A szisztémás autoimmun betegségek klinikai aspektusai és terápiás kihívásai Prof. Dr. Zeher Margit DE ÁOK Klinikai Immunológiai Tanszék

Átírás

1 A szisztémás autoimmun betegségek klinikai aspektusai és terápiás kihívásai Prof. Dr. Zeher Margit DE ÁOK Klinikai Immunológiai Tanszék HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN Budapest

2 Általános megfontolások Autoimmun betegségek: organspecifikus szisztémás Heterogén, ritka (?) betegségcsoport Szisztémás kórképek o RA o SLE o Ss o Szisztémás sclerosis o Idiopathias gyulladásos izombetegségek o MCTD o Szisztémás vasculitisek Relatíve magas morbiditás és mortalitás

3 Klinikai megjelenés Klasszikus megjelenés Nem-differenciált autoimmun betegség Közös szervi megnyilvánulások (arthralgia/arthritis; myalgia, sicca tünetcsoport, tüdő-, vese-, idegrendszeri érintettség) Overlap-megnyilvánulások (ritka!) Autoimmun betegségek társulása Mesangialis prolifereatív GN (HE) Mesangialis prolifereatív GN (congo) LIP szövettani képe, HE 10x Bőrbiopszia: a collagén állomány felszaporodása figyelhető meg Endothelsejt proliferációval járó obliteratív vasculopathia

4 A diagnózis felállítás folyamata Klasszifikációs kritériumok Immunpatológiai tesztek Autoantitestek jelentősége A kórlefolyás gondos követése (gondozás) Megfontolt terápiás döntés

5 A referátum témája Diagnosztikus dilemmák Az új klasszifikációs kritériumok jelentősége Az autoimmun szerológia interpretációja Mortalitás fő komplikációk (cardiovascularis manifesztációk, daganatok) Hagyományos és innovatív kezelési eljárások (SLE, Sjögren-szindróma, Szisztémás sclerosis, IIM, vasculitisek)

6 Diagnosztikai dilemmák Korai diagnózis Az általános tünetek hasonlósága (pl. fáradtság) A specifikus klinikai tünetek közösek (pl. polyarthritis) Az organspecifikus tünetek közösek (pl. sicca tünetek, Raynaud phenomen) Egyéb gyulladásos tünetet, neoplasmat ki kell zárni

7 Jellegzetes klinikai tünetek összehasonlítása az egyes kórképekben Sjögren-szindróma Szisztémás lupus erythematosus Idiopathias inflammatorikus myopathiák Szisztémás sclerosis Általános tünetek (láz, fáradtság, fogyás) Fáradtság (súlyos) Gyakori Gyakori, főleg fáradtság, láz nélkül Nem jellegzetes első tünetek Arthritis / arthralgia Gyakori, nem-erosive Gyakori, típusosan nem-erosive Polyarticularis és enyhe, erosive és deformáló anti-jo-1 pozitivitással Arthralgia gyakori, synovitis ritka Izomtünetek Myalgia Myalgia, myositis (1 4%) Kifejezett gyengeség, néha fájdalom Myalgia, diffuse atrophia, myositis (ritka) Mucocutan tünetek Szárazság, szájüregi fertőzések, hypergammaglobulin -aemias purpura Pillango erythema és discoid erythematodes, fényérzékenység, szájnyálkahártya fekély Dermatomyositisben Gottron papulák, heliotrop rash, V tünet Bőrfibrosis, sclerodactylia, calcinosis, telangiectasia Raynaud-szindróma Igen Igen (Kb. 20%-ban) Igen Gyakori, súlyos Sicca-szindróma Cardiovascularis betegségek Kifejezett szemben és a szájban Ritka 10 20%-ban <10%-ban Ritkábban Pericarditis, acceleralt atherosclerosis, Libman-Sacks endocarditis Arrhythmiak, billentyű betegségek és ischaemia Jobb szívfél elégtelenség, szekunder pulmonaris hypertonia

8 Jellegzetes klinikai tünetek összehasonlítása az egyes kórképekben Sjögren-szindróma Szisztémás lupus erythematosus Idiopathias inflammatorikus myopathiák Szisztémás sclerosis Pulmonaris tünetek Interstitialis tüdőbetegség, krónikus köhögés, lymphoproliferatív betegségek Serositis, pulmonaris embolia, interstitialis tüdőbetegség, pulmonaris hypertonia, shrinking lung Száraz köhögés, a légzőizom gyengeség, interstitialis tüdőbetegség, pulmonaris hypertonia Interstitialis tüdőbetegség és pulmonaris hypertonia (10 50% ) tüdőfibrozis Gastrointestinal is tünetek Dysphagia Mesenterialis vasculitis Leggyakrabban dysphagia, gastrooesophagealis reflux Oesophagealis dysfunctio, gastrooesophagealis reflux, hasmenés Renalis tünetek Interstitialis lymphocytás nephritis, distalis tubularis acidosis, és interstitialis cystitis Igen(30 50%), glomerulonephritis Nagyon ritka Renalis crisis (diffuse systemas sclerosis), gyakoribb az enyhe dysfunctio Neurológiai tünetek CNS, PNS, autonom idegi diszfunkcio (Adie pupilla, orthostaticus intolerancia Fejfájás, hangulatzavar, cognitive betegségek (20 30%), egyéb más súlyos és ritka CNS nagyon ritka Nagyon ritka, cranialis neuropathiak Hematológiai tünetek Csökkent Fvs, anaemia (<10%) Gyakori, csökkent FVS, Thr., Hgb Nagyon ritka Anaemia másodlagosan gastrointestinalis vérvesztés miatt

9 A szisztémás vasculitisek klinikopathológiai tulajdonságainak összehasonlítása Polyarteritis nodosa Microscopos polyangiitis Granulomatosis polyangiitissel Eosinophil granulomatosis polyangiitissel Óriássejtes arteritis Predominans értípus Muscularis artériák (közepes vagy kis artériák) Arteriolák-venulák, néha artériák, vénák Arteriolák-venulák, néha artériák, vénák Arteriolák-venulák, néha artériák, vénák Nagy Granulomas gyulladás Nincs Nincs Igen Igen Igen ANCA pozitivitás Nincs 75% (p-anca/ anti-myeloperoxidase) 80 90% (c-anca/ anti-proteinase 3) 50% (p-anca/ anti-myeloperoxidase) Nincs Felsőléguti tünetek Nincs Gyakran hiányzik, vagy enyhe Sinusitis, epistaxis, nasalis septum perforatio, nyeregorr deformitás, orrnyálkahártya pörkösödés és subglotticus stenosis Orrpolipok, allergiás rhinitis, asthma Nincs Tüdő Nincs Alveolaris haemorrhagia Nodusok, infiltratumok vagy üregek, haemoptysis Asthma, infiltratumok és haemoptysis Nincs Glomerulonephritis Nincs Igen Igen Igen Nincs

10 Renalis hypertensio A szisztémás vasculitisek klinikopathológiai tulajdonságainak összehasonlítása Polyarteritis nodosa Microscopos polyangiitis Granulomatosis polyangiitissel Eosinophil granulomatosis polyangiitissel Igen Nincs Nincs Nincs Nincs Gastrointestinalis Igen Igen Nincs Igen(eosinophil gastroenteritis); fájdalom, hasmenés és vérzés Nincs Óriássejtes arteritis Cardialis Igen (coronaria érintettség) Ritka (CHF) Igen (valvularis infarctus) Igen(eosinophil myocardialis infiltratio, cardiomyopathia Ritka, coronaria érintettség, ISZB, CHF Bőr Mononeuritis multiplex Nodusok, livedo reticularis Igen Igen Igen (Fájdalmas csomók) Nincs Gyakori Gyakori Esetenként Gyakori Igen Szem Igen (scleritis) Igen (Enyhe) Igen (retrobulbaris granuloma) Ritka (scleritis és uveitis) Igen (neuronitis optica) Meghatározó/ megkülönböztető tünetek ANCA-negatív, testicularis érintettség, fájdalmas bőrkiütések Nincs granulomas gyulladás Destruáló felsőléguti betegség, granulomas gyulladás Asthma, allergia, eosinophilia, granulomatosis eosinophil sejtes infiltrátumok Vakság, fejfájás, fejbőr fájdalom, állkapocs claudicatio Gyakran társul PMR-el

11 Autoantitestek szerepe a diagnózisban Klinikai kontextusban kell értelmezni A tesztek szenzitivitása, specificitása Egyre több olyan antitest van, mely az adott betegségen belül alcsoportokat jelöl ki Autoantitestek és szervi érintettség Autoantitestek és prognózis panca canca Atípusos ANCA

12 Autoantitestek előfordulása autoimmun kórképekben Antitest gyakoriság (%) SLE Anti-Ds-DNA Vese, bőr Anti-Nucleosoma Vese, bőr Anti-Smith Vese Fő klinikai tünetek és társulások Anti-Small nuclear ribonucleoproteins Anti- (spliceosomes, U1-RNP, 70kD, A,C) Raynaud-szindróma, duzzadt ujjak, myositis Anti-N-methyl-D-aspartate receptor CNS lupus Anti-Phospholipidek (cardiolipin, β2 GP1, Anti-prothrombin) Thrombosis, vetélés, szívbillentyű diszfunkció, livedo reticularis Anti-α-Actinin 20 Vese Anti-Ribosoma P0, P1, and P Máj, CNS (psychosis) Anti-C1q Vese, összefüggés a betegség aktivitásával SLE és Sjögren-szindróma* Anti-Ro/SSA * SLE: Vese, bőr, fotoszenzitivitás, szívblokk, neonatalis lupus, sicca - szindróma, SCLE, leucopenia Sjögren-szindróma: interstitialis nephritis, fokozott rizikó NHL-re Anti-La/SSB * SLE: Vese, bőr, fotoszenzitivitás, szívblokk, neonatalis lupus, sicca - szindróma, SCLE, leucopenia Sjögren-szindróma: interstitialis nephritis, fokozott rizikó NHL-re Anti-α-Fodrine * Sicca-szindróma

