Klinikai immunológia, IV. (Systemás vasculitisek; RA) Dr. Műzes Györgyi Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belklinika
SYSTEMÁS VASCULITISEK
Vasculitis: az érfal gyulladása érkárosodás érfal megvastagodása érfal meggyengülése lumen szűkülete/ occlusiója érfal elvékonyodása szövet /szerv ischaemia aneurysma képződése vagy az érfal átszakadása szöveti haemorrhagiával
Vasculitisek osztályozása (Jennette JC, Falk RJ: CHCC -2012) (AAV) (MPA) (GPA/WG) (EGPA/CSS)
ANCA-ASSZOCIÁLT SYSTEMÁS KISÉR-VASCULITISEK (AAV)
ANCA: immunofluorescencia és antigénspecificitás c-anca reaktivitás: cytoplazmatikus PR3: > 90% egyéb target-ag-ek bactericidal permeability-inducing protein (BPI) MPO p-anca reaktivitás: perinuclearis MPO: ~10% egyéb target-ag-ek elastase, azurocidin, cathepsin G, lysozyme, lactoferrin (atypusos x- ANCA) antinuclearis antitestek (ANA)
AAV: epidemiológia AVV: átlagos éves gyakoriság: 21.8-22.6/1.000.000 Európa Japán GPA/WG: 14.3 2.1 MPA: 6.5 18.2 EGPA/CSS: 0.9 2.4 Földrajzi megoszlás Európa, USA Ázsia GPA/WG: északi területek ritka MPA: déli területek gyakori EGPA/CSS:? gyakori Kor és nem szerinti megoszlás GPA/WG: 64-74 M > F MPA: 60-75 M > F EGPA/CSS: 40-60 M = F
Az ANCA immunpathológiája
Granulomatosis with polyangiitis (GPA) / Wegener-granulomatosis (WG) klasszikus betegség: szervi érintettség triásza felső légutak alsó légutak / tüdő vese histológia: granuloma és necrotizáló vasculitis limitált betegség relatíve enyhébb, indolens; a vese nem érintett (!) histológia: granulomatosis
GPA/WG: felső légúti manifesztációk igen gyakori: 80-90 % fül (25-60 %) otitis media nasalis/paranasalis (30-64-80 %) nyeregorr deformitás nasalis septum perforációja mucosalis ulceratiok, epistaxis purulens orrváladék nasalis polypusok sinusitis (30-85 %) laryngotrachealis asymptomaticus --- subglotticus stenosis (16-48 %)
60-87 % GPA/WG: a tüdő érintettsége főbb tünetek: köhögés, hemoptysis, pleuritis pulmonalis infiltratumok (67 %) nodulusok (58 %): multiplex, bilateralis, gyakran cavitálódik CT > mellkas rtg. (infiltratumok, nodulusok) ritkábban: pleuralis fluidum; diffus pulm. haemorrhagia (8 %, de magas mortalitás: 50 %); mediastinalis vagy hilaris lymphadenopathia
GPA/WG: a vese érintettsége jelenléte vagy hiánya alapján: generalizált vagy limitált WG-fenotípus renalis betegség (GN, T-sejtes tubulitis, tubularis atrophia) 11-18 % már kezdetben is 77-85 % a lefolyás során a korai vesebetegség klinikailag silent lehet! a későbbiekben a limitált formánál is kialakulhat GN vesebetegség fulmináns GN napokon-heteken belül idült veseelégtelenség (42 %) vesebiopsia-histológia lelete: független predictor focalis / crescent / kevert / sclerotizáló GN
GPA/WG: egyéb szervek érintettsége szem:28-58 % keratitis, conjunctivitis, scleritis, episcleritis, nasolacrimalis vezeték-obstruction, uveitis, retinalis ér-occlusio, opticus neuritis orbitalis /retroorbitalis pseudotumor, proptosis bőr: 40-50 % fekélyek, palpálható purpurák, subcutan csomók, papulák (aktív cutan-laesio betegségaktivitást jelezhet!) musculoskeletalis: 30-60 % kis- és nagyízüketek: monoarthritis, migraló oligoarthritis, symm. vagy asymm. polyarthritis; myalgia
