INHALÁCIÓS GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSA A GYAKORLATBAN: A BETEG LÉGZÉSI TECHNIKÁJÁNAK HATÁSA A VÁRHATÓ DEPOZÍCIÓRA ÉS AZ OPTIMALIZÁCIÓ LEHETŐSÉGEI

Átírás

1 INHALÁCIÓS GYÓGYSZEREK ALKALMAZÁSA A GYAKORLATBAN: A BETEG LÉGZÉSI TECHNIKÁJÁNAK HATÁSA A VÁRHATÓ DEPOZÍCIÓRA ÉS AZ OPTIMALIZÁCIÓ LEHETŐSÉGEI Herke Paula 1, Balásházy Imre 2, Farkas Árpád 2, Szigethy Dezső 3 1 Szigetszentmiklósi Szakorvosi Rendelőintézet Tüdőgondozója, 2 MTA Energiatudományi Kutatóközpont, Környezetfizikai Laboratórium Budapest, 3 Technoorg Linda Kft., Budapest XI. MAGYAR AEROSZOL KONFERENCIA, okt DEBRECEN

2 A légutakban többféle (gyógyszer-)receptor található. Lokalizációjuk és sűrűségbeli eloszlásuk részben különbözik. Következésképp hatóanyagtól függően más lehet a terápiás célterület. Lehet attól ideálisabb a méret, hogy oda jutott, ahova kell. Vagy felszívódott és szisztémásan hat.

3 Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata Szcintigráfia -2 D, 3D SPECT 99mTC- izotóppal jelölt gyógyszer belégzését követően. Hatás alapján: Légzésfunkciós paraméterek változásai- rövid és hosszú távon. Gyulladásos markerek (FeNO, indukált köpet,crp, stb.) Életminőségi kérdőívek Szövettani vizsgálatok Elméleti számítások

4 Inhalációs gyógyszer-aeroszolok jellemző mérettartományai (+/- 20%) 1μm 3μm 5μm LÉGZÉS SZINKRONIZÁCIÓT NEM IGÉNYLŐ ESZKÖZÖK Szárazpor-inhalátorok (DPI) LÉGZÉS SZINKRONIZÁCIÓT IGÉNYLŐ ESZKÖZÖK -Adagolós hajtógázos Aeroszolok (pmdi) -Respimat

5 Mekkora MMAD mellett optimális a gyógyszer tüdőbeli depozíciója Usmani O.S.: Treating the small airways. Respiration 2012;84: Usmani O.S.,Biddiscombe M.F.,Nightingale J.A.,Underwood S.R., Barnes P.J. Effects of bronchodilator particle size in asthmatic patients using monodisperse Aerosols. J.Appl Physiol 95: ,2003 Szcintigráfiás gyógyszer depozíciósvizsgálat Gyulladásos markerek indukált köpetből. Ohbayashi H,Adachi M:Hydrofluoroalkane-Beclomethasone Dipropionate Effectively Improves Airway Eosinophilic Inflammation Including the Distal Airways of Patients with Mild to Moderate Persistent Asthma as Compared with Fluticasone Propionate in a Randomized Open Double-Cross Study Allergology International 2008; 57: μm klasszikus számított érték Légzésfunkciós paraméterek változása

6 Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata: problémák 1.: a szummációs felvétel Leach és munkatársai 2D szcintigráfiás gyógyszerdepozíciós- vizsgálatai nyomán beszélünk centrális-intermedier és perifériás zónáról. ZÓNA LÉGÚT Leach C.L,BethkeT,Boudreau R,Hasselquist B.E.,Drollmann A, Davidson P, Wurst W: Two-dimensional and three-dimensional Imaging Show ciclesonide has high lung deposition and peripherial distribution: a nonrandomized study in healthy volunteers. J.of Aerosol Medicine. Vol 19, No

7 Szummációs felvételről lévén szó: kislégúti vetület mindhárom zónában van.

8 3D SPECT vizsgálat: A kevert rész még így sem kiküszöbölhető! Newman S.,Salmon A, Nave R.,Drollmann A.: High lung deposition of 99mTC- labeled ciclesonide administered via HFA-MDI to patients with asthma.resp Medicine (2006) Newman és mtsai HFA-MDI ciclesonide depozíciójának 3D SPECT vizsgálatakor már 6 héjat alakítottak ki, így a belső 2 héj jól reprezentálta a nagylégutakat, míg a külső kettő a perifériás légutakat és az alveoláris régiót.

