Klinikai immunológia, II.

Átírás

1 Klinikai immunológia, II. (Raynaud, SSc, PM/DM, MCTD, NDAS) Dr. Műzes Györgyi Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belklinika

2 RAYNAUD JELENSÉG (RP)

3 RP/Definíció: fokozott vasospasmus-készség *hideg /*emocionális stress hatására epizodikus ujjak bi / trifázisos színváltozása: pallor cyanosis és/vagy erythema primer / idiopathiás -sec. forma Epidemiológia (pr. RP) gyakoriság: nő: %, ffi: % incidencia ráta: nő: 2.2 %, ffi: 1.5 % földrajzi/rassz megoszlás: nem jellemző átlag-életkor: 2-3. életévtized

4 RP fázisai

5 egyértelmű RP: hideg hatására mutatkozó ismétlődő bi/trifázisos epizódok lehetséges RP: hideg hatására mutatkozó ismétlődő unifázisos epizód, melyet paraesthesia kísér RP:érintett részek: ujjak (kéz > láb) (ritkán: orr, fülek, ajak) RP: kísérő tünetek: érzészavar, fájdalom ritkán: digitális ischaemia, ulceratio

6 RP: a pathogenesiselemei

7 Primer RP: osztályozási kritériumok vasospasticus attack: hideg és/vagy emotionalis stress provokálja symm. bilateralis érintettség szöveti necrosis vagy gangraena hiánya nincs olyan egyéb eltérés, mely sec. RP-ra utalna gyulladás labor. jelei: norm. ANA: neg körömágy capillarmikroszkópia: nem kórjelző

8

9 RP: diagnosztika jórészt a klinikumon alapul! körömágy capillármikroszkópia (themographia) (arteriographia)

10 Autoimmun kórképek Secunder RP okai 1. PSS,MCTD, PM/DM, SLE, RA, SS Vascularis károsodás fagyás, vibrációs trauma Gyógyszerek, toxikus anyagok béta-blockolók, bleomycin, ergot-alkaloidok, amphetamin, OAC, cocain, vinyl-chlorid Endocrin kórállapotok acromegalia, myxoedema, phaeochromocytoma

11 Secunder RP okai 2. Hyperviscositás /hideg-reaktív proteinek paraproteinaemia, polycythaemia, cryoglobulinaemia, cryofibrinogenaemia, hideg agglutininek Malignus betegségek lymphomák, leukaemiák tüdő adenocc. Infekciók HBV, HCV; Mycoplasma

12 Anatómiai eltérések carpal tunnel syndr. RP-t utánzó állapotok reflex sympath. dystrophia syndr. thoracic outlet syndr. (TOS) Egyéb vasopasticus syndr. acrocyanosis: kezek, orr/fülek permanens livid elszíneződése livedo reticularis Occlusív artériás betegségek atherosclerosis APS Bürgerkór

13 Általános elvek: RP: kezelés hideg-expizíció kerülése anxietas kezelése dohányzás kerülése vasoconstrictiót okozó gyógyszerek kerülése béta-blockoló nasalis orrsprayk(decongestív szerek) OAC coffein? (amphetamin) (cocain)

14

15 SCLERODERMA (systemás sclerosis: SSc)

16 SSc/Definíció: idiopathiás systemás autoimmun kórkép vasomotoros zavar excessív collagéndepositio / szöveti fibrosis atrophia (bőr, subcutis, izmok, belső szervek) immunserológiai eltérések heterogén (változatos kezdet, klinikai tünetek klinikai altípusok változatos lefolyás, prognózis) Epidemiológia gyakoriság: 2-10 / földrajzi/rassz megoszlás: nem jellemző nem: nő/ffi ~ 3-6 / 1 (limitált formánál: 10 /1) átlag-életkor: 3-6. életévtized

17 SSc: multifaktoriális háttér genetikai tényezők környezeti faktorok vibrációs ártalom szerves oldószerek vinyl-chlorid; SiO2 pesticidek gyógyszerek (bleomycin, penicillamin, carbidopa, cocain vascularis faktorok immunregulációs rendellenességek microchimérizmus

18

19

20 Scleroderma formái systemás sclerosis diffus cutan scleroderma (dssc) limitált cutan scleroderma (lssc, CREST) átmeneti forma (dssc/ssc) syst. sclerosis sine scleroderma malignus scleroderma lokalizált scleroderma: morphea circumscripta (plaque) generalizált bullosus linearis

21 SSc: cutan tünetek jellemző fázisok oedema ( puffadt kezek) induratio atrophia orcán: kihegyezett orr, amimia perioralisan: dohányzacskó száj, microstomia kezeken: sclerodactylia, ujjbegy-atrophia, csillag poikiloderma teleangiectasiak alakú hegek, calcinosis; ulceratio

22

23

24

25

26

27

28 SSc: klinikai megnyilvánulások1. pulmonalis fibrotizáló alveolitis diffus interstitialis fibrosis (ILD) pulm. hypertensio (PAH) alveolaris, bronchogen cc. (kb. 20 %!) cardialis: ritmuszavarok, myocardialis Raynaud myocarditis, pericarditis, cardiomyopathia renalis: mérs. proteinuria vs. renalis crisis!

