Nem differenciált collagenosis (NDC)

Átírás

1 Nem differenciált collagenosis (NDC) Prof. dr. Bodolay Edit Klinikai Immunológiai Tanszék, Debrecen 2018

2 A szisztémás autoimmun kórképek kialakulásának folyamata Genetika Normál immunitás Immuntolerancia károsodása Immunszerológiai eltérések Nem differenciált collagenosis (NDC) Definitív autoimmun betegség Környezeti hatás (hormonális hatások, UV fény, gyógyszerek, D vitamin hiány ) Immunszerológiai eltérés + Klinikai tünet Preklinikai fázis Klinikai fázis

3 Gének (30%) Környezeti hatások (70%) UV fény, infekció, gyógyszerek Tünetmentes autoimmunitás Autoreaktiv B sejt-t sejt aktiváció Károsodott IC clearance Apoptosis zavar Regulatórikus sejt és funkciózavar Autoantitest termelődés Nem differenciált collagenosis (NDC) Klinikai jelek és autoantitestek Definitív autoimmun betegség SLE, Sjögren sy MCTD, PM/DM, RA, SSc Preklinikai fázis Klinikai fázis

4 Nem differenciált autoimmun betegség (NDC) Szisztémás autoimmun betegségek előfázisa A betegnek definitív autoimmun betegségre jellemző klinikai és szerológiai eltérései vannak. A tünetek más betegséggel nem magyarázhatók. A meglévő tünetek nem merítik ki egy specifikus poliszisztémás autoimmun betegség kritériumát sem. NDC-ben már komplex immunológiai eltérések vannak.

5 Környezeti faktorok Lehetséges hatások Infektív agens Adjuvánsok Innate immunitás TLR Innate immunaktiváció TLR DC aktiváció, Nalp3 inflammasoma Sex hormonok Higany/ezüst Cigaretta füst UV fény Autoreaktiv B sejt Autoreaktiv B sejt T sejt károsodás (Th17/Treg) Autoreaktiv B sejt Epigenetikus hatás (DNS metiláció - gén transzkripció gátlás) Gyógyszer polinukleotidhoz kötődik DNS vagy hisztonhoz

6

7 Nem Differenciált Collagenosis sajátosságai Arthralgia / arthritis Reggeli kéz kisizületi merevség Raynaud-jelenség Myalgia, myositis Serositisek (pleuritis, pericarditis) Bőrtünetek (erythema, fotoszenzitivitás, hajhullás, a kézhát, alkar bőrének megvastagodása, urticaria) Nyálmirigyek: szájszáradás, nyálmirigyduzzanat Szem: szemszáradás, conjunctivitis Központi és perifériás idegrendszeri tünetek, convulsio, neuropathia (45-50%) Funkcionális és morfológiai légzőszervi eltérés (10-40%) Interstitiális légzőszervi betegség (10-40%) Gastrointestinalis panaszok: anorexia, dysphagia, nausea, Reticuloendothelialis rendszer betegségei: nyirokcsomónagyobbodás, splenomegalia, Szívpanaszok: angina, dyspnoe, Egyéb okkal nem magyarázható láz Laboratóriumi és immunszerológiai eltérések: Autoantitestek a sejtmag- és citoplazma komponensek ellen (ANA, anti-ena, anti-rnp, anti-dns, anti-ssa, anti-ssb, anti-jo1, anti-centromer, anti-scl70, anti-pm, anti-foszfolipid antitestek, anti-β2 glycoproteini, ACPA, ANCA Gyorsult vörösvértest-süllyedés

8 NDC diagnózisa 1. Legalább 2 tünet, ami felveti autoimmun betegség gyanúját 2. Antinukleáris antitestek jelenléte legalább két alkalommal 3. Tartama: legalább 1 év Kizárni az átmeneti autoimmun kórfolyamatot

9 Vizsgálómódszerek az NDC kórállapotban Kézen és lábon Raynaud = szisztémás autoimmun betegség alapos gyanúja Kapillármikroszkópia

10 Státusz rögzítés Vérkép Máj-vesefunkció proteinuria, hematuria Képalkotó vizsgálatok. Mellkas rtg Hasi UH- máj- lép-vesenagyság Kézfelvétel- erozió MR- ENG- EMG Nyelőcső kontrasztos vizsgálat v. izotóp technika Funkcionális teszt Légzésfunkció DLCo Echocardiographia valvulopathia Vascularis tesztek FMD, NMD

11 NDC evolúciója Definitív autoimmun betegség alakul ki % RA SLE Sjögren sy MCTD PM/DM SSc Szisztémás vasculitis Megmarad az észlelt stádiumban % A tünetek megszűnhetnek % 1-2 éven belül 80 % differenciálódik NDC állapottal való kezdet: enyhébb kórlefolyás

12 Mikor kell gondolni az NDC kórállapotban CTD-be történő differenciálódásra? Ismert okok kizárása (tumor, gyulladás) Ismételt tüneti jelentkezés Újabb tünetek fellépése Pozitív családi anamnézis Pozitív patogén autoantitestek Szteroid kezelésre való reagálás

13 Thymusból és a naiv T sejtből differenciálódott effektor T sejtek

14 Nő a Th1 sejtek száma és az általuk termelt citokinek mennyisége IFN γ Th17 sejtszám magas NDC-ben Th17/nTreg sejtek relativ és abszolút aránya nő, tovább emelkedett, akikben definitív autoimmun betegség alakult ki

15 Korai atherosclerosis hajlam NDC-ben Korai atherosclerosis hajlam - FMD csökken IMT nő Endothel sejt aktiváció/károsodás- ET-1, vwfag szint emelkedik

16 Alacsony D vitamin szint veszélyeztető faktor definitív autoimmun kórképre D vitamin szint (ng/ml) Élettani érték NDC stádiumban maradt betegek N=126 CTD-be differenciálódott betegek N=35 p< 30 ng/ml 33,0 ± 13,4 (6-88,9) 14,7 ± 6,45 (4,7-25,2) 0,0001

17 NDC kezelése Kortikoszteroid adása - rövid távon Immunszuppresszív kezelés Delagil (musculosceletalis-, bőrtünet) Vitamin D Tolerogén DC sejteket indukál Gátolja a T sejt aktiválódást proinflammatórikus citokinek termelődését D vitamin élettani érték: 30 ng/ml Érvédelem- statin, aspirin

18

19 KEVERT KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉG 2018-ben Prof. Dr. Bodolay Edit Debrecen Klinikai Immunológiai Tanszék

20 KEVERT KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉG Mixed Connective Tissue Disease-MCTD Gordon C. Sharp Professor Emeritus of Immunology and Rheumatology, The Antinuclear Antibody Laboratory Önálló betegség? 1972 MCTD első leírás - polyarthritis, Raynaud jelenség, myositis, bőrtünetek, fejfájás, trigeminus neuralgia - anti-rnp antitest pozitivitás - jóindulatú, kedvező kimenetel 1980-as évek: hosszú távú követéses vizsgálatok - Hirtelen halálozások, pulmonalis és belszervi érintettség 1990-es évek közepétől napjainkig - genetikai sajátosságok megismerése - autoantitestek patogén szerepe IGEN Epidemiology of Mixed Connective Tissue Disease : A Population Based Study. Ungprasert P, Crowson CS, Chowdhary VR, Ernste FC, Moder KG, Matteson EL. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016

21 MCTD klasszifikációs kritériuma Általános jellemzők: Polyarthrtis Myositis Kézhátduzzanat Sclerodactylia Rash Pulmonalis lesio Leukopenia Diagnosztikus kritériumok Kézhát- ujjduzzanat Synovitis Myositis (EMG eltérés és/vagy szövettan és CK emelkedés) Raynaud jelenség Acrosclerosis U1 RNP elleni autoantitest MCTD: A U1-RNP autoantitestek jelenléte mellett minimum 3 klinikai kritérium teljesül, beleértve a myositist vagy synovitist.

22 MCTD klasszifikációs kritériuma Klinikai tünetek 1. Kézhát- ujjduzzanat 2. Synovitis 3. Myositis (EMG eltérés és/vagy szövettan és CK emelkedés) 4. Raynaud jelenség 5. Acrosclerosis Immunszerológiai sajátosság A nukleáris RNP elleni autoantitest jelenléte. MCTD: az anti-rnp autoantitestek jelenléte mellett minimum 3 klinikai kritérium teljesül, beleértve a myositist vagy synovitist.