13 Antitest gyakoriság (%) Fő klinikai tünetek és társulások Idiopathiás inflammatoricus myopathia (IIM) Anti-Jo-1, Pl-7, Pl-12, OJ, EJ Anti-synthetase syndrome Anti-Signal recognition particle 2 8 Necrotisalo myopathia Anti-Mi IIM, DM DM és IIM Anti-TRIM33 (TIF1 ) DM DM, tumorok Anti-PM/Scl DM / systemas sclerosis overlap Anti-Ku 1 7 IIM, SLE, SSc Anti-CADM-140/anti-MDA-5 antitest (anti-melanoma-differentiatio-asszocialt gén 5) Ritka Amyopathias dermatomyositis (53%) interstitialis tüdőbetegséggel Systemas sclerosis (SSc) Anti-Centromere Limitált SSc, pulmonaris hypertensio Anti-Scl-70/topoisomerase dcssc, pulmonaris fibrosis Anti-RNA polymerase III 5 25 dcssc, renalis crisis, pulmonaris hypertensio Autoantitestek betegség specificitás nélkül Rheumatoid factor Antitestek proteasoma alegységek ellen SLE Sjögren-szindróma Myositis IIM, SLE Sjögren-szindróma

14 Amyopathiás betegség Interstitialis tüdőbetegség Daganatok Necrotizáló myositis Anti PmSciI Anti aminoacyl trna synthetases Anti MDA5 Anti SAE Anti Mi2 Anti TIF1 Anti NXP2 Anti SRP Anti HMGCR (Anti Jo1, Anti PL 7, Anti EH, Anti PL 12, Anti KS, Anti OJ) Polyarthritis, Raynaud s Phenomenon és Mechanikus kéz Bőrbetegség Klinikoszerológiai szindrómák a gyulladásos izombetegségek spektrumában S Tansley: Clin Rev Allerg Immunol, 2013.

15 Antitestek szerepe a prognózisban Az autoantitest pozitivitás évekkel megelőzheti a betegség megjelenését (amerikai katonák) Aszimptómás anya gyermeke szívblokkal (anti-ssa, Sjögren-szindróma, SLE) Raynaud-szindróma körömágy kapillármikroszkópia Abnormalitások + anti-centromer AT+ + anti-topoisomerase I. AT + anti-rna polymerase III. AT 60x gyakoribb a szisztémás sclerosis (SSc) kialakulása 80%-ban 15 éven belül SSc

16 Szenzitivitás: 83 % 97 % Specificitás: 96 % 84 % Korai diagnózis vs. NDC A betegségek definíciója és a klasszifikáció Diagnosztikus kritériumok - klasszifikáció SLE: ACR 1997 Klasszifikációs kritériumok 4 kritérium: 1 klinikai és 1 immunológiai vagy biopsziával igazolt lupus nephritis +ANA / anti dsdna AT

17 A szisztémás autoimmun kórképek lefolyása Mortalitás csökkent, a túlélés szignifikánsan javult Vezető halálokok: Cardiovascularis események tumorok fertőzések az immunmodulans kezelés mellékhatásai Cardiovascularis események Atherosclerosis gyulladásos elmélete Acceleralt atherosclerosis és thrombotikus események AMI rizikó SLE-ben a éves nőkben 52x! Primer és szekunder pulmonalis hypertonia Antifoszfolipid-szindróma Daganatok AIB a szabályozott immuntolerancia zavara fokozott rizikó a NHL-re AIB alkalmazott immunszuppresszív szerek hatása

18 Célzott terápiás lehetőségek SLE-ben Rontalizumab Sifalimumab Interferon α Immun stimuláció Nukleinsavas immunkomplexek Infliximab Anti-interleukin 10 Ruplizumab Toralizumab Belimumab Atacicept BLyS Rituximab Ocrelizumab Veltuzumab Ofatumumab Peptid Interleukin-10 TNFα CD20 Antitest Interleukin-6 receptor CD22 Abatecept Tocilizumab Epratuzumab Abetimus Rövidítések: pdc= plasmacytoid dendriticus sejt BLys= B-lymphocyte stimulator TNFα= tumor necrosis factor α APC= antigen-presentáló sejt The Lancet, Volume 382, Issue 9894, 2013,

19 Összefoglalás Heterogén betegségcsoport, egy betegségen belül is több alcsoport Korai diagnosztika Nem differenciált autoimmun sy. v. Új klasszifikációs kritériumok Az autoantitestek jelentősége Korai jel Alcsoportok Szervi manifesztáció Betegség aktivitás Tumorral való társulás Prognózis javult, haláloki tényezők változtak A hatékony kezelés ma is nagy kihívás MBA, 67, , 2014 Zeher M.: A szisztémás autoimmun betegségek klinikai aspektusai és terápiás kihívásai