29

30 renalis crisis: 5-20 % acut veseelégtelenség malignus hypertonia nem GN jellegű; vasculopathia talaján! microangiopathiás haemolyticus anaemia rizikófaktorok dssc (emelt dózisú) glucocorticoid th. cyclosporin th. autoantitestek: anti-rna polymerase III

31 SSc: klinikai megnyilvánulások2. mozgásszervi: polyarthritis / arthralgia ujjak flexiós contracturája alagút syndr. acralis osteolysis myopathia (enyhe vs. súlyos) GI-rendszer: oesophagus érintettség vékonybél: malabsorptio vastagbél: colon-diverticulumok máj: PBC egyéb: sicca syndr., neuropathia

32

33 Antigen Scl-70 (topoisomerase 1) SSc: autoantitestek ANA Pattern Frequency Clinical Associations Organs Involved Speckled dcssc Lung fibrosis RNA Polymerase III Speck/Nuc 4-25 dcssc Renal, Pulmonary HTN Centromere Centromere lcssc, CREST Pulmonary HTN Esophageal U1-RNP Speckled 5-35 lcssc, MCTD Muscle U3 RNP (fibrillarin) Nucleolar 1-5 dcssc, poor prognosis Muscle Pulmonary HTN PM-SCL Nucleolar 3-6 Overlap, mixed Muscle Th/To Nucleolar 1-7 lcssc Pulmonary HTN, Lung fibrosis, Small bowel Anti U11/U12 Nucleolar 1-5 lcssc & dcssc Lung Fibrosis Anti-Ku 1-3 Overlap Ssc Muscle, Joint, SLE overlap

34

35

36 Scleroderma osztályozási kritériumok, ACR 1980

37 scleroderma > 9 pont

38 Elkülönítő diagnosztika 1.: cutan tünetek carcinoid, phenylketonuria, poprphyria paraneopl. háttér: emlő-cc., tüdő-cc Scleroedema (pl. I. típ. diab.mell.) nincs Raynaud, nincs SSc-autoantitest proximalis bőrrészek(törzs, vállak, hát) megvastagodása Scleromyxoedema bőrmegvastagodás/induratio: fej, nyak, karok - törzs monoclonalisgammopathia(myeloma/al amyloidosis) bőrbiopsia! Graft versus Host disease(gvhd) csontvelőtransplantatio nincs Raynaud

39 Elkülönítő diagnosztika 2. Endocrin eredetű(pl. diab.mell., hypothyreosis) bőr induratiója sclerodactylia-jelleg: diabetesben POEMS syndr. (polyneuropathia, organomegalia, endocrinopathia, monoclonalisgammopathia,skin thickening) Nephrogen systemás fibrosis idült vesebetegség +Gadolinium MRI kezek lábak érintettek Eosinophilfascitis kezek lábak megkíméltek, alkar-lábszár érintettsége eosinophilia, narancsbőr megjelenés bőrbiopsia!

40 SSc: terápiás megfontolások Th.: mindig a szervi manifesztáció/k függvénye agresszív vs. stabil betegség reverzibilis gyulladás/ vasoconstrictio vs. irreverz. Cutan betegség stabil betegség: kezdetben csak követés! progrediáló diffus bőrérintettség MTX / MMF CYC D-penicillamin IVIG; anti-cd20: rituximab; anti-il6r: tocilizumab? (anti-fibrosis th.: imatinib?)

