Újabb ismeretek a Graves-ophthalmopathia kórisméjében

Átírás

1 Újabb ismeretek a Graves-ophthalmopathia kórisméjében Dr. Molnár Ildikó 2004 Tézisek

2 Az utóbbi 11 évben végzett tudományos munkám új eredményei 1. Graves-kórhoz társult infiltratív ophthalmopathia kialakulásában szerepet játszó új diagnosztikai és terápiás tényezk. 2. Új, közös autoantigén (2 típusú 5 -dejodináz enzim) igazolása Graves-ophthalmopathiában. 3. A pajzsmirigy hormonszint változások kimutatása systemas sclerosisban

3 Graves-kórhoz társult infiltratív ophthalmopathia kialakulásában szerepet játszó új diagnosztikai és terápiás tényezk a/ IgA típusú szemizom elleni antitestek elfordulása Gravesophthalmopathiaban. b/ Emelkedett IgE szintek és az ophthalmopathia között kapcsolat észlelhet. c/ Emelkedett IL-6 és IL-5 szintek elfordulása Gravesophthalmopathiában. d/ IL-12 citokin jelentsége Graves-kórban az immunregulációs folyamatokban. e/ Az euthyreoid Graves-kórban a TRAK értékek negativitásában szerepe van az anti-tsh autoantitestek elfordulásának. f/ Nerven growth faktor (NGF) alacsony szintje hozzájárulhat Graves-ophthalmopathiában a szemizom károsodás kialakulásához.

4

5

6

7 Szemizom citoszol elleni IgA antitestek kötdésének a kimutatása Western blotting vizsgálattal Molnár I et al. (Letter): J Endocrinol Invest 1994; 17: 671.

8

9 Megállapítható IgA típusú szemizom elleni antitestek megjelennek Gravesophthalmopathiában és gyakrabban fordulnak el, mint az IgG típusúak. Az IgA antitestek megjelenése szoros kapcsolatot mutatott a proptosissal és a negatív TRAK értékekkel. Az IgA elleni antitestek a 84, 64, 45 és 25 kda tartományokban kötdnek a szemizom citoszol frakcióhoz. Immunhisztokémiai vizsgálattal az IgA és IgM antitestek endomyseálisan, az IgG típusúak perimyseálisan mutattak kötdést a szemizom rostokhoz.

10

11 IgE szintek alakulása Graves-kórban

12 Az eredmények alátámasztják az IgE antitestek ill. a Th2 típusú citokinek szerepét a gyulladásos szemtünetek kialakulásában.

13

14

15 IL-5 szintek alakulása Graves-kórban

16 IL-12 szintek alakulása Graves-kórban Molnár I et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 2001; 24:86.

17 Következtetések Az emelkedett IL-5 szintek Graves-kórban a Th2 típusú immunfolyamatok szerepére utalnak Az emelkedett IL-12 szintek a Th1 típusú immunválasz szerepére utalnak Graves-kórban Az IL-12 szint mértéke a Graves-kór 1-12 hónapjában a legmagasabb Az IL-12 szintek összefüggést mutattak az FT4 szintekkel

18 Molnár I et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 2002; 25(Suppl 7): 90.

19 Megállapítások Az ophthalmopathia társulása alacsonyabb NGF szinttel járt, mint a hiánya Graves-kórban. Az eredmények az ophthalmopathia kialakulásában alátámasztják a szimpatikus neuronkárosodás kóroki szerepét.

20 Anti-TSH antitestek és a TRAK értékek közötti TRAK values (IU/l) kapcsolat Graves-kórban anti-tsh antibodies (O.D. * 1000) Y= (X * ) r= P<0.03 Molnár I et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 1997; 20 (Suppl 5): 89.

21 Megállapítás Anti-TSH antitesteket, mint anti-idiotípusú TSH receptor elleni antitesteket, mutattunk ki Graves-kór remissziójában, melyek összefüggést mutattak a TRAK értékek negativitásával.

