Az abatacept egészséggazdaságtani. rheumatoid arthritis kezelésében Magyarországon

Átírás

1 Az abatacept egészséggazdaságtani elemzése rheumatoid arthritis kezelésében Magyarországon Az Orencia -t (abatacept), a biológiai szerek új csoportjának első képviselője, amelyet methotrexattal (MTX) együtt adva, közepes vagy súlyos aktív rheumatoid arthritises betegek számára javasolt, akik elégtelenül reagáltak vagy intoleránsak a betegségmódosító reumaellenes szerekre (DMARD), köztük legalább egy Tumor Nekrózis Faktor-a-gátlóra (TNF-alfa). Vizsgálatunk célja az abatacept költséghatékonyságának az elemzése: 1) a MTX-hoz képest az ATTAIN klinikai vizsgálat alapján; 2) a különböző TNF-alfa-gátlóváltásokkal (etanercept, adalimumab és infliximab) a biológiai regiszterek alapján. Brodszky Valentin 1, Borgström, F. 2, Arnetorp, S. 2, Kárpáti Krisztián 1, Péntek Márta 3, Gulácsi László 1 E gy egyedi súlyossági állapotok közötti átmeneti modellt fejlesztettünk az ATTAIN-vizsgálat betegeinek megfelelő betegek bevonásával, amelyben magyar költség- és epidemiológiai adatokat használtunk. Az ATTAINvizsgálat alapján, egyéves kezelést feltételezve, 10 éves időtávra az abatacept költséghatékony a MTX-hoz képest, és az egy QALY nyereségre jutó növekményi költséget 3,6 millió Ftnak becsültük társadalmi szempontból. A finanszírozói szemszögből becsült inkrementális költség-hatékonyság 4,4 millió Ft/QALY. Elvégeztük az abatacept indirekt összehasonlítását a TNF-alfa-gátlókkal, ahol az abatacept domináns (hatékonyabb és teljes költsége alacsonyabb) kezelési stratégia lehet a TNF-alfa-gátló-váltáshoz hasonlítva. Eredményeink a szenzitivitási analízis alapján erősnek mondhatók. Következtetések: Vizsgálatunk alapján az abatacept költséghatékonysága ebben az indikációban Magyarországon az általában elfogadott költséghasznossági tartományban van az MTX-hez és a TNF-alfa-gátlókhoz képest. Bevezetés Az RA-megbetegedés a lakosság 0,5%-át érinti. Az RA prevalenciája az életkor előrehaladtával növekszik, az előfordulás a leggyakoribb 35 és 55 éves kor között. Az RA a nők körében háromszor gyakoribb, mint a férfiaknál. [1,2] A biológiai szerek, azaz a monoklonális antitestek és receptor fúziós fehérjék képesek csökkenteni az ízületi károsodásokat. Fontos jellemzőjük az, hogy azon betegek esetén is hatékony terápiát jelentenek, akik nem reagálnak a konvencionális DMARD-terápiára. Az elemzés készítésekor a következő biológiai szerek rendelkeznek RA-ban regisztrációval: etanercept (Enbrel ); infliximab (Remicade ); adalimumab (Humira ). Habár a TNF-alfa-gátlók jelentős terápiás potenciállal rendelkeznek, körülbelül a betegek 30%-a esetén nem hatékonyak, illetve olyan mellékhatásokat okoznak, ami miatt a terápia egy idő után abbamarad. Ezen betegek esetén más terápia adása szükséges. [3] Magyarországon a jelenlegi terápiás gyakorlat a konvencionális DMARD-terápiát alkalmazza első lépésként. Abban az esetben, ha a beteg nem reagál a TNF-gátló terápiára, akkor vagy visszakerül a konvencionális DMARD-terápiára, vagy TNF-gátló-váltás történik. Azonban azok a betegek, akik esetén a TNF-alfa-gátló terápia nem hatékony, megelőzően már nem voltak megfelelően kezelhetők konvencionális DMARD-terápiával. Emellett a tudományos bizonyítékok arra utalnak, hogy a második TNF-alfa-gátló terápia hatékonysága valószínűleg alacsonyabb, mint az első kezelésé, és az adatok arra utalnak, hogy a terápiát abbahagyok száma is magas. [3 5.] Az abataceptet az EMEA 2007-ben regisztrálta közepes és súlyos RA-terápiában olyan felnőtt betegek esetén, akik a DMARD-terápiákra nem reagáltak megfelelően, illetve azok szedését nem tolerálták, beleértve legalább egy TNF-alfa-gátló terápiát. A rendelkezésre álló tudományos bizonyítékok azt mutatják, hogy a gyógyszert MTX-el együtt adva az ízületek károsodása csökken, a betegek funkcionális állapota javul. 2 EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3.