41 (RP előadás!) Raynaud jelenség GI-rendszer GERD PPI gyomorürülés zavara supportív prokineticumok malabsorptio: főként SIBO talaján antibioticum

42 Tüdőérintettség interstitialis tüdőbetegség (ILD), aktív gyulladással CYC AZA / MMF plus low dose corticosteroid (ha antirna poly III neg!) rituximab pulmonalis hypertonia (PAH) ET1R-antagonisták (bosentan, ambrisentan) PDE-gátlók (sildenafil) PGI2 agonisták (epoprostenol, treprostinil, iloprost) Ca-csatorna blockolók tüdő-transplantáció

43 Veseérintettség prevenció ACE-gátlók (???) dihydropyridin-típusú Ca-csatorna blockolók corticosteroid th. minimalizálása kezelés ACE-gátlók (!) plazmacsere ET1R-antagonista (bosentan) dialysis vesetransplantatio

44 Cardialis érintettség pericarditis: NSAIDs drainage: tamponád esetén myocarditis (emelkedett CK-MB & troponin) low dose corticosteroid + CYC / MMF;MTX Myositis methotrexat; azathioprin + low dose corticosteroid Arthritis NSAID / low dose corticosteroid chloroquin MTX

45 SSc: morbiditási adatok eltérő prognózis 5 éves - 10 éves túlélés lssc 90% 70% dssc 70% 50% magasabb mortalitási ráta tényezői pulmonalis hypertonia pulmonalis fibrosis cardialis érintettség renalis crisis

46 POLYMYOSITIS / DERMATOMYOSITIS (PM / DM)

47 Idiopathiás gyulladásos myopathiák (IIM) (Bohan & Peter, 1988) I. pr. idiopathiás polymyositis (PM) II. III. IV. dermatomyositis (DM) = PM + bőrtünet paraneoplasiás myositis gyermekkori polymyositis/dermatomyositis V. systemás autoimmun kórképekhez társuló myositis VI. VII. zárványtestes myositis egyéb formák: eosinophil-, óriássejtes, stb.

48 IIM/Definíció: idiopathiás systemás autoimmun kórkép symm. proximális izomgyengeség (CPK, LDH, aldolase, SGOT/SGPT) fokozott izom-eredetű enzimaktivitás jellegzetes EMG eltérések jellegzetes hisztológiai eltérések immunserológiai eltérések DM: jellegzetes bőrtünetek heterogén (változatos kezdet, klinikai tünetek klinikai altípusok változatos lefolyás, prognózis) Epidemiológia gyakoriság: / feketékben gyakoribb nem: nő/ffi ~ 2 / 1 átlag-életkor: 4-6. életévtized

49 PM/DM: multifaktoriális háttér genetikai / epigenetikai tényezők környezeti faktorok infekciók: Coxsackie B, HIV, HBV, HTLV1; Toxoplasma, Borrelia UV sugárzás dohányzás gyógyszerek: penicillamin, hydralazin, procaimamid, phenytoin, ACE-gátlók; statin, chinidin, BCG-vaccina mell-implant.: silicon cutan collagén inj. immunregulációs rendellenességek

50 PM: CD8+ T-sejtek

51 DM: CD4+ T-sejtek, IC, Th2

52 perivascularis és perimysialis infiltr. endomysialis infiltr. DM PM

53 DM: cutan tünetek Gottron papula Gottron jel napraforgó pír (heliotrope rash) orca erythema V jel, kendő jel periungualis eltérések pruritus calcinosis alopecia PM-ben is: szerelőkéz ; Raynaud jelenség

54

55

56

57

58 PM/DM: klinikai megnyilvánulások1. mozgásszervi: myopathia: vállöv / medenceöv izmai, nyaki flexorok (lépcsőjárás, guggolásból felállás, fésülködés) bulbaris, intercostalis, diaphragmalis izmok (dysphonia, nyelési zavar, légzési nehézség) polyarthritis, arthralgia ízületek flexiós contracturája GI-rendszer: oesophagus érintettség reflux betegség intestinalis vasculitis: ulceratio, ischaemiás bélnecrosis malabsorptio

59 PM/DM: klinikai megnyilvánulások2. pulmonalis aspirációs pneumonia pleuritis diff. interstitialis tüdőbetegség (ILD) (főként anti-jo-1-pos.) pulmonalis hypertonia pneumonitis, bronchiolitis cardialis: ritmuszavarok, myocarditis, pericarditis, cardiomyopathia, szívelégtelenség renalis: myoglobinuria: acut tubularis necrosis proteinuria: GN

60

61 PM/DM: autoantitestek Myositis-specifikus autoantitestek: -trna synthetases: anti-jo-1 -nuclear Mi-2 protein -signal-recognition particle: SRP Myositis-asszociált autoantitestek: *nucleolar: PM/Scl *ribonucleoprotein: RNP *nuclear Ku

62

63 PM/DM osztályozási kritériumok, 1975

64 PM/DM osztályozási szempontok, 1996 bőrtünetek (heliotrope rash, Gottron papula, Gottron jel) izomgyengeség (symm., prox. > dist, nyaki flexor > extensor) izom-eredetű enzimek (fokozott aktivitás) myalgia (spontán/ nyomásra) EMG eltérések: myogén laesio jelei anti-jo-1 pos. nem destruáló arthritis / arthralgia gyulladás syst. (labor.) jelei izombiopsia jellemző eltérései

