Sjögren-szindróma. Dr. Szántó Antónia DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológiai Tanszék

Átírás

1 Sjögren-szindróma Dr. Szántó Antónia DE OEC Belgyógyászati Intézet III. sz. Belgyógyászati Klinika, Klinikai Immunológiai Tanszék

2 Epidemiológia Prevalencia: 1% Elsısorban év közötti nık Nı: férfi arány = 9:1 Primer Sjögren-szindróma: glandularis és extraglandularis tünetek Szekunder Sjögren-szindróma: egyéb szisztémás autoimmun kórképekhez való társulás

3 Patogenezis Genetikai prediszpozíció Vírusok Sejtadhéziós molekulák fokozott illetve aberráns expressziója a glandularis epithelsejteken és következményes lymphocytás infiltráció Poliklonális B-sejt aktiváció Lymphocyták és epithelsejtek proinflammatorikus citokin expressziója Az acinusok progresszíven csökkenı szekréciós képessége Apoptózis

4 Genetikai tényezık Szoros asszociáció HLA-B8 és DR3 Ag-ekkel HLA-DQA1*0501/DQB1*0201 HLA-DQW1 (poliklonális B sejt-aktiváció regulációja?) IL-10 promoter polymorphismus, apolipoprotein E polymorphsmus: korábbi betegségkezdet? ass-a pozitivitás: DR-2 antigén ass-b pozitivitás: DR-3 antigén ass-a, ass-b, RF magas titere: HLA-DQ-1/DQ2 TNF-α polymorphismus: vesemanifesztációk HA-1 minor hisztokompatibilitási antigén 168 His variánsa: norvég, német és magyar populációban csökkent kockázat

5 Pathogenesis Autoreaktív, cytotoxicus T-sejtek (CD4+, Th1) szöveti pusztulás Poliklonális B-sejt aktiváció Immunglobulinok Autoantitestek Immunkomplexek Csökkent Fas ligand- és fokozott bcl-2 expresszió lymphomák kialakulása

6 Vírusok szerepe Hatásukra károsodhat az autoreaktív T-sejtek kiszőrése a thymusban zajló szelekció során Abnormis reakció indulhat a glandularis epithelsejtek megváltozott szerkezető vagy megváltozott módon expresszált autoantigénjei ellen Legtöbbször vizsgált vírusok: EBV (primer fertızés? reaktiváció?), coxsackie A13, B4

7 Exogén tényezık szerepe a pathogenesisben Vírusok: triggerek az autoimmun epithelitis kialakulásában? - herpesvírusok (EBV, CMV, HHV-6) - retrovírusok (HIV, HTLV-1) - coxsackie A13, B4 (epithelsejtek csökkent clearance-e vírusok perzisztálása chr. Ly-s sialoadenitis) - parvovírus B19 - HCV Epithelsejt vírusexpozíció HLA-DR expresszió Antigénprezentáló sejt

8 Poliklonális B-sejt aktiváció BAFF (=BLyS): B-sejt aktiváló faktor TNF-szupercsalád tagja B-sejtek érését, proliferációját és túlélését szabályozza SLE, RA kapcsán is kulcsszerep Sjögren-szindrómában mérték a legmagasabb szérumszinteket BAFF szint és B sejt diszfunkció illetve autoantitest termelés között korreláció van Nyálmirigyet infiltráló T-sejtek és makrofágok lokális BAFF expresszióját is kimutatták Antiapoptotikus hatás: lymphomagenezis?