2 1. táblázat. Abatacept + MTX-terápia becsült éves költsége (Ft) Abatacept éves költsége Infúzió éves költsége* MTX éves költsége Teljes költség Első év költsége (14 infúzió) Következő évek költsége, évenként (13 infúzió) *Monitorozás és adagolás költsége 2664 Ft Módszer Vizsgálatunk elsődleges célja az abatacept költséghasznosságának elemzése összehasonlítva 1) MTX-tal az ATTAIN klinikai vizsgálat eredményei és beteg jellemzői alapján (alapeset) és 2) TNF-alfa-gátló-váltásokkal (al-eset) indirekt összehasonlítást alkalmazva, magyar körülményekhez adaptálva. Az abatacept indikációjának megfelelően a modellbe azok a betegek kerültek, akik közepes vagy súlyos RA-ban szenvednek, és elégtelenül reagáltak vagy intoleránsak voltak a hagyományos DMARD-okra, köztük legalább egy TNF-alfa-gátló kezelésre. Így a célpopuláció az ATTAIN-vizsgálat [6] betegeinek jellemzőin alapul. Ez a költséghatékonysági elemzés az abataceptet először a leggyakrabban rendelt és az ATTAINvizsgálatban is legtöbb betegnél alkalmazott DMARD-hoz, a MTX-hez hasonlítja. A jelenlegi terápiás gyakorlat szerint annál a betegnél, akinél az első TNF-alfa-gátló kezelésre elégtelen a válasz vagy intolerancia figyelhető meg, TNF-alfa-gátló szert váltanak. Az elemzés során ezért az abataceptet összehasonlították TNF-alfa-gátló-váltásokkal is. Megfelelően tervezett RCTvizsgálatok hiányában az egymást követő TNF-alfa-gátló kezelések hatékonyságát indirekt összehasonlítási módszerrel hasonlították össze az abatacepttel a brit biológiai regiszter alapján. Eredményeinket a magyarországi egészség-gazdaságtani irányelv [7] szerinti társadalmi nézőpontból, valamint az Országos Egészségbiztosítási Pénztár (OEP) szemszögéből is bemutatjuk. A költséghasznossági modell Jelen elemzésben alkalmazott költséghasznossági modell betegségprogresszión (HAQ-változás) alapuló, egyéni, szimulációs modell. A HAQ-alapú pontbeosztás talán nem a legideálisabb mérce, mert alulbecsli az alkalmazott terápia teljes hasznát. Azonban az elérhető adatok miatt ez a legjobb megközelítés, hiszen a legtöbb korábbi költséghasznossági modell a HAQ-pontrendszert használja az RA-hoz kapcsolódó költségek és életminőség kifejezésére. [8] A modell felépítését az 1. ábra mutatja. A betegek meghatározott kiindulási jellemzőkkel (kor, nem és HAQ-pont) kerülnek a modellbe, majd az összehasonlítandó kezelések valamelyikét kapják, és a modellben szimulálják. Az alapeset szimuláció időtávja 10 év, azaz a betegek a kezelés indikálásától kezdve kerülnek megfigyelésre, és a hatást és a költségeket a modell 10 éves időtávban jelzi előre. Az adott terápiától függően a betegek HAQ-pontszáma változhat a 6 hónapos ciklusok során. Amikor a beteg új HAQ-állapotba kerül, akkor ebben az állapotban kezdi a következő ciklust. Minden ciklusban megvan a lehetősége a halálnak és a terápia megszakításának is. A szimuláció során a modell a költséget és a hasznosságot a betegek életminőségének megfelelően allokálja, beteg- és terápiaspecifikusan. Az RA-terápia hatékonysága a kezelés indításának időpontjától kezdve a HAQ abszolút és relatív változásának mérésével is figyelembevételre kerül. A terápia 1 éves időtartamát követően alapesetben a betegek abbahagyják a terápiát, ebben az esetben a betegség a standard terápia mellett megfigyelhető HAQ-romlással (HAQ-pontszám emelkedés) halad előre. Ezt a feltételezést alkalmazták a megelőzően publikált modellek is. [9,10] A terápia utáni időszakban feltételezhető, hogy a betegek HAQ-ja az abban a pillanatban fennálló HAQ-állapotból olyan mértékben progrediál, mint a hasonló, DMARD-terápiában részesülő betegeké. Azonban elégtelen reagálás vagy nem kívánt mellékhatások esetén a terápia a tervezettnél hamarabb is felfüggesztésre kerülhet, ezt az esetet mutatja a 2. ábra. A modellben a kezelések idő előtti felfüggesztésének különböző útjait a 2. ábra A és B jelölése mutatja. Az A opció feltételezi, hogy a beteg HAQ-pontja azonnal visszatér az eredeti szintjére, mintha nem is kapott volna a beteg kezelést ( viszszatérő-, rebound-megközelítés). A B opció szerint a beteg HAQ-pontja azonnal visszatér a kezelés kezdeti helyzetbe ( kiindulási megközelítés). Mindkét megközelítést alkalmazták már korábbi költséghasznossági elemzésekben [9,10] és konzervatív feltételezésnek tekinthetők. A kiindulási megközelítést használtuk az alapeset elemzésben és a visszatérő megközelítést pedig az érzékenységi vizsgálat során. Abatacept vs. methotrexat klinikai eredményessége Az ATTAIN klinikai vizsgálat egy 6 hónapos randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálat volt, amelybe 391 beteget vontak be, 258 beteg kapott abataceptet és 133 beteg kapott placebót. [6]. Két elsődleges végpontot figyeltek meg a hatodik hónapnál: az ACR 20 választ elérő betegek arányát, valamint a kiindulástól számítva legalább 0,3 HAQpont javulást elérő betegek arányát. 6 hónap után az ACR 20 válaszok aránya szignifikánsan magasabb volt az abatacept-, mint a placebo-csoportban (50,4% vs. 19,5% p<0,001), hasonlóan az ACR 50 és ACR 70 válasz arányokhoz. 6 hónapnál az abatacept-csoportban szignifikánsan több betegnek javult klinikailag jelentős mértékben a fizikális funkciója, a kiindulástól számított legalább 0,3 HAQ-index javulás alapján (47,3% vs. 23,3%, p<0,001). A HAQ-érték százalékos javulása a kiinduláshoz képest -25,5% és -5,1% [11] az abatacept- és a placebo-csoportokban, az abatacept nettó, abszolút -20,4%- os hatását mutatott a placebóhoz képest. Az ATTAIN-vizsgálat követési ideje 6 hónap volt, azonban az ezt követő, 24 hónap időtartamú követési idejű vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a klinikai hatás 18 hónapon keresztül megmarad (IM101029), (HAQ). [12,13] A kezelés időtartama 1 év volt az alapeset elemzésében, melyet követően a betegek progressziója, a modell feltételezése szerint azonos volt a csak DMARD-ot szedő betegekével (éves HAQ növekedés: 0,065). [14] A korábbi megközelítések a gazdasági elemzésekben minden visszavonást (azaz a hatástalanság és a mellékhatás miattit is) modelleztek, amit a klinikai vizsgálatokban megfigyeltek. [9,14] Így ebben a vizsgálatban is ez a megközelítést alkalmaztuk. A visszavonás az ATTAIN-vizsgálatban 13,6% volt, EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3. 3

3 2. táblázat. A biológiai szerek alkalmazási költségeinek becslése (Ft) Költségek Infliximab Etanercept Adalimumab TNF-alfa-gátló váltás 1 Abatacept 2 50% 3mg/kg és 50% 5 mg/kg Nők 8 (67,2 kg) Férfiak 8 (77,2 kg) Gyógyszerköltség dózisonként Alkalmazás költsége dózisonként , Teljes költség az első hat hónapban Teljes költség az első évben Teljes költség a következő években A TNF-alfa-gátlók magyarországi megoszlása alapján (33% infliximab beteg, 43% etanercept beteg és 24 % adalimumab beteg). Forrás: [OEP 2007]; 2 2,7 ampulla; 3 Alkalmazási költség (1550) + monitorozási költség (1950); 4 Éves monitorozási költség ( /52); 5 Éves monitorozási költség (20 250/26); 6 Alkalmazási költség (1550) + monitorozási költség (1114); 7 7 infúziót feltételezve, 8 Magyarországi keresztmetszeti RA vizsgálat eredménye [29] 5,4% hatástalanság és 8,2% egyéb ok miatt. A 6 hónapon túli kezelésnél a visszavonásokat a hatástalanságon kívüli egyéb visszavonásként vették figyelembe (azaz 8,2% félévente vagy 15,7% évente [2]). Azoknál a betegeknél, akik csak MTX-t kaptak, a HAQ-pont változást évente 0,065-nak becsültük. Ez az érték a közölt átlagos betegségprogresszió éves aránya azoknál a nem reagáló betegeknél az ERAS-vizsgálatban (a betegség súlyosságtól függetlenül), akik nem reagáltak korábban két DMARD-ra. [14] Ezt a progresszióarányt használtuk az abatacept karon is a kezelés időtartama után, valamint a kezelést idő előtt felfüggesztők esetén is. Egy alternatív átlagos éves progressziós arány (0,031 HAQ/év) is tesztelésre került az érzékenységi vizsgálatban. [15] Abatacept vs. TNF-alfa-gátlók alkalmazása, indirekt összehasonlítás A TNF-alfa-gátlók hatásosságát nem kellően hatásos vagy toxikus TNF-alfa-gátló kezelés után értékelő, megfelelően tervezett kontrollált klinikai vizsgálatok hiányában, illetve a közvetlen összehasonlító vizsgálatok hiányában nehéz megállapítani az abatacept és TNF-alfa-gátló szerek relatív hatásosságát a kérdéses indikációban, ezért az abatacept vs. TNF-alfa-gátló-váltás (etanercept, adalimumab és infliximab) költséghasznosságát indirekt összehasonlítással becsültük a modellben. A TNF-alfa-gátló kezeléseknél a HAQ-progresszió megállapítására, TNF-alfa-gátlóra nem megfelelően reagáló betegeknél, a nagy RA-adatbázisokból származó adatok keresését végeztük el. Két vizsgálatot azonosítottunk a brit biológiai terápiaregiszter (BSRBR) betegeinek mintáját [16], és egy elemzést a spanyol regiszter 85 betegéről [17]. A BSRBR elemzésében a TNF-alfa-gátló-váltásokkal elért átlagos HAQ-változás a kiindulástól 12 hónapig átlagosan 7,32% volt. Megállapításunk szerint a BSRBR adatai a legrobusztusabbak, ezért ezek használhatók ideiglenesen a magyar populációra vonatkozó becslésként. Ez a becslés hasonló a spanyol prospektív megfigyeléses kohorsz vizsgálathoz, ahol az átlagos HAQ változás a kiindulástól 13% és 5% volt azoknál a betegeknél, akik a második (n=85) és a harmadik TNF-alfa-gátlóra váltottak. [17]. Az Adalimumab Research in Active RA Trial (ReAct) adatbázis adatain alapuló újabb elemzés szerint a HAQ átlagos változása a kiindulástól számítva 25% 12 hetes adalimumab-kezelés után azoknál a betegeknél, akiknél korábban sikertelen volt az etanercept és/vagy az infliximab-kezelés. [18] A visszavonási arányokat a TNF-alfa-gátló-váltásoknál és az abatacept esetén azonosnak feltételeztük. A modellben a TNF-alfa-gátlók átlagos költségét használtuk, a magyarországi piaci részesedéssel súlyozva a költségeket (33% infliximab, 43% etanercept és 24% adalimumab). [19,20] Mortalitás Az RA emelkedett mortalitású a normál populációhoz képest. [21] A magyar mortalitási adatok a 2005-ös év alapján, kor és nem szerint differenciálva megtalálhatók a KSH évkönyveiben. [22] RA-ban a standardizált mortalitási arányok a normál populáció mortalitási arányához képest egyes közlemények szerint 1,16 3,0-szoros. [23] A korai RA-vizsgálatokban nem tapasztaltak emelkedett mortalitást az első tízéves utánkövetés során. [24,25] Ezek alapján 1,1 HAQ-pont alatt nem számoltunk emelkedett mortalitással a modellben, míg 1,1 HAQ-ponttal vagy afelett a normál mortalitáshoz képest a halálozás relatív kockázatát 2-nek feltételeztük. Másik nem publikált vizsgálat eredménye alapján a halálozás relatív rizikója (RR) 1,9 per HAQ-egység, az RA-betegek esetén az Egyesült Államokban. Ez a mortalitási becslés tesztelésre került a szenzitivitási analízis során. Hasznosság Az RA-hoz kapcsolódó hasznosságot a HAQ-pontszám alapján becsültük, tizenkét kategóriába beosztva a betegeket, a hasznosságok egy magyarországi vizsgálatból származnak, ahol a hasznosságot az EQ-5D-vel mérték. [26,27] Az EQ-5D egy önkitöltős kérdőív, amely az egészségi állapot 5 dimenzióját vizsgálja (mobilitás, önellátás, szokásos aktivitás, fájdalom/diszkomfort és szorongás/depresszió), és a válaszadók három szint közül választva jelölhetik meg, mennyire érzik problematikus az adott területet (nincs/némi probléma/súlyos probléma). Költségek Minden költség 2006-os Ft-ra került átszámításra. A magyar irányelv ajánlásainak megfelelően az alkalmazott éves diszkontráta mind a költségeknél, mind a hatásoknál 5% volt. Az érzékenységi vizsgálatban a költségeknél 3 6%-os, míg a hatásoknál a 0 6%-os diszkontarányt is figyelembe vettünk. [7] Az RA-betegek átlagos éves teljes költségét (direkt és indirekt költségek) HAQ-szintenként magyarországi vizsgálatunkból vettük. A költségek egy 2004-ben végzett magyarországi keresztmetszeti kérdőíves vizsgálatból származnak, amibe 255 egymást követő RA-beteget vontak be 6 kórházi 4 EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3.

