SCLERODERMA - PAH pulmonalis artériás hypertensio ÉS EGYÉB KARDIOVASCULARIS SZÖVŐDMÉNYEK Végh Judit ORFI Intenzív Terápiás Osztály HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN BUDAPEST, 2015-2017
Az előadást az Actelion támogatta. Az itt közölt információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az Actelion álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó. 2
A szisztémás sclerosis pathogenezise Genetikai háttér Epigenetika Környezeti faktorok Medicine» Immunology, Allergology and Rheumatology» "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN 978-953-51-3548-7, Print ISBN 978-953-51-3547-0, Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: 10.5772/intechopen.69326
Kardiális manifesztáció SSc-ben SZIV KOSZORÚEREI (acceleralt atherosclerosis) INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER PERICARDIUM MYOCARDIUM BILLENTYŰ - ENDOCARDIUM PULMONALIS ÉRRENDSZER (PAH) Schwartz T, et al. RMD Open 2016;2:e000291. doi:10.1136/rmdopen-2016-000291
ATHEROSCLEROSIS Sci Rep. 2016 Feb 4;6:20303. doi: 10.1038/srep20303. The Prevalence of Atherosclerosis in Those with Inflammatory Connective Tissue Disease by Race, Age, and Traditional Risk Factors. Alenghat FJ1. KÓRKÉP Betegszám (afro-amerikai) OD Betegszám (fehérbőrű) RA 2409 4.0 1841 2.5 < 0.001 SLE 1706 2.7 1037 1.9 < 0.001 scleroderma 391 3.8 451 2.6 < 0.001 Sjögren sy 424 2.9 699 1.5 < 0.001 DM/PM 340 3.5 265 2.2 < 0.001 UCTD/MCTD 202 2.3 457 1.0 < 0.001 Gyull.arthropathia 248 3.8 308 1.5 < 0.001 A szisztémás autoimmun betegek rizikója coronariasclerosisra az átlagpopulációhoz képest OD p
PERICARDIALIS ÉRINTETTSÉG PERICARDITIS sicca exsudativ bármely kórképben tamponád! (SLE-ben 16 %) serosus-fibrinosus-purulens-haemorrhagiás constrictiv páncél sziv (PSS, SLE, RA, Sjögren sy) PERICARDITIS SLE 55-78 % RA (anti-tnf th!) 45-50 % MCTD 30-43 % PSS 15-20 % (33-72 %) PM 5-8 % SS 5-10 %
MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG MYOCARDITIS MYOCARDIALIS FIBROSIS MYOCARDITIS klinikai megjelenés Változatos Angina, AMI, szívelégtelenség Általános tünetek Gyulladásos labor paraméterek Szívizom ellenes AT MR Endomyocardialis biopszia Terapia: steroid, IVIG AT esetén: cyclophosphamid, RTX MYOCARDITIS - KIS LYMPHOCYTAS INFILTRÁCIO
MYOCARDIUM ÉRINTETTSÉG MYOCARDITIS MYOCARDIALIS FIBROSIS MYOCARDIALIS FIBROSIS ritmuszavar (HLA B27) Malignus Szívelégtelenség tünetei (restrictiv diastoles dysfunctio) Echocardiographia MR Endomyocardialis biopszia Terapia: MMF, rituximab, antifibroticus kezelés MYOCARDIALIS FIBROSIS
INGERKÉPZŐ ÉS VEZETŐ RENDSZER PSS myocarditis myocardialis fibrosis kis coronariaartériák laesioja (obliteratív vasculopathia) változatos ingerképzési és vezetési zavarok hirtelen halál Holter EKG, rendszeres szűrés
Kardiális manifesztáció Ssc-ben Imm.szuppr. Th, szteroid, IVIG, CYC, RTX MMF, RTX Antifibroticus th The Rheumatologist - http://www.the-rheumatologist.org/article/the-heart-scc-puzzle/
A SZISZTÉMÁS SCLEROSIS KLASSZIFIKÁCIÓS KRITÉRIUMAI ACR / EULAR (2013) SSc 9 pont
PAH GYAKORISÁGA SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEKBEN PULMONALIS ÉRINTETTSÉG PAH PSS 75-80 % 18-32 % 1 MCTD 45-50 % 20-30 % 2 SLE 15-20 % 5-14 % 2 RA 8-10 % 0,5-4 % PM 10-15 % 1-2 % SS 6-10 % 1-2 % 1: RHC, 2: Echocardiographia L.Chung et al: Characterisation of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension from the reveal registry: identifying systhemic sclerosis as a unique phenotype. Chest, Chest. 2010 May 27. [Epub ahead of print] M.C.Vonkk:Pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases- a devastating complication. Pulmonary arterial hypertension, 2007, pp:69-73.