9 A szcintigráfiás módszerrel mért legnagyobb tüdődepozíció Ami biztos: 30% feletti tüdődepozíciót sikerült elérni.( 56%) A gyógyszer 10%-a kilégződik..( 2-22%) Leach C.L,BethkeT,Boudreau R,Hasselquist B.E.,Drollmann A, Davidson P, Wurst W: Two-dimensional and three-dimensional Imaging Show ciclesonide has high lung deposition and peripherial distribution: a nonrandomized study in healthy volunteers. J.of Aerosol Medicine. Vol 19, No Usmani OS, Biddiscombe MF Barnes PJ Regional lung deposition and bronchodilator response as a function of beta2-agonist particle size. Am J Respir Crit Care Med.2005 Dec 15;172(12): Epub 2005 Sep 28. Kételyek: A vizsgált populáció és módszer tanulmányonként eltérhet (egészséges-asthmás) A gyógyszer adagolása nem a terápiás gyakorlat szerint történt: pl. kisebb frakciókban több belégzés alatt viszik be a dózist. A kommunikációban összemosódik a szcinti. perifériás zónája és a terápia egyik célterülete: a perifériás légutak.

10 Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata: problémák 2.: a receptor A gyógyszer okozta mérhető változásokból indirekt módon lehet következtetni a depozíció helyére vagy mértékére. Hatás akkor jön létre, ha a gyógyszer a rá specifikus receptorhoz kötődik.

11 Gyógyszer-depozíció és a részecske átmérő összefüggésének vizsgálata: problémák 3.: a puding próbája - Hogyan viszonyul egymáshoz a fizikai modell és az élő beteg a való életben? (avagy mennyire sematizálható a beteg?) - Az elméleti számítások és a szcintigráfiás depozíciós vizsgálatok diszkrepanciája. - Az aeroszol kutatás egyes területei eltávolodtak egymástól. Az eredmények közös értelmezése nehézkessé vált.

12 Lokális mellékhatás. Lenyelt rész miatt szisztémás terhelés. Elpazarolt hatóanyag. GYAKRAN SZINONÍMAKÉNT HASZNÁLVAhibásan. Herke P, Szabó M Légúti szerepváltások: hangsúly-eltolódás vagy elvi jelentőség? Medicina Thoracalis LXV

13 Kislégutak a porcos vázat már nem tartalmazó 2 mm-s vagy annál kisebb belső illetve 6 mm-s vagy annál kisebb külső (bazálmembrán-periméter) átmérőjű légutak, melyeknek utolsó elemei a bronchiolus respiratoriusok. A definíció tehát egyéni különbségekkel magában foglalja a 6-8. hörgőoszlástól a oszlásig terjedő szakaszt. Forrás: 1.)Tashkin DP The role of small airway inflammation in asthma.allergy and Asthma Proc 2002;23(4): , 2.)Horváth I A kislégutak szerepe obstruktív légzőszervi betegségekben Medicina Thoracalis 2010/6: Az acinus Horváth A, Balásházy I, Farkas Á, Sárkány Z. Hoffmann W, Czitrovszky A, Dobos E: Quantification of airway deposition of intact and fragmented pollens Int J of Envir Health Res. Vol.21,No.6, December 2011, Alveolus Sacculus alveolaris Bronch.terminal is Bronch.repiratorii Ductus alveolaris Alveolus Joachim Bruch: Die pulmonale Oberfläche- Vergleich Ratte und Mensch ábrája alapján.

14 A bronchiolus respiratoriusok szerepe tovább vizsgálandó. Jelenlegi munkánkban a klasszikus légúti szakaszhatárokat használtuk(felső légúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók).

15 Kérdéseink: Vajon az inhalációs gyógyszerek használata mennyire marad előírásszerű a betanítást követően? A való életben felülírja-e a beteg légzési technikája a gyógyszer-technológiára alapozott depozíciós elvárásokat? Optimalizálható-e a beteg légzése adott inhalációs eszközhöz és választhatunk-e eszközt a beteg légzési mintázata alapján?

16 (Gyógyszer-)aeroszolok kiülepedését befolyásoló tényezők Az aeroszol fizikai tulajdonságai Az ember légúti paraméterei, a betegség súlyossága. Jelenleg az asthma bronchiale és COPD-ben használt inhalációs gyógyszerek MMAD 1-6μm Az ember légzési módja. Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21 MMAD : mass median aerodynamic diameter

17 A befolyásolható elem: a légzési periódus Beteg-oktatás Beteg paraméterei szerint aeroszol választás Gyári ajánlás Optimalizás a választott gyógyszerhez, és célterülethez. Optimalizálás a célterülethez.