4 3. táblázat. Az alapeset-szcenárió eredményei Abatacept + DMARD (MTX) Csak DMARD (MTX) Növekményi érték HAQ pontszám (0-3) 2,08 2,39 0,31 Költségek (Ft) RA-hoz kapcsolódó költségek Direkt költségek Indirekt költségek Abatacept-kezeléshez kapcsolódó költségek (gyógyszer+beadás) Összes költségelem Hatás Életminőséggel korrigált életév (QALY) 3,511 2,943 0,568 Költséghasznosság (Δ költség/δ QALY) Költség/QALY nyereség Költség/QALY nyereség hátterű reumatológiai centrumban. [28,29] A költségeket HAQ-kategóriánként fejeztük ki, 0,25 beosztásokat használtunk. A költségeket forintban számoltuk 2003-as értéken. A gyógyszerek és az alkalmazási költségek árai az OEP hivatalos árlistájából származnak. [30] Az etanercept és az adalimumab alkalmazási költségei különböznek (nem infúziós adagolás) az infliximabtól és az abatacepttől, és Ft-nak becsültük évente. [31 33.] A gyógyszer és alkalmazási költségek a 2. táblázatban találhatók. Az infliximab-kezelésnél az elemzés feltevései szerint a betegek 50%-a 3 mg/kg-ot kap a 0., 2., 6. és minden azt követő 8. héten, míg a betegek másik 50%-ánál 5 mg/kg-ig kellett a dózist növelni az első három infúzió után a követéses vizsgálatok szerint. [34 39.] Az analízis során a 100 mg-os infúziós adagok fel nem használt mennyiségét nem vettük figyelembe. Az abatacept-terápiához kapcsolódó költségeket, a gyógyszer és a beadás költségeit az ATTAIN-vizsgálat alapján [6] hazai adatok felhasználásával becsültük, azaz i.v. infúzió az 1., 15., 29. napon és minden 4. héten azt követően. Az adagolási ajánlás szerint ez 14 infúzió az első évben, majd 13 infúzió minden következő évben. Az abatacept infúzió beadásának ideje 30 perc, szakorvosi felügyelet mellett. Nincs szükség premedikációra, illetve az infúziót követő megfigyelési időszakra sem. Az abataceptet fix dózisú adagolásban, testtömeg-kategóriák alapján alkalmazták a következők szerint: <60 kg=500mg (2 amp.), kg=750 mg (3 amp.) és >100 kg=1000 mg (4 amp.). Populációs megközelítést alkalmazva az átlagos ampullaszám 2,7/infúzió volt. [11] Ezeket a paramétereket használtuk az alapeset elemzésében. 2, 3, illetve 4 ampulla/infúzió hatását vizsgáltuk a költséghasznossági arányra az érzékenységi vizsgálatban. Az intravénás infúzió költsége az abatacept esetén az adott éviben mért infliximab infúziós költségén alapul ( Ft), és ennek alapján értéke 2664 Ftra becsülhető (1550 Ft a beadás Ft a monitorozás) per infúzió. [40 42.] Az ATTAIN-vizsgálatban mindkét karon p.o. DMARDkezelésben is részesültek a betegek, amelyek költségeit szintén figyelembe vettük. Az abatacept-kezelés felfüggesztése után feltételeztük a betegek további p.o. DMARDkezelését. Az orális DMARD költségének alapja a MTX volt, mint az ATTAIN-vizsgálatban leggyakrabban alkalmazott DMARD az MTX költségét a minimum éves dózis (7,5 mg/hét) alapján becsültük, 2109 Ft/év. Az adminisztráció és a gyógyszer költsége az 1. és 2. táblázatban került feltüntetésre. Eredmények Abatacept vs. methotrexat Az alapeset elemzésben a végső átlagos HAQ-érték az abatacept-kezelt betegeknél 2,08 volt, ami 0,31-dal volt alacsonyabb, mint azoké, akik csak MTX-ot kaptak. (3. táblázat) 4. táblázat. Eredmények Abatacept vs. TNF-alfa-gátló-váltás Abatacept Anti TNF-alfa-gátlók Növekményi értékek HAQ 1,99 2,26-0,27 Költség (Ft) RA-val kapcsolatos költség Direkt költség Indirekt költség Abatacept- vagy TNF-alfa-gátló-költség (gyógyszer + monitorozás) Összes költség Hatások QALY 3,42 2,94 0,48 Költséghasznosság Költség/QALY (összes költség) Költség/QALY (direkt költség) (Δ költség/δ QALY) Domináns EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3. 5

5 1. ábra. A költséghasznossági modell diagramja Modell indulása Kiindulási HAQ Abatacept HAQt+1=HAQt+ΔHAQbio+HAQprogresszió MTX Visszavonáskor vagy a kezelés végén HAQt+1=HAQt+ΔHAQMTX+HAQprogresszió Halál Az RA-hoz kapcsolódó költségek alacsonyabbak az abatacept + orális DMARD-kezelteknél, mint a csak orális DMARD-dal kezelteknél. A legnagyobb különbség a csoportok közt az RA-hoz kapcsolódó indirekt költségekben volt megfigyelhető. Ennek az oka, hogy magasabb HAQ-pontnál az indirekt költségek közti különbségek sokkal jelentősebbek, mint a direkt költségek különbségei. A beavatkozás költsége az értékelés alapján Ft (az MTX költségét figyelembe vettük a direkt költségek kalkulálása során). Az alapeset elemzésben az abatacept- vs. MTX-kezelésnél a QALY növekményre jutó költség Ft volt, ha minden költséget figyelembe vettünk. Csak a direkt költségek figyelembevételével ez Ft volt. A minőséggel korrigált életévnyereség (QALY) 0,568 volt az abatacepttel az MTX-hoz képest. A mortalitás növekedése az 1,1 HAQ-pontszám felett nem szerepelt a feltételezések között, ezért az 1 életév nyereségre eső költség becslésére nem volt mód, hiszen ezen a módon nem volt különbség a terápiák között. Abatacept vs. TNF-alfa-gátló-váltás Az abatacept és a TNF-alfa-gátló szerek összehasonlítása azt mutatja, hogy az abatacept domináns ezekhez a szerekhez képest (4. táblázat). Az abatacept társadalmi perspektívából vizsgálva is domináns alternatíva (a direkt és az indirekt költségeket tekintve) a TNF-alfa-gátló szerekhez viszonyítva, QALY-nyereség 0,48 a megtakarítás pedig Ft. Az OEP szemszögéből tekintve (csak a direkt költséget figyelembe véve), a megtakarítás Ft. Ennek megfelelően az abatacept alkalmazásából származó előnyök felülmúlják az alkalmazásuk költségeit. Az abatacept vs. MTX és az abatacept