JAK kináz-gátlók biztonságossága

Átírás

1 JAK kináz-gátlók biztonságossága Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén április Budapest, Hotel Hélia

2 Mellékhatás profil értékelése Klinikai vizsgálatok (RCT, LTE) Real-world data Elfogadhatóság?! Előszűrés Megelőzés Monitorozás Beavatkozás Összehasonlítás az adott betegségben alkalmazott többi terápiával

3 Klinikai gyakorlatban alkalmazott JAK kináz-gátlók Tofacitinib (Xeljanz): JAK1 és JAK3 gátló, per os napi 2x5 mg EMA: Alkalmazási előírat (4.1) Terápiás javallatok A XELJANZ metotrexáttal (MTX) kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre. A XELJANZ monoterápiában is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy akkor, ha a metotrexát-kezelés nem megfelelő. Baricitinib (Olumiant): JAK1 és JAK2 gátló, per os napi 1x4, vagy 2 mg EMA: Alkalmazási előirat (4.1) Terápiás javallatok Az Olumiant a közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére szolgál azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően vagy intoleránsak egy vagy több betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerre. Az Olumiant alkalmazható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinációban.

4 Klinikai vizsgálatokban kezelt betegek (Fázis I., II., III és kiterjesztett hosszú távú vizsgálatok - LTE) Josef S. Smolen, Mark C. Genovese, Tsutomu Takeuchi et al.: Safety Profile of Baricitinib in Patients with Active Rheumatoid Arthritis with over 2 Years Median Time in Treatment. J Rheumatol Jan;46(1):7-18. doi: /jrheum Epub 2018 Sep 15. Stanley B Cohen, Yoshiya Tanaka, Xavier Marietta et al.: Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis Jul;76(7): doi: /annrheumdis Epub 2017 Jan 31. Tofacitinib Összesen 6194 beteg Átlagosan 3,13 éves (median 3,4) kezelés, legfeljebb 8,5 éves, folyamatos tofacitinibexpozíció alapján összesen beteg-év Baricitinib Összesen 3492 beteg Median 2,1 év, maximum 5,5 év baricitinib-expozíció alapján összesen 6637 beteg-év

5 Klinikai vizsgálatok és kezelt betegek 18 éves, RA-s betegek (1987 ACR) Mérsékelt, vagy magas betegségaktivitással Baricitinib 8 RCT (4 fázis III, 3 fázis II, 1 fázis Ib) és 1 folyamatban lévő LTE study szept 1-én időközi adatzárás Baricitinib dózis 2-4 mg (fázis III és LTE), 1-15 mg (fázis Ib és II) Tofacitinib 17 RCT (6 fázis III, 9 fázis II, 2 fázis I) és 2 folyamatban lévő LTE study márc. 31-én RCT-k befejeződtek Tofacitinib dózis napi 2x5-10 mg (LTE), napi 2x1, 3, 5, 10, 15, 30 mg és napi 1x20 mg (RCT-k) Josef S. Smolen, Mark C. Genovese, Tsutomu Takeuchi et al.: Safety Profile of Baricitinib in Patients with Active Rheumatoid Arthritis with over 2 Years Median Time in Treatment. J Rheumatol Jan;46(1):7-18. doi: /jrheum Epub 2018 Sep 15. Stanley B Cohen, Yoshiya Tanaka, Xavier Marietta et al.: Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis Jul;76(7): doi: /annrheumdis Epub 2017 Jan 31.

6 Baricitinib - Vizsgált csoportok Placebo-4 mg (6 RCT, 24 hét) Placebo-2mg-4mg (4 RCT 24 hét) 2mg-4mg kiterjesztett (4 RCT) Kiindulási adatok Placebo n=1070 Bari 4 mg n=997 Placebo n=551 Bari 2 mg n=479 Bari 4 mg n=479 Össz-bari-RA n=3492 Kor (év, átlag (SD) 52,9 (11,9) 53,7 (12,0) 52,4 (12,1) 53,2 (12,0) 53,6 (11,7) 52,9 (12,2) Női nem (%) 80,6% 79,6% 83,1% 80,6% 81,6% 79,0% RA fennállása (év, átlag, SD) Szteroid nélkül (%) 7,5 mg predn. eqv. (%) Párhuzamos MTX (%) 8,9 (8,4) 8,9 (8,6) 8,9 (8,8) 9,0 (8,1) 9,1 (8,6) 7,7 (8.2) 43,0% 46,0% 44,3% 48,6% 47,8% 49,8% 20,0% 19,0% 19,2% 17,7% 20,7% 17,1% 90,4% 90,6% 82,8% 80,6% 82,3% 76,2% CDAI (átlag, SD) 37,2 (12,7) 37,7 (12,4) 36,6 (12,6) 38,4 (13,3) 37,3 (12,6) 30,8 (16,7) DAS28-CRP (átlag, SD) 5,63 (0,95) 5,69 (0,94) 5,57 (0,96) 5,69 (0,96) 5,61 (0,95) 5,05 (1,47) Josef S. Smolen, Mark C. Genovese, Tsutomu Takeuchi et al.: Safety Profile of Baricitinib in Patients with Active Rheumatoid Arthritis with over 2 Years Median Time in Treatment. J Rheumatol Jan;46(1):7-18. doi: /jrheum Epub 2018 Sep 15.

7 Analitikai megközelítés - baricitinib - 1. Placebo 4 mg (legnagyobb placebo kontrollált csoport) elsődleges analízis! 2. Placebo 2 mg 4 mg (dózisfüggő mellékhatásprofil - laboreltéréseknél) 3. 2 mg 4 mg kiterjesztett (dózisfüggő mellékhatásprofil nem-kívánatos eseményeknél 4. Összes kezelt beteg (aki valaha legalább egy dózis baricitinibet kapott) nem gyakori nem-kívánatos mellékhatások értékelésére 5. Hosszú távon 4 mg (hosszútávú laboreltérések értékelésére)

8 Tofacitinib - Vizsgált csoportok Kor év, átlag, (szélsőértékek) Össz Tofa n=6194 Tofa átlag napi 2x5 mg n=2239 Tofa átlag napi 2x10 mg n=3955 Tofa napi 2x5 mg n=2342 Tofa napi 2x10 mg n= ,9 (18-86) 53,3 (18-86) 52,7 (18-86) 53,3 (18-86) 52,6 (18-86) Női nem (%) 82,7% 83,2% 82,5% 82,6% 83,0% RA fennállása év, átlag, (szélsőértékek) Párhuzamos szteroid (%) 8,0 (0-65) 8,2 (0-50,1) 7,9 (0-65) 7,9 (0-55) 7,7 (0-49,4) 56,0% 58,2% 54,7% 58,0% 52,8% Párh. MTX (%) 51,0% 51,9% 50,5% 53,8% 50,0% DAS28-ESR (átlag, SD) 6,4 (1,0) 6,3 (1,0) 6,4 (1,0) 6,4 (1,0) 6,3 (1,1) Stanley B Cohen, Yoshiya Tanaka, Xavier Marietta et al.: Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis Jul;76(7): doi: /annrheumdis Epub 2017 Jan 31.

9 Nem-kívánatos események elemzése Összes nem-kívánatos esemény előfordulási gyakoriság terápiamegszakítás aránya Fertőzések súlyos fertőzések tuberculosis herpes zooster Malignitás Thromboemboliás események Laboreltérések hematológia lipidprofil CK és májenzimek

