Immunológiai eltérések sikertelen in vitro fertilizációban

Átírás

1 Immunológiai eltérések sikertelen in vitro fertilizációban Dr. Németh Julianna 1,2, Dr. Miklós Kata 1, Dr. Szabó Zsófia 1, Dr. Kanyó katalin 3, Dr. Konc János 3 Állami Egészségügyi Központ Budapest 1, Immunologische Tagesklinik Wien 2, Budai Meddőségi Központ 3

2 IVF-ET fertilitás beágyazódás embrió, magzat, újszülött IMMUNOLÓGIAI ELTÉRÉS habituális abortus, RSA szülés terhesség 2.3. trimester terhesség 1. trimester

3 Immunológiai problémák reproduktív autoimmune failure syndrom (RAFS ) immunologiai sterilitás, immunológiai abortus infertilitás RSA endometriosis immunológiai oka lehet a meddőségek kb. 20%-nak és az abortusok 1-5%-nak az esetek 10-30%-ban több ok is humorális és celluláris immunrendszer is érintett női meddőség okai: hormonális zavarok pajzsmirigy, hypogonadismus, hyperadrogenismus, hyperprolaktinemia, anovuláció uterus, ovárium, tuba betegségei endometriosis PCOD psychés zavarok

4 Sikertelen IVF okai patológiás események endokrinopathia beágyazódási probléma embriogenezis gátlása placenta kialakulásának gátlása placenta elégtelenség retroplacentáris hematoma gyulladás (ivarszervek) spontán abortus intrauterin magzati halál terhességi eclampsia kissúlyú magzat koraszülés keringő autoantitestek befolyásolhatják az IVF-ben használt gyógyszerek hatását immunológiai eltérések keringő autoantitestek autoimmun betegségek és folyamatok: cöliakia, szisztémás autoimmun betegségek, APS, endometriosis immunhiányos állapotok fokozott NK és NK aktivitás TH1/TH2 shift embriotoxikus citokinek blokkoló autoantitest hiánya subklinikus megjelenési formák, silent betegségek

5 Celluláris immuneltérések CD 56+, CD NK >12% absz. >0.2 G/l infertilitás, implantációs zavar, sikertelen IVF, spontán abortus >18% rossz prognózis aktivált NK CD56+CD69+ NK aktiváció blokkolója: CD94 CD69/CD94 balance NK funkció >15 % emelkedett citotoxicitás NK sejtek által termelt embriotoxikus citokin: TNFα nincs implantáció placenta károsodás, decidua nekrozis vetélés késői terhességben magzati szívfrekvencia csökkenés, amnion folyadék csökkenés subchorion vérzés sikertelen IVF (20-25%?) CD19/CD5+>10% autoantitest pozitivitás luteális fázis deficiencia IVF-ben rossz petesejt minőség premature ovarian syndrome CD3+ CD4+ CD8+, CD4/CD8 arány eltolódás TH1(IFN-γ, IL-2) >TH2 (IL-2, IL-4) ( vérben, endometrium)

6 Kóros alloimmun válasz-blokkoló antitest hiánya apai HLA különbözik az anyaitól blokkoló antitest termelődik placenta növekedés serkentése magzat védelme apai HLA egyezik az anyaival nem keletkezik blokkoló antitest terhesség= megváltozott saját kilökődés lehetséges megoldás: immunizálás az apai lymphocytákkal (thrombocytákkal), IVIG

7 Placenta-embrió vérellátása antifoszfolipid antitestek ragasztó hatás filter hatás anya magzat thrombózis laminin-1 IgG antitest egyéb autoantitestek átengedése

8 Anti-foszfolipid szindróma (APS) klasszikus: cardiolipin, β2gpi, APSA (etanolamin, glicerol, inozitol, foszfatidsav) nem klasszikus: anti-thromboplastin, prothrombin, annexin V funkcionális teszt: LA gyenge pozitivitás guideline 2006 (izotípus, 12 héten belül ismételni, cardiolipin és β2gpi IgG és IgM) RSA-ban:10-25% élve születés kezelés nélkül: 11-20%, jól kezelt APS-ben 70-80% RSA, intrauterin növekedés, koraszülés, preeclampsia, meddőség, meddőség endometriosissal, endometriosis, sikertelen IVF-ben, implantációs zavar

9 Anti-laminin IgG laminin-1 bazálmembrán glikoprotein biológiai hatásai: trophoblast adhézió a maternális matrixhoz proliferáció migráció sejt differenciálódás implantáció: chorion bazal membrán embriogenezis legkoraibb szerkezetépítő fehérjéje anti-laminin-1-igg szerepe: implantáció 1. trimester spontán vetélés (30%) placenta vascularizáció retroplacentáris hematoma intrauterin magzati halál élveszületés csökkent endometriosis ( non-invasiv diagnózis)

10 Anya (ismert) autoimmun-betegsége SLE SS-A (52kDa), SS-B, (p57) neonatális LE myasthenia gravis AChR neonatális myasthenia pemphigus intercelluláris matrix elleni antitest neonatális pemphigus IDDM ICA, GAD, IA2, IAA perzisztáló antitest M. Graves TSHreceptor elleni antitest újszülött M. Graves

11 Pajzsmirigy elleni autoantitest anti-tpo, anti-tg, anti-tsh receptor ellen autoantitest pozitivitás következményei: infertilitás vetélés 1. trimester (autoantitest pozitivitás az abortus rizikót 2x-re emeli) gesztációs hypertonia preeclampsia koraszülés IVF-ben sikertelen implantáció postpartum pm betegség ( thyreoditis, M. Graves, hypothyreosis) hypothyreosis gyerek IQ csökkenése, hyperaktivitás, postpartum depresszió optimális TSH terhességben: <2.5 U/ml pajzsmirigy elleni autoantitest pozitivitás terhességben normál TSH mellett is lehet kóros

12 Petefészek autoantitestek ovárium antitestek: 1.zona pellucida 2.theca interna 3.corpus luteum IIF: majom ovárium, testis, mellékvese, szövet chip ELISA: ovárium antitest klinikai jelentőség: fertilitás, beágyazódás, korai terhesség, sikertelen IVF

13 Endokrin autoantitestek szteroid hormon termelő receptorok elleni antitestek: mellékvese kéreg: citokróm P450 enzimrendszer elleni antitest család: szteroid dehidrogenáz (21 hidroxiláz P450c21) izolált M. Addison (placenta) 17 hydroxiláz (P450c17) mellékvese szexuál szteroidok, petefészek és here szteroid hormontermelő sejtjei ellen (placenta)= theca interna elleni antitest side chain cleavage enzyme (P450scc) mellékvese, petefészek, here gyanús: emelkedett FSH szint, gonadotropin stimulációra adott gyenge válasz prolaktin elleni antitest IDDM (szigetsejt, GAD, IA-2, inzulin ellenes antitest) klinikai jelentőség: fertilitás, beágyazódás, sikertelen IVF

14 Autoimmun endokrinopathia jellemzői polyglandular autoimmune syndromes (APS), autoimmune polyendocrine disease (APD), polyglandular failure syndromes (PFS), polyglandular deficiency syndromes (PDS) ok: krónikus lymphocytás gyulladás az endokrin szervekben humorális és celluláris immun eltérések legalább 2 endokrin szerv érintett nem endokrin manifesztáció is része mindkét nemben előfordul, bármely életkorban kezdődhet (<50 év alatt) genetikai hajlam általában csökkent endokrin funkcióval és alacsony hormon szinttel jár (kivétel pajzsmirigy, hyperprolaktinaemia) autoantitest megjelenése megelőzi a klinikai képet betegség manifesztációja után a citotoxikus autoantitestek eltűnnek (M. Addison, IDDM) subklinikus forma

15 Beteganyag a Budai Meddőségi Centrum 101 olyan női páciensének vérmintáját vizsgáltuk, akiknél 3 vagy annál több IVF-ET történt, kiviselt terhesség nélkül életkor: év IVF-ET: szám: 3-11 részletes nőgyógyászati és andrológiai kivizsgálás laboratóriumi vizsgálati protokoll: vérkép, süllyedés, CRP, rutin kémiai vizsgálatok FSH, LH, prolaktin, TSH, tesztoszteron, ösztradiol TORCH ( toxoplazma, rubeola, cytomegalia, herpes simplex) hepatitis B és C, HIV szerológia immunológiai laboratóriumi vizsgálat nem része a kivizsgálási protokollnak

16 Vizsgált autoantitestek antinukleáris antitest (ANA) Hep-2 IIF anti-ds-dna ELISA anti-tpo ELISA anti-htg ELISA coeliakia specifikus antitestek: EMA, ttg IgA+IgG ELISA foszfolipid antitestek: cardiolin+β2gpi IgG/IgA/IgM, foszfatidilszerin IgG/IgM, prothrombin IgG/A/M laminin IgG szövetspecifikus autoantitestek (AMA, SMA, APCA)

17 n=101, sikertelen IVF ANF ds-dns ENA ttg-iga, IgG, EMA laminin TPO htg Foszfolipid AT AMA autoantitest esetszám

18 Eredményeink legalább 3 x sikertelen IVF szülészeti követése: 74 asszonynál IVF terhesség: 39 (2 biokémiai) 35 donor petesejt: 4 spontán terhesség: 8 30 abortus: gyerekszülés sikeres IVF n=35 sikertelen IVF n= ANF ds-dns ENA ttg-iga, IgG, EMA laminin TPO htg Foszfolipid AT AMA

19 Eredményeink a sikertelen IVF hátterében talált kb. 31%-s pajzsmirigy antitest pozitivitás normál TSH érték mellett fordult elő (pajzsmirigy elleni antitest pozitivitás előfordulási gyakorisága reproduktív korú nőkben irodalmi adatok alapján: 6-12%, saját adataink szerint 10%) pajzsmirigy autoantitest pozitivitást önmagában is kóros eltérésként kell értékelni a reproduktív folyamatban, érdemes lenne az IVF programba kerülőknél a pajzsmirigy autoantitest szűrést bevezetni a különféle autoantitest pozitivitás -manifeszt betegség nélkül is -a fertilitást, IVF-t és terhességet negatívan befolyásoló tényező lehet többszöri sikertelen IVF-ben immunológiai kivizsgálás javasolt