vs. TNF-alfa-gátlóváltás érzékenységi vizsgálatának eredményei az 5. táblázatban kerültek feltüntetésre. A növekményi költséghatékonysági arány (ICUR) a terápiás időhorizont változására volt a legérzékenyebb, és növekedett a hosszabb terápiás időtartam esetén. A költséghatékonysági arány növekszik a terápiás idő hosszával, hiszen ebben az esetben az RA-megbetegedés elkerülhető költsége ugyan növekszik és az életminőség is javul, azonban a terápiás költség nagyobb mértékben nő, és nem kompenzálja az eredmény növekedését, azonban ebben az esetben is a költséghatékony marad a terápia. Az eredmény erejét az érzékenységi vizsgálat is alátámasztja, még abban az esetben is, amikor 20%-os átlagos HAQ-változást feltételeztünk az TNF-alfa-gátló terápia eredményeképpen. (5. táblázat) Megbeszélés Költséghatékonysági vizsgálatunk eredménye azt mutatja, hogy közepesen súlyos és súlyos RA esetén az abatacept költséghatékony az olyan betegeknél, akik a DMARDterápiára, köztük legalább egy TNF-alfa-gátlóra nem reagáltak megfelelően, illetve intoleránsak voltak. Ezt az eredményt a szenzitivitási analízis eredménye is alátámasztja. Elemzésünk eredménye jó egyezést mutat más szerzők eredményeivel, akik az Egyesült Királyságban, Kanadában, végez- 2. ábra. A terápiás hatás és a kezelés idő előtti felfüggesztésének modellezése Modell Input Adatok A B HAQ Korai felfüggesztés Kezelés teljes időtartamban Progresszió kezelés nélkül Kezelés vége A: Visszatérő megközelítés B: Kiindulási megközelítés Hónapok a kezelés kezdetétől 6 EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3.

6 5. táblázat. Érzékenységi vizsgálat: Abatacept vs. MTX és Abatacept vs. TNF-alfa-gátló-váltás ABATACEPT VS. METHOTREXAT ABATACEPT VS. TNF-ALFA-GÁTLÓ-VÁLTÁS Direkt és indirekt költség Direkt költség Direkt és indirekt költség Direkt költség Szcenárió Költség/QALY nyereség Költség/QALY nyereség Költség/QALY nyereség Költség/ALY nyereség Alapanalízis Férfi Terápiás időtartam 2 év Idő horizont 5 év év Élethossz Mortalitás Rebound Terápiás hatás a HAQ progresszióra (-25.5%) TNF-alfa-gátló-váltás hatása a HAQ progresszióra -10% % % Alapeset átlag HAQ + 1sd (2.42) Alapeset átlag HAQ - 1sd (1.22) HAQ változás (éves) Diszkontarány Költség 3%, hatás 3% Költség 6%, hatás 6% Költség 5%, hatás 0% Injekciók száma per infúzió Infliximab 3 mg/kg 100% (nők) tek hasonló vizsgálatokat. Az Egyesült Királyságban a MTXhoz viszonyítva az abatacept-terápia 0,82 QALY-nyereséget eredményezett, miközben az addicionális költség 19,537 volt, ennek megfelelően az ICER értéke 23,939/QALY-nak adódott, amely hasonló más biológiai terápiák költséghatékonyságához, amelynek a használata javasolt az Egyesült Királyságban. [43] Kanadában az abatacept-terápiát hasonlították a biológiai terápiákhoz, a helyi orvosi gyakorlat sajátosságainak figyelembevételével. [44] Az eredmény azt mutatta, hogy az abatacept közepes es súlyos RA esetén első biológiai szerként alkalmazva domináns stratégiának bizonyult olyan betegek esetén, akik nem reagáltak megfelelően a DMARD-terápiára. Ezenfelül, azon betegek esetén, akik nem reagáltak megfelelően a TNF-alfa-terápiára az abatacept második biológiai szerként alkalmazva költséghatékonynak bizonyult a TNF-alfa-gátló-váltáshoz képest. Ezek a költséghatékonysági eredmények hasonlóak azokhoz a biológiai szerekhez, amelyek használata Magyarországon javasolt. A rendelkezésre álló szakirodalom azt mutatja, hogy a DMARD után adott TNF-alfa-gátló költséghasznossága 0,9 és 26,1 millió Ft/QALY között ingadozik. [9,45] Az országok többségében ez a szokásosan alkalmazott finanszírozási küszöb alatt van. Ezt az eredményt nehéz pontosan öszszehasonlítani ennek a vizsgálatnak az eredményeivel, mivel a bevont vizsgálati populáció különböző: a TNF-alfa-gátlók első vonalbeli biológiai terápiaként kerültek alkalmazásra a publikált vizsgálatokban, azonban jelen vizsgálatunkban olyan populációt vizsgáltunk, akik esetén legalább egy TNF-alfa-gátló szer hatástalannak bizonyult. A modell klinikai paraméterei a legnagyobb mértékben a terápia hosszától és a vizsgált időhorizonttól függenek a legérzékenyebben. Alapesetben a terápiás időszak hosszát 1 éves időszaknak feltételeztük. Fontos szempont az is, hogy a betegek követési ideje milyen hosszú a szimulációs vizsgálat során. Alapesetben a 10 éves időtartamot vettük figyelembe, amely megfelel a költséghatékonysági vizsgálatok során követett szokásos gyakorlatnak. Azonban felvethető az, hogy a 10 éves időhorizont vajon megfelelően képes-e tükrözni az összes releváns konzekvenciát, amikor a terápiás időtartam 1 év. Másrészről a hosszabb távú elemzés bizonytalanságokat hordoz magában, hiszen a jövőben új technológiák megjelenését nem veszi figyelembe. A vizsgálat idején a rituximab nem volt része a standard terápiának Magyarországon, ezért nem tekintettük terápiás komparátornak. Költséghatékonysági elemzésünk során valamennyi rendelkezésre álló információt felhasználtunk a modell megalkotása és használata során. Voltak hiányzó adatok is, ebben az esetben feltételezésekkel éltünk. A számítás potenciális korlátja a beadással kapcsolatos költségek számítása (az infúzióköltsége). Esetleg magasabb direkt nem egészségügyi költség is számolható lenne az infúziós kezeléssel kapcsolatosan, mint amire vizsgálatunkban kitértünk (pl. az utazás költsége). Mivel ez az adat nem állt rendelkezésre, ettől eltekintettünk. Az RA-val kapcsolatos költségek és hasznosságok számításánál figyelembe vettük a betegségstádium (HAQ-állapotok) EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3. 7