23 A/ Nagy szervi érintettség Aktivitási kritériumok MCTD-ben Cutan vasculitis Csökkent légzésfunkció Kp idegrendszeri érintettség Súlyos myositis Vizelet eltérés (üledék, proteinuria) B/ Alacsony szervi érintettség Arthritis Cutan rash Diaorrhea Enyhe myositis Súlyvesztés C/ Laboratóriumi eltérés Lymphopenia, thrombocytopenia Magas CRP vagy gyorsult We érték Hypergammaglobulinaemia Aktív betegség 2A 1A+2B 3B+C Lage LV, Carvalho j: Lupus 2010

24 MCTD-s betegek kormegoszlása a betegség diagnosztizálásakor MCTD prevalenciája: 10/ Nő/férfi arány 9:1 Ungprasert P et al. Epidemiology of Mixed Connective Tissue Disease : A Population Based Study Arthritis Care Res (Hoboken) Mar 4. Gunnarson R, PAHNOR1 Study Group, ARD, 2011

25 MCTD genetika Genetikus prediszpozíció MCTD: MHC II allél: DRB1*04:01 és az MHC I allél B*08 kapcsoltsága SLE: DRB1*03 és a B*08 SSc: DRB1*08:01, B*27, B*51 DRB1*04 shared epitop az RA-val, de az MHC I lánccal összefüggő MIC génben eltérés van Gunnarsson R, et al Ann Rheum Dis Jun;70(6): The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Paradowska-Gorycka A et al, Tissue Antigens Nov 9 Association of HLA-DRB1 alleles with susceptibility to mixed connective tissue disease in Polish patients.

26 PATHOGENESIS Apoptotikus és oxidatív módosulása az U1-70 kd antigénnek Apoptotic módosulás bőrtünet, tüdőérintettség Oxidative módosulás Raynaud jelenség

27 U1-RNP patogén szerepe U1-70 kd peptidek T sejt klón (CD3+/CD4+CD45RO+TCR / ) - CD4+IFN- termelés Egérmodell: U1RNP 2hó MCTD-szerű tünetek interstitialis tüdőbetegség, anti RNP TLR3 -/- SLE-szerű tünetek GN- hematuria, anti-dns Kapcsolat az innate immunitás és anti-u1rnp immunválasz között Innate stimulus MCTD TLR3 SLE TLR7,8, 9 U1-70 RNP TLR3 NF- B aktivitás nő IFN- (Thokos GC, 2007)

28 MCTD-s betegek klinikai tünetei Raynaud jelenség 80 % - gangréna ritkán jelentkezik - az ujjak végén, a körömágy mentén vasculitis - capillarmicroscop bushy capillarisok

29 Puffadt duzzadt kézhát, ujjak gyerekkori forma. Tenosynovitis és/vagy endothel sejt dysfunkció okozza

30 Bőrtünetek Bőrfekély, purpura, hajhullás, urticaria, erythema nodosum Livedo reticularis Teleangiectasia Erythema nodosum

31 Myositis 80-90% Proximalis izmokat érinti Emelkedett CK EMG és vagy/izombiopszia Kevésbé súlyos mint PM/DM-ben Myositis specifikus antitest nem mutatható ki CD4+ T sejt B sejtek az endomysiumban

32 Nyelőcső + GI motilitászavar % Nyelőcső dysfunkció Kezdet subklinikus, majd tünetek Nyelőcső dysmotilitás- reflux Nyelőcső alsó szakasz motilitás csökkent Más GI tünet Mesenterialis vasculitis colon perforatio Fehérje vesztéses enteropathia acut pancreatitis, haemoperitoneum, diarrhea and krónikus chronic active hepatitis. GI eltérések korrelálnak a betegség fennállási idejével.