9 Lymphocyták és epithelsejtek proiflammatorikus citokin-expressziója Elsısorban Th1 típusú citokinek IL18 szint korrelál az ass-a és ass-b autoantitest szintekkel IL-10 szint korrelál a SS súlyosságával IFN-alfa lokális túltermelıdése a nyálmirigyek plasmocytoid dendritikus sejtjeiben elısegíti az autoimmun folyamatok felerısödését

10 A reziduális acinusok progresszíven csökkenı szekréciós képessége Víz, fehérje és mukopoliszacharid szekréció: M3 receptorok stimulációján keresztül SS-ban a fenti stimulusra adott válasz elmarad Aquaporin fehérje feladata: sejtmembránon át történı gyors víztranszport (receptora szintén muszkarinerg stimulusra kerül a plazmőból az apikális sejtmembránra) SS-ben az aquaporin5 szint csökken

11 Apoptózis szerepe A folyamat kezdetén a glanduláris epithelsejtek apoptózisa a megnövekedett proteáz aktivitáson keresztül proteolízist indukál, szöveti destrukcióhoz vezetve A nyálmirigyeket infiltráló mononukleáris sejtek rezisztenssé válnak az apoptózissal szemben (Bcl-2 fehérjék szerepe, lymphomagenezis)

12 Patogenezis - összefoglalás I.

13 Pathogenesis-összefoglalás II. Kezdeti glandularis gyulladás Zavart clearance Stromasejt-érés Felborult cytokin-expresszió (IFNα, TGF-β, IL-10) EPITHELITIS Antigén prezentáció Ectopiás centrum germ. formáció Aberráns B sejt aktiváció T-sejt aktiváció Autoantitest termelés Mirigy-dysfunctio Csökkent kiválasztás, csökkent válasz a neurotransmitterekre Zavar a szekretoros funkcióban A gyulladás felerısödése, szöveti károsodás Hansen et al, Curr Opin Rheumatol 2005, 17:

14 A gyulladást fenntartó tényezık *Fas-mediált apoptózis károsodik (a csökkent FasL expresszió miatt) **Bcl-2 expresszió kifejezett Exogén tényezık: lokális IL-2, IL-10 és TNF-α termelés IL-18: szintje korrelál az autoantitest (ld. késıbb) szintekkel, kulcsszerep a nyálmirigy gyulladásos folyamataiban ***IL-10: szintje korrelál a Sjögrenszindróma súlyosságával, állatkísérletekben lokális felszabadulása a nyálmirigyben Sjögren-szindróma kialakulásához vezet Fas-receptor pozitivitás ductalis epithel sejteken Aktivált epithelsejtek pusztulása: -Direkt cytotoxicitás -Apoptózis -Muszkarin ellenes autoantitestek *Zeher M. et al., Arthritis Rheum. 40: (10), 1912, **Semsei I.et al, Annals Hematol. 79: , ***M. Márka, et al, Scan J Immunol 62, ,2005

15 Autoantigének és autoantitestek - 52-kDa SSA/Ro RNS + fehérje (cytoplasma) - 60-kDa SSA/Ro RNS + fehérje (cytoplasma) - 48-kDa SSB/La foszfoprotein (nucleoplasma) Gyulladás antigének a sejtfelszínre kerülnek autoantitestek direkt membránkárosító hatása érvényesülhet - Alfa-fodrin elleni autoantitestek

16 Autoantitestek Sjögren-szindrómában anti-ro/ss-a: 95%-os prevalencia anti-la/ss-b: 87%-os prevalencia ribonukleoprotein komplexek ellen képzıdnek jelenlétük esetén gyakoribbak az extraglandularis tünetek szenzitívek, de nem elég specifikusak közvetlen patogenetikai szerepük van a neonatalis lupusban elıforduló congenitalis szívblokkban alfa-fodrin elleni antitestek (aaf) a fodrin apoptotikus hasítási terméke ellen képzıdnek a fordinnak a szekrécióban van szerepe abnormális lokalizációjú alfa-fodrin figyelhetı meg apoptotikus sejtek felszínén IgA és IgG izotípus prevalencia 55-64% primer-, 40%-86% szekunder SS-ban alacsony szenzitivitásuk miatt diagnosztikus értékük SS-ban csekély

17 A Sjögren-szindróma tünetei I. Glandularis tünetek - keratoconjunctivitis sicca - sialoadenitis chronica - xerostomia - légzıszervi eltérések (tracheitis sicca, bronchitis sicca, interstitialis pneumonia) - gastrointestinalis tünetek (atrophiás gastritis, chronicus pancreatitis, oesophagus dysmotilitas) - xeroderma - vaginitis sicca

