777132 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 016 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (1)

(11) Lajstromszám: E 004 016 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (1) !HU000004016T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 016 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 784565 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000817T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 17 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 702484 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 102 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 102 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000042T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 2 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 0 767873 (22) A bejelentés napja: 0. 07. 26. (96) Az európai bejelentés bejelentési

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 378 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 378 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008378T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 378 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 803782 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 400 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 400 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 0 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7176 (22) A bejelentés napja: 0. 02.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 931 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 931 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !U000007931T2! (19) U (11) Lajstromszám: E 007 931 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi ivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721906 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

MELLÉKLET. a következőhöz: A BIZOTTSÁG.../.../EU RENDELETE

MELLÉKLET. a következőhöz: A BIZOTTSÁG.../.../EU RENDELETE EURÓPAI BIZOTTSÁG Brüsszel, XXX SANCO/10387/2013 Rev. 1 ANNEX (POOL/E3/2013/10387/10387R1-EN ANNEX.doc) D030733/02 [ ](2014) XXX draft ANNEX 1 MELLÉKLET a következőhöz: A BIZOTTSÁG.../.../EU RENDELETE

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003776T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 776 (13) T2 MGYR KÖZTÁRSSÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPI SZDLOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁS (21) Magyar ügyszám: E 0 7478 (22) bejelentés napja: 0. 0. 31. (96)

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 229.220 ( 54 ) Humán növekedési hormont felszabadító hormon-analógok ( 11 ) 229.427 ( 54 ) Kinolinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények ( 11 ) 229.442

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000078T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 78 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 766 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

Szerkezet Szisztematikus név Korábbi elnevezés Hétköznapi elnevezés. propán. n-heptán. n-nonán. Elágazó alkánok. 2,2-dimetilpropán neopentán

Szerkezet Szisztematikus név Korábbi elnevezés Hétköznapi elnevezés. propán. n-heptán. n-nonán. Elágazó alkánok. 2,2-dimetilpropán neopentán ormál alkánok n H 2n+2 alkán paraffin 4 metán H 3 3 etán H 3 3 propán 3 H 3 2 n-bután H 3 2 3 n-pentán H 3 3 2 2 n-hexán H 3 2 2 3 n-heptán H 3 3 2 2 2 n-oktán H 3 2 2 2 3 n-nonán 3 H 3 2 2 2 2 n-dekán

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

SERTRALINI HYDROCHLORIDUM. Szertralin-hidroklorid

SERTRALINI HYDROCHLORIDUM. Szertralin-hidroklorid Sertralini hydrochloridum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.1-1 SERTRALINI HYDROCHLORIDUM Szertralin-hidroklorid 01/2011:1705 javított 7.1 C 17 H 18 Cl 3 N M r 342,7 [79559-97-0] DEFINÍCIÓ [(1S,4S)-4-(3,4-Diklórfenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1-amin]

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 087 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008087T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 087 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 804133 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 423 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 423 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008423T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 423 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 717643 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003977T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 977 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 06 008081 (22) A bejelentés napja: 06. 04. 19. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára. Imigran 50 mg tabletta Imigran 100 mg tabletta szumatriptán

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára. Imigran 50 mg tabletta Imigran 100 mg tabletta szumatriptán Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára Imigran 50 mg tabletta Imigran 100 mg tabletta szumatriptán Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót,

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót!

FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! BETEGTÁJÉKOZTATÓ TERVEZET ( 2007 BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ

Részletesebben