33 TÜDŐ Interstitiális pneumonitis 55% dyspnoe, láz, köhögés mellkas rtg légzésfunkciós teszt HRCT Tc scan - alveolocapilláris blokk tüdőbiopszia

34 PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO (PAH) Idiopathiás Autoimmun betegség 15 / lakos 2,6 % 3500 autoimmun beteg 25% amit nem ismernek fel idejében National Institute of Health (NIH) regiszter MCTD: % halálozás Tünetei Láz Tachycardia Nyugalmi dyspnoe Nagyfokú fáradékonyság Echocardiographia Angiographia Intima proliferáció, media hypertrophia Congestiv szívkárosodás

35 Membranosus GN Veseérintettség 25% Accelerált hypertensio, akut veseelégtelenség és microangiopathiás hemolitikus anaemia

36 Cardiovascularis betegség 11-85% Pericarditis 10-29% Myocarditis Vezetési zavar Mitralis prolasus sy Vasculopathia: intima proliferáció és media hypertrophia Alacsony D vitamin szint A cardiovascularis betegség gyakorisága fordítottan korrelál a D vitamin szinttel

37 Laboratóriumi eltérések MCTD-ben Anti-U1 RNP lehet anti-ssa, anti-ssb - Secunder Sjögren anti-po, anti-htg- - Autoimmun pajzsmirigy betegség ANA pozitivitás Hypergammaglobulinaemia (RF poz) Hypokomplementémia IC szint emelkedés Leukopenia, thrombocytopenia Magas CK szint

38 MCTD-s betegek cluster analízise (79) (45) (77) IC myositis, interstitialis tüdőbetegség A-CCP erozív arthritis Vascularis Raynaud, PAH, Thrombosis IgM depozició Endothel sejt proliferáció 23 klinikai és 35 laborparaméter Distinct phenotypes in mixed connective tissue disease:subgroups and survival. Szodoray P, Hajas A, Kardos Z, Dezső B, Soos G, Zold E, Vegh J, Csipő I, Nakken B, Zeher M, Szegedi G, Lupus 21 (13), , 2012 IF: 2,783

39 MCTD-vel társult APS DI-né 62 éves nőbeteg: ízület, Raynaud, myositis, mononeuritis Anti-U1 RNP Anti-KL és anti-β2gpi pozitív, 10 éves tünetmentességgel Friss EBV fertőzés Betegség aktiválódása ILD Kéz- és lábujjain elhalás The beneficial effect of plasmapheresis in mixed connective tissue disease with coexisting antiphospholipid syndrome. Szodoray P, Hajas A, Toth L, Szakall S, Nakken B, Soltesz P, Bodolay E. Lupus Sep;23(10): IF: 2,197

40 MCTD prognózisa Mortalitás Halálok GONDOZÁS % 5-15 éves követés alatt Pulmonalis hypertensio Cardiovascularis halálozás Infekció TTP/HUS 3-4 havonta évente intézeti kontroll Komplikáció: cardio-pulmonalis status, osteoporosis, hypertonia, vesefunkciók kontrollja, infekció, malignitás

41 Ízületi gyulladás, myositis Terápia KS 1 mg/kg/nap legalább 6 hétig Methotrexát mg/hét per os Cyclosporin-A: 2-5 mg/kg/nap Azathioprine:1-3 mg/kg/nap Cyclophosphamide Iv bolus: mg, 2 mg/kg/nap Mycophenolat mofetyl:1-2 g/nap NSAID- relatív nyugalmi szakban Jövő terápiája TNF alpha gátló B sejt ablativ kezelés Anti-TLR3

42 Pulmonalis artériás hypertensio kezelése MCTD-ben Kortikoszteroid és immunszuppresszív kezelés Cyclophosphamid 600 mg/m 2 / hó Pulzus steroid 3-6 hó 500 mg/nap 3 napon át, tartósan 0,5-1 mg/kg/nap 6-12 hó -Prosztaciklinek: epoprostenol iv, sc. Treprostinil -Endothelin-1R antagonista szerek: bosentan, ambrisentan -Antikoaguláns szerek -Inhalált NO -Vazodilatátorok -Foszfodieszteráz gátlók: sildenafiol, tadanafil PULMONALIS FIBROSIS Imatinib mesylate thyrosin kináz gátló 20 hét 400mg/nap PDGFR thyrosin kináz aktivitást gátol ÉRVÉDELEM Trental 800 mg/nap ACE gátló Statin- 3 hydroxy-3 methylglutaryl-coa reduktáz Aspirin