Lezárás dátuma: HU/OFE/1017/00030

Átírás

1 Az előadás megjelenését a Boehringer Ingelheim támogatta. Az előadás tartalma az előadó (eredményeit és) önálló szakmai álláspontját tükrözi és nem tekinthető a Boehringer Ingelheim részéről közzétett szakmai, vagy egyéb tájékoztatásnak vagy állásfoglalásnak. A megemlített termékek használatakor az érvényes alkalmazási előírás az irányadó. Lezárás dátuma: HU/OFE/1017/00030

2 Az IPF kezelési irányelve Márk Zsuzsa

3 IPF kezelési irányelvek Year Publications Recommending body Development process 2000 ATS; ERS. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: ATS/ERS Konszenzus nemzetközi szakértők részvételével 2011 Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183: ATS/ERS/JRS/ALAT Az irodalom szisztematikus átnézése, GRADE és multidisciplinaris panel javaslat 2015 Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;192: ATS/ERS/JRS/ALAT Az irodalom szisztematikus átnézése, metaanalysis, GRADE és multidisciplinaris panel javaslat GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation ALAT, Latin American Thoracic Association; ATS, American Thoracic Society; ERS, European Respiratory Society; GRADE, Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation JRS, Japanese Respiratory Society. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:

4 Az ajánlások nomenclaturája változott STRONG erős Érvényes a legtöbb betegre, a legtöbb szituációra Erősen ajánlható kétségek nélkül CONDITIONAL feltételes Sok betegre érvényes, sok szituációra Használata vitatható Nem feltétlenül javasolt NEM AJÁNLOTT Klinikai vizsgálatok nem támasztják alá Nem tolerálható mellékhatások Költséges Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:

5 Nem javasolt gyógyszerek IPF kezelésre bosentan or macitentan, both dual type-a and type-b endothelin receptor antagonists (ERA) sildenafil, a PDE5 inhibitor warfarin N-acetylcysteine monotherapy imatinib, a selective tyrosine kinase inhibitor against PDGF receptors ambrisentan, a selective type-a endothelin receptor antagonist Prednisolon Azathioprine cyclophosphamid Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192: ; Raghu G, et al. Eur Respir J. 2013;42: ; 3. King TE Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:75 81; King TE Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:92 99.

6 A 2015-s guideline új javaslatai A javaslat erőssége: feltételes Nintedanib Pirfenidone Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:

7 Nintedanib (tradename: Ofev, formerly BIBF 1120; trade name Vargatef) is a small molecule tyrosine kinase inhibitor, targeting vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), fibroblast growth factor receptor (FGFR) and platelet derived growth factor receptor (PDGFR) being developed by Boehringer Ingelheim as an anti-angiogenesis anti-cancer agent and recently approved for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis).

8 INPULSIS and INPULSIS -ON: study designs Double-blind, placebo-controlled INPULSIS Nintedanib 150 mg bid (n=638) Open-label extension INPULSIS -ON Continuing nintedanib (n=430) Screening R 3:2 ratio Placebo (n=423) No treatment* Initiating nintedanib (n=304) Week 52 Total exposure in INPULSIS and INPULSIS-ON, months Mean (SD) 35.7 (10.5) Minimum, maximum 11.9, 51.1

9 Mean (SEM) observed change in FVC (ml) FVC változás az INPULSIS és INPULSIS -ON vizsgálatokban Nintedanib Placebo Continuing nintedanib Initiating nintedanib Baseline to week 52 Baseline to week 52 Baseline to week 48 Week 48 to week 96 Baseline to week 48 Week 48 to week 96 0 n=519 n=345 0 n=352 n=287 n=233 n= , ,4-124,3-73,1-99, , INPULSIS INPULSIS -ON

10 Az első exacerbációig eltelt idő

11 A nintedanib-val végzett vizsgálatok összefoglalása Supporting evidence Phase II RCT; nintedanib 50 mg qd, 100 mg qd, 150 mg qd, 150 mg bid; 12 months duration 2 Kevesebb beteg FVC-je csökkent >10% nintedanib 150 mg bid vs placebo (P=0.004) Kevesebb IPF acute exacerbació nintedanib mellett vs placebo (HR: 0.16; 95% CI: ) Phase III RCTs (INPULSIS-1 and INPULSIS-2); nintedanib 150 mg versus placebo; 52 weeks duration 3 Kevesebb beteg FVC-je csökkent >10% nintedanib mellett (RR: 1.16; 95% CI: ) Az éves FVC csökkenés alacsonyabb volt nintedanib mellett (difference, ml; 95% CI: ) Nem volt significans hatás a mortalitásra (RR: 0.70; 95% CI: ) vagy az acute exacerbacióra (HR: 0.64; 95% CI: ) Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192: ; 2. Richeldi L, et al. N Engl J Med. 2011;365: ; 3. Richeldi L, et al. N Engl J Med. 2014;370:

12 Nintedanib kezelés összefoglalás Lassítja a betegség progresszióját, az FVC csökkenés ütemét és a mortalitást A kezelés költsége limitálja a használhatóságot Számolni kell a mellékhatásokkal (diarrhoea), kevesen hagyták abba a kezelést mellékhatások miatt Nincs evidencia: Van-e hatása a kezelésnek a súlyosan károsodott tüdőfunkcióra és a társbetegségekre A kezelés optimális időtartama Mellékhatások Hasmenés, hányinger, hányás Májenzim emelkedés Májkárosodás Vesekárosodás AE, adverse event; FVC, forced vital capacity; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; SAE, serious adverse event. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192: Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:

13 A 24 hetes FVC csökkenés a mortalitás jelzője lehet Hazard ratio (95% CI) vs patients who had increase or no decline in FVC% predicted 24-week decline in FVC% predicted % of patients who died in following year p-value 10% 23.5 < % to 9.9% 12.1 < % to 4.9% In 1099 patients with IPF from two clinical trials, decline in FVC 5% and 10% predicted over 24 weeks predicted risk of death over the following year 0,125 0,25 0, du Bois RM et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:

14 Esbriet Esbriet is an oral medicine for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. The mechanism of action of Esbriet is not understood, although it is believed to interfere with the production of Transforming Growth Factor (TGF)-beta, a small protein in the body involved in how cells grow and Tumor Necrosis Factor (TNF)-alpha, a small protein that is involved in inflammation.

15 A Pirfenidone anti-fibrotikus hatása Pirfenidone A pirfenidone mérsékli a fibroblast proliferációt 1,2 A pirfenidone gátolja a TGF- szintézisét és aktivitását, ami a tüdőfibrózis egyik potenciális mediátora 2-5 A pirfenidone gátolja a TNF-α szintézist is, ami egy másik fibrotikus mediátor és gyulladásos cytokine 3,6-7 A pirfenidone gátolja a kollagén produkciót 1-2,5,8 Data from animal and in vitro studies Di Sario A, Bendia E, Svegliati Baroni G, et al. J Hepatol 2002;37: Schaefer CJ, Ruhrmund DW, Pan L, et al. Eur Respir Rev 2011;20: Oku H, Shimizu T, Kawabata T, et al. Eur J Pharmacol 2008;590: Liu H, Drew P, Gaugler AC, et al. Am J Transplant 2005;5: Nakayama S, Mukae H, Sakamoto N, et al. Life Sci 2008;82: Oku H, Nakazato H, Horikawa T, et al. Eur J Pharmacol 2002;446: Grattendick KJ, Nakashima JM, Feng L, et al. Int Immunopharmacol 2008;8: Iyer SN, Gurujeyalakshmi G, Giri SN. J Pharmacol Exp Ther 1999;289: PRC-1385

16 CAPACITY 004- és 006-os vizsgálatok Két párhuzamos, nemzetközi, fázis 3-as vizsgálat pirfenidone-nal 004 N= Pirfenidone 2403 mg/day* vs placebo vs pirfenidone 1197 mg/day* 72 Weeks Pirfenidone 2403 mg/day* vs placebo Open-label pirfenidone (2403 mg/day) (RECAP) N=344 Primary endpoint Study completion Elsődleges végpont mindkét vizsgálatban: az FVC százalékos változása a kiindulási értékről a 72. hétre 1 Másodlagos végpont: PFS, 6 MWD, dyspnoe, ddlco, dspo2-6mwd, fibr.hrct A kezelés kettős-vak maradt egészen addig, míg az utolsó beteg is be nem fejezte a 72 hetes kezelést 1 Utána, a betegeknek felajánlották a részvételi lehetőséget egy nyílt kiterjesztett st.ban Concomitant treatments for idiopathic pulmonary fibrosis were prohibited, with exceptions for short courses of azathioprine, cyclophosphamide, corticosteroids, or acetylcysteine for protocoldefined acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis, acute respiratory decompensation, or progression of disease InterMune, *267 Inc., mg 2012 capsule formulation Noble PW et al. Lancet 2011;377: ; Costabel U et al. Eur Respir J 2011;38 (Suppl 55);3s.

17 Patients with FVC decline 10% or death (%) Összesített eredmények: a Pirfenidone csökkenti a FVC csökkenésének valószínűségét Hónap * Abszolút különbség (%) Relatív különbség (%) Rank ANCOVA P- value < < < < A Pirfenidon 44%-kal mérsékli azon betegek arányát, akiknél a FVC csökkenés 10% vagy meghalnak * Assessed at Weeks 12, 24, 36 and 48 in CAPACITY and Weeks 13, 26, 39 and 52 in ASCEND. FVC: forced vital capacity. Noble PW et al. Am J Respir Crit Care Med 2014;ATS meeting abstract A1423 (presented as a poster).