22

23 Anti-TCSS (2 típusú 5 -dejodináz) elleni antitestek és az FT 3 kapcsolata Graves-kórban

24 Humán 2 típusú 5 -dejodináz aminósav szekvencia elleni anti-tcss antitestek kötdése a pajzsmirigy,szemizom és vázizom vizsgált frakciókhoz (membrán és citoszol)

25 Anti-TCSS (2 típus 5 -dejodináz elleni) köt dése a humán pajzsmirigy szövethez immunizált tengeri malac, Graves-ophthalmopathiás (GO) anti-tcss és kontroll szérumok esetében Anti-TCSS (2 típus 5 -dejodináz elleni) köt dése a humán szemizom szövethez immunizált tengeri malac, Graves-ophthalmopathiás (GO) anti-tcss és kontroll szérumok esetében

26 Molnár I et al. (Abstract): Magyar Immunológia 2003; 3:42.

27

28 Citokinek (TNFα, IL-6, IFNγ) hatása a 2 típusú 5 -dejodináz aktivitására Molmar I et al.: Immunol Lett 2002; 80(1): 7.

29 Megállapítható TCSS peptid, 2 típusú 5 -dejodináz elleni autoantitestek mutathatók ki Graves-kórban és ezen betegek FT 3 szintje jelentsen alacsonyabb az antitesttel nem rendelkezkhöz képest. Vagyis a 2 típusú 5 -dejodináz enzim közös antigénje lehet a pajzsmirigy és a szemizom károsodásnak, Graves-ophthalmopathiában. Az anti-tcss antitestek ( az immunizált tengeri malac és a humán Gravesophthalmopathiás szérumban) kötdnek a thyreocyta membrán és citoplazmatikus részekhez. Az immunizált tengeri malac anti-tcss kötdése gátolható a Gravesophthalmopathiás beteg szérumának elzetes hozzáadásával. A szemizom és vázizom szövetben az izomrostok festdése intenziv, és hasonló a szemizom elleni IgA antitestek kötdéséhez. A 2 típusú 5 -dejodináz aminósav szekvenciával azonos LVFR peptid a Graves-kóros betegek lymphocytáiban MAPK (mintogén aktiválta protein kináz) aktivitást vált ki, szemben a kontroll FSLT peptiddel. Az anti-lvfr antitest hozzáadása gátolta, az anti-fslt antitestté nem, a lymphocyták MAPK aktivációját, felvetve a dejodináz elleni antitestek véd szerepét az ophthalmopathia kórfolyamatában. A TNF, IL-6 és IFNγ pajzsmirigy citoszolban. citokinek gátolták a 2 típusú 5 -dejodináz aktivitását a

30 A pajzsmirigy peroxidáz (TPO) elleni antitestek és a 5 -dejodináz aktivitás közötti kapcsolat alacsony FT3 szinttel rendelkez systemas sclerosisos betegek esetében 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 anti-tpo ELISA index '-dejodináz aktivitás (pmol/mg/min) Molnár et al. (Abstract): J Endocrinol Invest 21 (Suppl 4),60, 1998.

31 5 -dejodináz enzim aktivitás vizsgálata systemás sclerosisos és kontroll egyének szérumának hozzáadásakor E L I S A i n d e x P< P< P< P<0.03 P<0.01 P< P<0.003 kontroll SSc UCTD primer szekunder Raynaud n= 16 n=19 n=12 n=18 n=8 SSc-systemás sclerosis UCTD- nem differenciált collagenosis betegcsoportok Molnár I et al.: Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 724.

32 5 -dejodináz enzim aktivitás vizsgálata systemás sclerosisos és kontroll egyének szérumának hozzáadásakor 5'-dejodináz aktivitás (pmol/mg/min) Molnár I et al.: Clin Exp Rheumatol 2000; 18: 724.

33 Megállapítható Systemas sclerosisban észlelt alacsony FT 3 szintek hátterében az anti-tpo szintek emelkedése mutatható ki. 5 -dejodináz enzim müködési zavarával kísért, euthyroid sick syndroma igazolható systemas sclerosisban.