7 különbözőségét. Azonban nem tettünk különbséget az életkor, nem, illetve a betegségfennállás eltérése alapján. A különböző korcsoportok esetén különbség lehet a költségek és a hasznosság tekintetében. Valószínű, hogy azoknak a betegeknek, akik munkaképes korban vannak az indirekt költségek is magasabbak, és ezek a betegek feltételezhetően fiatalabbak is, és a fiatalabb betegek életminőségre is magasabb, mint az idősebb betegeké, azonos HAQ-stádiumban. Azonban, nehéz volt ezeknek a hatásoknak a figyelembevétele, mivel a használt betegkohorsz paraméterei, azaz az életkor, betegségfennállás a ko-linearitás miatt csak marginális hatást gyakoroltak az eredményre. Nagyobb betegszám lenne szükséges a költség és a hasznosság megfelelő stratifikálásához, illetve a HAQ-skála eltéréseinek elemzéséhez. Az előbb említett korlátok mellett is az eredmény azt mutatja, hogy az abatacept költséghatékony a DMARD-okhoz és a TNF-alfa-gátlókhoz viszonyítva a vizsgált indikációban, az ICUR a szokásosan használt sávban van. A HAQ-progresszió, a halálozás és a költségek különbözhetnek országok között, ezért az eredmény közvetlenül nem alkalmazható más országban. Azonban feltételezhető, hogy az eredmény hasonló azokhoz az országokhoz, ahol az epidemiológia és a terápiás szokások hasonlóak. Irodalomjegyzék [1] O Dell J. R.: Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350: [2] Ozminkowski R. J., Burton W. N., Goetzel R. Z. at al.: The impact of rheumatoid arthritis on medical expenditures, absenteeism, and short-term disability benefits. J Occup Environ Med. 2006;48: [3] Hyrich K. L., Lunt M., Watson K. D. at al.: Outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor alpha agent to a second antitumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum. 2007;56: [4] Navaro F.: Eular response in clinical practice in RA patients treated with one, two or three anti-tnf alpha agents: Results of an observational prospective cohort study in Spain. Ann Rheum Dis. 2006;65:333. [5] Van Vollenhoven R., Carli C. C., Bratt J.: Six year report of the STURE registry for biologicals in rheumatology; satisfactory overall results but plenty of room for improvement. Ann Rheum Dis. 2006;65:1. [6] Genovese M. C., Becker J. C., Schiff M. at al.: Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N. Engl J Med. 2005;353: [7] Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve az egészség-gazdaságtani elemzések készítéséhez. Egészségügyi Közlöny. 2002;52: [8] Pincus T., Callahan L. F.: The side effects of rheumatoid arthritis: joint destruction, disability and early mortality. Br J Rheumatol. 1993;32Suppl1: [9] Kobelt G., Jonsson L., Young A. at al.: The costeffectiveness of infliximab (Remicade) in the treatment of rheumatoid arthritis in Sweden and the United Kingdom based on the ATTRACT study. Rheumatology (Oxford). 2003;42: [10] Kobelt G., Lindgren P., Singh A. at al.: Cost effectiveness of etanercept (Enbrel) in combination with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis based on the TEMPO trial. Ann Rheum Dis. 2005;64: [11] A Phase III, Multi-Center, Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMS in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis on Background DMARDS Who Have Failed Anti-TNF Therapy. BMS data on file [12] Genovese M. C.: Sustained Improvements Through 18 Months with Abatacept in Rheumatoid Arthritis Patients with an Inadequate Response to Anti-TNF Therapy. ACR [13] Sibilia J., Schiff M., Genovese M. C. at al.: Sustained Improvements in Disease Activity Score 28 and patient-reported outcomes with abatacept in rheumatoid arthritis pts with an inadequate response to anti-tnf therapy, the long-term extension (LTE) of the ATTAIN trial. Ann Rheum Dis. 2006;65:501. [14] Brennan A., Bansback N., Reynolds A. at al.: Modelling the cost-effectiveness of etanercept in adults with rheumatoid arthritis in the UK. Rheumatology (Oxford). 2004;43: [15] Scott D. L., Strand V.: The effects of diseasemodifying anti-rheumatic drugs on the Health Assessment Questionnaire score. Lessons from the leflunomide clinical trials database. Rheumatology (Oxford). 2002;41: [16] British Society of Rheumatology: Effect of a second course of anti-tnf therapy on HAQ following lack of response to the first course.additional analysis submitted to NICE for the Technology Appraisal of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. uk/page.aspx?o= Last Accessed: [17] Navaro F.: Physical Function (HAQ) Response in Clinical Practice in RA patients treated with anti- TNF agents and after switching to a second or a third anti-tnf agent: Results of an observational, prospective cohort study in Spain. Arthritis Rheum. 2006;54:S383. [18] Burmester G. R., Mariette X., Montecucco C. at al.: Adalimumab alone and in combination with diseasemodifying antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis in clinical practice: the Research in Active Rheumatoid Arthritis (ReAct) trial. Ann Rheum Dis. 2007;66: [19] OEP. Forgalmi adatok, 2006 elsõ félév: oep.hu/pls/portal/url/item/28bd217c27482c18e0 40A8C0CB [20] OEP. Forgalmi adatok 2006 második félév: EE040A8C0CB32124F. [21] Gabriel S. E., Crowson C. S., Kremers H. M. at al.: Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum. 2003;48: EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3.