18 Módszer n=7, véletlenszerűen kiválasztott asztma bronchiale miatt gondozott beteg (5 nő, 2 férfi) stopperrel mértük a belégzési, benntartási és kilégzési időket spirometriával (Lungtest2000) a maximális belégzési térfogatot (FVC IN ). Rögzítettük :nemüket (5 nő, 2 férfi), életkorukat (47-70 év,átlag:58 év), a BMI-t és a légzésfunkciós paramétereiket. 1μm, 3μm és 5 μm MMAD-re számoltuk : a teljes légzőrendszeri, a felsőlégúti, a bronchiális az acináris depozíciós frakciókat: porinhalátorok (uniform) és hajtógázas aeroszolok (az elején aktív 1s -os bolus) eseteire, majd optimalizáltunk a bronchiális részre mellékhatások figyelembe vételével és anélkül, mindegyik betegnél és szájlégzésre.

19 Eredmények

20 Idő (s) A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza, mély belégzésnél, szájlégzés mellett Tbe (s) Tbenn (s) Tki (s) T teljes (s) férfi Tbe (s) 1,75 1,6 1,73 1,98 1,45 1,67 4,97 Tbenn (s) 4,4 2,36 3,91 3,98 4,73 2,02 3,08 Tki (s) 2,21 3,62 1,75 5,21 9,38 10,9 3,32 T teljes (s) 8,36 7,58 7,39 11,17 15,56 14,59 11,37 n=7

21 1,78 2,16 2,33 2,76 2,8 3,27 4,64 22,7 25,6 26,7 28,4 30, ,6 Idő (s) Idő (s) A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza, mély belégzésnél, szájlégzés mellett a belégzési térfogat és a BMI függvényében Légzési szakaszok a maximális belégzési térfogat függvényében T ki T benn T be Légzési szakaszok a BMI függvényében Tki Tbenn Tbe FVC IN (l) BMI férfi

22 42,5 57,1 60,7 63,2 63,5 70,8 80,6 Idő (s) Idő (s) A betegek légzési szakaszainak és egy ciklusának hossza, mély belégzésnél, szájlégzés mellett az életkor és a légúti obstrukció (FEV 1 /FVC) függvényében Légzési szakaszok az életkor függvényében Életkor (év) Tki(s) Tbenn(s) Tbe(s) Légzési szakaszok a FEV 1 /FVC függvényében % Tki(s) Tbenn(s) Tbe(s)

23 1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 1.T be :1,75s T benn :4,4s T ki :2,21s FVC IN : 2,8l total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD μm esetén Az alkalmazott th: csak hörgtágító (anticholinerg), MMAD 5 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 4,6+24% JÓL VAN. 80 total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Legnagyobb bronchiális: 5,4% (3 μm -uniform) 5,0 % (5 μm uniform) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,8+56,1=60,9% (3 μm-bolus)

24 2.T be :1,6s T benn :2,36s T ki :3,62s FVC IN : 1,78l total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD μm esetén total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th: ICS+LABA: MMAD 3 μm, uniform, számított bronchiális+acináris: depozíció 5,8+47,3% MIN.JAVULÁS SABA MMAD 5 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 6,2+34,9% Legnagyobb bronchiális: 6,7% (5 μm -uniform) 6.2 % (5 μm bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 5,3+59,5=64,8% (3 μm-bolus)

25 1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 3.T be :1,73s T benn :3,91s T ki :1,75s FVC IN : 3,27 l 120 total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD μm esetén Az alkalmazott th: ICS: MMAD 3 μm, uniform, számított bronchiális+acináris: depozíció 5,1+41,6% total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) SABA MMAD 5 μm,bolus ( számított bronchiális+acináris: depozíció 4,0+19,2% JAVULT. Legnagyobb bronchiális: 5,1% (3 μm -uniform) 4,7 % (3 μm bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,7+50,5=55,2% (3 μm-bolus)

26 1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 4.T be :1,98s T benn :3,98s T ki :5,21s FVC IN : 2,33l total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD μm esetén total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th: csak hörgtágító (LABA), MMAD 1 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 2,5+38,6% Legnagyobb bronchiális: 6,6% (5 μm -uniform) 5,9% (3 μm -uniform) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,8+66,9=71,7% (3 μm-bolus)?