18 A szem felületi rendszere és a funkcionális egység károsodása A secretomotoros idegi Könnymirigy impulzusok károsodása - Neurogén gyulladás - T sejt aktiváció - Citokin szekréció a könnybe Hormonalis imbalance A szem felületi sejtjeinek megváltozása Citokinek A neurális szabályozás károsodása

19 Parotis duzzanat - MRI

20 A Sjögren-szindróma tünetei II. Extraglandularis tünetek - non-erosiv polyarthritis - vasculitis (lymphocytás, leukocytoclasticus) - idegrendszeri tünetek (KIR vasculitis, mononeuritis multiplex, polyneuropathia, kognitív funkciók károsodása) - myositis (focalis) - lymphadenopathia - pneumonitis - veseeltérések (interstitialis nephritis, renalis tubularis acidosis) - Raynaud-szindróma, chronicus aktív hepatitis, primer biliaris cirrhosis, Hashimoto-thyreoiditis

21 Cutan vasculitis-purpura

22 Nekrotizáló vasculitis Sjögrenszindrómában

23 Vasculitis nervus suralis biopsziában

24 Incisalis dentalis caries

25 Diagnózis Amerikai-Európai Konszenzusrsz., 2002 I. Szubjektív szemtünetek: legalább egy az alábbiak közül: 1. Naponta jelentkezı szemszárazság-érzés több, mint 3 hónapja 2. Visszatérı idegentest-érzés a szemben 3. Mőkönny használata naponta több, mint 3 alkalommal

26 II. Objektív szemtünetek: legalább egy teszt pozitivitása 1. Schirmer-teszt: <5 mm/5 perc 2. Pozitív Rose-bengal teszt (score<4)

27 III. Szubjektív szájtünetek: legalább egy az alábbiak közül: 1. Naponta jelentkezı szájszárazság-érzés több, mint 3 hónapja 2. Felnıttkori visszatérı nyálmirigyduzzanat 3. Gyakori folyadékfogyasztás száraz ételekhez

28 IV. Nyálmirigy-érintettség: legalább egy módszer pozitivitása az alábbiak közül: 1. Csökkent nem stimulált nyálelválasztás (sialometria): <1,5 ml 15 perc alatt

29 2. Parotis sialographia során diffúz sialectasia 3. Pozitív nyálmirigy-szcintigráfia

30 V. Szövettan: Focalis lymphocytás sialoadenitis kisnyálmirigyekben (legalább egy, több mint 50 lymphocytát tartalmazó fókusz 4 mm²-nyi területen) VI. Autoantitestek: anti-ro/ss-a és/vagy anti-la/ss-b jelenléte a szérumban

31 CD4 + T-sejtek kisnyálmirigy biopsziában

32 B-lymphocyták kisnyálmirigy biopsziában

33 Szöveti makrofágok kisnyálmirigy biopsziában

34 Limfocitás infiltráció a könnymirigyben

35 A conjunctiva T-limfocitás infiltrációja

36 A Sjögren-szindróma klasszifikációja Primer Sjögren-szindróma A 6 kritériumból 4 teljesül, ezek közül egyik a szövettani pozitivitás vagy a szerológiai eltérés Az objektív szem- és szájtünetek, szövettan, szerológia közül 3 teljesül Szekunder Sjögren-szindróma: Egyéb, jól definiált autoimmun betegség, és a szubjektív tünetek jelenlétéhez 2 társul az objektív tünetek és a szövettan közül Vitali et al. Ann Rheum Dis Jun;61(6):554-8.

37 Kizárási kritériumok Korábbi fej- és nyaki régiót ért besugárzás Hepatitis C fertızés * AIDS (diffúz infiltratív lymphocytosis szindróma) Korábbi lymphoma Sarcoidosis ** Graft versus host disease Anticholinerg szerek használata Amyloidosis *** *M. Ramos-Casals et al, Medicine, 84/2, 69-80, **Gál I.et al, J Rheumatol 27: (10) , ***Gál I. et al, Magyar Reumatológia 40: , 1999.