10 Baricitinib Nem kívánatos események (AE, SAE) Placebo-4 mg (6 RCT, 24 hét) 2mg-4mg kiterjesztett (4 RCT) Placebo n=1070 Bari 4 mg n=997 Bari 2 mg n=479 Bari 4 mg n=479 Össz-bari-RA n=3492 Teljes kezelési hossz (betegév) 393,8 409,4 554,5 604,1 6636,7 52 hét kezelés (%) 104 hét kezelés (%) ,9% 48% 78% ,7% 21,5% 53,5% Bármely, kezelés alatt jelentkező AE n (IR) 659 (167,3) 695 (169,8) 376 (67,8) 414 (68,5) 2941 (44,3) SAE n (IR) 50 (12,7) 53 (12,9) 57 (10,1) 81 (13,2) 611 (9,0) Átmeneti terápia felfüggesztés n (IR) Végleges terápia felfüggesztés n (IR) 89 (23) 109 (27,1) 98 (17,7) 111 (18,4) 864 (13,1) 35 (8,9) 47 (11,5) 37 (6,6) 55 (8,9) 393 (5,8) AE: adverse event nem-kívánatos esemény SAE: serious adverse event súlyos nem kívánatos esemény IR (incidencia arány): esemény/100 beteg-év

11 Tofacitinib Nem kívánatos események (AE, SAE) Teljes kezelési hossz (betegév) Kezelési betegév (median) Össz Tofa n=6194 Tofa átlag napi 2x5 mg n=2239 Tofa átlag napi 2x10 mg n=3955 Tofa napi 2x5 mg n=2342 Tofa napi 2x10 mg n= ,4 3,0 3,5 1,0 2,0 AE (IR) 136,9 136,1 137,3 153,1 157,9 SAE (IR) 9,4 10,1 9,1 9,2 9,3 Végleges terápia megszakítás (IR) 7,5 8,6 6,8 7,2 7,8 AE: adverse event nem-kívánatos esemény SAE: serious adverse event súlyos nem kívánatos esemény IR (incidencia arány): esemény/100 beteg-év

12 Baricitinib Nem kívánatos események (AE) fertőzések Placebo-4 mg (6 RCT, 24 hét) 2mg-4mg kiterjesztett (4 RCT) Teljes kezelési hossz (betegév) Bármely, kezelés alatt jelentkező fertőzés, n (IR) Placebo n=1070 Bari 4 mg n=997 Bari 2 mg n=479 Bari 4 mg n=479 Össz-bari-RA n= ,8 409,4 554,5 604,1 6636,7 299 (75,9 362 (88.4)* 223 (40,2) 263 (43,5) 1986 (29,9) Súlyos fertőzés, n( IR) 17 (4,2) 16 (3,8) 18 (3,3) 29 (4,8) 194 (2,9) Herpes zooster, n (IR) 4 (1,0) 18 (4,3)* 15 (2,7) 23 (3,8) 212 (3,2) Tuberculosis, n (IR) 0 (0,0) 1 (0,24) 0 (0,0) 6 (0,57) 10 (0,15) Fertőzés következményes halálozással, n (IR) 2 (0,49) 1 (0,24) 0 (0,0) 1 (0,16) 5 (0,07) A súlyos infekciók aránya hasonló volt a biológiai terápiás készítmények klinikai vizsgálatainak eredményeihez Herpes zooster az Össz-bari-RA csoportnál: minden esetben csak bőrérintettség (visceralis forma nem volt!). 9%-ban (18/212) multidermatomális eloszlás. Herpes zooster incidenciája nem emelkedett a terápiás idő függvényében! Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V et al.: Assessment of long-term safety and efficacy of etanercept in a 5-year extension study in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2011;29:

13 Tofacitinib Nem kívánatos események (AE) fertőzések Teljes kezelési hossz (betegév) Össz Tofa n=6194 Tofa átlag napi 2x5 mg n=2239 Tofa átlag napi 2x10 mg n=3955 Tofa napi 2x5 mg n=2342 Tofa napi 2x10 mg n= Súlyos fertőzés, IR (n=527) Herpes zooster, IR (n=703) 2,7 3,1 2,6 2,3 2,7 3,9 3,8 4,0 3,5 4,1 Tuberculosis, IR (n=36) 0,2 0,1 0,2 0,08 0,3 Fertőzés következményes halálozással, IR (n=23) 0,1 0,2 0,1 0,2 0,05 Súlyos fertőzés: hospitalizációt, vagy iv antibiotikus terápiát igényel IR (incidencia arány): esemény/100 beteg-év