27 1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 5.T be :1,45s T benn :4,73s T ki :9,28s FVC IN : 4,64l total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD μm esetén total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th:ics+laba, MMAD 1 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 2,5+49,6% JOBB ÉLETMINŐSÉG, MINT A KORÁBBAN ADOTT 3 μm uniform MELLETT. Legnagyobb bronchiális: 4,6% (3 μm -uniform) 4,0% (3 μm-bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 2,5+49,6=52,1% (1 μm-bolus)

28 1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 6.T be :1,67s T benn :2,02s T ki :10,9s FVC IN : 2,76l total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD μm esetén total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th: csak hörgtágító (SABA), MMAD 5 μm,bolus számított bronchiális+acináris: depozíció 4,6+23,8% JÓL VAN. Legnagyobb bronchiális: 6,0% (3 μm -uniform) 5,4 (5 μm -uniform) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,9+59,8=64,7% (3 μm-bolus)

29 1-uniform 1-bolus 3-uniform 3-bolus 5-uniform 5-bolus 7.T be :4,97s T benn :3,08s T ki :3,32s FVC IN : 2,16l total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók, szárazpor és hajtógázos aeroszolra, MMAD μm esetén total dep. frakció( %) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr. (%) acinaris dep. fr. (%) Az alkalmazott th:rendszertelenül Az alkalmazott th: ICS ÉS SABA MMAD 3 μm, uniform ( számított bronchiális+acináris: depozíció 5,0+56,3% JÓL VAN. Legnagyobb bronchiális: 8,4% (5 μm -uniform) 8,2 % (5 μm bolus) Legnagyobb bronchiális+acináris: 4,9+80,5% (3 μm-bolus)

30 idő A nehezebbik út,ha a beteg légzését próbáljuk az eszközhöz optimalizálni. A deponálódott gyógyszer mennyisége %-ban 2.beteg:total, felsőlégúti, bronchiális és acináris depozíciós frakciók szárazpor aeroszolra, szájlégzésnél MMAD 1μm esetén total dep.fr.(%) Tbe(s) Tbenn(s) Tki(s) Tteljes (s) felső légúti dep.fr.(%) bronchialis dep.fr.(%) acinaris dep fr.(%) 0 A mért és az optimalizált légzési ciklus 0 mért légzési ciklus optimalizált légzési ciklus

31 Következtetések és következmények

32 1. A betegek a gyakorlás ellenére saját belégzési technikát alakítanak ki. A beteg légzési mintázata jelentősen befolyásolja a gyógyszer kiülepedését. A beteg paramétereihez kell a gyógyszerválasztást optimalizálni.

33 2. A számítások alapján a légzési mintázattól függően a különböző MMAD-jű aeroszolok eltérő eloszlásban ülepednek ki a légutakban. Az MMAD erőteljesebben befolyásolta a számított depozíciót, mint a gyógyszer formulációja (por vagy hajtógázas aeroszol), de az acináris depozíció MDI (spray) esetében mindig nagyobb volt, mint azonos méretű DPInél (por). A számításaink (és a szakirodalom egy része) alapján a 3 μm körüli gyógyszereknek kellene leggyakrabban a leghatékonyabbnak lenni. Konkrét betegnél ettől a tapasztalat sokszor eltér. (és a szakirodalom másik része is:a szcintigráfiás és egyéb paraméterek -LF, gyulladásos markerek, életminőségi tesztek, - vizsgálata alapján az 1 μm körüli gyógyszerek terápiás jelentősége felértékelődött.)

34 3. Diszkrepancia van a számított és a szakirodalomban megjelent szcintigráfiás (in vivo) depozíciós adatok között: Lehetséges magyarázat: Számítás módszere? Lehetséges-e más metodikával számolni? Egyéb változók, pl. az eszköz korlátainak figyelembevétele. A számítások egy konkrét méret (MMAD) adott %-nak kiülepedéséről szólnak. A szcinti. az össz belégzett gyógyszer %-ról beszél. A légzéstechnika szerepét alulbecsültük korábban? A terápiás dózist több belégzéssel bevéve vélhetőleg nagyobb tüdődepozíciót kapunk, mint egyetlen belégzéssel beadagolva. Targeting? az eredményeket nemcsak a méret, hanem a receptor is befolyásolhatja. Másról beszélünk? A számításnál használt szakaszhatárok és az in vivo mért zónák nem egyeznek. A bronchiolus respiratoriusokba eső depozíciót valószínűleg a bronchiális részhez kellene számolni,mint hatékony frakciót. Mellékhatás szempontjából (szisztémás terhelés) fontos lenne az acináris kiülepedésen belül az alveoláris rész leválasztása.

35 Ismeretlen graffitis műve KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!