8 [22] KSH. Egészségügyi Statisztikai Évkönyv [23] Kobelt G., Lindgren P., Lindroth Y. at al.: Modelling the effect of function and disease activity on costs and quality of life in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2005;44: [24] Kroot E. J., van Leeuwen M. A., van Rijswijk M. H. at al.: No increased mortality in patients with rheumatoid arthritis: up to 10 years of follow up from disease onset. Ann Rheum Dis. 2000;59: [25] Lindqvist E., Eberhardt K.: Mortality in rheumatoid arthritis patients with disease onset in the 1980s. Ann Rheum Dis. 1999;58: [26] Péntek M., Kobelt G., Poór G. és mtsai.: Characteristics of rheumatoid arthritis patients in Hungary Burden of the disease. Ann Rheum Dis. 2005;64: [27] Péntek M., Kobelt G., Szekanecz Z. és mtsai.: Burden of illness costs and outcomes of rheumatoid arthritis in Hungary. Value in Health. 2005;8:A29. [28] Péntek M., Kobelt G., Czirjak L. és mtsai.: Costs of rheumatoid arthritis in Hungary. J Rheumatol. 2007;34:1437. [29] Péntek M., Poór G., Czirják L.: Magyarországi reumatoid arthritises betegek egészségi állapota, egészségügyi szolgáltatások igénybevétele, gondozása és munkaképessége keresztmetszeti kérdõíves vizsgálat alapján. M Reumatológia. 2007;48: [30] OEP április 1-jétõl érvényes teljes gyógyszertörzs. ITEM/3400AE5BF7B9509EE040 A8C0CB32510C. [31] A Reumatológiai és Fizioterápiás Szakmai Kollégium bizonyítékokon alapuló szakmai protokollja. Módszertani levél a biológiai terápiák gyulladásos reumatológiai betegségekben történõ alkalmazásáról. Második, módosított változat. M Reumatológia. 2005;46: [32] OEP. Alapdíjak és országosan összesített teljesítményadatok havi bontásban április 87A4F4E040A8C0CB324F5C. [33] OEP június 1-tõl érvényes törzslista: torzslista/torzslista_v83_ pdf. [34] Ariza-Ariza R., Navarro-Sarabia F., Hernandez- Cruz B. at al.: Dose escalation of the anti-tnfalpha agents in patients with rheumatoid arthritis. A systematic review. Rheumatology (Oxford). 2007;46: [35] Berger A., Edelsberg J., Li T. T. at al.: Dose intensification with infliximab in patients with rheumatoid arthritis. The Annals of pharmacotherapy. 2005;39: [36] Fitzcharles M. A., Clayton D., Menard H. A.: The use of infliximab in academic rheumatology practice: an audit of early clinical experience. J Rheumatol. 2002;29: [37] Haraoui B., Cameron L., Ouellet M. at al.: Antiinfliximab antibodies in patients with rheumatoid arthritis who require higher doses of infliximab to achieve or maintain a clinical response. J Rheumatol. 2006;33: [38] Stern R., Wolfe F.: Infliximab dose and clinical status: results of 2 studies in 1642 patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31: [39] Wolbink G. J., Vis M., Lems W. at al.: Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54: [40] Gubner R., August S., Ginsberg V.: Therapeutic suppression of tissue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and psoriasis. AmJMedSci. 1951;221: [41] Gömör B., Gömör B.: Klinikai reumatológia. Budapest. Medicina Könyvkiadó Rt., 2005 [42] Guillemin F., Durieux S., Daures J. P. at al.: Costs of rheumatoid arthritis in France: a multicenter study of 1109 patients managed by hospital-based rheumatologists. J Rheumatol. 2004;31: [43] Hawkins N., Minda K., Parry D.: Cost Effectiveness of Abatacept (Orencia ), a New Biologic Treatment for Rheumatoid Arthritis Patients Refractory to Anti- TNF Therapy. Value in Health. 2007;10:1. [44] Thorne C., Beresniak A., Haraoui B.: Cost effectiveness of abatacept versus other biologic agents in DMARDs and anti-tnf inadequate responders for the management of moderate to serve rheumatoid arthritis in Canada. Canadian rheumatology association conference and annual meeting. Lake Louise Alberta [45] Coyle D., Judd M., Blumenauer B. at al.: Infliximab and etanercept in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and economic evaluation [Technology Report no. 64]. Ottawa. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Kutatóközpont (HunHTA) Corvinus Egyetem, Közszolgálati tanszék, Budapest 2 i3 Innovus Research Inc., Stockholm 3 Pest megyei Flór Ferenc Kórház, Reumatológia EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3. 9