GPA/WG: egyéb szervek érintettsége idegrendszer: 10-50 % peripheriás neuropathia: mononeuritis multiplex cranialis neuropathia cerebrovascularis történések meningealis és periventricularis fehérállomány-laesiók szív: 5-15 % pericarditis myocarditis coronaritis, valvulitis gastrointestinum: < 10 % ulceratiók, vérzés, perforatio
Microscopospolyangiitis (MPA) MPA: Davson és mtsai.,1948 mint a polyarteritis nodosa (PAN) csoport különálló entitása segmentalis necrotizáló glomerulonephritis jelenléte alapján Chapel Hill International Consensus Criteria, 1994 necrotizáló vasculitis (pauci-immun), a kisereket (capillarisok, venulák, or arteriolák) érinti gyakran asszociálódik necrotizáló crescent glomerulonephritis pulmonalis capillaritis
MPA: klinikai megnyilvánulások constitutionalis tünetek 76-79 % láz 50-72 % renalis 90-100 % musculoskeletalis 28-65 % cutan 40-70 % pulmonalis 20-60 % neurológiai 20-30 % felső légutak 20-30 % cardialis 10-20 % GI-rendszet 10-30 % szem 10-30 %
MPA: pulmonalis betegség diffus alveolaris haemorrhage (DAH) (12-30 %) a legsúlyosabb forma! DAH klinikai képe: enyhe dyspnea és anaemia hemoptysis nélkül vs. massív haemorrhage és vérzés mélyülő hypoxia tüneteivel DAH rtg. jelek: nem-specificikus: foltos vagy diffus alveolaris infiltratio (CT: informatívabb!) jellemző histológia: pulmonalis capillaritis
Eosinophil granulomatosis polyangitissel (EGPA / Churg-Strauss syndr. CSS) Churg & Strauss,1951 hisztológiai jellemzők necrotizáló vasculitis eosinophil-sejtes infiltratio extravascularis granulomák Chapel Hill classification, 1994 a légzőrendszer eosinophil, granulomatosus* gyulladása a kiserek necrotizáló vasculitise szoros asszociáció allergiás rhinitis / asthma* eosinophilia*
EGPA/CSS: klinikai fázisok Három, jól elkülöníthető fázis prodroma: allergiás / atopiás történések uralják (allergiás rhinitis és asthma akár már 3-7 évvel a vasculitis kialakulása előtt jelen lelet) limitált EGPA/CSS: eosinophil-infiltratio foltos tüdő-infiltratumok, eosinophil gastroenteritis (szöveti- és peripheriás eosinophilia) systemás necrotizáló vasculitis
EGPA/CSS: szervek érintettsége felső légutak (50-78 %) paranasalis sinus eltérések* tüdő (35-75 %) migraló infiltratumok* pleuralis fluidum (gyakran eosinophil-sejtes) pulmonalis haemorrhagia idegrendszer (40-80 %) peripheriás neuropathia* vese (30-50 %) (proteinuria, hypertonia -GN-, infarctus renis) cutan (50-60 %) palpalható purpura, nodulusok, urticaria szív (15-48 %) (myocarditis, pericarditis, decomp. card.) GI-tractus (14-45 %) (vérzés, perforatio, eo. gastroenteritis) ízületek szem (< 10 %)
általános: AAV: kezelési elvek gyors dg., korrekt megítélés és követés kezeletlen esetek magas halálozás (1 éven belül: ~ 80 %!) Pharmacotherapia: nem kuratív! cél: a betegség-aktivitás kontollja remissio-indukció relapsus prevenció révén gyógyszer-toxicitás elkerülése
AAV: remissio-indukciós terápia *lokalizált: co-trimoxazol korai systemás: high-dose glucocorticoid (hgc) + methotrexat (MTX) / cyclophosphamid (CYC) generalizált: hgc + CYC / anti-cd20 rituximab (RTX) / mycofenolat mofetil (MMF) súlyos: hgc + CYC / RTX + plasmacsere refracter: hgc + RTX / high-dose iv. immunoglobulin (IVIG)/ / MMF / gusperimus / infliximab (IFX) / / anti-cd52 (alemtuzumab) EGPA/CSS: RTX, IFNα
AAV: remissio-fenntartó kezelés localizált co-trimoxazol systemás: lowgc + azathioprine (AZA) / MTX / MMF/ / leflunomid