KÓRKÉP SZISZTÉMÁS KÓRKÉPEK ARÁNYA PAH ESETÉN PSS 259 (76%) MCTD 28 (8%) SLE 28 (8%) DM/PM 7 (2%) RA 12 (3%) NDC 6 (2%) Ss 3 (1%) Összes PAH 343 Condliffe et al: connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the moderm treatment area. Am Jrespir Crit care med. Vol:179, pp151-157.2009.
PAH SSC (2017 MÁRC) 1636 canadai sclerodermás beteg adatai Arthritis Res Ther. 2017 Mar 7;19(1):42. doi: 10.1186/s13075-017- 1250-z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a reallife screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).
PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO PULMONALIS HYPERTENSIO mpap > 25 Hgmm nyugalomban mpap > 30 Hgmm terhelésre PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTENSIO mpcwp < 15 Hgmm PVR 3Wood
PULMONALIS HYPERTENSIO KLASSZIFIKÁCIÓ (IV) DANA POINT 2008 1. Pulmonarlis artériás hypertensio Idiopathiás PAH Hereditaer PAH BMPR2 ALK-1, endoglin (+/- HHT) társult: Kötőszöveti betegségek HIV Portalis hypertensio Congenitalis szivbetegségek Chistosomiasis Chronicus haemolyticus anaemia PPHN 1' Pulmonalis venoocclusive disease (PVOD) és pulmonalis kapilláris haemangiomatosis (PCH) G. Simonneau et al. JACC 2009 2. PH bal szivfél elégtelenséggel szivelégtelenség billentyű betegségek 3. PH with Lung Diseases/Hypoxemia COPD Interstitial lung diseases Sleep-disordered breathing Developmental abnormalities 4. PH due to chronic thrombothic and/or embolic disease TE obstruction of proximal PA TE obstruction of distal PA Non thrombotic P embolism 5. PH with unclear multifactorial mechanism haematologic disorders systemic disorders metabolic disorders Others
TÚLÉLÉS : PAH és. SZISZTÉMÁS SCLEROSIS V.McLaughlin et al: Pulmonary arterial hypertension : the most devastating vascular complication of systemic sclerosis Nincs, tüdő-, szív -, veseérintettség UIP PAH Risk factors for death and the 3-year survival of patients with systemic sclerosis: the French ItinérAIR-Sclerodermie study. Kaplan Meier estimate of survival vs time stratified according to PAH at baseline. Eric Hachulla, et al. Rheumatology (Oxford). 2009March;48(3):304-308.
VASCULOPATHIA SSC Kezdeti trigger? infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök.. EC károsodás és apoptosis (korai esemény) kóros EC aktiváció OBLITERTÍV VACULOPATHIA o o o o Raynaud szindróma (95 %) Digitális fekély (30-40%) PAH (18-32%) Renális érintettség
PAH OBLITERATÍV VASCULOPATHIA Intima hyperplasia Media hypertrophia Plexiform laesio In situ thrombusképződés
PAH OBLITERATÍV VASCULOPATHIA Intima hyperplasia Media hypertrophia Plexiform laesio In situ thrombusképződés Vegh J, Szodoray P, Kappelmayer J, Csipo I, Udvardy M, Lakos G, Aleksza M, Soltesz P, Szilagyi A, Zeher M, Szegedi G, Bodolay E.Scand J Immunol. 2006;64(1):69-76 Végh J, Csípő I, Aleksza M, Zeher M, Szegedi Gy, Bodolay E.Magy Immunol 2006;5(2):37-48.
A PAH molekularis patogenezisében szerepet játszó faktorok Gyulladás-infectio HIV,Schistisomiasis,Scleroderma és egyéb CTD FAKTOROK: elastase, Treg deficiencia, eosinophyl sejtesk, fibrocytak, fibroblastok, complement Gyógyszerk-toxinok Serotonerg anyagok Amphetamin cocain Genetikai meghatározottság -mutatio-polymorph. BMPR2, Smad9,, Alk1,SERT, Endoglin,CYP1B1,TGF-b1 -epigenetikai változások SOD2 metilatio HDAC1 Megváltozott anyagcsere Glycolysis Oxidatív stresszés ER stressz Inzulin rezisztencia K csatornák redukciójamegnövekedett Ca csatornák Eltérő oestrogen metabolizmus Mitochondrialis hyperpolarisatio Megváltozott haemodinamika Oxigén és NO hiány
Intravascularis abnormalitások Thrombocyta aktiváció Csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb. Vasodilatatio Vasoconstrictio Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin angiostaticus faktorok Proangiogen faktorok Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben
VEGF -----FIBROSIS..SSC Az endothel sejtektől a fibrosisig VEGF overexpresszáló egérmodell: Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában VEGF fibrosist indukál Ann Rheum Dis. 2014 Oct;73(10):1880-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203535. Epub 2013 Aug 5. Vascular endothelial growth factor aggravates fibrosis and vasculopathy in experimental models of systemic sclerosis. Maurer B1, Distler A2, Suliman YA3, Gay RE1, Michel BA1, Gay S1, Distler JH2, Distler O1.
EndoMT-----SSC Endothelial mesenchymalis sejt átalakulás Matrix Biol. 2016 Apr;51:26-36. doi: 10.1016/j.matbio.2016.01.012. Epub 2016 Jan 22. Endothelial to mesenchymal transition (EndoMT) in the pathogenesis of Systemic Sclerosis-associated pulmonary fibrosis and pulmonary arterial hypertension. Myth or reality? Jimenez SA1, Piera-Velazquez S2.
SCLERODERMA.PAH 1636 canadai beteg Arthritis Res Ther. 2017 Mar 7;19(1):42. doi: 10.1186/s13075-017- 1250-z. Epidemiology and disease characteristics of systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension: results from a reallife screening programme. Morrisroe K1,2, Stevens W2, Sahhar J3, Rabusa C2, Nikpour M4,5, Proudman S6,7; Australian Scleroderma Interest Group (ASIG).
PAH SCREENING - DIAGNOSIS Magas rizikójú csoportok rendszeres szűrővizsgálata ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra Septum abnormalitások Tricuspidalis regurgitatio PAP Tei index JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS
PAH KIVIZSGÁLÁS Clin Exp Rheumatol. 2014 Nov- Dec;32(6 Suppl 86):S-21-7. Epub 2013 Dec 2. Recognition of pulmonary hypertension in the rheumatology community: lessons from a Quality Enhancement Research Initiative. Khanna D1, Tan M, Furst DE, Hill NS, McLaughlin VV, Silver RM, Steen VD, Langer A, Seibold JR; QuERI-SSc Investigators. Fig. 1. Algorithm for evaluating patients with suspected pulmonary arterial hypertension (PAH). HRCT: high-resolution computed tomography; ILD: interstitial lung disease; mpap: mean pulmo- nary artery pressure; mpcwp: mean pulmonary capillary wedge pressure; PA, pulmonary artery; PFT: pulmonary function test; PVR: pulmonary vascular resistance; RHC: right heart catheterisation; SSc: systemic sclerosis; V/Q: ventilation/perfusion.
Független rizikófaktorok
PAH SZŰRŐVIZSGÁLATOK JG Coghlan et.al: Evidencebased detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis- 2013-203301 2008-2011 18 centrum 646 beteg betegsége legalább 3 éve fennáll DLCO <60 % 112 paraméter vizsgálata klinikai laboratóriumi Echocardiographiás
JG Coghlan et.al: Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis- 2013-203301 STEP1 Risk > 300 pont ECHOCARDIOGRAPHIA STEP2 Risk > 35 pont JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS
PAH ECHOCARDIOGRAPHIA ECHOCARDIOGRAPHIA Tág jobb kamra Kisebb bal kamra Szisztoles D jel Tricuspidalis regurgitatio, PAP
JOBB SZÍVFÉL KATÉTEREZÉS SWAN-GANZ KATÉTER Intracardialis nyomásviszonyok
PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK Funkcionális stádium (NYHA I-IV) 6 perces séta teszt (6MWT) (m) Echocardiographiás paraméterek (JK, BK, TR, mpap, septum mozgása-d jel, Tei index, PF) Haemodinamikai adatok (RHC- Swan Ganz katéter) (mpap, PCWP, PVR, CO) Légzésfunctios vizsgálatok (DLCO) Biomarkerek BNP, NP probnp (húgysav ) (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1) Génexpresszios vizsgálatok
PAH-OS BETEGEK ÁLLAPOTÁT JELLEMZŐ ADATOK WHO FC Tünetek Class Funkcionális I Igazolt stádium PAH, de (NYHA nem korlátozott I-IV) a fizikai aktivitás. A 6 perces mindennapi/szokásos séta teszt (6MWT) (m) terhelés mellett nem jelentkezik fulladás, fáradtság, mellkasi fájdalom. Echocardiographiás paraméterek Class II Igazolt PAH, a fizikai aktivitás kis mértékű korlátozottságával. (JK, BK, Nyugalomban TR, mpap, septum nincs panasz, mozgása-d de a szokásos jel, Tei index, terhelés PF) mellett Haemodinamikai enyhe tünetek adatok jelentkeznek. (RHC- Swan Ganz katéter) (mpap, PCWP, PVR, CO) Class III Igazolt PAH, a fizikai aktivitás jelentős korlátozottságával. Légzésfunctios Nyugalomban vizsgálatok nincs (DLCO) panasz, de más kis fizikai terhhelés mellett Biomarkerek is fulladás, BNP, mellkasi NP probnp fájdalom, gyengeség, esetleg eszméletvesztés jelentkezik. (Eng, ET-1, PDGF, TNFα, TGFβ2, IL-8, IL-6, ICAM-1) Génexpresszios vizsgálatok Class IV Igazolt PAH, fizikai aktivitásra nem képes a tünetek jelentkezése nélkül. Gyakran még nyugalomban is panaszos, manifeszt jobb szívfél elégtelenség tünetei állhatnak fenn.
