UJJBEGYFEKÉLY ÉS KEZELÉSE SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN

Átírás

1 UJJBEGYFEKÉLY ÉS KEZELÉSE SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN Dr Végh Judit ORFI Intenzív Terápiás Osztály Haladás a reumatologia, immunológia és osteologia területén.

2 Az előadást az Actelion támogatta. Az itt közölt információk az előadó nézeteit tükrözik, melyek eltérhetnek az Actelion álláspontjától. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó Actelion Pharmaceuticals Ltd

3 SZISZTÉMÁS SCLEROSIS courtesy of Dermnet.com

4 Matucci-Cerinic M et al. Ann Rheum Dis doi: /annrheumdis by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

5 E. Y. Rhew Autoimmunity Reviews 2006, 5, SZISZTÉMÁS SCLEROSIS

6 VASCULOPATHIA SSC Endothelium - EC Érfal VSMCs Pericyták Angiogenesis/vasculogenesis EC-k fibrosis

7 OBLITERATÍV VASCULOPATHIA Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351:

8 Intravascularis abnormalitások Thrombocyta aktiváció Csökkent fibrinolysis vascularis biomarkerek (vwfag, thrombospondin, thrombomodulin, FVII Ag stb.) + Leukocyta-aktiváció Csökkent vvt-flexibilitás Vasodilatatio Vasoconstrictio Fokozott vasoconstrictio ET-1, angiotensin Csökkent vasodilatatio endothelium-dependens vasodilatatio Vasodilatatorok termelődése (NO) NOS3 gén expresszió (enos kódolás) az EC-ben

9 Endoth Progenitor sejt depletio: DEFEKTÍV VACULOGENESIS Manetti et al. J Cell Mol Med 2010, 14(6A): Angiostatin Endostatin CXC chemokin ligand 4 (CXCL4) Thrombospondin IL-4 VEGF PDGF TGF-β1 FGF-2 PIGF ET-1 MCP-1 TNF-α IL-8 E-selectin P-selectin Endothelial cells Epithelial cells VSMCs Fibroblasts Mononuclear cells Platelets Urokinase plasminogen activator receptors Proangiogen faktorok Angiostaticus faktorok

10 Az endothel sejtektől a fibrosisig VEGF overexpresszáló egérmodell: Új molekuláris kapcsolat a fibrosis és vasculopathia között Invers gene-dosing hatás az angiogenesis hatékonyságában VEGF fibrosist indukál Maurer B et al. Ann Rheum Dis 2014, 73(10):

11 Landmesser U et al. Circulation. 2004;109:II-27-II-33 EGÉSZSÉGES ENDOTHEL

12 VASCULOPATHIA - SZISZTÉMÁS SCLEROSIS Kezdeti trigger? infectio környezeti faktorok anti-ec-antitest reaktív oxigén gyökök.. EC károsodás és apoptosis korai esemény Kóros EC aktiváció

13 VASCULARIS TÜNETEK, MANIFESZTÁCIÓK SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN Vasoconstriction/Vasodilation Intima hyperplasia Media hypertrophia Fibrosis In situ thrombosis Obliterative vasculopathy o Raynaud szindróma o Digitális fekély o PAH o Renális érintettség

14 VASCULARIS TÜNETEK, MANIFESZTÁCIÓK SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN Vasoconstriction/Vasodilation Intima hyperplasia Media hypertrophia Fibrosis In situ thrombosis Obliterative vasculopathy o Raynaud szindróma (95 %) o Digitális fekély (30-40%) o PAH o Renális érintettség

15 RAYNAUD SZINDROMA DIGITALIS FEKÉLY SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN

16 DIGITALIS FEKÉLY (DU) SZISZTÉMÁS SCLEROSISBAN

17 DU (digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Gyakoriság Ssc-ban: %. Recidiva gyakori (66 %) Emelkedett rizikót jelentő tényezők: Férfi nem Raynaud sy korai jelentkezése Anti-scl-70 + PAH jelenléte Dohányzás Emelkedett CRP Szövődmények: Fájdalom Infekció, osteomyelitis Gangraena Spontán mutiláció, amputáció Kéz-funkciók károsodása Korlátozott életminőség Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

18 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

19 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés RAPIDS-1 16 hét alatt 48%-kal RAPIDS-2 24 hét alatt 30%-kal Csökkent az új ulcusok kialakulása Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

20 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

21 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK Profilaxis Provokáló tényezők mellőzése ERA-k A vasculopathia kezelése Vasodilatátorok Vasoconstrictio csökkentése Trombocita aggregáció gátlás A digitális fekély kezelése A szövődmények kezelése Fájdalomcsillapítás Antibiotikumok Sebészi kezelés o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Aspyrin o Clopidogrel o LMWH Thr aggregatio Vasoconstrictio (ThromboxanA2) Seb ápolás Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

22 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44: o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

23 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44: o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint accb o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

24 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o Nifedipine, Amlidipin o +antiplatlet, antithromboticus hatás o RP epizódok 33%-kal csökkennek, DU nem tisztázott Thomson AE et al: Threumatology.2005;44: o Gyakori mh: flush, fejfájás, hypotonia o ARB, ACEi o DU-ban nem vizsgálták, Raynaud-ban nem olyan hatékony mint accb o Alfa blockolók o Prazozin- RP epizódokat csökkenti, DU-ban nincs adat Colerio B et al. Rheumatology.2001;40: o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