14 Herpes zooster potenciális rizikófaktorainak kockázati aránya - tofacitinib - Emelkedett HR: szteroid alkalmazás, ázsiai populáció, dohányzás! HR hazard ratio (kockázati arány)

15 JAK-gátlás és herpes zooster JAK-gátlók melletti fokozott herpes zooster rizikó oka messzebbre mutat, mint az általános immunszuppresszió ténye! JAK1-gátlás az I. típusú interferont gátolja, mely a JAK1/tirozinkináz heterodimer-en keresztül ad szignált antivirális fehérjék termelődéhez IFN I. típusú interferon-elleni antitest terápia (SLE) esetén is megfigyelhető a súlyos fertőzések rizikófokozódása nélküli herpes zooster rizikófokozódás Védőoltással vírusaktiváció esélye csökkenhet! Munther Khamashta, Joan T Merrill, Victoria P Werth et al: Sifalimumab, an anti-interferon-α monoclonal antibody, in moderate to severe systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis,2016;

16 Teljes kezelési hossz (betegév) Malignitás (kivéve NMSC), n (IR) Nem kívánatos események malignitás baricitinib Placebo-4 mg (6 RCT, 24 hét) Placebo n=1070 Bari 4 mg n= mg kiterjesztett (4 RCT)) Bari 2 mg n=479 Bari 4 mg n=479 Össz-bari-RA n= ,8 409,4 554,5 604,1 6636,7 2 (0,5) 2 (0,5) 3 (0,5) 8 (1,3) 52 (0,8) Lymphoma, n (IR) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,09) 6 (0,09) NMSC, n (IR) 1 (0,2) 3 (0,7) 2 (0,4) 6 (1,0) 24 (0,4) Össz-malignitás kivéve NMSC (nem-festékes bőrrák) az idö függvényében. IR (esemény/100 betegév) NMSC (nem-festékes bőrrák) az idő függvényében IR (esemény/100 betegév) IR hasonló a biológiai terápiákhoz és a SIR alapján nem emelkedett a hasonló US populációéhoz képest sem. Howlader N, Noone AM, Krapcho M et al.: SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute. Apr

17 Nem kívánatos események malignitás tofacitinib Teljes kezelési hossz (betegév) Malignitás (kivéve NMSC), n=173 (IR) Lymphoma, n=19 (IR) Össz Tofa n=6194 Tofa átlag napi 2x5 mg n=2239 Tofa átlag napi 2x10 mg n=3955 Tofa napi 2x5 mg n=2342 Tofa napi 2x10 mg n= ,9 1,0 0,8 0,8 0,9 0,1 0,09 0,1 0,1 0,1 NMSC, n=118 (IR) 0,6 0,5 0,7 0,4 0,5 Össz-malignitás kivéve NMSC (nem-festékes bőrrák) IR (esemény/100 betegév) NMSC (nem-festékes bőrrák) IR (esemény/100 betegév)

18 Thromboemboliás események baricitinib Placebo-4 mg (6 RCT, 24 hét) 2-4 mg kiterjesztett (4 RCT)) Teljes kezelési hossz (betegév) Placebo n=1070 Bari 4 mg n=997 Bari 2 mg n=479 Bari 4 mg n=479 Össz-bari-RA n= ,8 409,4 554,5 604,1 6636,7 MVT/PE n (IR) 0 5 (1,2) 3 (0,5) 4 (0,6) 31 (0,5) PE n (IR) 0 3 (0,7) 1 (0,2) 2 (0,3) 16 (0,2) MVT / PE minden betegnél többszörös rizikófaktor mellett! Független rizikófaktorok: kor, BMI, előzményekben thromboembolia, COX2 gátló Dózisfüggő IR emelkedés nem figyelhető meg! MVT: mélyvénás thrombosis PE: pulmonalis embólia IR: esemény/100 beteg-év MVT / PE események Össz-bari-RA csoportban (IR) (95% CI)