65 DM > PM és malignitás malignus kórkép valószínűsége: 5-7x magasabb! adenocc.: cervix, tüdő, ovarium, pancreas, cholecysta, gyomor NHL malignus állapot: myositis dg. előtt, során, után (!) paraneoplasiás PM /DM / amyopathiás DM többnyire > 50 é., acut kezdettel olykor atypusos lefolyás gyakori a szimultán vasculitis rizikófaktorok capillaris károsodás (biopsia) cutan necrosis cutan leukocytoclasticus vasculitis idősebb életkor dysphagia, dysphonia

66 PM/DM: elkülönítő diagnosztika moto-neuron betegségek (amytrophiás lateralsclerosis) neuromuscularis betegségek (myasthenia gravis) izomdystrophiák (pl. Duchenne); myotoniás dystrophiák egyéb autoimmun kórképek (RA, SLE, PMR, SSc) idült GvHD infekciók: septicus bact. (Staph., Strept.); viralis (EBV, influenza; HIV!); parasitás (trichinosis, toxoplasmosis) endocrin kórképek: gl. thyr., parathyr., adren.; hypoca, hypok diabeteses polyradiculopathia gyógyszerek: penicillamin, colchicin, HMG-CoA reductase gátlók, chloroquin toxinok: alkohol, cocain, heroin metabolicus myopathiák (uraemia, májelégtelenség) veleszületett anyagcserezavarok (McArdle-féle periodikus izomraparalysis, carnitin def.; tárolási betegségek) sarcoid-, amyloid myopathia

67 PM/DM: terápiás megfontolások myositis cutan tünetek kezelése szervi manifesztációk agresszív vs. stabil betegség Cutan betegség stabil betegség: kezdetben csak követés! progrediáló bőrérintettség napbehatás kerülése; aktív fényvédelem lokális corticosteroid chloroquin MTX/ MMF IVIG

68 Myositis high dose glucocorticoid ISU: MTX / AZA / CYC CsA rezistens esetek IVIG TNFα-gátlók rituximab (anti-cd20) calcineurin-inhibitor: tacrolimus

69 (RP előadás!) Raynaud jelenség GI-rendszer GERD PPI dysphagia ISU + high dose glucocorticoid IVIG malabsorptio: főként SIBO talaján antibioticum Arthritis NSAID chloroquin MTX

70 Tüdőérintettség interstitialis tüdőbetegség (ILD), aktív gyulladással cyclophosphamid high dose glucocorticoid azathioprin / mycophenolat rituximab Cardialis érintettség pericarditis: NSAIDs drainage: tamponád esetén myocarditis high dose corticosteroid + ISU

71

72 PM/DM: morbiditási adatok kedvezőtlen prognosztikai tényezők idősebb kor női nem afro-amerikai rassz ILD anti-jo-1 pos. (anti-synthetase syndr.) anti-srp syndr.: acut kezdet, rhabdomyolysis, cardialis érintettség társuló malignus kórállapot késlekedés: dg. / th. (!) magasabb mortalitási ráta 5 éves túlélés: kb. 70 % halál okai: malignus betegség; ILD; cardialis érintettség

73 KEVERT KÖTŐSZÖVETI BETEGSÉG (MCTD, Sharp syndr.)

74 MCTD/Definíció: idiopathiás systemás autoimmun kórkép SLE scleroderma overlap sajátosságai myositis RA (APS) jellegzetes immunserológia: anti-u1-rnp pos. heterogén (változatos kezdet, klinikai tünetek változatos lefolyás, prognózis) Epidemiológia gyakoriság: 2 / földrajzi/rassz megoszlás: nem jellemző nem: nő/ffi ~ 3-6 / 1 átlag-életkor: 2-3. életévtized

75 MCTD: aetiopathogenesis genetikai / epigenetikai tényezők környezeti faktorok (infektív ágensek) immunregulációs rendellenességek B-ly hypereaktivitás: autoantitestek T-ly aktiváció Ag strukturák apoptoticus modifikációja: self Ag! (auto)immunválasz a saját Ag-re ér-endothel proliferációja ly-plasmasejtes szöveti infiltr. (U1-70 kd snrnp)

76 MCTD: klinikai megnyilvánulások 1. mozgásszervi myositis polyarthritis, arthralgia cutan kolbászszerűen duzzadt ujjak, kézfejek exanthema (erythema, fotoszenz.) acrosclerosis: sclerodactylia Raynaud: digitalis vasc. infarctus, ulceratio GI-rendszer oesophagus hypomotilitás; GERD pancreatitis bélperforatio (vasculitis: ulceratio)

