A thrombocyták jelentősége a gyulladásban és egyes autoimmun kórképekben

Átírás

1 A thrombocyták jelentősége a gyulladásban és egyes autoimmun kórképekben Nagy Béla Jr. Debreceni Egyetem, KK, Laboratóriumi Medicina Intézet Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén Továbbképző tanfolyam,

2 A thrombocyták mint gyulladásos sejtek Érfalsérülés esetén kitapadnak az aktiválódott vérlemezkék, hogy a további vérzést elállítsák, Veleszületett és szerzett immunválaszban betöltött szerepe Gyulladásos citokinek (PF4, RANTES, SDF-1, kemokinek, serotonin) felszabadítása általi immunsejt aktiváció Autoimmun betegségekben és antifoszfolipid szindrómában FcγRIIA-receptor mediálta vérlemezke aktiváció Heparin-indukálta thrombocytopénia (HIT) Vérlemezke aktiváció szepszisben MikroRNS-ek transzportja leukocytákhoz, endothelsejtekhez

3 A vérlemezkék veleszületett és szerzett immunválaszban betöltött szerepe Veleszületett: 1) Akut fázis reakció egyik fő induktorának (IL-1β) de novo szintézise és szekréciója 2) LPS-mediálta aktiváció Gram-negatív bakteriális fertőzés esetén 3) Thr-monocyta interakció (P-sel/PSGL-1) -> vaszkuláris gyulladás/atherosclerosis Szerzett: 1) T-sejt trafficking és recruitment : Th1 sejteken CXCR3-receptor egyik fő ligandja: PF4 2) TXA 2 -indukálta Th1 és Th17 differenciáció 3) Dendritikus sejt aktiváció (Mac-1/JAMA-C) 4) Baktérium (L. monocytogenes) szállítása és feltállalása a CD8+ dendritikus sejteknek (GPIβ és C3-mediálta folyamat) 5) Plasmodium felvétele, kezdeti protektív szerep vs. cerebrális malária kialakulása (thr/endothelsejt) Verschoor A, Neuenhahn M, Navarini AA, Graef P, Plaumann A, Seidlmeier A, Nieswandt B, Massberg S, Zinkernagel RM, Hengartner H, Busch DH. A platelet-mediated system for shuttling blood-borne bacteria to CD8α+ dendritic cells depends on glycoprotein GPIb and complement C3. Nat Immunol 2011;12:

4 Vérlemezke kemokinek/mediátorok és azok hatásai Nagy B Jr, Miszti-Blasius K, Kerényi A, Clemetson KJ, Kappelmayer J. Potential therapeutic targeting of platelet-mediated cellular interactions in atherosclerosis and inflammation. Curr Med Chem 2012;19(4): Morrell CN, Aggrey AA, Chapman LM, Modjeski KL. Emerging roles for platelets as immune and inflammatory cells. Blood 2014;123:

5 Sejt-sejt interakciók gyulladásban Nagy B Jr, Miszti-Blasius K, Kerényi A, Clemetson KJ, Kappelmayer J. Potential therapeutic targeting of platelet-mediated cellular interactions in atherosclerosis and inflammation. Curr Med Chem 2012;19(4):

6 A thrombocyta FcγRIIA-receptor ligandjai Arman M, Krauel K. Human platelet IgG Fc receptor FcγRIIA in immunity and thrombosis. J Thromb Haemost 2015;13:

7 Vérlemezke aktiváció fontossága autoimmun betegségekben RA: anti-ccp FcγRIIA-receptoron keresztül thrombocyta aktiváció -> fibrinogén, vimentin expresszió, MP -> fibrin depozíció a synoviális folyadékban -> neutrophil aktiváció -> gyulladásos arthritis SLE: - keringő IC -> thrombocyta akt. -> szol. CD40L felszab. -> vaszkuláris gyulladás, dendritikus sejtekkel CD40/CD154 interakció - apl antitestek -> thrombocyta akt. - C1q, C3d, C4d kötődés vérlemezke felszínhez -> korrelál a SLE akt. SS: - thrombocyta akt. -> PF4, PDGF, β-tm, HMGB1 (high-mobility group-b1) szekréció, HMGB1+ MP -> endothelsejt akt. és dendritikus sejtek érésének elősegítése, - tüdőben csökk. PGI 2 term. + szövetfibrosis -> thrombocyta akt. -> TXA 2 SMS: - thrombocyta akt. -> P-sel, MP, GPIIb rec., PAF expresszió (perif., KIR léziók) -> véragy-gát károsodás, - serotonin szekréció -> neutrophil recruitment Thrombocyta funkciók gátlók használata: - ASA: SLE, RA (interferencia NSAIDs, MTX!) - Clopidogrel: SMS csökkent demyelinizáció) - PAR1 receptor antagonist: RA, SS Habets KL, Huizinga TW, Toes RE. Platelets and autoimmunity. Eur J Clin Invest 2013;43:

8 Vérfal károsodás és sejtaktiváció SLE-ben fokozott vérlemezke aktiváció hatására Serotonin! Boilard E, Blanco P, Nigrovic PA. Platelets: active players in the pathogenesis of arthritis and SLE. Nat Rev Rheumatol 2012;8:

9 Vérlemezkék által fokozott gyulladásos folyamatok arthritisben Boilard E, Blanco P, Nigrovic PA. Platelets: active players in the pathogenesis of arthritis and SLE. Nat Rev Rheumatol 2012;8: Fibroblast-like synoviocyte: FLS

10 Fokozott vérlemezke aktiváció primer Raynaud szindrómában és SLE-ben Yavuz S, Ece A. Mean platelet volume as an indicator of disease activity in juvenile SLE. Clin Rheumatol 2014;33: Shemirani AH, Nagy B Jr, Takáts AT, Zsóri KS, András C, Kappelmayer J, Csiki Z. Increased mean platelet volume in primary Raynaud's phenomenon. Platelets 2012;23:

11 Antifoszfolipid szindróma okozta komplement depozíció a vérlemezkék felszínén Lood C, Tydén H, Gullstrand B, Sturfelt G, Jönsen A, Truedsson L, Bengtsson AA. Platelet activation and anti-phospholipid antibodies collaborate in the activation of the complement system on platelets in systemic lupus erythematosus. PLoS One 2014;9(6):e99386.

12 Heparin-indukálta thrombocytopénia funkcionális vizsgálata áramlási citometriával Kerényi A, Debreceni IB, Oláh Z, Ilonczai P, Bereczky Z, Nagy B Jr, Muszbek L, Kappelmayer J. Evaluation of flow cytometric HIT assays in relation to an IgG-specific immunoassay and clinical outcome. Cytometry B Clin Cytom. 2016, [Epub ahead of print].

13 Az immunoassay mérések és áramlási citometriai vizsgálatok összehasonlítása HIT-ben Kerényi A, Debreceni IB, Oláh Z, Ilonczai P, Bereczky Z, Nagy B Jr, Muszbek L, Kappelmayer J. Evaluation of flow cytometric HIT assays in relation to an IgG-specific immunoassay and clinical outcome. Cytometry B Clin Cytom. 2016, [Epub ahead of print].

14 Vérlemezke aktivációs mechanizmusok szepszisben de Stoppelaar SF, van 't Veer C, van der Poll T. The role of platelets in sepsis. Thromb Haemost 2014;112:

15 LPS-indukálta thrombocyta aktiváció szepszisben Kappelmayer J, Beke Debreceni I, Vida A, Antal-Szalmás P, Clemetson KJ, Nagy B Jr. Distinct effects of Re- and S-forms of LPS on modulating platelet activation. J Thromb Haemost. 2013;11:

16 Thrombocyták mint a szepszis immunregulátora de Stoppelaar SF, van 't Veer C, van der Poll T. The role of platelets in sepsis. Thromb Haemost 2014;112: Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells: TREM-1

17 MikroRNS-ek transzportja MK-ból az endothelsejthez Landry P et al. Nat Struct Mol Biol. 2009; 16: mir-320b: ICAM-1 expresszió szabályozása, leukocyta adhézió Laffont B et al. Blood. 2013; 122:

18 Thrombocyta mirna expresszió vizsgálata szepszisben TaqMan OpenArray mirns Panel QuantStudio 12K Flex RT- PCR (ABI) Megaplex RT Megaplex Preamp Reverz Primer Pool A Transzkripció TaqMan MiRNS RT Kit RNS izolálás (100 ng) Primer Pool A Preamplifikáció TaqMan PreAmp MMx 384-well plate: qpcr TaqMan OpenArray Real-Time MMx 3 Minta Analízis mintákat tartalmazza 754 Target /Minta Megaplex RT Megaplex Preamp Primer Pool B Primer Pool B

19 Fokozott P-selectin szintet a csökkent mir-26b expresszió szabályozhatja

20 Összefoglalás A vérlemezkék a gyulladásos és immunológiai folyamatok szinte minden fázisát képesek befolyásolni, Aktiválják az immunsejteket, az endothelsejteket közvetlenül vagy indirekt módon (szolubilis mediátorok, mirns-ek), A vérlemezkék funkciójának részletesebb megismerése és következetes gátlása potenciális lehetőséget rejt a gyulladásos/immunológiai betegségek kezelésében, progressziójának megelőzésében.