AAV: morbiditási adatok 5-éves mortalitás: 25-28 % (legmagasabb az 1. évben!) halál okai: 1. év előtt: infectiók, actív vasculitis 1. év után: cardiovascularis, malignitás, infekciók kumulatív túlélés: 1. év: 86-91 % 2.: 82-88 % 5.: 75-82 % *5-éves-relapsus ráta: 38-50 %
Hypersensitív vasculitisek hypersensitiv vasculitisek = leukocytoclastikus vasculitisek: immunkomplex (IC)-depositio/kiserek önálló klinikai entitások: cryoglobulinaemiás vasculitis cutan leukocytoclasticus vasculitisek IgA-vasculitis: Henoch-Schönlein vasculitis/purpura (HSV) (korábban: anaphylactoid vagy allergiás purpura) hypocomplementaemiás urticaria vasculitis
Vasculitis (DIF): immunkomplex (IC) lerakódás
Cryoglobulinaemiás vasculitis purpura, arthritis/arthralgia, glomerulonephritis cryoglobulinok: hidegben kicsapódó fehérjék I. típus: monoklonális (IgM /IgG) (myeloma, Waldenström macroglobulinaemia) II.(kevert) típus: monoklonális (RF-IgM) + polyklonális IgG (igen ritka) III. (kevert) típus: poliklonális IgG-IgM (gyakran: infekciókban HCV-!, ritkábban: NHL-, autoimmun kórképekben)
Cutan leukocytoclasticus vasculitis inkább idősebb korban: alsó végtagi purpurák (kezdetben shubokban, később állandósulnak) előzményben: gyógyszerszedés / infekciók (bakteriális) elkülönítő diagnosztika: ANCA + vasculitisek (ANCA) cryoglobulinaemiás vasculitisek (cryoglobulin) Schönlein-Henoch purpura (IgA depositio)
kezdete: > 16 é. Hypersensitiv vasculitis : osztályozási kritériumok gyógyszerszedés a betegség kezdetekor palpálható purpura (thrombocyopeniával nem magyarázható, nyomásra el nem halványodó maculopapulosus purpura) maculopapulosus bőrkiütés biopszia: granulocyták peri- vagy extravascularisan) Dg.= > 3 kritérium
Henoch-Schönlein purpura (HSP) gyakorisága: 6-11/100.00 acut kezedetű; IgA-mediált bőr, ízület, GI, vesék (tüdő, KIR) osztályozási kritériumok: dg.= > 2 palpálható purpura abdominalis angina kor < 20 é. biopsia: leukocytoclasticus vasculitis th.: CS, CYC, CsA, AZA, IVIG
NAGYÉR-VASCULITISEK
Óriássejtes (temporalis) arteritis (GCA) gyakorisága: 1-35/100.00 (> 50 é. felett) idiopathiás (genetika, famil. aggr., Chl./Myc. pn., Parvovírus) target struktúra: ér-endothel szövettan: granulomás vasculitis, giant cells, T-sejt-mediált nagyerek érintettsége acut látásromlás (vakság!): EION alapján új fejfájás, állkapocs claudicatio, fejbőr paraesthesia palpálható, kötegszerű, érzékeny a. temp. típusos hisztológia th.: high-dose CS
Polymyalgia rheumatica (PMR) Hiányzik az egyértelmű vasc. érintettség Synovitis, bursitis, tenosynovitis jellemzi myalgia (nyak, vállöv, medenceöv), mozgáskorlátozottság felkarizomzat bilat. nyomási fájdalma acut kezdet (< 2 hét) We < 40 mm/h reggeli merevségérzés (> 1 h) kor > 65 év depressio és/vagy fogyás alacsony dózisú CS-ra jól reagál
GCA és PMR: diagnosztikus algoritmus
Takayasu arteritis (TA) synonymák: pulseless disease/ aortic-arch syndrome / young female arteritis tipikus életkor: 15-40 év 80-90 %-ban nők érintettek előfordulás: 2-4/1.000.000 (de Ázsiában sokkal gyakoribb) killer-sejtek, γ/δ T-sejtek (!) gyulladás, granuloma-képződés, óriássejtek RR különbség a felkarokon tapinthatatlan a. radialis pulzus érzörej: a. brach., aa. carot./ subclav., aorta abd.