77

78 MCTD: klinikai megnyilvánulások 2. tüdő pleuritis ILD pulmonalis hypertonia szív pericarditis: akár tamponád! myocarditis vérképző rendszer leukopenia egyebek trigeminus neuralgia sicca tünetek (sec. Sjögren) lymphadenopathia vese: membranosus nephropathia

79 MCTD: jellemző klinikai alcsoportok SSc-szerű:főként vascularis megnyilvánulások (Raynaud jelenség, pulmonalis hypertensio, APS thrombosisképződéssel) PM-szerű: ILD, oesophagus dysmotilitás, myositis RA-szerű:erosív polyarthritis, anti-ccp pos., sclerodactylia

80 MCTD: osztályozási szempontok, 1987

81 MCTD: osztályozási szempontok, 1989 kéz-oedema synovitis myositis Raynaud acrosclerosis anti-u1-rnp pos. (dg. obligát feltétele!) MCTD = auto-ab+ 3 kritérium

82 MCTD: elkülönítő diagnosztika bacterialis sepsis dermatomyositis polymyositis idiopathiás pulmonalis hypertensio Raynaud phenomen rheumatoid arthritis (RA) scleroderma SLE

83 MCTD: terápiás megfontolások kezelés alapja: az előtérben álló kórkép szervi manifesztáció/k aktivitás: agresszív vs. stabil kórállapot gyulladás: reverz. vs. irreverz. corticosteroid + ISU chloroquin CYC MTX; leflunomid AZA / MMF IVIG rituximab Raynaud kezelése PAH kezelése

84 MCTD: morbiditási adatok általában kedvezőbb prognózisú transformálódás lehetséges: SLE, SSc, RA, PM/DM prognózist az adott kórkép determinálja túlélési adatok: 10 éves: ~ 80 % halál leggyakoribb okai: pulmonalis hypertonia myocarditis renovasc. hypertonia: stroke

85 NEM-DIFFERENCIÁLT AUTOIMMUN SYNDR. (NDAS, UCTD)

86 NDAS (UCTD) klinikai jelek / tünetek / laboratóriumi / immunserológiai eltérések: syst. autoimmun betegségre utalnak, de nem merítik ki az ismert és definiált kórképek diagnosztikus kritériumait, ám a klinikum más betegséggel nem magyarázható kevert / átfedő (overlap) formák inkomplett nagy kórképek a kórállapot dinamikus: 20%-40% differenciálódik 50%-60% NDAS marad

87

88 SYST. AUTOIMMUN KÓRKÉPEK kezelés: gyógyszercsoportok

89 ISU-hatású molekulák Glucocorticoidok (Prednisolon, Medrol) Kismolekulájú szerek *Immunophilin-kötő molekulák: szelektív T-sejt aktiváció gátlók Calcineurin inhibitorok Cyclophilin-kötők: cyclosporine (Sandimmun) FKBP-kötők: tacrolimus (Prograf) Target-of-rapamycin (mtor) gátlók: sirolimus (Rapamune) everolimus (Zortress) *Cytostaticumok: antiproliferatív szerek Nucleotid synthesis gátlók Purin synthesis inhibitorok: azathioprin (Imuran) mycophenolate (Cellcept) Pyrimidin synthesis inhibitorok: leflunomide Fólsav antagonista: methotrexat (Trexan) Alkiláló ágensek: cyclophosphamid

90 Glucocorticoidok: széleskörű (!) gátló hatások -phospholipase A2, cyclooxygenase (COX)-2, NO-synthetase -proinflammatorius PG-k, leukotrienek, thromboxan képződése -proinflammatorikus IL-1, IL-2, TNFα termelődése -neutrophil sejtek endothel adhesiója, chemotaxisa -monocyta/macrophag aktiváció, chemotaxis -antigén felismerés -T-sejtek Ag-re adott proliferatív válasz

91

92

93

94 Biológiai terápia: monoclonális antitestek Szerkezeti nevezéktan

95

96 Anti-cytokin: anti-tnfα anti-il-1 anti-il6r

97 Monoklonális antitestek: mellékhatások osztályspecifikus: sec. immunhiány! (idült) infekciók (opportunista virális, bacteriális, pl. herpes encephalitis, tbc, G(-), toxoplasma, nocardia, cryptococcus) malignitás molekulaspecifikus(egyedi) acut reakciók *anaphylaxia *masszív fvs lysis: cytokine storm antitesttermelés kiváltása (immunogenitás!): th.-s válasz csökkenhet autoantitest-képződés elősegítése

98 IVIG

99