9 Országos Rádió és Televízió Testület Panaszbizottsága 1088 Budapest, Reviczki u. 5. Tisztelt Panaszbizottság! Panaszt teszek a Budapest Televízió Több mint egészség c. rendszeres műsora ellen, amelyet csütörtökön 8.00-tól s hétfőn tól sugároz. Ebben Tihanyi Tamás műsorvezető kuruzslással foglalkozik. Egy drótdarabot és három ujját a képernyő felé tartva a betelefonálók összes szerveiről megmondja, hogy melyik szervük hány százalékos, és ezeket gyógyítja, illetve a betegeket rendelőjébe irányítja a Rákóczi út 78. (87?) szám alá. Itt ő és munkatársai igen jutányosan minden betegséget gyógyítanak. Pl. az egyik gépen a magas vérnyomást csökkentik, az alacsony vérnyomást emelik. Az üzlet igen jól mehet, mert elmondása szerint a rendelő igen jól felszerelt. Ezzel a kuruzsló a hiszékeny embereket visszatarthatja az orvoshoz fordulástól, amivel helyrehozhatatlan károkat okozhat, és széles körben torzítja a nézők természettudományos gondolkodását. Mivel a kuruzslást a törvény bünteti, kérem szíves intézkedését a műsor betiltására. Megjegyzem, úgy tűnik, hogy a Budapest Televízió egyébként is népbutításra van berendezkedve. A képernyőn egymást érik a kártyajósok, csillagjósok, sőt egy rontásszakértőnek is van műsora. Ez, a kezében tartva egy arasznyi spárgadarabot, a telefonálóknak megmondja, hogy van-e rontás rajtuk és családtagjaikon és hány amit a spárgadarabbal levesz róluk. Budapest, március 3. az erre utaló kifejezéseket. A nézők a műsorvezető bemutatkozásából és szóhasználatából tisztában lehetnek azzal, hogy a műsorban nem orvosi gyógyító tevékenység folyik, hanem ezoterikus terápia, így saját felelősségükre vesznek részt benne kor elhangzik a következő mondat: akkor én elkezdem gyógyítani, illetve ezt a szót én nem mondhatom. Visszaszívtam, elkezdek segíteni. Panaszában nem adta meg konkrétan, melyik adásban tapasztalta a beadványban írottakat, ezért megtekintettük a kifogásolt műsornak a beadvány megfogalmazása előtti utolsó, március 2-án, 21 óra 21 perctől sugárzott adását. Abban azt tapasztaltuk, hogy Tihanyi Tamás burkoltan népszerűsítette saját üzletét. Így a Testület március 25-i ülésén hatósági ellenőrzést rendelt el a Budapest Televízió Zrt. műsorszolgáltatóval szemben a kifogásolt műsorral kapcsolatban a Médiatörvény 10. (5) bekezdésének vélelmezhető megsértése miatt. Rttv. 10. (5) Burkolt, illetve tudatosan nem észlelhető reklám nem közölhető. Tájékoztatom továbbá arról, hogy az ORTT a 655/2009. (III. 25.) számú határozatával elrendelt hatósági ellenőrzésről és az Ön panaszáról tájékoztatja az Országos Rendőr-főkapitányságot. Kérem tájékoztatásom szíves tudomásulvételét. Budapest, március 26. Dr. Boros Márta, jogi igazgató Tisztelettel: Kövesi Ervin Kövesi Ervin úr részére Tisztelt Uram! Az Országos Rádió és Televízió Testülethez március 6-án érkezett panaszával kapcsolatban a következőkről értesítem: A beadványban sérelmezett kuruzslást a Büntető Törvénykönyv a határozza meg (1) Aki jogosulatlanul, ellenszolgáltatásért vagy rendszeresen az orvosi gyakorlat körébe tartozó tevékenységet fejt ki, vétséget követ el és egy évig terjedő szabadságvesztéssel, közérdekű munkával vagy pénzbüntetéssel büntetendő. (2) A büntetés bűntett miatt három évig terjedő szabadságvesztés, ha a kuruzslást az orvosi gyakorlatra jogosultság színlelésével követik el. Bár egyetértünk Önnel abban, hogy az ilyen és ehhez hasonló műsorok nem szolgálják a nézők természettudományos gondolkodását, erre a kérdésre sajnos nem terjed ki a Médiatörvény hatálya. Így az ORTT nem rendelkezik semmilyen eszközzel, hogy a műsort betiltsa. Tihanyi Tamás nem nevezi magát orvosnak, az általa végzett tevékenységet sem gyógyításnak. Gondosan kerüli Országos Rádió és Televízió Testület Jogi Igazgatósága 1088 Budapest Reviczki u. 5. Igen Tisztelt Igazgató Úrnő! Sajnálom, hogy az ORTT nem foglalkozott érdemben panaszommal. Egy egészségügyi folyóirat főszerkesztője vagyok az Egészségügyi Minisztériumban, és van némi fogalmam arról, hogy a szóban forgó műsor milyen károkat okoz. Szomorú vagyok, hogy az ORTT, mint hatóság nem tudja megakadályozni a kuruzslókat, rontásszakértőket és egyéb kóklereket. Ön téved, amikor azt írja, hogy Tihanyi Tamás tevékenységét nem nevezi gyógyításnak, ezért nem lehet ellene fellépni. Április 6-án ismét belehallgattam műsorába. Igaz, hogy kerüli a gyógyítás kifejezést, de rendszeresen azt mondja, hogy mi mindent kezel. A nézők a Rákóczi úti rendelőt is orvosi rendelővel aszszociálják. Szolgáltatásait azzal bővítette, hogy az átkot is leveszi a betegekről. Még abban reménykedem, hogy a rendőrség az ORTT megkeresésére eljárást indít, de megfontolom, hogy magam is feljelentést teszek. Budapest, április 7. Tisztelettel: Kövesi Ervin 48 EGÉSZSÉGÜGYI GAZDASÁGI SZEMLE 2009/3.