19 Laboratóriumi eltérések - baricitinib - hematológia - Placebo-4 mg (6 RCT, 24 hét) Placebo-2mg-4mg (4 RCT 24 hét) Placebo n=1070 Bari 4 mg n=997 Placebo n=551 Bari 2 mg n=479 Bari 4 mg n=479 Hgb <LLN (%) 25,8% 29,3% 24,6% 26,5% 28,3% Hgb< 100 g/l (%) 6,1% 6,2% 5,2% 7,5% 7,1% Hgb< 80 g/l (%) 0,2% 0,1% 0,2% 0,4% 0% Neu < 1 G/L (%) 0,1% 0,3% 0,2% 0,6% 0,2% Ly <0,5 G/L (%) 1,0% 0,8% 0,4% 1,3% 0,6% Thr <LLN (%) 2,7% 1,7% 2,3% 1,3% 1,1% Thr >600 G/L (%) 1,3% 2,3% 1,7% 1,5% 2,7% Thr>400 G/L és MVT / PE között nem volt összefüggés! (Thr>400 G/L + / - : 25,8% vs 36,1% MVT / PE) JAK-gátlás mellett átlagos neutrofilszám csökkenés nem társul fokozott fertőzési rizikóval! Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB et el.: Safety and efficacy of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, long-term extension studies. J Rheumatol 2014; 41:

20 Laboratóriumi eltérések - baricitinib - hematológia hosszútávon - Átlagos hemoglobin szint változása az idő függvényében Átlagos limfocitaszám változása az idő függvényében Átlagos neutrofil granulocytaszám változása az idő függvényében Átlagos thrombocyta szám változása az idő függvényében

21 Laboratóriumi eltérések - baricitinib - lipidprofil, CK és májenzimérték - Placebo-4 mg (6 RCT, 24 hét) Placebo-2mg-4mg (4 RCT 24 hét) LDL/HDL arány nem változott! CK emelkedés, vagy izom-tünetek miatt ritkán kellett kezelést megszakítani (0,2%) Placebo n=1070 Bari 4 mg n=997 Placebo n=551 Bari 2 mg n=479 Bari 4 mg n=479 LDL 3,37 mmol/l 13,5% 42,1%* 15,6% 29,2%* 35,9%* HDL 1,55 mmol/l 9,3% 33,0%* 8,6% 25,7%* 26,9%* Trig 5,65 mmol/l 0,7% 0,5% 1,0% 1,1% 0,2% CK >ULN 9,3% 37,7%* 10,5% 22,8%* 38,1* ALT > ULN 14,4% 24,5% 12,6% 15,3% 23% ALT >3x ULN 1,3% 1,5% 0,4% 1,5% 1,3% ALT >5xULN 0,4% 0,7% 0,0% 0,6% 0,8% Alanin-aminotranszferáz értékek (átlag) hosszútávú változása

22 JAK-gátlás (tofacitinib) és biológiai terápiák összehasonlítása nem-kívánatos események szempontjából (RCT és LTE), illetve real-world data (CORRONA regiszter)

23 Súlyos fertőzések és célzott terápiák (RCT és LTE) Gyógyszer Vizsgálatok száma Súlyos fertőzések Incidencia ráta/100 betegév (95% CI) Beteg (N) Kumulatív expozíció (Betegév) Abatacept Rituximab Tocilizumab Infliximab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab Adalimumab TNF inhibitors Tofacitinib 5 mg Phase 2/ Tofacitinib 10 mg Phase 2/ Tofacitinib, P123LTE all doses Tofacitinib adatok 2015 márciusig. 95% confidencia intervallum mellett; randomizált klinikai vizsgálatok adatai BID=twice daily; CI=confidence interval; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; LTE=long-term extension; P123=Phase 1, 2, 3; PY=patient year; RCT=randomized controlled trial; TNF=tumor necrosis factor. Strand V et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:362.