TA: KLINIKAIMEGYILVÁNULÁSOK I. systemás tünetek: korai fázis fáradtság / gyengeség fogyás éjszakai izzadás subfebris arthralgia myalgia
TA: KLINIKAIMEGNYILVÁNULÁSOK II. vascularis érintettség: késői fázis aneurysma képződés / ruptura érstenosis / occlusio ischaemia végzetes szövődmények aorta-dissectio / ruptura insuff. valv. aortae hypertensív crisis MI
TA: vascularis érintettség következményei a. subclavia: felkar claudicatio a. carot.comm.: látászavar, TIA/stroke, fejfájás a. renalis: hypertonia, insuff. ren. arcus aortae: aorta insuff., szívelégtelenség a. vertebralis: látászavar, szédülés a. pulm.: dyspnoe, vérköpés aa. coron.: MI
TA: VIZSGÁLATI ELTÉRÉSEK (nem-specifikus) labor. gyorsult W, magas CRP idült gyulladásos anaemia hypalbuminaemia autoantitestek: anti-endothel antitestek (AECA) ANA, anti-dna, APL, ANCA: negatív! (angiographia) helicalis CT / MR-angiographia érfal vastagsága, oedemája: aktivitási jel
Nem jeleníthető meg a csatolt kép. Lehet, hogy a fájlt áthelyezték, átnevezték vagy törölték. Győződjön meg arról, hogy a csatolás a megfelelő fájlra és helyre mutat.
TA: OSZTÁLYOZÁSI KRITÉRIUMOK (ACR, 1990) betegség kezdete < 40 é. végtag-claudicatio (egyik vagy mk.) a. brachialis csökkent pulzációja (a felkaron min.) 10 Hgmm-es RR különbség érzörej egyik vagy mk. a. subclavia vagy aorta abd. felett angiographia: az aorta /ágak szűkülete TA = > 3 kritérium
TA: kezelés first line : corticosteroid ISU chr. aktív betegségben MTX AZA biológiai th.: anti-tnf, anti-il6r revascularizatio: bypass graft vs. PTCA
KÖZEPES ÉR-VASCULITISEK
Polyarteritis nodosa (PAN) gyakorisága: 2-9/1.000.000 idiopathiás (genetika; ér-edothel dysfunctio; HBV!; IC képződés) M / F: ~ 2 / 1 ; életkor: 45-65 é. szövettan: panarteritis, fibrinoid necrosis közepes erek érintettsége acut fázis: érfalban neutrophil infilt. subacut fázis: érfalban mononuclearis infilt. chr. fázis: aneurysmák: ruptura / vérzés; thrombusok érlumen-obstructio: szöveti ischaemia / infarctusok multisystemás ANCA: neg.