TÚLÉLÉS : PAH és. A FUNKCIONÁLIS OSZTÁLY
Ambrisentan, Bosentan TRACLEER, STAYVEER Macitentan OPSUMIT Sildenafil tadalafil Riociguat (tbl) adenilatcikláz agonista (ADEMPAS) Epoprostenol (iv)- VELETRI) Iloprost treptostinil selexipag (tb)- IP receptor agonista UPTRAVI Marc Humbert et al 2004 NEJM p1425
LEHETŐSÉGEINK...SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL 1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív iloprost, NO
LEHETŐSÉGEINK...SSC PAH-OS BETEGEINKNÉL 1. PDE5 GÁTLÓK sildenafil tadalafil 2. Kombináció ERA bosentan (TRACLEER, STAYVEER), macitentan (OPSUMIT) IP rec agonista selexipag (UPTRAVI) guanilátcikláz stim. - riociguat (ADEMPAS) 3. Hármas kombináció 4. Állapotrosszabbodás folyamatos iv adagolás iloprost, epoprostenol (VELETRI) inhalatív iloprost, NO lépcsőzetes felépítés Induló kombinációs kezelés?
IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROSIS ÚJ LEHETŐSÉGEK
Ann Rheum Dis. 2015 Apr 9. pii: annrheumdis-2014-207109. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207109. [Epub ahead of print] Nintedanib inhibits fibroblast activation and ameliorates fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis. Huang J1, Beyer C1, Palumbo-Zerr K1, Zhang Y1, Ramming A1, Distler A1, Gelse K2, Distler O3, Schett G1, Wollin L4, Distler JH1. NINTEDANIB IDIOPATHIAS PULMONALIS FIBROS
Pirfenidone (Esbriet) Antifibrotikus Gátolja a TGF-β, a fibrogenézis potens mediátorának szintézisét és aktivitását1,2,4 Gátolja a fibroblast proliferációt1,2 Csökkenti a kollagén szekréciót 1,2,4,7 expressziója a profibrotikus géneknek, a fibrotikus stimuláció hatására1,4 Gyulladáscsökkentő TGF-α szekréció az endotoxin stimulált sejtekben3,5,6 Profilaktikus pirfenidone megvédi az egereket az endotoxikus sokktól Proinflammatorikus citokin szintek5 Antiinflammatorikus citokin szintek5 Antioxidáns Potens antioxidáns és antifibrotikus aktivitás kíséreti cirrózisban8 TGF-β: transforming growth factor-β; TNF-α: tumour necrosis factor-α. 1. Di Sario A et al. J Hepatol 2002;37:584 591; 2. Schaefer CJ et al. Eur Respir Rev 2011;20:85 97; 3. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400 408; 4. Nakayama S et al. Life Sci 2008;82:210 217; 5. Oku H et al. Eur J Pharmacol 2002;446:167 176; 6. Grattendick KJ et al. Int Immunopharmacol 2008;8:679 687; 7. Iyer SN et al. J Pharmacol Exp Ther 1999;289:211 218; 8. Salazar-Montes et al. Eur J Pharmacol 2008;595:69 77.
S.I. Nihtyanova, V.H. Ong, C.P. Denton Clin Exp Rheumatol 2014; 32 (Suppl. 81): S156-S164.
A szisztémás sclerosis pathogenezise Genetikai háttér Epigenetika Környezeti faktorok Medicine» Immunology, Allergology and Rheumatology» "Systemic Sclerosis", book edited by Mislav Radic, ISBN 978-953-51-3548-7, Print ISBN 978-953-51-3547-0, Published: October 4, 2017 under CC BY 3.0 license. The Author(s). Chapter 7: Biological Therapy in Systemic Sclerosis By Joana Caetano, Susana Oliveira and José Delgado Alves DOI: 10.5772/intechopen.69326
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!