25 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 o Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9): o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2): o Tadalafil 10 mg/nap o RP csökken, DU gyógyul 70% o Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12): Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

26 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Sildenafil 12,5 mg-100 mg/nap o RP csökkent, DU gyógyul 30-80% o Gore J et al. Ann Rheum Dis. 2005; 64(9):1387 o Kumar K et al. J Rheumatol.2006;33(9): o Vardenafil 2x10 mg/nap o Csak RP, DU nem volt o Caglayan E et al. Arch Intern Med.2006:166(2): o Tadalafil o RP csökken, DU gyógyul 70% o Shenoy PD et al. Rheumatology.2010;49(12): Max beteg, Phase III vizsgálat nincs Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

27 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Iloprost ng/kg/min- 5 napig o RP 39%-kal csökkent, o DU szignifikánsan jobban gyógyult o o Wigley FM et al.ann Intern Med.1994;120: Muticentr.placebokontrollált, kettősvak o Per os prostacyclin sok mh o Wigley FM et al. Arthritis Rheum.1998;41; o Epoprostenol o SSc PAH DU gyógyulás nem jobb o o Badesch D et al. Ann Intern Med.2000;132: Muticeter, placebokontrollált, kettősvak o Treprostinil o Per os készítmény o Statisztikai előny nem mutatkozott Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

28 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Bosentan (Tracleer) o o Endothelin A és B receptor antagonista o Per os készítmény o 2x62,5 mg 4 hétig, majd 2x125 mg o RAPIDS-1 16 hét alatt 48%-kal o RAPIDS-2 24 hét alatt 30%-kal o CSÖKKENT AZ ÚJ ULCUSOK KIALAKULÁSA o o o A gyógyulás üteme nem változott szignifikánsan ORFI: 12 beteg egyedi engedély alapján Folyamatban 2 beteg Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: Khimdas S et al: Arthritis Care res 2011; 63: Herrick AL: Curr Rheumatol Rep 2013; 15: Shwan A, Virginia S: Therapeutic and clinical risk managemnt 2015:

29 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban THERAPIÁS LEHETŐSÉGEK o CCB o ARB, ACEi o Alfa blockolók o PDE5 inhibítorok o Prostacyclin analódok o ER antagonisták o Nitrátok o N-acetylcystein o Statinok o Glyceryl trinitrate o Helyi hatása van, szisztémás kevéssé, jól tolerálható o MQX-503- új forma RP esetén jó hatás o DU-t nem értékelték o Anderson ME et al. Rheumatology.2002;41(3): o NAC o Antioxidáns o Simaizomrelaxáló o Thr aggr gátló o RP javult, DU esetén ellentmondó eredmények o Sambo P et al. J Rheumatology.2001;28(10): Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. N Engl J Med 2004;351: o Atorvastatin o 84 beteg, 40 mg, RP csökkent és DU javult o Abou-Raya A et.al. J.Rheumatol.2008;35.: ;

30 DU kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Kritikus ujj ischaemia kezelési algoritmus SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban Michael Hughes et.al Consensus best practice pathway of the UK Systemic Sclerosis Study Group: digital vasculopathy in systemic sclerosis Rheumatology (Oxford) Nov;54(11): doi: /rheumatology/kev201. Epub 2015 Jun 26.

31 SSc - Evidence-based terápiás ajánlás EUSTAR, 2009 Ujjak keringészavara Ca-csatorna blokkolók, prosztanoidok Raynaud epizódok számának, súlyosságának csökkentése Prosztanoidok ujjfekélyek gyógyulása Bosentan újabb ujjfekélyek kialakulásának gátlása

32 SSc - Evidence-based terápiás ajánlás EUSTAR, 2009 Ujjak keringészavara Ca-csatorna blokkolók, prosztanoidok Iv iloprost Raynaud epizódok számának, súlyosságának Fluoxetin csökkentése Prosztanoidok ujjfekélyek gyógyulása DU: Bosentan PDE5 inhibitor újabb ujjfekélyek kialakulásának gátlása Raynaud-sy: PDE5 inhibitor Iv iloprost Bosentan

33 DU RAYNAUD SY(digital ulcer) SZISZTÉMÁS SCLEROSIS-ban A JÖVŐ? NEW VASODILATATOR KEZELÉS CTD-PAH VASODILATATOR CSOPORT STUDY BETEGSZÁM EREDMÉNY MACITENTÁN (per os) OPSUMIT ET-1 antagonista SERAPHIN MWD Hospitalisatio MELLÉKHATÁSOK Citalopram Fluoxetin HT inhibitors (SSRI) 84 15%-al csökkent a halálozás (nem szign) Selexipag ACT Prostacyclin IP receptor antagonista PVR -30,3% Targeted therapies in pulmonary arterial hypertension. Montani D, Chaumais MC, Guignabert C, Günther S, Girerd B, Jaïs X, Algalarrondo V, Price LC, Savale L, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Pharmacol Ther Oct 14. doi:pii: S (13) /j.pharmthera [Epub ahead of print]

34 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!

35

36 RITUXIMAB Collagen depositio

37