PAN: KLINIKAI MEGNYILVÁNULÁSOK I. systemás tünetek: fáradtság / gyengeség fogyás láz arthralgia myalgia
PAN: KLINIKAI MEGNYILVÁNULÁSOK II. idegrendszer TIA, átmeneti monocularis vakság thrombosis, subracahnoidealis vérzés myelopathia mononeuritis multiplex bőr livedo reticularis; Raynaud purpura; gangraena GI bél-infractus, vérzés, perforatio cholecystitis, máj-lép infarctus vese ischaemiás eltérések
PAN: OSZTÁLYOZÁSI KRITÉRIUMOK ACR, 1990 fogyás (> 4 kg) livedo raticularis herefájdalom diffus myalgia, izomgyengeség mono/polyneuropathia diastoles hypertonia (> 90 Hgmm) BUN / Se-kr emelkedés HBsAg pos. kóros arteriogram (aneurysma) biopsia: vasculitis (vegyes infiltr.) PAN = > 3 kritérium
PAN: kezelés first line : corticosteroid ISU aktív, refrakter betegségben CYC (MTX, AZA) biológiai th.: anti-tnf, anti-cd20 plazmacsere
Kawasaki betegség csecsemők / gyermekek (< 8 é.) acut lázas systemás vasculitis syndr. bőr, nyálkahártya, conjunctiva tünetek nyirokcsomóduzzanat a.coron.aneurysma: myocardialis infarctus: fatális lehet! Japánban gyakoribb genetikai háttér; vírus, Rickettsia, ill. bakteriális infectio trigger szerepe (szuperantigén-indukált eredet (?): S. aureus / Streptococc.) non-granulomatosus vasculitis
Kawasaki: osztályozási kritériumok 1. perzisztáló láz legalább 5 napig 2. legalább 4 tünet az alábbiak közül: a) nem exsudatív conjunctivalis belövelltség b) oropharynx elváltozásai: nyálkahártya erythema, vagy belövellt / száraz, berepedezett ajkak, vagy "málnanyelv c) végtagelváltozások: tenyér és talp erythemája kéz és láb induratio periungualis hámlás d) polymorf exanthema e) acut nonpurulens nyaki lymphadenopathia (egy vagy több, legalább 1.5 cm-es nyirokcsomó) Dg.: > 4 kritérium
Kawasaki: kezelés alapvető cél: coronaria betegség kivédése! IVIG aspirin ( high-dose ) (corticosteroid anti-tnf)
GYULLADÁSOS ÍZÜLETI BETEGSÉGEK: ARTHRITISEK
RHEUMATOID ARTHRITIS (RA)
RA/Definíció: idiopathiás systemás autoimmun kórkép perzisztáló synovitis, idült destructív symm. polyarthritis széleskörű extraarticularis systemás tünetek immunserológiai eltérések (RF, ACPA) heterogén (változatos kezdet, klinikai tünetek klinikai altípusok változatos lefolyás, prognózis) Epidemiológia gyakoriság: 1-3 % földrajzi/rassz megoszlás: natív amerikaikak között gyakoribb nem: nő/ffi ~ 3 / 1 átlag-életkor: 3-5. életévtized
RA: multifaktoriális háttér genetikai tényezők epigenetikai szabályozás környezeti faktorok infekciók: Mycoplasma; Porphyromonas ging.; EBV, rubeola microbiom dohányzás, alkohol, coffein D-vitamin hormonális tényezők oestrogén/androgén, PRL immunregulációs rendellenességek
RA: a kórkép kezdete alattomos, lassú 55%-65% ízületi merevség, duzzanat, polyarthralgia, fáradtság acut 8%-15% láz, fogyás, fáradtság, asymm. intenzív ízületi tünetek intermedier (atyp.) 15%-20% mono-oligoarticularis RA: a kórkép lefolyása idült, hullámzó 70-75% remissiók relapsusok tartósan aktív 10-15% terápia-refrakter enyhe self-limiting