24 Malignus betegségek és célzott terápiák Gyógyszer Vizsgála tok száma Malignitási ráta/100 betegév (95% CI) Betegek (N) Kumulatív expozíció (Betegév) Abatacept Rituximab Tocilizumab Infliximab Etanercept Certolizumab pegol Golimumab Adalimumab TNF inhibitors Tofacitinib 5 mg Phase 2/ Tofacitinib 10 mg Phase 2/ Tofacitinib, P123LTE all doses Tofacitinib data as of March Bars indicate 95% confidence intervals. BID=twice daily; CI=confidence interval; DMARD=disease-modifying antirheumatic drug; LTE=long-term extension; P123=Phase 1, 2, and 3; PY=patient year; RCT=randomized controlled trial; TNF=tumor necrosis factor.

25 Tuberculosis ráta az adott országnak megfelelő előfordulási gyakoriság szerint bdmard (Range a ) Tofa 0.01 n=1 bdmard (Range a ) Tofa 0.09 n=7 bdmard (Range a ) Tofa 0.57 n=28 Alacsony (<0.01)) Közepes ( 0.01 and 0.05) Magyarország is Magas (>0.05) Data as of January IRs are patients with events per 100 patient-years. Bars indicate 95% confidence limits. TB background country incidence rate categories from World Health Organization, 2011 report for year bdmard=biologic disease-modifying antirheumatic drug; IR=incidence rate; P123LTE=Phase 1, 2, 3, and long-term extension; PY=patient-year; TB=tuberculosis. a Low background incidence (observational): Wolfe, 2004; Brassard, 2006; Burmester, 2007; Askling, 2005; Sichletidis, Intermediate background incidence: (observational) Carmona, 2003; Yamada, High background incidence (observational): Seong, 2007; Jung, 2015; Ke, 2013; Chiu, 2014.

26 Corrona regiszter 2000-óta működő regiszter Map of active U.S. Corrona RA registry sites Rheumatoid Arthritis (RA) adatbázis 42,318 RA-s beteg 312,159 Regisztrált megjelenés 136,098 RA beteg-év 166 Vizsgálati helyszín 645 Reumatologus 40+ állam *Registry summary data through Sept 30, 2015

27 Fertőzések incidenciája (100 betegév, Corrona) November 6, 2012 May 31, 2016 Serious Infections Herpes Zoster (All) Tuberculosis Incidence rates per 100 PY (95% CI) n *Note: No cases of serious herpes zoster were reported during the study period among patients within the tofacitinib and csdmard cohorts. One case of serious herpes zoster was reported within the bdmard cohort (IR=0.02; 95% CI: ). bdmard=biologic disease-modifying antirheumatic drug ; CI=confidence interval; csdmard=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; PY=patient-year.

28 Malignus betegségek, halálozás All Malignancies, excluding NMSC NMSC GI Perforation Deaths Incidence rates per 100 PY (95% CI) n bdmard=biologic disease-modifying antirheumatic drug ; CI=confidence interval; csdmard=conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; GI=gastrointestinal; NMSC=nonmelanoma skin cancer; PY=patient-year.

29 Herpes zoster fertőzés tofacitinib és biológiai terápiák esetén Medicare ( ) Marketscan ( ) 2526 tofacitinib és ~67000 bdmard Herpes zoster: Incidence rate (IR) és adjusted* hazard ratio (HR) tofacitinib és biológiai terápiával kezelt betegeknél. Korra, nemre, szteroid, MTX és megelőző biológiai terápiákra, súlyos fertőzésekre és megelőző egyéb okú hospitalizációkra illesztve. Curtis JR, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:1 5. doi: /annrheumdis

30 Összefoglalás A tofacitinib és baricitinib biztonságos készítmény a rheumatoid arthritis kezelésében JAK-gátlók mellett: A súlyos infekciók és malignitások incidenciája hasonló, mint amit a biológiai terápiás kezelések mellett észleltek. 1,2 Herpes zooster fertőzés incidenciája magasabb volt a vizsgálatokban a biológiai terápiás betegekhez képest. 3 Mellékhatásprofil még pontosabb értékeléséhez további adatok szükségesek; regiszterek, real world data 1. Strand, V. et al. Arthritis Res Ther 17, (2015). 2 Howlader N, Noone AM, Krapcho M et al.: SEER Cancer Statistics Review, , National Cancer Institute. Apr Dhillon, S. Drugs 77, (2017).