38 További differenciáldiagnosztikai megfontolások Monitor-conjunctivitis Gyógyszer-mellékhatás: Vérnyomáscsökkentık (béta-blokkolók, Ca-antagonisták, ACE-gátlók, diureticumok) Anxiolyticumok, triciklikus antidepresszánsok, antihistaminok Izomrelaxansok, protonpumpagátlók, bronchodilatatorok Idıskori mirigy-dysfunctio Parotitis, benignus sialoadenosis Sialolithiasis Parotis neoplasma Hypertrigliceridaemiához társuló nyálmirigyduzzanat

39 Sjögren-szindróma és non-hodgkin lymphoma (NHL) Sjögren-szindrómásoknál a NHL kialakulásának relatív rizikója 40-44x-es* Incidencia: 6,4/1000 fı Mérsékelt malignitású, marginalis zóna típusú B- sejtes lymphoma A chronicus gyulladásos folyamatok malignus sejtproliferációba való transzformálódása lépésrıl lépésre modellezhetı *Váróczy et al, Rheumat Intern 2002, 22: Zeher M et al, MBA, 51: , 1998.

40 Mely tünetek esetén fokozott a NHL kockázata? Gammopathia Tapintható purpura, vasculitis necrotisans Hypocomplementaemia Perzisztáló parotis duzzanat Lymphadenopathia Perifériás neuropathia Cryoglobulinaemia Csökkent CD4 szint

41 A Sjögren-szindrómához társuló NHL pathogenesise CD4+ T-sejtek IL-2, γ-ifn és IL-10 produkció B-sejt hiperreaktivitás Poliklonális B-sejt szaporulat pseudolymphoma Oligoklonális B-sejt szaporulat Genetikai eltérések: t(14;18) bcl-2 overexpresszió Monoklonális B-sejt szaporulat = malignitás Vizsgálata: Ig génátrendezıdés (PCR)

42 Pseudolymphoma HRCT képe

43 A Sjögren-szindróma kezelése I. Siccás tünetek-szubsztitúciós terápia Szájtünetek kezelése - Nyálpótlók Carboxymethylcellulose (Solutio Sialin Sigma ) Xerostom szájspray Polyethylene oxide, porcin mucin N-acetyl-cystein SST-tabletta Muscarin agonisták Pilocarpin (szemcsepp, tabletta) Bethanecol Fokozott szájhigiéné!!!

44 A Sjögren-szindróma kezelése II. Szemtünetek kezelése Könnypótlás (mőkönnyek, olajok, gélek) Polyvinil alcohol, hypromellose (Humalac-A, B, C ) Retinol palmitate (Ocultect gél és fluid) Fehérjementesített borjúvér dializátum (Actovegin gél ) Polyetilén-, polypropilén glikol (Systane ) Dextrane, hypromellose (Tears Naturale II ) Tartósítószer nélküli készítmény (GenTeal) Könnykonzerválás - eszközös úszószemüveg, terápiás kontaktlencse - sebészi könnypontelzárás (corneaplastica!) Gyulladáscsökkentı gyógyszerek steroidok NSAID-ok Cyclosporin A (?) Könnytermelés stimulációja Kolinerg szerek

45 A Sjögren-szindróma kezelése III. Extraglandularis tünetek kezelése (polyarthritis, vasculitisek) Steroid Chloroquin (Delagil ) Methotrexate Azathioprin (Imuran ) Cyclosporin-A (Sandimmun Neoral ) Sulfasalazin (Salazopyrin EN ) Cyclophosphamid (Cytoxan ) Biológiai terápia (anticd20-rituximab-mabthera )

46 Összefoglalás Nem ritka betegség Az érintetteknek pszichés problémákat is jelent A glandularis tünetek kezelése egyszerő Az extraglandularis tünetek és a malignus lymphoma kialakulásának felismerése miatt fontos a rendszeres gondozás