RA: ízületi érintettség jellemzői:*kezek-lábak: persist. symm. polyarthritis (synovitis) *progresszív ízületi érintettség ízületi merevség ízületi érzékenyég fájdalmas ízületi mozgások ízületi duzzanat ízületi deformitás beszűkölt mozgástartomány
RA: szisztémás autoimmun betegség: extraarticularis megnyilvánulások
Érintett szerv/szövet Extraarticularis tünet Társuló betegség bőr Enyhe nodulusok Raynaud jelenség Súlyos petechiák, purpurák, ulceratio, gangraena carcinoma légzőrendszer bronchiolitis obliterans szervülő pneumonia pleuritis interstitialis tüdőbetegség carcinoma szív valvuláris szívbetegség myocarditis arrhytmiák pericarditis coronária vasculitis aortitis hypertonia szívelégtelenség ischaemiás szívbetegség idegrendszer mono/polyneuritis multiplex központi idegrendszeri vasculitis depresszió cervicalis myelopathia szem szekunder Sjögren szindróma episcleritis vagy scleritis retina vasculitis vérképző rendszer Felty szindróma non-hodgkin lymphoma lymphadenopathia splenomegalia vese glomerulonephritis interstitiális nephritis amyloid lerakódás csont osteoporosis
Rheumatoid factor (RF) autoantitest az Ig/Fc fragmentum ellen nem specificikus! RA: ~ 80% RF+ betegek: súlyosabb kórlefolyás extraarticularis manifezstációk Anti-cyclic citrullinated peptide (anti-ccp, ACPA) - specificitás: 90% - sensitivititás: 50-80%
2010
RA: elkülönítő diagnosztika egyéb syst. autoimmun betegségek (SLE, Sjögren, PMR) seronegatív spondylarthritisek (SNSA) paraneopl. arthritis Lyme betegség sarcoidosis osteoarthrosis/arthritis fibromyalgia kristály arthritisek septicus arthitisek
RF és egyéb kórképek egyéb syst. autoimmun kórképek Sjögren syndr., SLE idült infectiók HBV/HCV, viralis, parasita, tbc pulmonalis gyulladások sarcoidosis, silicosis, asbestosis malignitás egészségesek: fiatalokban: 4%; > 60: 5-25 %
Általános RA: kezelési alapelvek korai dg., korai kezelés (!) szervi érintettség, betegség-aktivitás korrekt felmérése rendszeres kontroll Pharmacotherapia: nem kuratív! fő célok: kontrollált betegség-aktivitás: ízületek szervek ízületi deformáció kivédése - mérséklése hosszútávú túlélés célzott kezelés remissio-indukció (a szervi gyulladás/ok mérséklése) relapsusok kivédése (irreversibilis szervkárosodás elkerülése) gyógyszer-mellékhatások követése
RA: a kezelés elemei 1. DMARDs = disease modifying anti-rheumatic drugs non-biologic hydroxychloroquin azathioprin sulfasalazin methotrexat leflunomid cyclosporine minocyclin NSAID corticosteroidok osteoporosis prophylaxis
RA: a kezelés elemei 2. DMARDs: biologic, anti-tnfα etanercept infliximab adalimumab certolizumab golimumab DMARDs: biologic, non-anti-tnfα rituximab abatacept anakinra tocilizumab tofacitinib, baricitinib
RA: morbiditási adatok korai kezelés jelentősége (<12 héten belül) kb. 40%-ban -10 év múlva- munkaképtelen állapot kedvezőtlen prognosztikai tényezők HLA-DRB1*04/04 genotype magas titerű RF és ACPA extra-articularis manifestatiók < 30 é. alatti életkor női nem alattomos kezdet (2.5x) magasabb mortalitási ráta tényezői cardiovascularis betegségek infekciók pulmonalis érintettség malignitás