18 A pirfenidonnal végzett vizsgálatok összefoglalása CAPACITY; two twin trials of high-dose pirfenidone versus placebo; 72 weeks duration 2 Az egyik vizsgálatban a pirfenidone csökkentette a FVC vesztést Az iker vizsgálat nem mutatott pozitiv eredményt ugyanazon időszakban, ugyanazon végpontokban ASCEND; high-dose pirfenidone versus placebo; 52 weeks duration 3 Nagyon szigorú bevonási kritériumok Kevesebb beteg FVC-je csökkent>10% pirfenidone mellett A 6-perces járástávolság és a PFS javult pirfenidone mellett Pooled Phase II and III data 2-5 Pirfenidone is associated with RR for mortality of 0.70 (95% CI: ) Pirfenidone csökkenti az FVC vesztést (standardized mean difference: 0.23; 95% CI: ) CI, confidence interval; FVC, forced vital capacity; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis; RCT, randomized, controlled trial; RR, relative risk;vc, vital capacity. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2015;192: Noble PW, et al. Lancet 2011;377: ; King TE Jr, et al. N Engl J Med. 2014;370: ; Taniguchi H, et al. Eur Respir J. 2010;35: ; Azuma A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:

19 A pirfenidon kezelés összefoglalása Lassítja a betegség progresszióját, az FVC csökkenés ütemét és a mortalitást A Pirfenidone jelenleg nagyon drága és ez korlátozza használhatóságát A betegek egy csoportja számára a mellékhatások nem tolerálhatóak Nincs evidencia: Van-e hatása a kezelésnek a súlyosan károsodott tüdőfunkcióra és a társbetegségekre A kezelés optimális időtartama Mellékhatások Gastrointestinális mellékhatások Bőr kiütések/fényérzéken ység Hepaticus dysfuncio Szédülés és fáradékonyság Testsúly csökkenés AE, adverse event; FVC, forced vital capacity; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:

20 Nincs ajánlás 2015 ös irányelvben Deferred until next update Treatment a. Pulmonaris hypertonia kezelése IPF-vel szövődött pulmonaris hypertoniában b. Egyéb beavatkozások: acute IPF exacerbació kezelése corticosteroidokkal, oxygen supplementation, mechanical ventilation, pulmonary rehabilitation, és tüdő transplantáció kérdése Level of confidence in effect estimates N/A N/A c. Tüdő transplantáció: single versus bilateral lung transplantation N/A IPF, idiopathic pulmonary fibrosis Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:

21 Kell-e az IPF-s betegeket antacid kezelésben részesíteni? Debate by the panel (considerations in favour) Retrospectiv evidencia, hogy a tünetes GERD szerepet játszhat az IPF pathogenezisében Nem költséges Súlyos mellékhatásokkal nem jár IPF még mindig egy halálos betegség, a kezelések mellett is Kevés hátrány származik a kezelésből, így engedélyezett a legtöbb betegnek akkor is, ha GERD nem mutatható ki minden esetben GER, gastroesophageal reflux; IPF, idiopathic pulmonary fibrosis. 1. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183: ; 2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192:

22 IPF kezelés összefoglalása Javasolt kezelés: Nem javasolt kezelések Nintedanib (OFEV) Pirfenidon (ESBRIET) Antacidok Statinok? N-acetyl cystein Prednisolon Azathioprin Bosentan Macitentan Sildenafil Warfarin Imatinib Ambrisentan

23 Támogatási részletek, Eü100% január 1-től Új indikációs pont: EÜ TÁMOGATOTT INDIKÁCIÓK: Idiopathiás pulmonalis fibrosisban (IPF) szenvedő felnőttek kezelésére. A JAVASLATOT KIÁLLÍTÓ ÉS A GYÓGYSZERT RENDELŐ ORVOS MUNKAHELYÉRE ÉS SZAKKÉPESÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ELŐÍRÁSOK: MUNKAHELY: SZAKKÉPESÍTÉS: JOGOSULTSÁG: Kijelölt intézmény Tüdőgyógyászat írhat ELFOGADHATÓ BNO KÓDOK: (beleértve az összes azonosan kezdődő kódot): J84 OFEV nintedanib ESBRIET pirfenidone Jogszabályi háttér: 32/2004. (IV. 26.) ESZCSM rendelet Magyar Közlöny évi 78. szám oldal 11-es pont Hatályos: től

24 Kerüljük az irányelvekben megfogalmazott ajánlások gépies, egyedi esetekre való tekintet nélküli alkalmazását. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192: